DE3619733A1 - Mittel zur behandlung von magen-darm-stoerungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von infektiösen Magen- und Darmstörungen.

Faktoren, die die Funktion des Magen-Darm-Systems bei Menschen beeinträchtigen, sind in ihrer Natur äußerst unterschiedlich. Derartige Störungen können im oberen oder unteren oder in beiden Magen-Darm-Trakten auftreten. Es gibt einen weiten Bereich von Ursachen für Magen-Darm-Störungen einschließlich genetischer, physiologischer, umweltbedingter und phsychogener Faktoren. Dementsprechend kann die Diagnose und Handhabung solcher Störungen außergewöhnlich schwierig sein. Eine detaillierte Diskussion von Magen-Darm-Trakt-Funktionen, Störungen, Ursachen und Behandlungen ist in Spiro, Clinical Gastoenterology (3. Aufl. 1983) zu finden.

Zu den chronischen Störungen des oberen Magen-Darm-Traktes gehören diejenigen, die unter die allgemeine Kategorie von Gastritis und Magengeschwürerkrankungen fallen. (Der obere Magen-Darm-Trakt wird im allgemeinen als derjenige bezeichnet, der den Ösophagus, den Magen, das Duodenum, das Jejunum und das Ilium enthält). Unter Gastritis versteht man eine Entzündung der Magenschleimhaut. In der Praxis jedoch ist diese Störung durch einen weiten Bereich von schlecht definierten und somit ungenügend behandelten Symptomen manifestiert, wie Verdauungsstörung, Sodbrennen, Dyspepsie und übermäßiges Aufstoßen. Eine allgemeine Diskussion von Gastritis erscheint in B.J. Marshall und J.R. Warren, "Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration", The Lancet, 1311-1315 (1984), und in R. Greenlaw, et al., "Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulcer Disease", 25 Digestive Diseases and Sciences 660-672 (1980).

Magengeschwüre sind Schädigungen der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, die gekennzeichnet sind durch Verlust von Gewebe aufgrund der Wirkung von Verdauungssäuren und Pepsin. Man ist im allgemeinen der Meinung, daß Magengeschwüre verursacht werden entweder durch Magenhypersekretion oder (häufiger) durch verringerten Widerstand der Magenschleimhaut gegenüber Verdauungssäuren und Pepsin. Die medizinische Literatur ist voll von Methoden zur Behandlung von Geschwüren einschließlich Veränderung der Diät, chirurgische Entfernung der Lesionen und Verwendung von Medikamenten. Zu derartigen Medikamenten gehören Antazida, die dazu dienen, übermäßigen Magensekretionen entgegenzuwirken; Anticholinergica, die die Säuresekretion reduzieren; H₂-Antagonisten, die außerdem die Freigabe von Magensäuren blockieren; Prostaglandine, die die Widerstandskraft der Magenschleimhaut gegenüber Verdauungsflüssigkeiten erhöhen und außerdem die Säuresekretion inhibieren können; prokinetische Mittel, die die Beweglichkeit des Magen-Darm-Traktes erhöhen und Zusammensetzungen, die Schutzbarrieren über den Magenlesionen bilden. Therapien mit verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten werden allgemein beschrieben in Garnet, "Antacid Products". Handbook of Nonprescription Drugs, Kapitel 3, 7. Aufl., (1982). Eine Gruppe von Medikamenten, von denen man glaubt, daß sie wirksam sind aufgrund der Tatsache, daß sie die Geschwürstellen überziehen und Schutzbarrieren bilden, sind wismuthaltige Medikamente. Siehe beispielsweise Koo et al., "Selective Coating of Gastric Ulcers by Tripotassium Dicitrato Bismuthate in the Rat", 82 Gastroenterology 864-870 (1982).

Gleichgültig, welche besondere Medikamentenzusammensetzung man bei der Behandlung von Magen-Darm-Störungen, wie Magengeschwüre, verwendet, die Behandlung ist oft ungenau und unvollständig. Tatsächliche Heilungen, d. h. erfolgreiche Behandlungen, die in einer vollständigen Remission der Erkrankung resultiert, werden oft nicht erzielt. Siehe A.J. McLean, et al., "Cytoprotective Agents and Ulcer Relapse", 142 The Medical Journal of Australia, Special Supplement S25-S28 (1985). Außerdem können viele übliche Behandlungen die Patienten hypochlorhydrisch machen, d. h. mit niedrigem Salzsäurespiegel im Magen, was sie gegenüber anderen Störungen empfänglich machen kann, z. B. Magen-Darm-Infektion, Mundgeruch und Magencarcinoma.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Behandlungsmethoden, die die Verabreichung von Wismut einschließen, wirksam für die Behandlung von infektiösen Störungen des oberen Magen-Darm-Traktes sind. Insbesondere verglichen mit bekannten Behandlungsvorschriften heilen diese Methoden oder bringen geringere Rückfallraten von Gastritis oder Magengeschwürerkrankungen. Diese Methoden bringen außerdem andere Vorteile bei der Behandlung und Handhabung von Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, wie z. B. daß sie die Patienten nicht hypochlorhydrisch machen.

Die vorliegenden Zusammensetzungen liefern Methoden zur Behandlung eines Menschen oder Tieres mit einer infektiösen Magen-Darm-Störung, die die Stufe enthält, an den Patienten etwa 50 bis 5 000 mg Wismut pro Tag 3 bis 56 Tage zu verabreichen. Bevorzugte erfindungsgemäße Methoden enthalten die Verabreichung von Wismut an Menschen und Tiere, die auf die Gegenwart einer Infektion durch Pyloric campylobacter oder ähnliche Organismen mit positivem Ergebnis getestet wurden. Ein bevorzugter Test für eine derartige Infektion erfolgt durch die Feststellung von Ureaseenzym im Magen.

Die erfindungsgemäßen Methoden umfassen die Behandlung von Menschen oder Tieren mit infektiösen Magen-Darm-Störungen durch Verabreichung von Wismut. Spezifische, in dem erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen verwendbare Verbindungen und Zusammensetzungen müssen dementsprechend pharmazeutisch verträglich sein. Im vorliegenden bedeutet eine "pharmazeutisch verträgliche" Komponente eine solche, die zur Verwendung bei Menschen und/oder Tieren geeignet ist ohne schädliche Nebenwirkungen (wie Toxizität, Irritation und allergische Reaktion) und die ein annehmbares Verhältnis von Nutzen zu Risiko aufweist Außerdem betrifft im vorliegenden Ausdruck "sichere und wirksame Menge" diejenige Menge einer Komponente, die ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Reaktion hervorzurufen ohne unerwünschte schädliche Wirkungen (wie Toxizität, Irritation oder allergische Reaktion) mit einem annehmbaren Verhältnis von Nutzen zu Risiko, wenn sie auf die erfindungsgemäße Weise verwendet wird. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird offensichtlich schwanken in Abhängigkeit von Faktoren, wie der jeweilige zu behandelnde Zustand, die Schwere des Zustandes, die Dauer der Behandlung, der physikalische Zustand des Patienten, die Art der gleichzeitigen Therapie, falls eine angewendet wird, und die besondere erfindungsgemäß verwendete Formulierung. Insbesondere umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung von Menschen und Tieren mit infektiösen Magen-Darm-Störungen die Stufe der Verabreichung von etwa 50 bis 5 000 mg Wismut pro Tag etwa 3 bis 56 Tage lang an den Patienten.

Im vorliegenden umfaßt "infektiöse Magen-Darm-Störung" jede Krankheit oder andere Störung des oberen Magen-Darm-Traktes eines Menschen oder Tieres, die durch Campylobacter-artige Organismen (hier "CLO"), z. B. Campylobacter plyoridis, verursacht worden ist. Diese CLO umfaßt diejenigen, wie sie in J.R. Warren und B.J. Marshall, "Unidentified Curved Bacilli on Gastric Epithelium in Aktive Chronic Gastritis", The Lancet 1273-1275 (1983) und G. Kasper und N. Dickgiesser, "Isolation from Gastric Epithelium of Campylobacter-like Bacteria that are Distinct from Campylobacter Pyloridis", The Lancet 111-112 (1985) beschrieben werden. Zu diesen infektiösen Magen-Darm-Störungen gehören beispielsweise CLO verursachte Störungen, die nicht durch die Gegenwart von Geschwüren in der Magenschleimhaut manifestiert sind (hier "geschwürlose Magen-Darm-Störungen"), einschließlich chronische oder atrophische Gastritis, geschwürlose Dyspepsie, ösophogeale Rückflußerkrankung und Störungen in der Magenbeweglichkeit sowie Magengeschwürerkrankungen, d. h. CLO verursachte gastrische Duodenal- und Jejunalgeschwüre.

Im vorliegenden betrifft "verabreichen" jede Methode, die in der üblichen medizinischen Praxis die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen oder Zusammensetzungen an den zu behandelnden Patienten auf eine solche Weise abgibt, daß eine wirksame Behandlung der infektiösen Magen-Darm-Störung erzielt wird. Vorzugsweise wird somit das Wismut oral verabreicht.

Wismut

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Verabreichung von etwa 50 bis etwa 5 000 mg Wismut pro Tag etwa 3 bis 56 Tage lang. (Im vorliegenden bezieht sich die Wismut-Gewichtsmenge auf elementares Wismut. Das tatsächliche Gewicht der wismuthaltigen Verbindung wird somit größer sein.) Vorzugsweise werden pro Tag etwa 500 bis eta 1 500 mg Wismut verabreicht. Die bevorzugte Dauer der Wismutverabreichung schwankt in Abhängigkeit von der spezifisch zu behandelnden Magen-Darm-Störung. Im allgemeinen wird somit bei Methoden zur Behandlung von geschwürfreien Magen-Darm-Störungen das Wismut 3 bis 21 Tage lang verabreicht. Das Wismut wird vorzugsweise bei Methoden zur Behandlung von Magengeschwürerkrankungen 14 bis 56 Tage verabreicht.

Das im erfindungsgemäßen Mittel enthaltene Wismutsubsalicylat kann allein verabreicht werden oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Komponenten in einer wismuthaltigen Zusammensetzung. Eine Vielzahl solcher Wismutsalze enthaltender Zusammensetzungen sind im Handel erhältlich einschließlich beispielsweise Zusammensetzungen, enthaltend Trikaliumdicitratwismutat (vertrieben unter dem geschützten Warenzeichen DeNol), enthaltend Wismutaluminat, Alginsäure und Magnesiumcarbonat (vertrieben unter dem geschützten Warenzeichen Noralac), enthaltend Wismutsubnitrat (vertrieben unter dem geschützten Warenzeichen Roter Wismut), enthaltend Wismutsubcarbonat unter anderen Materialien (vertrieben unter dem geschützten Warenzeichen Fensobar Polvo) und enthaltend Wismutsubsalicylat (vertrieben unter dem geschützten Warenzeichen PeptoBismol).

Fakultative Komponenten und Methoden:

Die erfindungsgemäßen Methoden können fakultative Stufen enthalten, die die erfindungsgemäßen Behandlungsmethoden modifizieren. Derartige fakultative Stufen können auch fakultative Komponenten oder Zusammensetzungen verwenden. Derartige fakultative Komponenten oder Zusammensetzungen dürfen jedoch die therapeutische Wirksamkeit des in den vorliegenden Methoden verwendeten Wismuts nicht beeinträchtigen. Methoden zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen, bei denen Wismut und antimikrobielle Mittel verabreicht werden, werden in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung P 36 19 734 beschrieben.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Methode umfaßt eine Stufe zur Feststellung einer CLO-Infektion im Magen von menschlichen oder tierischen Patienten. Zu den Feststellungsmethoden, die sich für solche bevorzugten Stufen der Erfindung eignen, gehören Färbung nach Gram des Magengewebes (beispielsweise erhalten durch Biopsie), serologische Tests, um die Gegenwart von Antikörpern gegenüber den Organismen festzustellen, Tests der Körperflüssigkeit, um die Gegenwart von Metaboliten der Organismen festzustellen, silber-gefärbte Gewebeabschnitte des Magengewebes und Feststellung von Ureaseenzym im Magen des Patienten.

Die Diagnosestufe wird vorzugsweise vor der Verabreichungsstufe des Wismuts durchgeführt. Vorzugsweise wird außerdem die Diagnosestufe während der Wismutverabreichungsstufe wiederholt und die Wismutverabreichungsstufe beendet, nachdem die Diagnosestufe ein negatives Ergebnis zeigt. Solche bevorzugten Methoden zur Behandlung von menschlichen und tierischen Patienten mit infektiösen Magen-Darm-Störungen umfassen somit folgende Stufen:
a) Durchführung eines diagnostischen Tests am Patienten zur Feststellung einer CLO-Infektion dieses Patienten und nach Erzielung eines positiven Ergebnisses dieses diagnostischen Tests,
b) Verabreichung von etwa 50 bis etwa 5 000 mg Wismut pro Tag an den Patienten während eines Zeitabschnitts, der endet, wenn bei diesem diagnostischen Test ein negatives Ergebnis erzielt wird.

Eine bevorzugte Feststellungsmethode zur Verwendung in einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren ist die Feststellung von Ureaseenzym (Harnstoffamidohydrolase) im Magen des Menschen oder Tieres mit Magen-Darm-Störung. Eine solche Feststellungsstufe kann beispielsweise darin bestehen, daß man eine Probe einer Magenflüssigkeit (z. B. vom Vomitus) oder von Magenschleimhaut (z. B. durch Biopsie) erhält und das Material auf die Gegenwart von Ureaseenzym analysiert. Eine solche Methode zur Diagnose von Magen-Darm-Störungen wird in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung unsere Nr. 25 123 unter dem Titel "Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen" beschrieben. Solche Methoden bestehen darin, daß man eine Probe von Magenschleimhaut erhält und diese Probe in eine Zusammensetzung tut, die folgendes enthält:
a) Harnstoff in einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 40 g/l;
b) ein Bacterizid mit einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 5 g/l;
c) einen Indikator mit einem pK_a von etwa 6,5 bis etwa 8,5 bei einer wirksamen Konzentration und
d) Wasser
worin diese Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 5,0 bis etwa 6,5 aufweist und dieser pH-Wert mindestens eine pH-Einheit niedriger ist als der pK_a-Wert dieses Indikators. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung ein Geliermittel, wie nichtnährender Agar, bei einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 50 g/l. Typischerweise liegt der Indikator in einer Konzentration von etwa 20 bis etwa 100 mg/l vor. (Im vorliegenden sind alle Konzentrationen Gewichtsmengen der Komponente je Volumen der Gesamtzusammensetzung.) Eine Farbänderung der Zusammensetzung zeigt die Gegenwart von Ureaseenzym an und das Vorliegen einer Magen-Darm-Störung.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Ein menschlicher Patient, der unter atrophischer Gastritis litt, wurde nach einer erfindungsgemäßen Methode behandelt. Insbesondere wurde der Patient endoskopiert, und es wurde eine Biopsie von der Magenschleimhaut des Patienten vorgenommen. Die Analyse der Biopsie-Probe zeigte Entzündungen der Schleimhaut und Verarmung der schützenden Schleimhautschicht. Die histologische Prüfung der Probe ergab außerdem die Gegenwart von Campylobacter pyloridis. Der Patient wurde dann erfindungsgemäß behandelt, indem man eine Zusammensetzung verabreichte, die Wismutsubsalicylat enthielt, vertrieben durch The Procter & Gamble Company unter dem Namen "Pepto-Bismol". Die Zusammensetzung in flüssiger Form wurde 4× täglich in gleichen Dosen von 30 ml (was einer Gesamtmenge von etwa 1200 mg verabreichtem Wismut pro Tag entsprach) 21 Tage lang verabreicht. Danach wurde beim Patienten wieder eine Endoskopie und eine Biopsie durchgeführt, wobei man eine im wesentlichen normale geheilte Magenschleimhaut fand. Die histologische Untersuchung der Probe des Magenmaterials ergab keinerlei bakterielle Infektion. Der Patient blieb asymptomatisch, und eine weitere Biopsie, die 5 Monate später durchgeführt wurde, ergab eine normale Magenschleimhaut.

In vorstehendem Beispiel wurden Trikaliumdicitratwismutat, Wismuttartrat, Wismutcitrat und Wismutsubnitrat anstelle Subsalicylat mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.

Beispiel 2

Ein menschlicher Patient, der unter einer Magengeschwürerkrankung litt, wurde nach der erfindungsgemäßen Methode behandelt. Insbesondere wurde eine Biopsie der Magenschleimhaut vom Magen des Patienten vorgenommen. Die Probe wurde dann in 0,5 ml eines wäßrigen Gels getan, das folgende Zusammensetzung hatte:

Die Komponenten außer Harnstoff wurden in 100 ml Wasser gelöst, auf etwa 65°C erhitzt und gerührt, bis die Lösung klar war. Man ließ die Zusammensetzung sich unter etwa 45°C abkühlen und setzte dann den Harnstoff zu. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur bildete sich ein Gel mit einem pH-Wert von 6,0 und einer tiefgelben Farbe. Nachdem die Biopsie-Probe in die Zusammensetzung eingetaucht worden war, änderte sich die Farbe der Zusammensetzung von tiefgelb zu rot binnen einer Zeit von 15 Minuten, wodurch die Gegenwart von Urease in der Biopsie-Probe und die Gegenwart von CLO im Magen des Patienten angezeigt wurde. Der Patient wurde dann behandelt, indem man ihm 700 mg Wismut als Wismutsubsalicylat täglich 35 Tage lang verabreichte. Danach wurde der Patient endoskopiert, wobei man normale Magenschleimhaut und die Abheilung des Magengeschwürkraters feststellte. Außerdem wurde eine Biopsie-Probe entnommen. Die Probe wurde dann in 0,5 ml der vorstehend beschriebenen Testzusammensetzung getaucht, wobei die Farbe der Zusammensetzung nach 24 Stunden unverändert blieb, wodurch angezeigt wurde, daß keine CLO-Infektion mehr bestand.

Claims (7)

1. 3 bis 56 Tage lang verabreichbares Mittel zur Behandlung von infektiösen Magen-Darm-Störungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wismutsubsalicylat als Wirkstoff in einer Dosiseinheit von 50 bis 5000 mg.

2. Mittel nach Anspruch 1, worin die Dosiseinheit 500 bis 1 500 mg beträgt.

3. Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung einer geschwürlosen Magen-Darm-Störung.

4. 3 bis 21 Tage lang verabreichbares Mittel nach Anspruch 3.

5. Mittel nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung einer Magengeschwürerkrankung.

6. 14 bis 56 Tage lang verabreichbares Mittel nach Anspruch 5.

7. Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung einer durch CLO-Infektion verursachten Magen-Darm- Störung.