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DE3840371A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4,5-trifluorbenzoesaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4,5-trifluorbenzoesaeure

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Publication number
DE3840371A1
DE3840371A1 DE19883840371 DE3840371A DE3840371A1 DE 3840371 A1 DE3840371 A1 DE 3840371A1 DE 19883840371 DE19883840371 DE 19883840371 DE 3840371 A DE3840371 A DE 3840371A DE 3840371 A1 DE3840371 A1 DE 3840371A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trifluorobenzoic acid
trifluorobenzene
reaction
trifluoroacetophenone
acylation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19883840371
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Dipl Ing Dr Baumann
Rupert Kuegler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lentia GmbH
Original Assignee
Lentia GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lentia GmbH filed Critical Lentia GmbH
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Publication of DE3840371A1 publication Critical patent/DE3840371A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46Friedel-Crafts reactions
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/29Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with halogen-containing compounds which may be formed in situ

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trifluor­ benzoesäure, die ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von anti­ bakteriellen Mitteln darstellt.
Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure bekannt, die jedoch alle von aufwendig herzustellenden Ausgangsprodukten ausgehen und in schlechter Gesamtausbeute verlaufen.
So ist in EP 1 91 185 beschrieben, 2,4,5-Trifluorbenzoesäure ausgehend von 2,4,5- Trifluorbrombenzol durch Überführen in die Grignardverbindung und anschließen­ des Behandeln der Grignard-Verbindung mit Kohlendioxid herzustellen.
In EP 1 64 619 ist beschrieben, 2,4,5-Trifluorbenzoesäure aus 2,4-Dichlor-5- fluorbenzoylchlorid durch Fluorierung in Sulfolan zum 2,4,5-Trifluorbenzoyl­ fluorid und anschließende Hydrolyse herzustellen.
Ferner ist bekannt 2,4,5-Trifluorbenzoesäure durch Umwandlung einer Difluor­ aminobenzoesäure durch Balz-Schiemann-Reaktion herzustellen (Chemical Abstracts Vol. 50, 9312 h, (1956)). Es ist auch bekannt, 2,4,5-Trifluorbenzoesäure aus dem schwierig herzustellenden 2,4,5-Trifluor-trifluormethylbenzol durch saure Verseifung herzustellen. (Chemical Abstracts, Vol. 108, 37 390 b, (1988)).
Es konnte nun überraschenderweise ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5- Trifluorbenzoesäure gefunden werden, bei dem ausgehend von 1,2,4-Trifluor­ benzol durch Friedel-Crafts-Acylierung und anschließende Oxidation des selektiv entstandenen 2,4,5-Trifluoracetophenons mit Hypohalogenit in alkalischer Lösung 2,4,5-Trifluorbenzoesäure erhalten wird. Die Acylierung erfolgt trotz der starken Desaktivierung des Benzolkerns durch 3 Fluorsubstituenten in guter Ausbeute. Sie erfolgt überdies überraschenderweise selektiv, obwohl auf Grund der dirigi­ stischen Wirkung der Fluorsubstituenten neben der Acylierung der 5-Stellung - Dirigismus durch einen o- und einen p-Fluorsubstituenten - auch eine Acylierung in 3-Stellung - Dirigismus durch zwei o-Fluorsubstituenten - zu erwarten gewesen wäre.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur selektiven Herstellung von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,2,4- Trifluorbenzol mit Acetylchlorid in Gegenwart eines Acylierungskatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und das dabei entstandene 2,4,5-Trifluoracetophenon mit Hypochlorit in alkalischer Lösung oxidiert.
In einem ersten Schritt erfolgt die Acylierung von 1,2,4-Trifluorbenzol zu 2,4,5- Trifluoracetophenon. Als Katalysator werden Acylierungskatalysatoren, wie Eisen-III-chlorid, Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid eingesetzt. Bevorzugt wird Aluminiumchlorid eingesetzt. Pro mol 1,2,4-Trifluorbenzol werden etwa 1 bis 3 Mol Acylierungskatalysator eingesetzt. Acetylchlorid wird in äquimolaren Men­ gen eingesetzt, wobei auch ein bis zu 3molarer Überschuß möglich ist.
Die Acylierung wird bevorzugt ohne Verdünnungsmittel durchgeführt. Es können jedoch auch unter Reaktionsbedingungen inerte Verdünnungsmittel wie z. B. Dichlorethan verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich schwanken, vorzugsweise wird die Acylierung bei Temperaturen von etwa 60-170°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt abhängig von den übrigen Reaktionsbedingungen etwa 2 bis 5 Stunden. Das bei der Acylierung entstandene Trifluoracetophenon kann durch übliche Methoden wie Extraktion und Destillation isoliert werden.
Zur Isolierung des Zwischenproduktes wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegos­ sen, mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand anschließend destilliert.
Das Zwischenprodukt wird in eine alkalische Lösung von Hypohalogenit eingetra­ gen. Vorzugsweise wird eine Natriumhypochloritlösung, hergestellt durch Einlei­ ten von Chlorgas in eine wäßrige Natriumhydroxidlösung verwendet. Die Oxida­ tion erfolgt bei Temperaturen von etwa 40-80°C.
Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt jedoch ohne weitere Reinigung in die alkalische Lösung von Hypochlorit eingebracht.
Nach dem Ende der Reaktion wird 2,4,5-Trifluorbenzoesäure aus der Reak­ tionslösung durch Ansäuern, beispielsweise mit HCl, gefällt und getrocknet und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren, beispielsweise aus n-Hexan, gereinigt.
2,4,5-Trifluorbenzoesäure stellt ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstel­ lung von Chinoloncarbonsäurederivaten, die hochwirksame antibakterielle Mittel sind, dar.
Beispiel 1 2,4,5-Trifluoracetophenon
Zu einer Mischung aus 1016 g (7,6 mol) AlCl3 und 400 g (3,03 mol) 1,2,4- Trifluorbenzol wurden in einem Doppelmantelkolben 435 g (5,5 mol) Acethyl­ chlorid so zugetropft, daß die Temperatur der Reaktionslösung 40°C nicht überstieg. Anschließend wurde die Manteltemperatur auf 140°C erhöht und nach Erreichen einer Innentemperatur von 135°C etwa 1 Stunde gerührt. Das noch heiße Reaktionsgemisch wurde auf etwa 10 kg Eis gegossen, 45 Minuten gerührt, anschließend die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencar­ bonat und Natriumsulfat versetzen, filtriert und das Lösungsmittel durch Destil­ lation über eine 50 cm Raschigringkolonne entfernt. Der Rückstand wurde in Vakuum über eine 70 cm-Vigreuxkolonne destilliert. Es wurde 301 g (57,1% d. Th.) an 2,4,5-Trifluoracetophenon mit einem Fp. von 76-82°C 0,02 bar erhalten.
2,4,5-Trifluorbenzoesäure
In einem Rundkolben wurde eine Lösung von 502 g NaOH-Plätzchen in 3 l Wasser mit 366 g Chlorgas versetzt und anschließend 200 g des wie oben hergestellten 2,4,5-Trifluoracetophenon zugegeben. Dabei stieg die Temperatur auf 40°C. Nach Ende der exothermen Reaktion wurde die Lösung bei 60°C 8 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 50 g NaHSO3 in 200 ml Wasser zugefügt und das Reaktionsprodukt mit 600 ml HCl conc. ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet.
Es wurden 193,10 g (95,45% d. Th.) 2,4,5-Trifluorbenzoesäure erhalten.
Beispiel 2
555 g (4,16 mol) AlCl3 und 200 g (1,66 mol) 1,2,4-Trifluorbenzol wurden in einem Doppelmantelkolben mit einer Ar-Atmosphäre vorgelegt und 213 ml (3,0 mol) Acetylchlorid so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 52°C stieg. An­ schließend wurde die Manteltemperatur auf 110°C, nach etwa 1 h auf 140°C erhöht und das Reaktionsgemisch 1 h bei einer Innentemperatur von 133-135°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das heiße Reaktionsgemisch auf etwa 4 kg Eis gegossen, mit 250 ml Dichlormethan versetzt und etwa 1 h gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit je 250 ml Dichlormethan dreimal extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wie folgt weiterverarbei­ tet.
364 g (9,1 mol) NaOH-Plätzchen wurden in 2170 ml Wasser gelöst und 263 g Chlorgas eingeleitet. Anschließend wurden 0,6 l der wie oben angegebenen herge­ stellten Lösung des Zwischenproduktes so zudosiert, daß der Rückfluß des Dichlormethans aufrechterhalten wurde. Nach etwa 1 h wurde das Dichlormethan abdestilliert, die verbleibende Reaktionslösung etwa 8 Stunden bei 60°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 100 g festem NaHSO3 versetzt, wobei die Temperatur auf 50°C stieg und ohne Abkühlung mit 175 ml Hcl. conc. versetzt. Anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei das Produkt bei etwa 35-40°C zu kristallisieren begann. Das Kristallisat wurde über eine Glassinternutsche abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet. Es wurde 98,5 g (67,2% bezogen auf Trifluorbenzol) 2,4,5-Trifluorbenzoesäure erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan wurden 88,5 g (60,4% bezogen auf Trifluorbenzol) Produkt als farblose Kristalle erhalten. Fp.: 98-99°C.

Claims (6)

1. Verfahren zur selektiven Herstellung von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,4-Trifluorbenzol mit Acetylchlorid in Gegen­ wart eines Acylierungskatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und das dabei entstandene 2,4,5-Trifluoraceto­ phenon mit Hypohalogenit in alkalischer Lösung oxidiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungs­ katalysator AlCl3 verwendet wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von 1,2,4-Trifluorbenzol mit Acetylchlorid ohne Verdün­ nungsmittel erfolgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von 1,2,4-Trifluorbenzol mit Acetylchlorid bei Temperaturen von 60-170°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation von 2,4,5-Trifluoracetophenon bei Temperaturen von 40-80°C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt 2,4,5-Trifluoracetophenon ohne Isolierung zu 2,4,5- Trifluorbenzoesäure oxidiert wird.
DE19883840371 1988-11-30 1988-11-30 Verfahren zur herstellung von 2,4,5-trifluorbenzoesaeure Withdrawn DE3840371A1 (de)

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