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DE3608290A1 - Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE3608290A1
DE3608290A1 DE19863608290 DE3608290A DE3608290A1 DE 3608290 A1 DE3608290 A1 DE 3608290A1 DE 19863608290 DE19863608290 DE 19863608290 DE 3608290 A DE3608290 A DE 3608290A DE 3608290 A1 DE3608290 A1 DE 3608290A1
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DE
Germany
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group
general formula
hydrogen atom
hydroxy
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19863608290
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English (en)
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Manfred Dipl Chem Dr Reiffen
Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus
Robert Dipl Chem Dr Sauter
Wolfgang Dipl Chem Dr Grell
Eckhard Dipl Biol Dr Rupprecht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Unter die allgemeine Formel der EP-A 00 05 848 fallen u. a. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
n die Zahl 0 oder 1 darstellen. Keine dieser Verbindungen wird jedoch in der obenerwähnten EP-A 00 05 848 explizit beschrieben. Diese Verbindungen sollen wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die cardialen β-Rezeptoren, z. B. eine positiv inotrope oder positiv chronotrope Wirkung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel
deren optische Isomere und Diastereomere, da die neuen Verbindungen ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle Eigenschaften aufweisen.
So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, und deren optische Antipoden wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R eine Gruppe der Formel
darstellt. Diese Verbindungen, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, weisen ganz andere pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe und
R eine Gruppe der Formel
wobei
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
R5 eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
  • a) X ein Sauerstoffatom oder
  • b) X ein Schwefelstoffatom und
    R2 in 5-Stellung steht oder
    R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe oder
    R3 eine Alkylgruppe oder
    R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
    R4 eine durch eine Cyangruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe darstellt,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die vorstehend erwähnten Alkenylgruppen 3 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten können.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für A die der Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, 1-Ethyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1,2-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Diethyl-ethylen-, 1-Ethyl-1-methyl-ethylen-, 2,2-Dimethyl-ethylen, 2,2-Diethyl- ethylen-, 2-Ethyl-2-methyl-ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propylen, 1,1-Dimethyl-n-propylen-, 1,1-Diethyl- n-propylen-, 2,3-Dimethyl-n-propylen-, 3,3-Dimethyl- n-propylen- oder 3-Ethyl-3-methyl-n-propylengruppe,
für R1 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, N-Ethyl-methylamino-, N-Ethyl-n-propylamino-, Formylamino-, Acetamino-, Propionylamino- oder Benzoylaminogruppe,
für R2 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe oder
für R3 zusammen mit R4 die der Ethylen-, Carbonylmethylen-, Methoxycarbonylmethylen-, Ethoxycarbonylmethylen-, n-Propoxycarbonylmethylen- oder Isopropoxycarbonylmethylengruppe,
für R4 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenyl-n-propyl-, Cyanomethyl-, 1-Cyanoethyl-, 2-Cyanoethyl-, 3-Cyano-n-propyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, 3-Hydroxy- n-propyl-, Allyl-, Buten-2-yl-, Buten-3-yl- oder Penten- 2-yl-gruppe und
für R5 die der Hydroxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Ethyl-methylaminocarbonyl-, N-Ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 3-Hydroxy- n-propoxy-, 4-Hydroxy-n-butoxy-, 5-Hydroxy-n-pentoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-n-Propoxy-ethoxy-, 3-Ethoxy-n-propoxy-, 4-Methoxy-n-butoxy-, 6-Ethoxy-n-hexoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Dimethylamino- ethoxy-, 2-Isopropylamino-ethoxy-, 2-Di-n-propylamino- ethoxy-, 2-(1-Pyrrolidino)ethoxy-, 2-(1-Piperidino)ethoxy-, 2-(1-Hexamethylenimino)ethoxy-, 3-Amino-n-propoxy-, 6-Amino- n-hexoxy-, 3-Diethylamino-n-propoxy-, 3-(1-Piperidino)- n-propoxy-, 4-Dimethylamino-n-butoxy-, Carboxymethoxy-, 2-Carboxy-ethoxy-, 3-Carboxy-n-propoxy-, 4-Carboxy-n-butoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, 2-Methoxycarbonyl-ethoxy-, 6-Methoxycarbonyl-hexoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, 2-Ethoxycarbonyl- ethoxy-, 3-Ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-Propoxycarbonylmethoxy-, 2-Isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n-Propoxycarbonyl- n-butoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, 2-Aminocarbonyl-ethoxy-, 4-Aminocarbonyl-n-butoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Methylaminocarbonyl-ethoxy-, Dimethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-Dimethylaminocarbonyl- n-butoxy-, Diethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Diethylaminocarbonyl- ethoxy-, 2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Carboxy-ethenyl-, 2-Carboxy-1-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 2-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy-1-ethyl-ethenyl-, 2-Carboxy- 1-n-propyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl- 1-methyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethenyl- oder 2-Isopropoxycarbonyl- ethenylgruppe in Betracht.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt, die unter die vorstehend genannte allgemeine Formel I fallen:
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy- 2-(2-benzoylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino-4- methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4- methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4-thiazol- 4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(4-methyl- oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(thiazol- 4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2,5- dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)- [2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-n-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-5-methyl-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,5-dimethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-4-methyl-oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-methyl-2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-methyl-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-allyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-(2-phenylethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- N-cyanomethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-n-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2,5-dimethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-4-methyl-oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-oxazol-5-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-methyl-2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-methyl-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-allyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-(2-phenylethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-methoxy-N-cyanomethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl- thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-methyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl)-1-methyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin,
3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2- methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2- methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5- (2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester,
3-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester,
3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-(2-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
3-[2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester,
3-[2-(4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester,
3-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl)-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy- 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-methoxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor- thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-chlor- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
2-Hydroxy-2-(thiazol-4-yl)-ethanamin,
2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Propyl-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2-amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Propyl-2-(2-phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Isopropyl-2-(2-phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-methoxy- ethanamin,
2-(2-Phenyl-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)2-methoxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Propyl-2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Propyl-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Amino-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Amino-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-amino-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2-amino-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Allyl-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy- ethanamin,
N-Propyl-2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy- ethanamin,
2-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)-methoxy-ethanamin,
N-Isopropyl-2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
N-Methyl-2-(2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-hydroxy-ethanamin,
N-Ethyl-2-(2-phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-2-methoxy-ethanamin,
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Amino-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Amino-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Phenyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Phenyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin,
2-(2-Trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Amino-oxazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Amino-oxazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)morpholin,
2-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-Trifluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(Thiazol-4-yl)morpholin,
2-(Thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
2-(2-n-Propyl-thiazol-4-yl)morpholin,
2-(2-n-Propyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on,
5-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Amino-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester-,
5-(2-Phenyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Phenyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethyleste-r,
5-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,-
5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-n-Propyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
5-(2-Trifluormethyl-thiazol-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethyleste-r,
5-(2-Trifluormethyl-4-methyl-5-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethyleste-r,
5-(2-Trifluormethyl-5-methyl-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethyleste-r und
5-(Thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester,
deren optische Isomere, deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, 2-Hydroxy-ethyl- oder Benzylgruppe und
R eine Gruppe der Formel
wobei
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe und
R5 eine Hydroxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-(1-Piperidino)- ethoxy- oder 2-Methoxycarbonyl-1-methyl-ethenylgruppe darstellen, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
  • a) X ein Sauerstoffatom oder
  • b) X ein Schwefelstoffatom und
    R2 in 5-Stellung steht oder
    R1 ein Chloratom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe oder
    R3 zusammen mit R4 eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
    R4 eine 2-Hydroxy-ethylgruppe darstellt, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R1 eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen die Ethylen- oder Methoxycarbonylmethylengruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder 2-Hydroxy-ethylgruppe und
R5 eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy- oder Methylaminocarbonylmethoxygruppe bedeuten.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ2-U,6(III)in der
    R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind,
    Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe und
    Z2 eine R4-NH-Gruppe sowie
    U ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel oder
    Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe und
    Z1 eine R4-NH-Gruppe sowie
    U eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    A und R4 wie eingangs definiert sind,
    R5′ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch R5′ keine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonylmethoxygruppen darstellen kann und eine im Rest R5 enthaltene Carboxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als nukleophile Austrittsgruppen kommen beispielsweise Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe,
    als Schutzreste für eine Carboxygruppe kommen beispielsweise die Benzyl-, tert. Butyl-, Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Chlorethyl- oder Methoxymethylgruppe oder eine Phenacylgruppe wie die Benzoylmethylgruppe und
    als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Diethylether, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und/oder III und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkoholats wie Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid, einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie Kaliumjodid je nach der Reaktionsfähigkeit des nukleophil austauschbaren Restes zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel II oder III durchgeführt.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • b) Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Schiff'schen Base der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie eingangs definiert sind und
    Y eine Gruppe der Formel sowie
    V eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    R3 und A wie eingangs definiert sind,
    R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und R6 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes V eine weitere Bindung darstellt, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureethylester oder Ethanol/Essigsäureethylester mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natriumcyanborhydrid oder Boran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platin, Palladium/ Kohle oder Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney-Nickel, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. - Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Boran/Dimethylsulfid, kann eine im Rest R5 vorhandene Carbonylfunktion zu einer Methylengruppe mitreduziert werden.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt:
    Reduktive Aminierung einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel in der
    A wie eingangs definiert ist,
    R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und
    Z3 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R4 und X wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die reduktive Aminierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie einem geeigneten komplexen Metallhydrid, vorzugsweise jedoch in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid bei einem pH-Wert von 5 bis 7, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt:
    Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der
    X, R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind und
    R′ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie eingangs definiert ist und
    R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Boran/Dimethylsulfid oder Natriumcyanborhydrid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Methanol oder Ethanol, zwischen 0 und 40°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
    Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Boran/Dimethylsulfid, kann eine im Rest R5 vorhandene Carbonylfunktion zu einer Methylengruppe mitreduziert werden.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Alkoxycarbonylmethylengruppe darstellen:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie eingangs definiert sind und
    R″ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie eingangs definiert ist und
    R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelO = CH-COOR7,6(IX)in der
    R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Trityl-, Fluorenylmethyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Benzol oder Toluol und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder einem Molekularsieb bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch in Benzol oder Toluol durch azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch unter milden sauren oder basischen Bedingungen in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/ Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder unter nichtwäßrigen Bedingungen mit tert. organischen Basen wie Triethylamin oder Diazabicycloundecen (DBU), vorzugsweise jedoch hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur.
  • f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxygruppe, die endständig durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellt:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A, X und R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und
    R4′ die für R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ4-R8,6(XI)in der
    R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, und
    Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, oder
    Z4 zusammen mit einem β-Wasserstoffatom des Restes R8 ein Sauerstoffatom darstellen, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
    Als leicht abspaltbare Schutzreste für das zentrale Stickstoffatom (R4′) kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumhydroxid oder Kalium- tert. butylat, vorzugsweise jedoch in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, oder Pyridin, wobei eine organische Base wie Pyridin auch als Lösungsmittel dienen kann, oder zur Herstellung von 2-Hydroxy-ethoxy-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ethylenoxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellen:
    Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R, R1, R2 und X wie eingangs definiert sind,
    R3′ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
    R4″ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeuten.
    Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt. Bei der Reduktion wird eine gegebenenfalls im Rest R5 vorhandene Carbonylfunktion gleichzeitig zu einer Methylengruppe mitreduziert. Desweiteren kann eine im Rest R4″ vorhandene Cyanogruppe zu einer Aminomethylengruppe mitreduziert werden.
  • h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R4, A und X wie eingangs definiert sind und
    R5‴ eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Carboxygruppe substituiert ist, darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate wie beispielsweise deren Ester mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-R9,6(XIV)in der
    R9 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils der Alkyl- oder Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann.
    Die Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, besonders vorteilhaft jedoch in einem Überschuß einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel XIV, z. B. in Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin oder Diethylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/ N-Hydroxy-succinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/ Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
  • i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellt:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind und R‴ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie eingangs definiert ist und
    R5′′′′ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe erforderlichenfalls durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ5-R4‴,6(XVI)in der
    R4‴ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
    Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, oder
    Z5 zusammen mit einem α- oder β-Wasserstoffatom des Alkylrestes R4‴ ein Sauerstoffatom bedeuten.
    Die Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid, Diethylsulfat, Benzylchlorid, n-Propylbromid, Isopropylbromid, Allylbromid, Ethylenoxid, 2-Hydroxy-ethylbromid, 2-Cyano-ethylbromid oder Formaldehyd/Ameisensäure oder in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid, falls eine entsprechende Carbonylverbindung eingesetzt wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
  • k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe darstellen:
    Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R, R1, R2 und X wie eingangs definiert sind, oder dessen cyclischen Halbacetals mit einem Hydrid.
    Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trifluoressigsäure mit einem geeigneten Hydrid wie einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, oder einem Trailkylsilan, z. B. mit Triethylsilan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Bortrifluorid, z. B. in Gegenwart von Bortrifluorid-Etherat, bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise jedoch in Trifluoressigsäure als Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom und R3 und R4 zusammen eine Methylencarbonylgruppe bedeuten:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie eingangs definiert sind, mit einem Halogenacetylhalogenid oder Halogenessigester.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol oder einem Überschuß des eingesetzten Acylierungsmittels gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
  • m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe bedeuten:
    Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    X, R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
    Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.
  • n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen:
    Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind.
    Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Methallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine durch eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxygruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine Aminogruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, so dann diese mittels Reduktion durch ein geeignetes Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der vorstehend erwähnte substituierte Alkoxyrest anstelle der Carbonylgruppe eine Methylengruppe enthält, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe und/oder R5 eine der eingangs erwähnten Alkoxygruppen darstellt, so kann diese mittels Etherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom und/oder R5 eine Hydroxygruppe oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem geeigneten Metallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Etherspaltung wird in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Bortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -30°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Wie bereits eingangs erwähnt, können die neuen Verbindungen in Form ihrer Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate, oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch in Form ihrer Diastereomeren bzw. Diastereomerengemische vorliegen.
So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Alinger N. L. und Elich W. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.
Desweiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischen-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenes Enantiomerenpaar läßt sich anschließend in seine optischen Antipoden, wie oben beschrieben, auftrennen. Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I zwei optisch aktive Kohlenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (R R′, S S′)- und (R S′, S R′)-Formen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche selbstverständlich auch in ihren optisch reinen Formen verwendet werden können, erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe "Thiazole and its Derivatives" in Heterocyclic Compounds, Vol. 34, und Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 17, ab S. 100 (1974)) bzw. sind literaturbekannt. Diese liegen teilweise nur im Reaktionsgemisch vor und können daher teilweise nicht isoliert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, erhält man durch Reduktion einer entsprechenden Acetylverbindung, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid, und gegebenenfalls anschließender Alkylierung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche nicht isoliert werden muß, erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
oder durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
mit einem Glyoxal der allgemeinen Formel
in denen
R1 bis R3, R5, A und X wie eingangs definiert sind, R5″ die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und Z3 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A ein Sauerstoffatom darstellen, in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Benzol oder Toluol und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder einem Molekularsieb bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch in Benzol oder Toluol durch azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XX erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Oxazol- oder Thiazolaldehyds bzw. dessen Acetalen mit Natriumcyanid oder Trimethylsilylcyanid.
Eine für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderliche Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R2 und X wie eingangs definiert sind, erhält man durch Bromierung der entsprechenden Acetylverbindungen in Eisessig oder Bromwasserstoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C oder auch, wenn R2 in 5-Stellung ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom darstellen, durch Ringschluß der entsprechenden Thioamide mit Dibromdiacetyl in einem Lösungsmittel wie Diethylether oder Acetonitril. Ferner erhält man beispielsweise die oben erwähnten Acetylverbindungen, wenn R2 in 4-Stellung eine Methylgruppe und X ein Schwefelatom darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden Thioamids mit 3-Chlor-acetylaceton in Wasser, Ethanol, Wasser/Ethanol oder in der Schmelze (siehe Z. Chem. 9, 187 (1969)) oder, wenn R2 in 5-Stellung eine Methylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen, durch Umsetzung eines entsprechenden Acylamino-acetylacetons mit wasserabspaltenden Mitteln (siehe Chem. Ber. 84, 96 (1951) und Chem. Ber. 93, 1998 (1960)) bzw. mit Phosphorpentasulfid oder mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-di-thia- 2,4-diphosphetan-2,4-disulfid.
Ein Aminoketon der allgemeinen Formel VII erhält man im Reaktionsgemisch durch Umsetzung eines entsprechenden Bromacetylderivates mit einem entsprechenden Amin bzw. mit Urotropin und anschließender Hydrolyse.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, X, XIII und XV erhält man zweckmäßigerweise durch Alkylierung eines entsprechenden Amins.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhält man durch Acylierung eines entsprechenden Amins.
Ein entsprechendes Glyoxal erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Bromacetylverbindung der allgemeinen Formel XXIV mit Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, deren optische Isomere, deren Diasteromere und deren Säureadditionssalze wertvolle Zwischenprodukte dar, insbesondere zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R kein Wasserstoffatom darstellt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt, deren Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate, oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch deren Diastereomeren bzw. Diastereomerengemische und deren Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung.
Beispielsweise wurden die nachfolgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
A =N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, B =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, C =N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, D =N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, E =N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin, F =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin, G =3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester (Diastereomerenpaare A und B), H =3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester (Diastereomerenpaare C und D), I =3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester (Diastereomerenpaare A und B), J =3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure- methylester (Diastereomerenpaare C und D), K =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- N-methyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin, L =N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin, M =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin und N =N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethanamin
1. Antidiabetische Wirkung:
Die antidiabetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich als eine blutzuckersenkende Wirkung bei Versuchstieren messen. Die zu untersuchenden Substanzen wurden dazu in 1,5%iger Methylzellulose suspendiert und weiblichen Mäusen eigener Zucht mittels Schlundsonde appliziert. 30 Minuten später wurde 1 g Glukose pro kg Körpergewicht in Wasser gelöst und subkutan appliziert. Weitere 30 Minuten später wurde aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen. Aus dem Serum wurde Glukose mit der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt.
In der nachstehenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsanordnung beobachteten Blutzuckersenkungen in % einer mitgeführten Kontrollgruppe zusammengestellt. Die statistische Auswertung erfolgt nach dem t-Test nach Student mit p = 0,05 als Signifikanzgrenze.
2. Antiadipöse Wirkung:
Die antiadipöse Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindun 50953 00070 552 001000280000000200012000285915084200040 0002003608290 00004 50834gen wurde in zwei Versuchsanordnungen nachgewiesen:
  • a) In der ersten Versuchsanordnung wurde die Steigerung der Lipolyse am Anstieg des Glyzerins im Serum gemessen. Der Versuchsablauf ist identisch mit der zur Testung auf blutzuckersenkende Wirkung vorstehend beschriebenen Versuchsanordnung. Glyzerin wurde in einem kombinierten enzymatisch- kolorimetrischen Test mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle in % einer mitgeführten Kontrollgruppe aufgeführt.
  • b) In der zweiten Versuchsanordnung zur Erfassung antiadipöser Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Abnahme des Fettgewebes am Beispiel des Ovarfettgewebes gemessen. Die Verbindungen wurden zu diesem Zwecke Mäusen einmal täglich mittels Schlundsonde in 1,5%iger Methylzellulosesuspension appliziert. Am fünften Tag wurde das Ovarfettgewebe herauspräpariert und gewogen. In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse in % einer mitgeführten Kontrollgruppe wiedergegeben.
3. Kardiale Nebenwirkungen:
Das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen auf das Herz konnte für die erfindungsgemäßen Verbindungen für den therapeutisch angestrebten stoffwechselaktiven Dosisbereich ausgeschlossen werden. Als Nachweis diente die Messung der Herzfrequenz an Mäusen während der Testung auf blutzuckersenkende Wirkung (s. o.). Eine Stunde nach der oralen Applikation der Verbindungen wurde die Herzfrequenz mittels EKG-getriggertem Tachographen bestimmt. Die nachfolgende Tabelle gibt die Änderung der Herzfrequenz in % der Kontrollgruppe wieder.
Desweiteren konnte bei den vorstehend beschriebenen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Substanzen bei den applizierten Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese sind daher gut verträglich.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich daher die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung sowohl des Diabetes mellitus als auch der Adipositas, insbesondere also zur Behandlung des adipösen Diabetikers. Hierbei kann die erforderliche Dosis ganz auf den stoffwechselphysiologischen Bedarf des einzelnen Patienten abgestimmt werden, da diese über einen großen Dosisbereich frei von einer Herz/Kreislaufwirkung sind. Beim Erwachsenen liegen daher die Tagesdosis zwischen 1 und 3000 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 1000 mg, verteilt auf 1 bis 4 Dosen pro Tag. Hierzu lassen sich die obenerwähnten Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Pulver, Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten.
Desweiteren können die vorstehend erwähnten Verbindungen zur Behandlung fettsüchtiger Tiere wie Hunde und als Folge ihrer körperfettreduzierenden (lipolytischen) Wirkung zur Reduktion unerwünschter Fetteinlagerungen bei der Mastzucht, also zur Verbesserung der Fleischqualität von Masttieren wie Schweinen, Rindern, Schafen und Geflügel eingesetzt werden. Bei den Tieren kann die Applikation der oben genannten Verbindungen oral oder auch nicht-oral, z. B. als Futterersatz oder durch Injektion oder auch über implantierte Minipumpen erfolgen. Die Tagesdosis liegen hierbei zwischen 0,01 und 100 mg/kg, vorzugsweise jedoch zwischen 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel A 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol
9,2 g (0,071 Mol) Trifluormethylthioacetamid, gelöst in 200 ml Acetonitril, werden in 2,5 Stunden zu einer siedenden Lösung von 17,4 g (0,071 Mol) Dibromdiacetyl in 200 ml Acetonitril zugetropft. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das zurückbleibende Produkt mit Cyclohexan extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Cyclohexan als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 8,2 g (42,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 36-37°C
Beispiel B 2,4-Dimethyl-5-acetyl-thiazol
Eine Mischung von 34 g (0,25 Mol) 3-Chloracetylaceton und 19 g (0,25 Mol) Thioacetamid werden unter Rühren langsam erwärmt. Bei ca. 60°C setzt eine exotherme Reaktion ein. Man entfernt das Heizbad, rührt 1 Stunde nach und läßt das Produkt dabei abkühlen. Das ausgefallene Hydrobromid wird mit Petrolether/Ethanol = 5/1 verrieben und abgesaugt. Zum Überführen in die freie Base wird das Salz in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Anschließend wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 19,7 g (51% der Theorie)
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 2,50 ppm (s, CH3)
Beispiel C 2,4-Dimethyl-5-bromacetyl-thiazol
Eine Lösung von 20,8 g (0,13 Mol) Brom in 50 ml Eisessig wird zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung von 20,2 g (0,13 Mol) 2,4-Dimethyl-5-acetyl-thiazol in Eisessig langsam zugetropft. Nach 1 Stunde wird zur Trockne eingeengt, in Wasser gelöst und mit einer Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Anschließend wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet.
Ausbeute: 24 g (79% der Theorie).
Beispiel D 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin
16,4 g (0,0607 Mol) 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-hydrobromid werden in 230 ml Wasser und 150 ml Dioxan am Dampfbad auf 30°C erwärmt, wobei sich ca. 80-90% der Substanz löst. Anschließend wird im Eisbad auf 20°C abgekühlt und unter kräftigem Rühren 22 g (0,162 Mol) Kaliumdihydrogenphosphat in Portionen zugesetzt. Anschließend werden 6,1 g (0,124 Mol) Natriumcyanid in Portionen eingetragen und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das ausgefallene Produkt wird mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 13 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-141°C
Beispiel E 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)glyoxal
3 g (0,011 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol werden in 30 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und für 70 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird die Lösung auf 100 g Eis gegossen, mehrfach mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 7/3 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 1,3 g (56% der Theorie).
Beispiel F 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-oxazol a) 3-Trifluoracetamino-acetylaceton
10 g (0,0662 Mol) 3-Amino-acetylaceton-hydrochlorid werden vorsichtig mit 56 g (0,266 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch schäumt stark und es bildet sich dann eine klare Lösung. Die Mischung wird für 30 Minuten am Rückfluß gekocht, anschließend das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 500 ml Ether aufgenommen und dreimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verschüttelt. Die Ether-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 12 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 44-46°C
b) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-oxazol
5 g (0,0237 Mol) 3-Trifluoracetamino-acetylaceton werden mit 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid für 4 Stunden am Dampfbad erhitzt. Die Lösung verfärbt sich dabei und das Trifluoressigsäureanhydrid verdampft fast vollständig. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verschüttelt. Die Chloroform- Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 3,2 g (70% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 2,52 ppm (s, CH3); 2,65 ppm (s, CH3).
c) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-oxazol
3,8 g (0,02 Mol) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-oxazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 3 ml 33%iger Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt. Die Mischung wird auf 80°C erhitzt und im Laufe von einer Stunde mit einer Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird der Eisessig abgezogen. Als Rückstand verbleibt ein dunkles Öl, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 4,4 g (81% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 2,72 ppm (s, CH3); 4,52 ppm (s, CH2).
Beispiel G 2,5-Dimethyl-4-bromacetyl-oxazol
2,8 g (0,02 Mol) 2,5-Dimethyl-4-acetyl-oxazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 3 ml 35%iger Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt. Die Mischung wird auf 100°C erhitzt und im Laufe von 1 Stunde mit einer Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 4,4 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175-176°C
Beispiel H 2-Methyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin
Hergestellt analog Beispiel D durch Umsetzung von 2-Methyl- 4-formyl-thiazol mit Natriumcyanid und Kaliumdihydrogenphosphat in Dimethylformamid/Wasser = 1/1. Nach Extrahieren mit Essigester, Trocknen des Extrakts mit Natriumsulfat wird über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8/2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 116-117°C
1H-NMR-Spektren (DMSO/CD3OD) : w = 7,580 ppm (s, 1H)
Beispiel I 4-Formyl-thiazol-cyanhydrin
Hergestellt analog Beispiel D durch Umsetzung von 4-Formylthiazol- hydrobromid mit Natriumcyanid und Kaliumdihydrogenphosphat in Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator erhält man ein fast farbloses Kristallisat, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Ausbeute: 53% der Theorie,
Schmelzpunkt: 113-115°C
Beispiel K 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazol a) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-thiazol
5,8 g (0,0275 Mol) 3-Trifluoracetamino-acetylaceton werden mit 6,4 g (0,0158 Mol) 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia- 2,4-diphosphetan-2,4-disulfid in 35 ml absolutem Toluol unter Rühren und Stickstoff 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die entstandene klare Lösung wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 3,1 g (54% der Theorie),
b) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazol
3 g (0,0144 Mol) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-thiazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und 2,1 ml 33%ige Bromwasserstofflösung in Eisessig zugesetzt. Die Mischung wird auf 80°C erwärmt und im Laufe von 30 Minuten mit einer Lösung von 2,3 g (0,0144 Mol) Brom in 15 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 20 Minuten wird der Eisessig abgezogen. Als Rückstand verbleibt ein dunkles Öl, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 3,8 g (92% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : = 2,90 (S, CH3); 4,70 (S, CH2).
Beispiel 1 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy- 2-(2-benzoylamino-thiazol-4-yl)ethanamin
3,5 g (0,011 Mol) 2-Benzoylamino-4-bromacetyl-thiazol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,6 g (0,092 Mol) N-Benzyl- 2-(4-carbomethoxyphenyl)-1-methyl-ethylamin und 1,1 g (0,011 Mol) Triethylamin, gelöst in 40 ml Dimethylformamid, zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird mit Eis/Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Aminoketon wird in 100 ml Methanol aufgenommen und bei Raumtemperatur mit 0,6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde wird zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure sauer gestellt. Nach 10 Minuten wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8 : 2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 1,4 g (29% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 6,875 ppm (s, 1H)
Beispiel 2 N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy- 2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin
13,6 ml (0,0136 Mol) 1 N Natronlauge werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,5 g (0,0034 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-N-benzyl-2-hydroxy-2-(2-aminothiazol- 4-yl)ethanamin in Dioxan/Methanol = 1 : 1 innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser so langsam eingetropft, daß immer eine Lösung erhalten bleibt. Nach 16 Stunden fügt man 13,6 ml (0,0136 Mol) 1 N Salzsäure hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockene ein und reinigt die erhaltene Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1.
Ausbeute: 0,36 g (26% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (DMSO) : δ = 6,250 ppm (s, 1H)
Beispiel 3 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylaminothiazol- 4-yl)ethanamin
9,6 g (0,03 Mol) 2-Benzoylamino-4-bromacetyl-thiazol werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 11,5 g (0,06 Mol) 2-(4-Carboethoxyphenyl) ethylamin in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird auf 5°C abgekühlt, mit 200 ml Methanol verdünnt und zur Reduktion des erhaltenen Aminoketons bei 0-5°C mit 3 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach 3 Stunden wird die Lösung zur Trockene eingeengt, mit Eis/Wasser versetzt und mit Salzsäure sauer gestellt. Nach 10 Minuten wird mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = 9 : 1 unter Zusatz von 2% mit Ammoniak gesättigtem Ethanol als Eluens gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit Petrolether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 3,4 g (26% der Theorie),
Schmelzpunkt: 83-85°C
Beispiel 4 N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylaminothiazol- 4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von N-[2-(4- Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino-thiazol- 4-yl)-ethanamin mit 1 N Natronlauge und anschließender Reinigung des Rohproduktes über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = 1 : 1 und Verreiben mit Wasser/Ethanol = 9 : 1.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143-145°C (Zers.)
Beispiel 5 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carboethoxyphenyl) ethylamin und stöchiometrischen Mengen Triethylamin mit 2-Benzoylamino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol, anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = 9 : 1 als Eluens und Verreiben mit Petrolether.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 96-98°C
Beispiel 6 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carboethoxyphenyl) ethylamin und stöchiometrischen Mengen Triethylamin mit 2-Acetylamino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol, anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 19 : 1 als Eluens und Verreiben mit Ether.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 97-99°C
Beispiel 7 N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino-4- methyl-thiazol-5-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin mit 1 N Natronlauge. Nach Neutralisieren mit 1 N Salzsäure wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus 10 ml Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 156-158°C
Beispiel 8 N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4- methyl-thiazol-5-yl)ethanamin-dihydrochlorid
3 g (0,013 Mol) 2-Amino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol werden unter Rühren bei Raumtemperatur in kleinen Portionen zu einer Lösung von 5,2 g (0,026 Mol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 Stunden wird zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst und zur Reduktion des gebildeten Aminoketons werden in kleinen Portionen 1,5 g Natriumborhydrid bei 15°C unter Rühren zugegeben. Nach 16 Stunden wird die Lösung zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Danach stellt man mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/ Methanol = 8 : 2 als Eluens gereinigt. Die erhaltene Base wird in Ethanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure und Aceton in das Dihydrochlorid übergeführt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 3,5 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
Beispiel 9 N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4-thiazol- 4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
1,5 g (0,0043 Mol) N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl-2-hydroxy- 2-(2-acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 30 ml 1 N Salzsäure gelöst und für 2,5 Stunden auf 90°C erhitzt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch von 50 ml Ethanol und 3 ml Wasser umkristallisiert und das erhaltene Kristallisat mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 1,4 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 218-219°C
Beispiel 10 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und Triethylamin in Tetrahydrofuran mit 2-Acetylamino-4-bromacetyl-thiazol, anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens und Ausfällen des Hydrochlorids mit isopropanolischer Salzsäure aus Ether.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Schmelzpunkt: 118-120°C
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 35 : 65-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 11 N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- amino-thiazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino- thiazol-4-yl)ethanamin und 1 N Salzsäure.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167°C
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 40 : 60-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 12 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
1,3 g (0,0062 Mol) 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)glyoxal und 1,2 g (0,0057 Mol) 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethylamin werden bei 50°C zusammengegeben und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Zur Reduktion der entstandenen Schiff'schen Base wird mit 0,75 g Natriumborhydrid in Portionen bei 20°C versetzt und für 16 Stunden gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 40 : 1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 1,5 g (68% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,735 ppm (dd, =CH-OH); 4,895 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 13 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin
1,32 g (0,006 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin und 1,33 g (0,006 Mol) 1-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- propan-2-on werden in 40 ml absolutem Methanol gelöst, mit 0,34 ml (0,006 Mol) Eisessig und 0,37 g (0,006 Mol) Natriumcyanborhydrid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 2,2 g (86% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,88 ppm (dd, =CH-OH); 4,93 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 14 N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
1 g (0,0027 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 5 ml konzentriertem Ammoniak 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 0,76 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 25 : 75-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 15 N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl- 4-bromacetyl-thiazol und 2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol = 9 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 10% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 7,575 ppm (s, 1H), 7,595 ppm (s, 1H);
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 16 N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit 1 N Natronlauge. Nach Neutralisieren mit Salzsäure wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von Essigester/ Ethanol = 6 : 1 behandelt. Der Extrakt wird zur Trockene eingeengt und mit 5 ml Wasser verrieben. Nach Abdenkatieren des Wassers wird der verbleibende Rückstand in Methanol aufgenommen, zur Trockene gebracht, mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 107-109°C,
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 17 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2-Trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin mit 1-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8 : 2 als Eluens.
Ausbeute: 54% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 7,610 ppm (s, 1H); 7,575 ppm (s, 1H)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 18 3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester
0,52 g (0,0012 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin und 0,211 g (0,0024 Mol) Methylglyoxylat werden in 25 ml Toluol 10 Minuten auf 100°C erhitzt und anschließend 1 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit 50 ml Essigester versetzt und mit 30 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Labor-Fertigsäule, Größe B (Firma Merck) mit Toluol/Essigester = 20 : 1,5 als Eluens gereinigt.
Fraktion A (Diastereomerenpaare A und B):
Ausbeute: 90 mg (15,4% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 5,10 ppm (s, 1H); 5,24 ppm (s, 1H)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Fraktion B (Diastereomerenpaare C und D):
Ausbeute: 110 mg (18,8% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 4,97 ppm (s, 1H); 5,21 ppm (s, 1H)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 19 3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester
Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit Methylglyoxylat.
Fraktion A (Diastereomerenpaare A und B):
Ausbeute: 25% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 5,07 ppm (s, 1H); 5,26 ppm (s, 1H)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 45 : 55-Diasteromerengemisch vor.
Fraktion B (Diastereomerenpaare C und D):
Ausbeute: 23% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 5,08 ppm (s, 1H); 5,22 ppm (s, 1H)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 35 : 65-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 20 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin mit 2-Trifluormethyl- 4-bromacetyl-thiazol und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 51% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3): δ = 4,835 ppm (dd, =CH-OH); 4,895 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 21 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(4-methyl- oxazol-5-yl)ethanamin-dihydrochlorid
2,6 g (0,009 Mol) 4-Methyl-5-bromacetyl-oxazol und 1,16 g (0,009 Mol) N,N-Diisopropyl-ethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu 3,47 g (0,018 Mol) 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethylamin in 100 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 Minuten zugetropft und die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wird im Eisbad abgekühlt und mit 150 ml Methanol versetzt. Zur Reduktion des entstandenen Aminoketons werden dann 1 g Natriumborhydrid in Portionen über 30 Minuten zugesetzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Anschließend wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert, mit wässerigem konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens gereinigt. Anschließend wird das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 1,1 g (31% der Theorie),
Schmelzpunkt: 80°C (Zers.)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50 Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 22 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxyphenyl)- 1-methylethylamin mit 4-Bromacetyl-thiazol und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelplatte mit Essigester/Methanol = 8 : 2 als Eluens.
Ausbeute: 9% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,900-4,970 ppm (m, =CH-OH);
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 23 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl- 4-bromacetyl-thiazol und N-Methyl-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/ Methanol = 40 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 53% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 7,555 ppm (s, 1H); 7,575 ppm (s, 1H)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 24 N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 14 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit konzentriertem Ammoniak und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 65% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,850 ppm (dd, =CH-OH); 4,775 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60 : 40-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 25 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethylamin mit 1-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9 : 1 als Eluens.
Ausbeute: 55% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,825 ppm (dd, =CH-OH); 4,775 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 26 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy- 2-(thiazol-4-yl)ethylamin mit 1-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 8 : 2 als Eluens.
Ausbeute: 48% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ = 4,945 ppm (dd, =CH-OH); 4,900 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 27 N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2,5- dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2,5-Dimethyl- 4-bromacetyl-oxazol mit 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1- methylethylamin und anschließender Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 78°C (Zers.)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 28 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2,5-Dimethyl- 4-bromacetyl-oxazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und anschließender Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82°C (Zers.)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 29 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2,4-Dimethyl- 5-bromacetyl-thiazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 17 : 3.
Ausbeute: 45% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD) : δ = 4,890-4,970 ppm (m, =CH-OH);
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 53 : 47-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 30 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Tri- fluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und N-(2-Hydroxyethyl)- 2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethylamin. Vor der Reduktion mit Natriumborhydrid wird zur Vervollständigung der Reaktion 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die Base über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester als Fließmittel gereinigt.
Ausbeute: 50% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3);
Beispiel 31 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl- 5-methyl-4-bromacetyl-oxazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin. Die Verbindung wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 20 : 1 als Eluens gereinigt und anschließend das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 0,43 g (10% der Theorie),
Schmelzpunkt: 58°C
Beispiel 32 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 11,6 g (0,043 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol mit 23 g (0,086 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin. Zur vollständigen Umsetzung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand in 85 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 7 g (0,06 Mol) Triethylsilan bei Raumtemperatur versetzt. Nach 90 Stunden wird die Lösung auf Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8/2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 11 g (58% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum: δ = 7,610 ppm (s, 1H); 7,578 ppm (s, 1H)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 43 : 57-Diastereomerengemisch vor.
Beispiel 33 N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl- 5-methyl-4-bromacetyl-thiazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethylamin. Die Verbindung wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9/1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 8% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3): δ = 4,765 ppm (dd, =CH-OH); 4,810 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 54 : 46-Diastereomerengemisch vor.
Beispiel 34 N-[3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropyl]-2-hydroxy-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylamin mit 1-(4-Carboxamidophenyl) butan-3-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 5/1 als Eluens.
Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: 119-121°C
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50 : 50-Diastereomerengemisch vor.
Beispiel 35 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylamin
4,6 g (0,033 Mol) Urotropin werden zu einer Lösung von 9 g (0,033 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol in 30 ml Methylenchlorid bei 10°C unter Rühren und Kühlen zugegeben. Nach wenigen Sekunden fällt ein dicker Kristallbrei aus. Es wird auf 0-3°C abgekühlt, nach 20 Minuten der Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40°C werden farblose Kristalle erhalten.
Ausbeute: 11,1 g (81,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-137°C
Dieses Urotropinsalz wird in 330 ml Ethanol gelöst und zusammen mit einer Lösung von 70 ml konzentrierter Salzsäure in 600 ml Wasser für 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene feste Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst, auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit 2,4 g Natriumhydrogencarbonat und in kleinen Portionen mit 4,2 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden setzt man 30 ml 30%ige Natronlauge zu und rührt 20 Minuten nach.
Nach Verdünnen mit 200 ml Wasser und mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methanol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 2,9 g (51% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CDOD): δ = 7,675 ppm (s, 1H)
Beispiel 36 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Eine Lösung von 0,9 g (0,036 Mol) 2-(2-Trifluormethyl-thiazol- 4-yl)morpholin-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran wird bei 3°C mit 1,35 g (0,036 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 5-8°C werden sodann sehr langsam unter kräftigem Rühren 2,43 g (0,036 Mol) Eisessig, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach 2 Stunden wird die Kühlung entfernt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen zur Trockene wird der erhaltene Rückstand mit 15 ml 20%iger Salzsäure versetzt und für 30 Minuten auf 90°C erhitzt. Danach wird zur Trockene eingeengt, das erhaltene Produkt in Wasser aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Anschließend wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 8 : 2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 0,56 g (65% der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 4,750 ppm (dd, =CH-O)
Beispiel 37 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Zu einer Suspension von 11,4 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 34,2 g (0,3 Mol) Trifluoressigsäure in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend werden 13 g (0,06 Mol) 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin in Portionen eingetragen und dann über 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand vorsichtig mit 100 g Eis versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 1 Stunde am Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methanol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 10,2 g (77,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 92-94°C
Beispiel 38 2-Hydroxy-2-(thiazol-4-yl)-ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 4-Formyl- thiazol mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran. Das durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnene Produkt wird über eine Kieselgelsäure mit Methanol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 19% der Theorie
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/CD3OD): δ = 4,880 ppm (dd, =CHOH)
Beispiel 39 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 2-Methyl-4- formyl-thiazol mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 63% der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/DD3OD): δ = 7,150 ppm (s, 1H)
Beispiel 40 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on
0,3 g (0,0064 Mol) einer Natriumhydrid-Dispersion (50-55% in Öl) werden bei 30°C in kleinen Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 1 g (0,0047 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)ethylamin in 15 ml Toluol zugegeben. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 0,55 g (0,0045 Mol) Chloressigsäureethylester in 2 ml Toluol zugetropft. Nach 2 Stunden werden erst 1 ml Ethanol und danach 4 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird mit Salzsäure sauer gestellt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 1/1 als Eluens gereinigt und nach dem Einengen zur Trockene mit wenig Ether digeriert.
Ausbeute: 0,36 g (32% der Theorie),
Schmelzpunkt: 139-141°C
Beispiel I Dragee mit 10 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin Zusammensetzung:
1 Dragee enthält:
  • (1) Wirksubstanz 10,0 mg (2) Milchzucker 69,0 mg (3) Maisstärke 35,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon  5,0 mg (5) Magnesiumstearat  1,0 mg
    120,0 mg
Herstellung:
(1) + (2) + (3) werden gemischt und mit (4) in einer wäßrigen Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und mit (5) gemischt. Die fertige Mischung wird zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht:120,0 mg Durchmesser:  7,0 mm Wölbungsradius:  6,0 mm
Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im Wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Diese Schicht kann auch Farbauszüge enthalten. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Drageegewicht:180,0 mg
Beispiel II Dragee mit 50 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin Zusammensetzung:
1 Dragee enthält:
  • (1) Wirksubstanz 50,0 mg (2) Milchzucker110,8 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon  8,0 mg (5) Magnesiumstearat  1,2 mg
    220,0 mg
Herstellung:
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I.
Kerngewicht:220,0 mg Durchmesser:  9,0 mm Wölbungsradius:  8,0 mm Drageegewicht:300,0 mg
Beispiel III Tabletten mit 150 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1- methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
  • (1) Wirksubstanz150,0 mg (2) Milchzucker 86,0 mg (3) Maisstärke 50,8 mg (4) Mikrokristalline Zellulose 25,0 mg (5) Polyvinylpyrrolidon  7,0 mg (6) Magnesiumstearat  1,2 mg
    320,0 mg
Herstellung:
(1) + (2) + (3) + (4) + (5) werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben und mit (6) gemischt. Aus der fertigen Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht:320,0 mg Durchmesser: 10,0 mm
Die Tabletten werden mit einer Teilkerbe versehen, um die Halbierung zu ermöglichen.
Beispiel IV Hartgelatinekapseln zu 100 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanamin Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 3
Kapselinhaltsstoffe:
  • (1) Wirksubstanz100,0 mg (2) Lactose × 1H2O 38,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 60,0 mg (4) Magnesiumstearat  2,0 mg Kapselfüllgewicht:200,0 mg (5) Dest. Wasserq. s.
Herstellung:
Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.
Beispiel V Hartgelatinekapseln zu 200 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)- 1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol- 4-yl)ethanamin Zusammensetzung:
Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 1
Kapselinhaltsstoffe:
  • (1) Wirksubstanz200,0 mg (2) Lactose × 1H2O 47,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 70,0 mg (4) Magnesiumstearat  3,0 mg Kapselfüllgewicht:320,0 mg (5) Dest. Wasserq. s.
Herstellung:
Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10%ig in dest. Wasser gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.

Claims (44)

1. Neue substituierte Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe und
R eine Gruppe der Formel wobei
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
R5 eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
  • a) X ein Sauerstoffatom oder
  • b) X ein Schwefelstoffatom und
    R2 in 5-Stellung steht oder
    R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe oder
    R3 eine Alkylgruppe oder
    R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
    R4 eine durch eine Cyangruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe darstellt,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die vorstehend erwähnten Alkenylgruppen 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.
2. Neue substituierte Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, 2-Hydroxy-ethyl- oder Benzylgruppe und
R eine Gruppe der Formel wobei
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe und
R5 eine Hydroxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-(1-Piperidino)- ethoxy- oder 2-Methoxycarbonyl-1-methyl-ethenylgruppe darstellen, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
  • a) X ein Sauerstoffatom oder
  • b) X ein Schwefelstoffatom und
    R2 in 5-Stellung steht oder
    R1 ein Chloratom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe oder
    R3 zusammen mit R4 eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
    R4 eine 2-Hydroxy-ethylgruppe darstellt, bedeuten,
deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.
3. Neue substituierte Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel in der
R1 eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen die Ethylen- oder Methoxycarbonylmethylengruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder 2-Hydroxy-ethylgruppe und
R5 eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy- oder Methylaminocarbonylmethoxygruppe bedeuten, deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze.
4. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.
5. N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl)- 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.
6. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.
7. N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]- N-methyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureadditionssalze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung des Diabetes mellitus und der Adipositas geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 in einen oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der neuen Thiazole und Oxazole gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ2-U (III)in der
    R1 bis R3 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind,
    Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe und
    Z2 eine R4-NH-Gruppe sowie
    U ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel oder
    Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe und
    Z1 eine R4-NH-Gruppe sowie
    U eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    A und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, R5′ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch R5′ keine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Alkoxycarbonylmethoxygruppen darstellen kann und eine im Rest R5 enthaltene Carboxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Schiff'schen Base der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    Y eine Gruppe der Formel sowie
    V eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel darstellen, wobei
    R3 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, R5″ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und
    R6 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes V eine weitere Bindung darstellt, reduziert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt, eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel in der
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist,
    R5″ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und
    Z3 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, reduktiv aminiert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
    X, R1, R2 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R′ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und R5″ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, reduziert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Alkoxycarbonylmethylengruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R″ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und R5″ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel O = CH-COOR7 (IX)in der
    R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxygruppe, die endständig durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A, X und R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R4′ die für R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ4-R8 (XI)in der
    R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, und Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe oder Z4 zusammen mit einem β-Wasserstoffatom des Restes R8 ein Sauerstoffatom darstellen, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R, R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind,
    R3′ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R4″ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeuten, reduziert wird oder
  • h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R4, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R5‴ eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Carboxygruppe substituiert ist, darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate wie beispielsweise deren Ester mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-R9 (XIV)in der
    R9 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils der Alkyl- oder Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, umgesetzt wird oder
  • i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
    R‴ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und R5′′′′ die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe erforderlichenfalls durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ5-R4‴ (XVI)in der
    R4‴ mit Ausnahme des Wasserstoffatomes die für R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt und Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe oder
    Z5 zusammen mit einem α- oder β-Wasserstoffatom des Alkylrestes R4‴ ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
  • k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R, R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, oder dessen cyclischen Halbacetals mit einem Hydrid reduziert wird oder
  • l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom und R3 und R4 zusammen eine Methylencarbonylgruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Halogenacetylhalogenid oder Halogenessigester umgesetzt wird oder
  • m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    X, R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, reduziert wird oder
  • n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, reduziert wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine durch eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxygruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine Aminogruppe darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, mittels Reduktion durch ein geeignetes Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der vorstehend erwähnte substituierte Alkoxyrest anstelle der Carbonylgruppe eine Methylengruppe enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe und/oder R5 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Alkoxygruppen darstellt, mittels Etherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom und/oder R5 eine Hydroxygruppe oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomere und Diastereomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12a und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12a, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12b und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Metallhydrid, mit Wasserstoff in Gegenwart einen Hydrierungskatalysators oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12b, 13 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12c und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids durchgeführt wird.
19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12c, 13 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12d und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.
21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12d, 13 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12e und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels durchgeführt wird.
23. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12e, 13 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
24. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12f und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
25. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12f und 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer 2-Hydroxy-ethoxy- Verbindung der allgemeinen Formel I die Alkylierung mit Ethylenoxid durchgeführt wird.
26. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12f, 13, 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt wird.
27. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12g und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.
28. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12g, 13 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt wird.
29. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12h und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels durchgeführt wird.
30. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12h, 13 und 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
31. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12h, 13, 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
32. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12i und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
33. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12i, 13 und 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt wird.
34. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12k und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Hydrids durchgeführt wird.
35. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12k, 13 und 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
36. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12l und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
37. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12l, 13 und 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
38. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12m und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.
39. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12m, 13 und 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt wird.
40. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12n und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.
41. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12n, 13 und 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt wird.
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