DE3600561C2

DE3600561C2 - Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

Info

Publication number: DE3600561C2
Application number: DE3600561A
Authority: DE
Inventors: Jean Maignan; Braham Shroot; Serge Restle
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1985-01-10
Filing date: 1986-01-10
Publication date: 1995-09-07
Anticipated expiration: 2006-01-11
Also published as: DK9086D0; NL8600040A; IT8667016A0; JPS61246136A; IT1191986B; GB2170802A; JP2612437B2; DK170399B1; GB2170802B; BE904016A; SE469472B; NL191611B; FR2575747B1; FR2575747A1; NL191611C; SE8600086D0; DE3600561A1; US4810694A; LU85726A1; CH672783A5

Description

Die Erfindung betrifft Naphthalin-Derivate von Benzo norbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Benzonorbonene, die an einem Kohlenstoffatom des Benzol rings substituiert sind. Die erfindungsgemäßen Ver bindungen können in kosmetischen und pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Mittel dienen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung- Proliferation) verbunden sind, sowie zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit in flammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur Atopiebehandlung, beispielsweise zur Behandlung von Hautatopie oder respiratorischer Atopie, eingesetzt werden.

Die therapeutische Wirkung von Vitamin A, das als Säure, Aldehyd oder Alkohol vorliegt, ist in der Dermatologie gut bekannt, man vergleiche diesbezüglich "Experientia, Bd. 34, Seiten 1105-1119 (1978). Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferationen, von Akne, von Psoriasis und von analogen Erkrankungen wird nachstehend mit dem allgemeinen Ausdruck "differenzierende Wirkung" bezeichnet.

Man hat zudem festgestellt, daß Verbindungen, welche eine ähnliche Struktur wie Vitamin A besitzen, auch über eine differenzierende Wirkung verfügen. Jedoch kann der sekundäre Effekt der toxischen Hypervitami nose bei bestimmten Verbindungen durch einen Faktor multipliziert sein, der kleiner ist als der Multiplikationsfaktor der gewünschten Wirkung (man vergleiche diesbezüglich "Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, Januar-Februar 1980, 15, n° 1, Seiten 9-15). In den französischen Patentanmeldungen 2 422 620 und 2 529 458 sind Stilben- und Methylstyryl-naphthalin-Derivate beschrieben, die am Kern, an dem eine ungesättigte Substituentenkette gebunden ist, eine bestimmte Anzahl an Methylgruppen aufweisen. Anhand von Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die Methyl gruppen den therapeutischen Effekt verstärken, man ver gleiche die zuvor genannte Veröffentlichung "Eur. J. Med. Chem.

Aus der DE-OS 32 02 118 sind Vinylbenzoesäure-Derivate der Formel

in der R¹ und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
R³ eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,
R⁴ eine kurzkettige Alkylgruppe, R⁵ eine Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und die physiologisch verträglichen Salze davon bekannt, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen Affektionen und bei rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können.

Benzonorbonen und verschiedene Derivate davon sind bereits bekannt, man vergleiche J. Org. Chem., 32, Seiten 893-901 (1967) und J. Am Chem. Soc. 87 : 21, Seiten 4794-4804 (1965). Es konnte jedoch nie gezeigt werden, daß Benzonorbonen-Derivate über eine differenzierende Wirkung verfügen. Später wurde dann darauf hingewiesen, daß bestimmte Norbonen-Derivate eine differenzierende Wirkung zeigen, man vergleiche diesbezüglich J. Med. Chem. 1980, 23, Seiten 1013-1022 und 1981, 24, Seiten 1214-1223. Der Fachmann jedoch, der wußte, daß man zur. Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit die Zahl der Methylsubstituenten am Kern erhöhen muß, wurde dadurch von Benzonorbonen-Derivaten weggeführt.

Erfindungsgemäß wurde jedoch überraschend festgestellt, daß bestimmte Benzonorbonen-Derivate über eine besonders interessante differenzierende Wirkung verfügen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem aufgrund ihrer Struktur eine verbesserte Lichtstabilität und eine größere Stabilität gegenüber Sauerstoff.

Die erfindungsgemäßen Naphthalin-Derivate von Benzo norbonen werden aufgrund ihrer chemischen Struktur und ihrer biologischen Aktivität als "Naphthodifferine" be zeichnet.

Gegenstand der Erfindung sind somit Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen der allgemeinen Formel (I):

worin
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₈-Alkylrest bedeutet,
A für COR₆ steht, worin R₆ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkoxyrest, einen Aminorest der Formel NR₁₀R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest stehen, oder einen Hydroxyrest bedeutet,
und die entsprechenden Salze davon.

Stellt R₆ einen C₁-C₆- Alkoxyrest dar, dann handelt es sich bei R₆ vorzugsweise um einen Rest OR₇, worin R₇ einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Buty- oder Hexylrest bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in an sich be kannter Weise

herstellt, worin R₃ die oben ange gebenen Bedeutungen besitzt;
daß man in einer zweiten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit N-Bromsuccinimid in einer Wasser/Schwefelsäuremischung zu 2-Brombenzonorbornen der allgemeinen Formel (V)

umsetzt, worin R₃ die oben angegebenen Be deutungen besitzt;
daß man anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in das Organomagnesium-Derivat überführt und
daß man das so erhaltene Organomagnesium-Derivat mit Zinkchlorid zum entsprechenden Organozink-Derivat um setzt;
daß man in einer dritten Stufe in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

herstellt, worin A die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt; und
daß man in einer vierten Stufe das in der zweiten Stufe erhaltene Organozink-Derivat mit der Verbindung der all gemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kuppelt.

Es sei hinzugefügt, daß die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) - dies stellt die erste Stufe der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren dar - bereits für diejenigen Verbindungen in der luxemburgischen Patentanmeldung 85531 (hinterlegt am 5.09.1984) be schrieben ist, bei denen der Rest R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet). Die Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen der Rest R₃ einen Rest bedeutet, der sich von einem Wasserstoffatom unterscheidet, ist in der luxemburgischen Patentan meldung 85700 (hinterlegt am 20.12.1984) beschrieben.

Es ist ferner festzuhalten, daß die in der zweiten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens durchgeführte erste Umsetzung eine überraschende Synthese darstellt.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Ver bindungen der allgemeinen Formel (I) eine differenzierende Wirkung besitzen und insbesondere zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) ver bunden sind, sowie zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente geeignet sind. Die er findungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonika und polymorpher Akne, Akne senilis, Akne solaris, Akne medikamentosa oder professionalis, zur Behandlung von ausgebreiteten und/oder schweren Formen von Psoriasis, zur Behandlung von allen anderen Keratinisationsstörungen, insbesondere von Ichtyosen und ichtyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, von Leukoplakien und leukaplakieartigen Zuständen, von Lichen (eben) sowie zur Behandlung von allen benignen oder malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Proliferationen, wie Psoriasis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere bei rheumatischer Psoriasis. Sie finden ferner Anwendung bei der Atopiebehandlung, insbesondere bei der Behandlung von Hautatopie oder respiratorischer Atopie.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Mittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten. Die er findungsgemäßen Arzneimittel dienen insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und sind dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der all gemeinen Formel (I) und/oder ein entsprechendes Salz davon enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine gute Aktivität in einem sehr großen Verdünnungsbereich. Man kann die erfindungsgemäßen Ver bindungen in Konzentrationen von 0,0005 bis 2 Gew.-% ein setzen. Es ist natürlich auch möglich, höhere Konzentrationen zur Anwendung zu bringen, falls dies für eine bestimmte therapeutische Anwendung erforderlich ist. Die bevorzugten Wirkstoffkonzentrationen liegen zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch ange wandt, dann liegen sie vorteilhafterweise als Salbe, Pomade, Tinktur, Creme, Emulsion, Lösung, Lotion, Spray, Gel, Suspension, Pulver, getränktes Pflaster oder ge trankte Tupfer vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Gemisch mit inerten, nicht-toxischen, im allge meinen flüssigen oder pastenartigen, zur topischen Be handlung geeigneten Trägern vor. Vorteilhafterweise setzt man Lösungen mit etwa 0,001 bis 0,3 Gew.-% an Wirkstoff(en) oder Cremes mit etwa 0,002 bis 0,5 Gew.-% an Wirkstoff(en) ein.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch enteral verwenden. Auf oralem Wege verab reicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel (I) in einer Menge von etwa 2 µg bis 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht. Eine exzessive Posologie kann sich in Form einer Hypervitaminose A manifestieren, die an ihren Symptomen erkennbar ist und eine hepatische Toxizität befürchten läßt, die eine biologische Kontrolle der Leberfunktion erforderlich macht. Die er forderliche Dosis kann in einer oder in mehreren Gaben verabreicht werden. Zur topischen Verabreichung geeignete Formen sind beispielsweise: Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Pulver, Kügelchen und Emulsionen. Vorzugsweise verabreicht man Gelatinekapseln, die 0,1 mg bis 1 mg an Wirkstoff(en) ent halten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch parenteral als Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder Injektionen verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht man vorteilhafterweise etwa 2 µg bis etwa 2 mg der er findungsgemäßen Verbindungen pro Tag und pro kg Körperge wicht. Im allgemeinen verabreicht man parenteral 0,01 mg bis 1 mg an Wirkstoff(en) pro ml.

Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann je nach Formulierung beispielsweise folgende Bestandteile auf weisen: Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummi arabikum, Polyalkylenglykole, Magnesiumstearat. Die Tabletten, Pulver, Kügelchen, Dragees oder Gelatine kapseln können Bindemittel, Füllstoffe oder pulvrige Träger enthalten. Die Lösungen oder Suspensionen können Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Verdickungsmittel aufweisen.

Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln zur Behandlung von Keratinisationsstörungen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bewirken eine Zunahme der folliculären Epithelproduktion der nicht-adhärenten Zellen und führen somit dazu, daß der Inhalt des Mitessers aus seiner Lage gebracht wird und heraustritt. Die erfindungs gemäßen Verbindungen verringern die Größe der Sebum drüsen und inhibieren teilweise die Sebumsekretion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in der Kosmetik eingesetzt werden, ins besondere zur Körperhygiene und Haarpflege. Sie finden insbesondere bei der Pflege von Haut Anwendung, welche zur Akne neigt. Sie fördern zudem das Nachwachsen der Haare, bekämpfen den Haarausfall sowie das fettige Aus sehen der Haut und der Haare. Sie dienen zudem als Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne und zur Behandlung von physiologisch trockener Haut.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch kosmetische Mittel, die in einem kosmetisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon enthalten, wobei dieses Mittel ins besondere als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vor liegt.

Die Konzentration an Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) in diesen kosmetischen Mitteln beträgt 0,0005 bis 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Die erfindungsgemäßen Mittel können inerte Additive oder sogar pharmako-dynamisch oder kosmetisch aktive Wirk stoffe enthalten. Dabei handelt es sich insbesondere um Befeuchtungsmittel, wie Thiamorpholinon und die Derivate davon oder Harnstoff; Antiseborrhoemittel, wie S-Carboxy methylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und deren Derivate und Tioxolon; Anti-Aknemittel, wie Benzoyl peroxyd; Antibiotika, wie Eryhtromycin, Neomycin und die Ester davon, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3-iso thiazolinone; Mittel, welche das Nachwachsen der Haare fördern, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoxyd) und die Derivate davon, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyd) und Phenytoin (5,5-Diphenyl- 2,4-imidazolidindion); antiinflammatorische Mittel, wobei es sich um Steroide oder Nicht-Steroide handelt; Carotinoide, insbesondere β-Carotin; Anti-Psoriasismittel, wie Anthralin und die Derivate davon, 5,8,11,14-Eikosa tetraen- und -5,8,11-triensäure sowie die Salze und Amide davon.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmackstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeits regulatoren, pH-Regulatoren, Modifikatoren des osmotischen Druckes, Emulgatoren, UV-A-Filter und UV-B-Filter und Antioxydantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

In den folgenden Beispielen A und B sind genauere Anga ben zur Herstellung der beiden Verbindungen der Formel V aufgeführt.

Beispiel A Herstellung von 2-Brombenzonorbornen (Verbindung der Formel V, worin R₃ = H ist)

5 g Benzonorbornen rührt man in 10 cm³ Wasser und 10 cm³ Schwefelsäure und erhitzt auf eine Temperatur von etwa 50°C bis 55°C. Zu dieser Mischung gibt man in kleinen Portionen während etwa 2 h 10 g N-Bromsuccinimid. Den Reaktionsablauf verfolgt man gaschromatographisch. Nach dem das Benzonorbornen völlig aufgebraucht ist, extra hiert man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit einer Natriumbicarbonatlösung, bis der pH-Wert zwischen zwei Waschungen neutral ist. Anschließend trocknet man über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 7 g rohes 2-Brom-benzonorbornen, das man mittels Destillation bei vermindertem Druck reinigt. Man erhält nach Destillation 4 g reines Produkt. Dieses Produkt ist eine hellgelbe Flüssigkeit, deren Siedepunkt bei einem Druck von etwa 2,65·10^-5 Bar 70-75°C beträgt. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur von 2-Brombenzonorbornen überein.

Beispiel B Herstellung von 2-Brom-3-ethylbenzonorbornen (Verbindung der Formel V, worin R₃ = C₂H₅ ist)

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel A ausgeführt, be handelt man 8 g 2-Ethylbenzonorbornen in einer Mischung von 40 cm³ Wasser und 40 cm³ Schwefelsäure mit 15 g N-Bromsuccinimid bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 55°C.

Nachdem das Ausgangsprodukt umgesetzt ist, extrahiert man das Reaktionsmilieu. Man wäscht die organische Phase mit Kaliumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 8 g eines rohen Produkts, das man an einer Siliziumdioxidgelsäule chromatographisch reinigt. Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 4 g 2-Brom- 3-ethylbenzonorbornen in Form einer Flüssigkeit. Die Rein heit und Struktur verifiziert man gaschromatographisch und mittels ¹H-NMR.

Beispiel 1 Herstellung von 6-[2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro)- naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäure-methylester

Man stellt eine Lösung von 4 g 2-Brombenzonorbornen (0,018 Mol) in 40 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) her. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und Argonatmosphäre bei Raumtemperatur einen Kristall Iod und 0,650 g (0,027 Mol) Magnesium. Durch lokales Er hitzen der Reaktionsmischung leitet man die Bildung der Organomagnesiumverbindung ein. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung auf die Rückflußtemperatur des THF.

Die Umsetzung von 2-Brombenzonorbornen verfolgt man gas chromatographisch. Nach 2-stündigem Erhitzen ist alles 2-Brombenzonorbornen in die entsprechende Magnesiumver bindung überführt.

Bei Raumtemperatur gibt man dann 2,45 g (0,018 Mol) was serfreies Zinkchlorid zu. Die Reaktion verläuft exother misch. Die Temperatur erhöht sich bis auf 50°C, wobei sich ein weiß-graues Präzipitat bildet. Man rührt eine weitere Stunde.

Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf 0°C ab und gibt bei dieser Temperatur direkt 2,40 g 6-Bromnaphthalin-2- carbonsäuremethylester (0,009 Mol) und 100 mg eines Katalysators aus Nickelchlorid und Diphenylphosphono ethan zu. Man verdünnt das Reaktionsmilieu, indem man 40 cm³ weiteres THF zugibt. Anschließend läßt man unter Rühren über Nacht stehen.

Man hydrolysiert die Mischung dann, extrahiert anschlie ßend mehrere Male mit Ethylacetat, vereinigt die Extrak tionsphasen, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesium sulfat und engt ein. Das erhaltene rohe Produkt kristalli siert man aus Acetonitril. Man erhält so 2 g 6-[2-(5,8- Methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2- carbonsäuremethylester. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein. Die erhaltene Verbindung ist ein weißer Feststoff mit einem Schmp. von 107°C.

Beispiel 2 Herstellung von 6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetra hydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäuremethylester

Die Arbeitsbedingungen sind die gleichen wie in Beispiel 1.

Man behandelt 2-Brom-3-ethylbenzonorbornen (3,7 g; 0,015 Mol) mit 0,6 g Magnesium. Die erhaltene Organomagnesium verbindung überführt man dann in die entsprechende Zink verbindung, indem man 2,5 g wasserfreies Zinkchlorid hin zugibt. Nach vollständigem Austausch gibt man wiederum 2,4 g 6-Bromnaphthalin-2-carbonsäuremethylester (0,009 Mol) sowie 0,10 g eines Katalysators aus Nickelchlorid und Diphenylphosphonoethan zu.

Nach Ende der Umsetzung hydrolysiert man die Mischung und extrahiert sie mehrere Male mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase, bis der pH-Wert zwischen zwei Waschungen neutral ist. Anschließend trocknet man über Magnesiumsulfat und engt dann ein. Das erhaltene Rohprodukt kristallisiert man aus Acetonitril um.

Man erhält 1,8 g 6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8- tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäuremethyl ester in Form von weißen Kristallen mit einem Schmp. von 116-117°C.

Die erwartete Struktur wird mittels ¹H-NMR bestätigt.

Beispiel 3 Herstellung von 6-[2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro)- naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäure

Man stellt eine Suspension aus 1 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Esters in 25 cm³ Ethanol und 25 cm³ 6N Kaliumhydroxidlösung her. Diese Suspension rührt man und erhitzt sie auf eine Temperatur von 50-60°C. Nach 3 h erhält man eine homogene Lösung. Zu diesem Zeitpunkt überprüft man dünnschichtchromatographisch, ob sich das Ausgangsprodukt völlig umgesetzt hat. Die Reaktionsmischung gießt man dann in 250 cm³ Wasser und säuert durch Zugabe von 5N Chlorwasserstoffsäure an. Die erwartete Säure präzi pitiert als weißer Feststoff. Diesen saugt man ab, trock net man und analysiert man. Man erhält 0,9 g 6-[2-(5,8- Methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbon säure. Es handelt sich dabei um weiße Kristalle mit einem Schmp. von 261°C.

Das Massenspektrum m/e = 314 und die ¹H- und ¹³C-NMR- Spektren stimmen mit der Struktur überein.

Beispiel 4 Herstellung von 6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetra hydro)naphthyl]naphthalin-2-carbonsäure

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt man 1 g 6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]- naphthalin-2-carbonsäuremethylester (hergestellt gemäß Beispiel 2) mit einem Überschuß an Kaliumhydroxid. Nach dem der Esther vollständig in das entsprechende Kalium salz überführt ist, verdünnt man die Mischung mit 200 cm³ Wasser und säuert bis pH ≃ 1 ,5 an.

Die erwartete Säure präzipitiert; man saugt sie ab und trocknet sie.

Man erhält 0,85 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von 258°C. Das ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) bestätigt die er wartete Struktur.

Analyse für C₂₄H₂₂O₂:

berechnet: C 84,17; H 6,47; O 9,34,
gefunden: C 84,21; H 6,49; O 9,29.

Beispiel 5 Herstellung von N-Ethyl-6-[2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetra hydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carboxamid

Zu einer Suspension von 3,7 g (0,012 Mol) der im Bei spiel 3 beschriebenen Säure in etwa 75 cm³ wasserfreiem Dimethyloxid gibt man tropfenweise 2,5 cm³ Dicyclohexyl amin. Die Säure geht in Lösung und nach etwa 10 min tritt ein weißer Niederschlag auf, den man abfiltriert, mit Ether wäscht und trocknet.

Man löst unter Stickstoff 5 g (0,01 Mol) dieses Salzes in etwa 75 cm³ wasserfreiem Dichlormethan und gibt tropfenweise 0,75 cm³ Thionylchlorid, gelöst in 2 cm³ Dichlormethan, zu. Nachdem man überprüft hat, daß sich die Säure vollständig in das entsprechende Chlorid umge wandelt hat, gießt man diese Lösung auf 25 cm³ wäßriges (40%) Ethylamin. Nach 30 min dekantiert man die organi sche Phase, wäscht sie mit einer verdünnten Chlorwasser stoffsäurelösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie bei vermindertem Druck ein. Man gewinnt 2,6 g des erwarteten Produkts, das man aus Acetonitril um kristallisiert. Das ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) stimmt mit der erwarteten Struktur überein. Schmp.: 149-150°C.

Analyse für C₂₄H₂₃NO:

berechnet: C 84,42; H 6,78; N 4,10; O 4,68,
gefunden: C 84,28; H 6,78; N 4,02; O 4,90.

Beispiel 6

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 3\|0,010 g
Glycerin	0,200 g
Saccharose	0,050 g
Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht: 400)	0,050 g
gereinigtes Wasser, qsp	0,400 g

Man erhält so eine Suspension, die man in 0,4 g einer Kapsel konditioniert, die aus Gelatine, Glycerin, Titan dioxid und Wasser aufgebaut ist. Dieses Präparat verab reicht man zweimal täglich. Man erhält nach 1 bis 3 Mona ten gute Ergebnisse, je nach der Schwere der behandelten Lichen planus.

Beispiel 7

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 3\|0,002 g
Stärke	0,113 g
Dicalciumphosphat	0,020 g
Siliziumdioxid	0,020 g
Lactose	0,030 g
Talk	0,010 g
Magnesiumstearat	0,005

Man erhält eine Tablette von 0,2 g. Diese Tablette ver abreicht man zweimal täglich zur Behandlung von Psoriasis. Nach 3 Monaten stellt man eine signifikante Verbesserung fest.

Beispiel 8

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 5\|0,002 g
Glycerin	0,500 g
Sorbit (mit 70%)	0,500 g
Natriumsaccharinat	0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,040 g
Aromastoffe, qs @	gereinigtes Wasser, qsp	5,000 ml

Man erhält so eine trinkbare Suspension, die man in 5 ml- Ampullen konditioniert. Diese trinkbare Suspension setzt man zur Behandlung von palmo-plantaren Keratodermien ein. Man verabreicht diese Suspension ein- bis dreimal täglich. Nach 1 bis 3 Monaten stellt man eine signifikante Ver besserung fest.

Beispiel 9

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 5\|0,100 g
Cetylalkohol	3,000 g
Stearylalkohol	3,400 g
Cetylalkohol, mit 20 Mol Ethylenoxid oxyethyleniert	0,630 g
Stearylalkohol, mit 20 Mol Ethylenoxid oxyethyleniert	1,470 g
Glycerinmonostearat	2,000 g
Vaselineöl	15,000 g
Glycerin	10,000 g
Konservierungsmittel, qs @	destilliertes Wasser, qsp	100,000 g

Man erhält so eine nicht-ionische Suspension, die eine Öl- in-Wasser-Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur topi schen Behandlung von Ichtyose ein und trägt sie ein- bis viermal täglich auf. Nach 2 bis 3 Monaten stellt man gute Ergebnisse fest.

Beispiel 10

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 3\|0,010 g
Hydroxypropylcellulose, vertrieben unter der Bezeichnung "KLUCEL HF"	2,000 g
Wasser/Ethanol (50/50), qsp	100,000 g

Man erhält so ein Gel, das man zur Behandlung von Akne und Seborrhö einsetzt und ein- bis viermal täglich auf trägt. Nach 1 bis 3 Monaten stellt man je nach dem be handelten Fall gute Ergebnisse fest.

Claims

1. Naphthalinderivate von Benzonorbornen der allgemeinen Formel (I) worin
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₈-Alkylrest bedeutet,
A für COR₆ steht, worin R₆ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkoxyrest, einen Aminorest der Formel NR₁₀R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest stehen, oder einen Hydroxyrest bedeutet,
und die entsprechenden Salze davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) herstellt, worin R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit N-Bromsuccinimid in einer Wasser/Schwefelsäure mischung zu 2-Brombenzonorbornen der allgemeinen Formel (V) umsetzt, worin R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt; anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in das Organomagnesium-Derivat überführt; und das so erhaltene Organomagnesium- Derivat mit Zinkchlorid zum entsprechenden Organozink-Derivat umsetzt;
c) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) herstellt, worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt; und
d) das in der Stufe b) erhaltene Organozink-Derivat mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kuppelt.

3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung(en) gemäß Anspruch 1 in einer Konzentration von 0,0005 bis 2 Gew.-% enthält.

5. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem kosmetischen Träger 0,0005 bis 2 Gew.-% mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,01 bis 1 Gew.-% mindestens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthält.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es inerte oder pharmako-dynamisch oder kosmetisch wirksame Additive enthält.