DE3717560A1 - Neue 2-hydroxy-morpholine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 2-hydroxy-morpholine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
In der EP-A-0.170.135 werden 2-Hydroxy-morpholine beschrieben,
die in 6-Stellung durch einen Phenylrest substituiert
sind und ihre Wirkung auf den Stoffwechsel aufweisen, insbesondere
eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende
Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-Hydroxy-morpholine
der allgemeinen Formel
deren optischen Isomere und Diastereomere und deren Säureadditionssalze,
insbesondere für die pharmazeutische Anwendung
deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweise, nämlich
eine überlegende Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise
eine überlegene blutzuckersenkende und körperfettreduzierende
Wirkung, sowie eine Senkung der atherogenen Lipoproteine
VLDL und LDL.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen,
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch ein Halogenatom und durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe und durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe oder durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei die bei der Definition der Reste R₁, R₂ und R₃ vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen,
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch ein Halogenatom und durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe und durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe oder durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei die bei der Definition der Reste R₁, R₂ und R₃ vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen
kommt beispielsweise
für A die der Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, 1-Ethyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1,2-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Diethyl-ethylen-, 1-Ethyl-1- methyl-ethylen-, 2,2-Dimethyl-ethylen-, 2,2-Diethyl-ethylen-, 2-Ethyl-2-methyl-ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl- n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl- n-propylen-, 1,1-Diethyl-n-propylen-, 2,3-Dimethyl- n-propylen-, 3,3-Dimethyl-n-propylen- oder 3-Ethyl-3-methyl-n-propylen gruppe,
für R₁ die der Thiazolyl-, 2-Methyl-thiazolyl-, 2-Ethyl-thiazolyl-, 2-n-Propyl-thiazolyl-, 2-Chlor-thiazolyl-, 2-Brom-thiazolyl-, 2-Trifluormethyl-thiazolyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Dichlorphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Cyanophenyl-, Methylphenyl-, Ethylphenyl-, Isopropylphenyl-, Methoxyphenyl-, Ethoxyphenyl-, n-Propoxyphenyl-, Methyl-methoxyphenyl-, Chlor-methylphenyl-, Brom-methylphenyl-, Chlor-methoxyphenyl-, Brom-methoxyphenyl-, Amino-chlorphenyl-, Amino-dichlorphenyl-, Amino-bromphenyl-, Amino-chlor-fluorphenyl-, Amino-chlor-bromphenyl-, Amino-dibromphenyl-, Amino-cyanophenyl-, Amino-fluor-cyanophenyl- oder Amino-cyano-chlorphenylgruppe,
für R₂ die des Wasserstoffatoms, die der Thiazolyl-, 2-Methyl-thiazolyl-, 2-Ethyl-thiazolyl-, 2-n-Propyl-thiazolyl-, 2-Chlor-thiazolyl-, 2-Brom-thiazolyl- oder 2-Trifluormethyl- thiazolylgruppe und
für R₃ die der Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylamino carbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Ethyl-methylaminocarbonyl-, N-Ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 3-Hydroxy-n-propoxy-, 4-Hydroxy-n- butoxy-, 5-Hydroxy-n-pentoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy-, 7-Hydroxy- n-heptoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-n- Propoxy-ethoxy-, 3-Ethoxy-n-propoxy-,, 4-Methoxy-n-butoxy-, 6-Ethoxy-n-hexoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Dimethylamino-ethoxy-, 2-Isopropylamino- ethoxy-, 2-Di-n-propylamino-ethoxy-, 2-(1-Pyrrolidino)ethoxy-, 2-(1-Piperidino)ethoxy-, 2-(1-Hexamethylenimino)ethoxy-, 3-Amino-n-propoxy-, 6-Amino-n-hexoxy-, 7-Methyl amino-n-heptoxy-, 3-Diethylamino-n-propoxy-, 3-(1-Piperidino)- n-propoxy-, 4-Dimethylamino-n-butoxy-, Carboxymethoxy-, 2-Carboxy-ethoxy-, 3-Carboxy-n-butoxy-, 4-Carboxy-n- butoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, 2-Methoxycarbonyl-ethoxy-, 6-Methoxycarbonyl-hexoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, 2-Ethoxycarbonyl- ethoxy-, 3-Ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-Propoxycarbonyl methoxy-, 2-Isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n-Propoxycarbonyl- n-butoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, 2-Aminocarbonyl-ethoxy-, 4-Aminocarbonyl-n-butoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Methylaminocarbonyl-ethoxy-, Dimethylaminocarbonyl methoxy-, 2-Dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-Dimethylaminocarbonyl- n-butoxy-, Diethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Diethylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Carboxy-ethenyl-, 2-Carboxy-1-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 2-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy-1-ethyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 1-n-propyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Methoxy carbonyl-1-methyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl- oder 2-Isopropoxycarbonyl- ethenylgruppe in Betracht.
für A die der Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, 1-Ethyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1,2-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Diethyl-ethylen-, 1-Ethyl-1- methyl-ethylen-, 2,2-Dimethyl-ethylen-, 2,2-Diethyl-ethylen-, 2-Ethyl-2-methyl-ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl- n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl- n-propylen-, 1,1-Diethyl-n-propylen-, 2,3-Dimethyl- n-propylen-, 3,3-Dimethyl-n-propylen- oder 3-Ethyl-3-methyl-n-propylen gruppe,
für R₁ die der Thiazolyl-, 2-Methyl-thiazolyl-, 2-Ethyl-thiazolyl-, 2-n-Propyl-thiazolyl-, 2-Chlor-thiazolyl-, 2-Brom-thiazolyl-, 2-Trifluormethyl-thiazolyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Dichlorphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Cyanophenyl-, Methylphenyl-, Ethylphenyl-, Isopropylphenyl-, Methoxyphenyl-, Ethoxyphenyl-, n-Propoxyphenyl-, Methyl-methoxyphenyl-, Chlor-methylphenyl-, Brom-methylphenyl-, Chlor-methoxyphenyl-, Brom-methoxyphenyl-, Amino-chlorphenyl-, Amino-dichlorphenyl-, Amino-bromphenyl-, Amino-chlor-fluorphenyl-, Amino-chlor-bromphenyl-, Amino-dibromphenyl-, Amino-cyanophenyl-, Amino-fluor-cyanophenyl- oder Amino-cyano-chlorphenylgruppe,
für R₂ die des Wasserstoffatoms, die der Thiazolyl-, 2-Methyl-thiazolyl-, 2-Ethyl-thiazolyl-, 2-n-Propyl-thiazolyl-, 2-Chlor-thiazolyl-, 2-Brom-thiazolyl- oder 2-Trifluormethyl- thiazolylgruppe und
für R₃ die der Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylamino carbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Ethyl-methylaminocarbonyl-, N-Ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 3-Hydroxy-n-propoxy-, 4-Hydroxy-n- butoxy-, 5-Hydroxy-n-pentoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy-, 7-Hydroxy- n-heptoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-n- Propoxy-ethoxy-, 3-Ethoxy-n-propoxy-,, 4-Methoxy-n-butoxy-, 6-Ethoxy-n-hexoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Dimethylamino-ethoxy-, 2-Isopropylamino- ethoxy-, 2-Di-n-propylamino-ethoxy-, 2-(1-Pyrrolidino)ethoxy-, 2-(1-Piperidino)ethoxy-, 2-(1-Hexamethylenimino)ethoxy-, 3-Amino-n-propoxy-, 6-Amino-n-hexoxy-, 7-Methyl amino-n-heptoxy-, 3-Diethylamino-n-propoxy-, 3-(1-Piperidino)- n-propoxy-, 4-Dimethylamino-n-butoxy-, Carboxymethoxy-, 2-Carboxy-ethoxy-, 3-Carboxy-n-butoxy-, 4-Carboxy-n- butoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, 2-Methoxycarbonyl-ethoxy-, 6-Methoxycarbonyl-hexoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, 2-Ethoxycarbonyl- ethoxy-, 3-Ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-Propoxycarbonyl methoxy-, 2-Isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n-Propoxycarbonyl- n-butoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, 2-Aminocarbonyl-ethoxy-, 4-Aminocarbonyl-n-butoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Methylaminocarbonyl-ethoxy-, Dimethylaminocarbonyl methoxy-, 2-Dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-Dimethylaminocarbonyl- n-butoxy-, Diethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Diethylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Carboxy-ethenyl-, 2-Carboxy-1-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 2-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy-1-ethyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 1-n-propyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Methoxy carbonyl-1-methyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl- oder 2-Isopropoxycarbonyl- ethenylgruppe in Betracht.
Beispielsweise seien zusätzlich zu den in den Beispielen genannten
Verbindungen noch folgende Verbindungen genannt, die
unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen:
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxyphenyl-1-methyl-ethenyl)-phenyl)-1-methyl-eth-yl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylamino-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl- ethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-Carbethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlor phenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylamino-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy)-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methylethyl]-2-hy-droxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl ethyl]-2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin und
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl ethyl]-2-hydroxy-2-(4-amino-3-cyano-5-fluorphenyl)morpholin,
der optische Isomere, deren Diastereomere und deren Säure additionssalze.
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxyphenyl-1-methyl-ethenyl)-phenyl)-1-methyl-eth-yl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylamino-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl- ethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-Carbethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlor phenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylamino-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy)-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-phenyl-morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methylethyl]-2-hy-droxy- 2-(3-methylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(2-Phenylethoxy)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Ethoxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl ethyl]-2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin und
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl ethyl]-2-hydroxy-2-(4-amino-3-cyano-5-fluorphenyl)morpholin,
der optische Isomere, deren Diastereomere und deren Säure additionssalze.
Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R₁ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom, durch zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxy carbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy- ethoxy-, 2-Phenethoxy-, 2-(1-Piperidino)-ethoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl gruppe darstellen, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R₁ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom, durch zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxy carbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy- ethoxy-, 2-Phenethoxy-, 2-(1-Piperidino)-ethoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl gruppe darstellen, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen
Formel
in der
R₁ eine in 2-Stellung durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Thiazol-4-ylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 4-Amino-3- fluor-5-cyano-phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy- 1-methyl-ethenylgruppe bedeuten, deren optische Isomeren, deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.
R₁ eine in 2-Stellung durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Thiazol-4-ylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 4-Amino-3- fluor-5-cyano-phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy- 1-methyl-ethenylgruppe bedeuten, deren optische Isomeren, deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgendem
Verfahren:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R₁-CO-CH₂-Z₁ (II)
in der
R₁ wie eingangs definiert ist und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R₁ wie eingangs definiert ist und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
A, R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind.
A, R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind.
Als nukleophile Austrittsgruppen kommen beispielsweise Halogenatome
oder Sulfonyloxygruppen, z. B. ein Chlor-, Brom-
oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-
oder Ethoxysulfonyloxygruppe, in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran
oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels wie Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogen
karbonat, Natriumkarbonat, Triethylamin, Pyridin
oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen
Formel III, wobei die organischen säurebindenden
Mittel gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden
können, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 5 und 50°C, durchgeführt.
Ferner kann es von Vorteil sein, wenn während der Umsetzung
reaktionsfähige Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder
Alkylaminogruppen, insbesondere im Fall der Amino- oder Alkylamino
gruppen, durch übliche Schutzreste geschützt sind.
Als Schutzreste für eine Hydroxygruppe kommen beispielsweise
die Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-
oder tert.Butyl-dimethylsilylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe kommen beispielsweise die Benzyl-, tert.Butyl-, Trimethylsilyl- oder Benzyloxymethyl gruppe und
als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
als Schutzreste für eine Carboxygruppe kommen beispielsweise die Benzyl-, tert.Butyl-, Trimethylsilyl- oder Benzyloxymethyl gruppe und
als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem
wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser,
Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart
einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
oder einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure
bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt
oder enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine
entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R₃ eine Carboxygruppe darstellt oder enthält, übergeführt
werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt oder enthält, so kann diese mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, übergeführt werden.
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt oder enthält, so kann diese mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird in Gegenwart einer Base wie
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Wasser, Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser,
Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen
-10°C und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur
und 50°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Amidierung wird in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan
oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins gegebenenfalls
in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 0 und
100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und
80°C, durchgeführt.
Wie bereits eingangs erwähnt, können die neuen Verbindungen
in Form ihrer Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate,
oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome
enthalten, auch in Form ihrer Diastereomeren bzw.
Diastereomerengemische vorliegen.
So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten,
nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und
Elich W. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6., Wiley
Intersience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen,
z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel
oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen
Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz,
insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen
Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten,
in die diastereomeren Salze, aus denen die
freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt
werden können. Besonders gebräuchliche, optische aktive
Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-O-Toluolyl
weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure,
Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.
Desweiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen
auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unter
schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato
graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre
Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenen Enantiomerenpaar
läßt sich anschließend in seine optischen Antipoden,
wie oben beschrieben, auftrennen. Enthält beispielsweise
eine Verbindung der allgemeinen Formel I zwei optisch aktive
Kohlenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (R R′,
S S′)- und (R S′, S R′)-Formen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel II oder III erhält man nach an und für sich
bekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise ein entsprechendes Thiazolderivat
der allgemeinen Formel II durch Bromierung der entsprechenden
Acetylverbindungen in Eisessig oder Bromwasserstoff/Eisessig
bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C oder
durch Ringschluß der entsprechenden Thioamide mit Dibromidacetyl
in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Acetonitril
oder Toluol.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen
Formel III kann selbstverständlich auch in ihrer optisch reinen
Form verwendet werden.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für
die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen
Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt
werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure,
Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, Enantiomerengemische
oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlen
stoffatome enthalten, auch deren Diastereomeren bzw. Diastereomeren
gemische und deren Säureadditionssalze, insbesondere
für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze, wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Stoffwechsel,
vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende
Wirkung, sowie eine senkende Wirkung auf
die atherogenen Lipoproteine VLDL und LDL. Außerdem weisen
einige der vorstehend erwähnten Verbindungen auch eine ana
bole Wirkung auf.
Beispielsweise wurden die nachfolgenden Verbindungen auf
ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
A= N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(3-chlorphenyl)morpholin,
B= N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-
2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin,
C= N-[2-(4-(2-Hydroxy-ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(3-chlorphenyl)morpholin und
D= N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Die antidiabetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
läßt sich als eine blutzuckersenkende Wirkung bei
Versuchstieren messen. Die zu untersuchenden Substanzen
werden dazu in 1,5%iger Methylzellulose suspendiert und
weiblichen Mäusen eigener Zucht mittels Schlundsonde appliziert.
30 Minuten später wird 1 g Glukose pro kg Körpergewicht
in Wasser gelöst und subkutan appliziert. Weitere 30 Minuten
später wird aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut
entnommen. Aus dem Serum wird Glukose mit der Hexokinase-Methode
mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt.
In der nachstehenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsanordnung
beobachteten Blutzuckersenkungen in % einer mitgeführten
Kontrollgruppe zusammengestellt. Die statistische
Auswertung erfolgt nach dem t-Test nach Student mit p=0,05
als Signifikanzgrenze.
Zur Bestimmung der antiadipösen Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wird die Steigerung der Lipolyse am Anstieg
des Glyzerins im Serum gemessen. Der Versuchsablauf
ist identisch mit der zur Testung auf blutzuckersenkende
Wirkung vorstehend beschriebenen Versuchsanordnung. Glyzerin
wird in einem kombinierten enzymatisch-kolorimetrischen Test
mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die Ergebnisse
sind in der nachfolgenden Tabelle in % einer mitgeführten
Kontrollgruppe aufgeführt.
Desweiteren konnten bei den vorstehend beschriebenen Untersuchungen
der erfindungsgemäßen Substanzen bei den applizierten
Dosen keine Kreislaufwirkungen und bis zu einer Dosis
von 30 mg/kg p. o. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet
werden. Diese Substanzen sind daher gut verträglich.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich
daher die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren zur Behandlung sowohl
des Diabetes mellitus als auch der Adipositas, insbesondere
also zur Behandlung des adipösen Diabetikers. Außerdem können
die neuen Verbindungen zur Prophylaxe und zur Behandlung
atherosklerotischer Veränderungen der Gefäße, die vor allem
bei Diabetikern auftreten, verwendet werden. Hierbei kann
die erforderliche Dosis ganz auf den stoffwechselphysiologischen
Bedarf des einzelnen Patienten abgestimmt werden, da
die Verbindungen über einen großen Dosisbereich frei von
einer Herz/-Kreislaufwirkung sind. Beim Erwachsenen liegen
daher die Tagesdosen zwischen 1 und 3000 mg, vorzugsweise
jedoch bei 1 bis 100 mg, verteilt auf 1 bis 4 Dosen pro
Tag. Hierzu lassen sich die obenerwähnten Verbindungen, ge
gebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in
die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Pulver, Tabletten,
Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen
einarbeiten.
Desweiteren können die vorstehend erwähnten Verbindungen zur
Behandlung fettsüchtiger Tiere und als Folge ihrer körper
fettreduzierenden (lipolytischen) Wirkung zur Reduktion uner
wünschter Fetteinlagerungen bei der Mastzucht, als zur
Verbesserung der Fleischqualität von Masttieren wie Schweinen,
Rindern, Schafen und Geflügel eingesetzt werden. Bei
den Tieren kann die Applikation der oben genannten Verbindungen
oral oder auch nicht-oral, z. B. als Futterzusatz oder
durch Injektion oder auch über implantierte Minipumpen erfolgen.
Die Tagesdosen liegen hierbei zwischen 0,01 und
100 mg/kg, vorzugsweise jedoch zwischen 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er
läutern:
9,2 g (0,071 Mol) Trifluorthioacetamid, gelöst in 200 ml
Acetonitril, werden in 2,5 Stunden zu einer siedenden Lösung
von 17,4 g (0,071 Mol) Dibromdiacetyl in 200 ml Acetonitril
zugetropft. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das zurückbleibende
Produkt mit Cyclohexan extrahiert. Der Extrakt
wird eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand über
eine Kieselgelsäule mit Toluol/Cyclohexan als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 8,2 g (42,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 36-37°C
Ausbeute: 8,2 g (42,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 36-37°C
7,6 g (6,0344 Mol) 2-Amino-4-bromacetyl-thiazol werden in
20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Bei
0°C wird nun unter Rühren eine Lösung von 3,44 g (0,05 Mol)
Natriumnitrit in 15 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird
die entstandene Diazoniumsalz-Lösung unter kräftigem Rühren
in eine kalte Lösung von 4,93 g (0,05 Mol) Kupfer(I)chlorid
in 15 ml konzentrierter Salzsäure portionsweise eingetragen
und die Mischung bei Raumtemperatur über 20 Stunden gerührt.
Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert.
Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Zur Reinigung wird das Rohprodukt über
eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 4 g (48% der Theorie),
Schmelzpunkt: 72°C
Ausbeute: 4 g (48% der Theorie),
Schmelzpunkt: 72°C
Ber.:C 24,96% H 1,25% N 5,82%
Gef.:C 25,12% H 1,30% N 6,00%
1,27 g (6,0 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-
yl)ethanamin und 1,33 g (6,0 mMol) (4-Carbomethoxymethoxy)-
phenylaceton werden in 40 ml absolutem Methanol gelöst, mit
0,34 ml (6,0 mMol) Eisessig und 0,37 g (6,0 mMol) Natrium
cyanoborhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird auf Eis gegeben, mit Salzsäure angesäuert,
mit Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gestellt
und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden
getrocknet und an Kieselgel säulenchromatographiert gereinigt
(Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol=20 : 1). Dabei
erhält man ein ca. 50 : 50 Diastereomerengemisch der Base.
Dieses wird aus einem Gemisch Ether/Essigester=65 : 10, sowie
weitere zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält
dabei das Diastereomerenpaar A in 98-99% Reinheit.
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: 104-105°C
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: 104-105°C
Ber.:C 51,66% H 5,06% N 6,70%
Gef.:C 51,90% H 4,82% N 6,82%
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,59 ppm (s, 1H)
1,1 g (4,1 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-
2-hydroxy-ethanamin werden zusammen mit 0,95 g
(4,1 mMol) 3-Chlor-phenacylbromid und 1,2 g (12,3 mMol) Kalium
hydrogencarbonat in 30 ml Aceton 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird filtriert, eingeengt und der Einengungsrückstand
an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt
(Fließmittel: Toluol/Essigsäure-ethylester=2 : 1).
Ausbeute: 1,0 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 1,0 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 62,93% H 6,24% N 3,33% Cl 8,44%
Gef.:C 62,71% H 6,13% N 3,22% Cl 8,57%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): δ = 0,97 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): δ = 0,97 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
Analog Beispiel 1 werden hergestellt:
1a) N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin
1a) N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin
aus 3-Chlor-phenacylbromid und N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-
1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 50,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 50,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 64,36% H 6,69% N 3,57% Cl 9,05%
Gef.:C 64,26% H 6,57% N 3,41% Cl 9,37%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,00 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,00 ppm (d)=-CH-CH₃
1b) N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-
2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin
aus 3-Chlor-phenacylbromid und N-[2-(4-Methylaminocarbonyl
methoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 53,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 53,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 63,07% H 6,50% N 6,69% Cl 8,46%
Gef.:C 62,88% H 6,41% N 6,57% Cl 8,58%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,01 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,01 ppm (d)=-CH-CH₃
1c) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(3-trifluormethylphenyl)morpholin
aus 3-Trifluormethyl-phenacylbromid und N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-
1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 60,92% H 5,78% N 3,09%%
Gef.:C 61,13% H 5,92% N 2,93%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,00 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,00 ppm (d)=-CH-CH₃
1d) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-phenyl-morpholin
aus Phenacylbromid und N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-
1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 52,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 52,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 68,55% H 7,86% N 3,63%%
Gef.:C 68,71% H 7,13% N 3,57%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,96 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,96 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
1e) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(3-methylphenyl)morpholin
aus 3-Methyl-phenacylbromid und N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-
1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 59,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 59,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 69,15% H 7,32% N 3,51%%
Gef.:C 69,12% H 7,38% N 3,35%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,97 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,97 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
1f) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(3-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
ethanamin und 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 52,16% H 5,03% N 6,09%%
Gef.:C 52,37% H 5,36% N 5,87%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,67 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,72 ppm (s, 0,5H)
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,67 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,72 ppm (s, 0,5H)
1g) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin
aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
ethanamin und 2-Chlor-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 53,45% H 5,42% N 6,56%%
Gef.:C 53,20% H 5,67% N 6,22%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 40 : 60 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,39 ppm (s, 0,4H)
δ = 7,42 ppm (s, 0,6H)
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,39 ppm (s, 0,4H)
δ = 7,42 ppm (s, 0,6H)
1h) N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
aus N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
ethanamin und 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 54,80% H 5,57% N 6,73%%
Gef.:C 54,65% H 5,64% N 6,64%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
w = 7,80 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,74 ppm (s, 0,5H)
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
w = 7,80 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,74 ppm (s, 0,5H)
1i) N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-
2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
aus N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-
2-hydroxy-ethanamin und 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 45,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 45,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 52,28% H 5,26% N 9,14%%
Gef.:C 52,17% H 5,23% N 9,18%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
w = 7,81 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,77 ppm (s, 0,5H)
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
w = 7,81 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,77 ppm (s, 0,5H)
1k) N-[2-(4-(6-Hydroxy-n-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-
2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
aus 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und N-[2-(4-(6-Hy
droxy-hexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 56,54% H 6,40% N 5,73%%
Gef.:C 56,67% H 6,37% N 5,66%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,80 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,78 ppm (s, 0,5H)
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,80 ppm (s, 0,5H)
δ = 7,78 ppm (s, 0,5H)
1l) N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl)phenyl)-1-methyl
ethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin
aus 3-Chlor-phenacylbromid und N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methyl-
ethenyl)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 67,05% H 6,56% N 3,26% Cl 8,25%
Gef.:C 67,12% H 6,56% N 3,27% Cl 8,44%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,01 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,03 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,01 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,03 ppm (d)=-CH-CH₃
1m) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(4-amino-3-cyano-5-fluor-phenyl)morpholin
aus 4-Amino-3-cyano-5-fluor-phenacylbromid und N-[2-(4-Carbo
methoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-ethanamin.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 62,29% H 5,91% N 9,48%%
Gef.:C 62,28% H 5,93% N 9,30%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,965 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,985 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,965 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,985 ppm (d)=-CH-CH₃
1n) N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
aus N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
ethanamin und 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 54,77% H 5,91% N 6,08%%
Gef.:C 54,68% H 6,00% N 5,97%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,80 ppm (s, 0,5 H)
δ = 7,73 ppm (s, 0,5 H)
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,80 ppm (s, 0,5 H)
δ = 7,73 ppm (s, 0,5 H)
0,5 g (1,25 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-me
thylethyl]-2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)morpholin werden in
5 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 3 ml 1 N Natronlauge
bei Raumtemperatur gerührt (ca. 1 Stunde), bis im Chromatogramm
kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen ist. Dann neutralisiert
man durch Zugabe von 3 ml 1 N Salzsäure und extrahiert
mit Chloroform. Die Extrakte werden getrocknet, eingeengt
und der Einengungsrückstand an Kieselgel säulenchromato
graphisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Methanol=2 : 1).
Ausbeute: 0,32 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137-140°C
Ausbeute: 0,32 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137-140°C
Ber.:C 68,55% H 7,06% N 3,63%%
Gef.:C 68,41% H 7,12% N 3,44%%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,975 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,995 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,975 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 0,995 ppm (d)=-CH-CH₃
Analog Beispiel 2 werden hergestellt:
2a) N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin
2a) N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)morpholin
aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy
droxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin
Ausbeute: 26,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90-95°C
Ausbeute: 26,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90-95°C
Ber.:C 62,14% H 5,96% N 3,45% Cl 8,73%
Gef.:C 62,13% H 5,89% N 3,28% Cl 8,65%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,02 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,99 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,02 ppm (d)=-CH-CH₃
2b) N-[2-(4-(2-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy
droxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80°C
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80°C
Ber.:C 51,11% H 4,74% N 6,28%
Gef.:C 50,82% H 4,63% N 6,16%
Laut ¹H-NMR liegt ein 40 : 60 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,94 ppm (s, 0,4 H)
δ = 7,98 ppm (s, 0,6 H)
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 7,94 ppm (s, 0,4 H)
δ = 7,98 ppm (s, 0,6 H)
2,03 g (4,76 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-
methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin werden in
20 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und 24 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt und
der Einengungsrückstand an Kieselgel säulenchromatographisch
gereinigt (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Cyclohexan=3 : 1).
Ausbeute: 810 mg (42,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 810 mg (42,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 62,30% H 6,22% N 6,92%
Gef.:C 62,21% H 6,25% N 6,87%
Laut ¹H-NMR liegt ein 50 : 50 Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,01 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 0,98 ppm (d)=-CH-CH₃
δ = 1,01 ppm (d)=-CH-CH₃
Zu einer Suspension von 0,38 g (0,9 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxy
methoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-
thiazol-4-yl)ethanamin [Diastereomerenpaar A] und
0,27 g (2,7 mMol) Kaliumhydrogencarbonat in 4 ml Aceton,
werden 0,18 g (0,9 mMol) Phenacylbromid zugegeben und bei
Raumtemperatur 50 Stunden gerührt. Anschließend wird zur
Trockene eingeengt und die Base über eine Kieselgelsäule mit
Toluol/Essigsäure-ethylester=8 : 2 als Fließmittel gereinigt.
Ausbeute: 0,15 g (31% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 0,15 g (31% der Theorie),
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 58,20% H 5,07% N 5,22%
Gef.:C 57,95% H 5,14% N 5,08%
Laut ¹H-NMR liegt ein ca. 20 : 80 Gemisch der Dia
stereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,00 ppm (d, 0,8 H) = -CH-CH₃
δ = 1,05 ppm (d, 0,2 H) = -CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,00 ppm (d, 0,8 H) = -CH-CH₃
δ = 1,05 ppm (d, 0,2 H) = -CH-CH₃
Analog Beispiel 4 werden hergestellt:
4a) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)-6-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- morpholin
4a) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(3-chlorphenyl)-6-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- morpholin
aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy
droxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereo
merenpaar A) mit 3-Chlorphenacylbromid und Kaliumhydrogen
carbonat in Aceton.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 54,68% H 4,59% N 4,91%
Gef.:C 54,79% H 4,52% N 4,77%
Laut ¹H-NMR liegt ein 96 : 4 Gemisch der Diastereomeren
vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,01 ppm (d, 0,96 H)=-CH-CH₃
δ = 1,05 ppm (d, 0,04 H)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,01 ppm (d, 0,96 H)=-CH-CH₃
δ = 1,05 ppm (d, 0,04 H)=-CH-CH₃
4b) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2,6-bis-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-morpholin
aus N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy
droxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereo
merenpaar A) mit 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und
Kaliumhydrogencarbonat in Aceton.
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.:C 47,13% H 3,79% N 6,87%
Gef.:C 46,97% H 3,78% N 6,68%
Laut ¹H-NMR liegt ein Gemisch der Diastereomeren vor.
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,035 ppm (d)=-CH-CH₃
400 MHz-¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/CD₃OD):
δ = 1,035 ppm (d)=-CH-CH₃
Zusammensetzung:
1 Drag´e enthält:
(1) Wirksubstanz 10,0 mg (2) Milchzucker 69,0 mg (3) Maisstärke 35,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg (5) Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellung:
(1) Wirksubstanz 10,0 mg (2) Milchzucker 69,0 mg (3) Maisstärke 35,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg (5) Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellung:
(1)+(2)+(3) werden gemischt und mit (4) in einer wäßrigen
Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein
Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C im
Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird
durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und mit (5)
gemischt. Die fertige Mischung wird zu Drag´ekernen verpreßt.
Kerngewicht:120,0 mg
Durchmesser: 7,0 mm
Wölbungsradius: 6,0 mm
Die so hergestellten Drag´ekerne werden auf bekannte Weise
mit einer Schicht überzogen, die im Wesentlichen aus Zucker
und Talkum besteht. Diese Schicht kann auch Farbauszüge
enthalten. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht:180,0 mg
Zusammensetzung:
1 Drag´e enthält:
(1) Wirksubstanz 50,0 mg (2) Milchzucker110,8 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg (5) Magnesiumstearat 1,2 mg 220,0 mg Herstellung:
(1) Wirksubstanz 50,0 mg (2) Milchzucker110,8 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg (5) Magnesiumstearat 1,2 mg 220,0 mg Herstellung:
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I.
Kerngewicht:220,0 mg
Durchmesser: 9,0 mm
Wölbungsradius: 8,0 mm
Drag´egewicht:300,0 mg
Zusammensetzung:
1 Tabelette enthält:
(1) Wirksubstanz150,0 mg (2) Milchzucker 86,0 mg (3) Maisstärke 50,8 mg (4) Mikrokristalline Zellulose 25,0 mg (5) Polyvinylpyrrolidon 7,0 mg (6) Magnesiumstearat 1,2 mg 320,0 mg Herstellung:
(1) Wirksubstanz150,0 mg (2) Milchzucker 86,0 mg (3) Maisstärke 50,8 mg (4) Mikrokristalline Zellulose 25,0 mg (5) Polyvinylpyrrolidon 7,0 mg (6) Magnesiumstearat 1,2 mg 320,0 mg Herstellung:
(1)+(2)+(3)+(4)+(5) werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm
Maschenweite geschlagen und bei 45°C getrocknet. Das trockene
Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben und mit
(6) gemischt. Aus der fertigen Mischung werden Tabeletten
gepreßt.
Tablettengewicht:320,0 mg
Durchmesser: 10,0 mm
Die Tabletten werden mit einer Teilkerbe versehen, um die
Halbierung zu ermöglichen.
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 3
Kapselinhaltsstoffe:
(1) Wirksubstanz100,0 mg (2) Lactose×1H₂O 38,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 60,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg Kapselfüllgewicht:200,0 mg
Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 3
Kapselinhaltsstoffe:
(1) Wirksubstanz100,0 mg (2) Lactose×1H₂O 38,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 60,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg Kapselfüllgewicht:200,0 mg
(5) Dest. Wasserq. s.
Herstellung:
Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser
gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche
Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit
durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet
und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat
homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer
geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.
Zusammensetzung:
Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 1
Kapselinhaltsstoffe:
(1) Wirksubstanz200,0 mg (2) Lactose×1H₂O 47,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 70,0 mg (4) Magnesiumstearat 3,0 mg Kapselfüllgewicht:320,0 mg
Kapselinhaltsstoffe:
(1) Wirksubstanz200,0 mg (2) Lactose×1H₂O 47,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 70,0 mg (4) Magnesiumstearat 3,0 mg Kapselfüllgewicht:320,0 mg
(5) Dest. Wasserq. s.
Herstellung:
Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser ge
löst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche
Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit
durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet
und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat
homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer
geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.
Claims (15)
1. Neue substituierte 2-Hydroxy-morpholine der Formel
in der
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen,
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch ein Halogenatom und durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe und durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe oder durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyaminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei die bei der Definition der Reste R₁, R₂ und R₃ vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säure additionssalze.
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen,
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch ein Halogenatom und durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe und durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe oder durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyaminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei die bei der Definition der Reste R₁, R₂ und R₃ vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säure additionssalze.
2. Neue substituierte 2-Hydroxy-morpholine der Formel I gemäß
Anspruch 1, in der
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R₁ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom, durch zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxy carbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy- ethoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 2-(1-Piperidino)-ethoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl gruppe bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R₁ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe, die durch eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom, durch zwei Halogenatome, eine Cyanogruppe, durch ein Halogenatom und durch eine Cyanogruppe substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Thiazolylgruppe und
R₃ eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxy carbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy- ethoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 2-(1-Piperidino)-ethoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-1-methyl-ethenyl gruppe bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.
3. Neue substituierte 2-Hydroxy-morpholine der Formel
in der
R₁ eine in 2-Stellung durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Thiazol-4-ylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 4-Amino-3- fluor-5-cyano-phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy- 1-methyl-ethenylgruppe bedeuten, deren optische Isomeren und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.
R₁ eine in 2-Stellung durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Thiazol-4-ylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 4-Amino-3- fluor-5-cyano-phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy- 1-methyl-ethenylgruppe bedeuten, deren optische Isomeren und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.
4. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(3-chlorphenyl)morpholin, dessen optische Isomere
und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.
5. N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-
2-hydroxy-2-(3-chlorphenyl)morpholin, dessen optische Isomere
und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditions
salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß
den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen
Säuren.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen
1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz
gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem
oder mehreren Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6
zur Behandlung des Diabetes mellitus, der Adipositas und zur
Behandlung und Prophylaxe atherosklerotischer Veränderungen.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des
Diabetes mellitus, der Adipositas und zur Behandlung und Prophylaxe atherosklerotischer Veränderungen.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch
10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem
Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in einen
oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel
eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Hydroxy-morpholine
gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung der Formel
R₁-CO-CH₂-Z₁ (II)in der
R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel in der
A, R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene erfindungsgemäße Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Carboxygruppe darstellt oder enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt oder enthält, mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl aminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomeren und Diasteromeren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt wird.
R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel in der
A, R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene erfindungsgemäße Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Carboxygruppe darstellt oder enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt oder enthält, mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₃ eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl aminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomeren und Diasteromeren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 11, 12 und 13, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen
0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und
50°C, durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
die anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes
hydrolytisch erfolgt.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873717560 DE3717560A1 (de) | 1987-05-25 | 1987-05-25 | Neue 2-hydroxy-morpholine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US07/093,415 US4886814A (en) | 1986-03-13 | 1987-09-04 | Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines |
| US07/629,509 US5219852A (en) | 1986-03-13 | 1991-12-18 | Substituted thiazoles and oxazoles and pharmaceutical compositions and methods thereof |
| US08/449,174 US5604225A (en) | 1986-03-13 | 1995-05-24 | Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873717560 DE3717560A1 (de) | 1987-05-25 | 1987-05-25 | Neue 2-hydroxy-morpholine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3717560A1 true DE3717560A1 (de) | 1988-12-08 |
Family
ID=6328350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873717560 Withdrawn DE3717560A1 (de) | 1986-03-13 | 1987-05-25 | Neue 2-hydroxy-morpholine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3717560A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002534516A (ja) * | 1999-01-14 | 2002-10-15 | エルペン エス．エイ． | 血中脂質低下活性および抗酸化活性を有するモルホリン誘導体 |
-
1987
- 1987-05-25 DE DE19873717560 patent/DE3717560A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002534516A (ja) * | 1999-01-14 | 2002-10-15 | エルペン エス．エイ． | 血中脂質低下活性および抗酸化活性を有するモルホリン誘導体 |
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |