DE3202118A1

DE3202118A1 - Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE3202118A1
Application number: DE19823202118
Authority: DE
Inventors: Fritz-Frieder Dipl.-Chem. Dr. 6705 Deidesheim Frickel; Axel Dipl.-Chem. Dr. 6718 Gruenstadt Nuerrenbach
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1982-01-23
Filing date: 1982-01-23
Publication date: 1983-07-28

Description

BASF Aktiengesellschaft 0.2.

"Substituierte Vinylbenzoesäure-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Es ist beispielsweise aus der DE-OS 28 54 354 bekannt, daß Stilben-Derivate pharmakologische Wirkungen bei der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen aufweisen.

Dem Fachmann ist bekannt, daß die obengenannten Stilben- -Derivate nicht immer befriedigen. Nachteilig ist vor allen Dingen ihre ausgeprägte toxische (Neben-)Wirkung, die diese Verbindungen als Mittel in der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen wenig geeignet erscheinen lassen. Die Machteiligkeit der Stilben-Derivate der DE-OS 28 54 354 wird beispielsweise von A. Kistler in Calcified Tissue International 3J5, 249-254 (1981) beschrieben und offenbart sich bei mehrmaliger Applikation an Nagern, nach der von R. C. Moon et al in Cancer Research _3£, 1339-1346 (1979) beschriebenen Methodik.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit vergleichbarer Wirkungsstärke und geringeren toxischen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.

Die Erfindung betrifft Vinylbenzoesäure-Derivate der Formel (I)

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"XT ^ X .

(D₉

BASF Aktiengesellschaft - ^- 3- O. Z. 0050/35712

1 2
In der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R^ eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,

Ii
R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder

Ethylgruppe, R eine Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe 5 mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende IQ pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen Affektionen und bei rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können.

5 . Die wellenförmig dargestellte C-C-3indung kann vor oder hinter der Zeichenebene verlaufen und demzufolge zu einer cis-(Z-)-oder einer trans-(E-)-Verbindung gehören, die beide erfindungsgemäß sind..

Q Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind

4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester

4-[2-Methyl-2-(l,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure

4-[2-Methyl-2-(l,l,6-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure

4-[2-Methyl-2-(l,l,6-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester

4-[2-Sthy1-2-(1,1, 4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethy!ester

3 2 O 2Ί 1

8ASF Aktiengesellschaft - y- Lf O. Z. 00^0/^5712

^r4-[2-Ethyl-2-(l,l_J4_i4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure

4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-ethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester

4-C2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure

4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-l,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl!-benzoesäure

4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetranethyl-6-isopropyl-l,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesaureethylester

4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propy1-1,2,3,4-tetra-

hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure

4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesaureethylester

4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethy1-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester

4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-D-butyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesäureethylester

4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 30

4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetrabethy1-6-(2-methyl-o-(2-methy1- -propyl)-l,2j3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesaureethylester COPY

BASF Aktiengesellschaft - JX-£^% °·^ζ-

'4-E2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethy1-6-(2-methyl-propyI)- ""

-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesäure

4-C 2-Methy1-2-(1,1,3,4,'k,β-hexamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethy!ester

4-C2-Methy1-2-(1,1,3,4,4,β-hexamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure

4-[2-Methy1-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yI)-vinyI]- -benzoesäureethylester

4-[2-Methyl-2-(l,l,2,3,3,5-hexaraethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäurepropylester

4-[2-Methy1-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyI]- -benzoesäureisopropylester

4-C 2-Methy1-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-y1)-vinyl]- -benzoesäure

4-[2-Methy1-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäure

4-[2-Methyl-2-(l,l,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäurernethylester

4-[2-Methy1-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyI]- -benzoesäureethylester
30

4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester

u -¹

BASF Aktiengesellschaft - y^- £. 0.2. OO5C/25712

4-[2-Methyl-2-(l,l_J4,4,6-pentamethyl-l,2_J3_J ^lt-tetrahydro naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäurepropylester

4-[2-Ethyl-2-(l_il_J4,4,6-pentamethyl-l,2,3_J ⁱi-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester

4-[2-Sthyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yD-vinyl]-benzoesäure

4- [ 2-Sthy1-2- (1,1,4,4,6-pent ame thy 1-1 ,'2,3, 4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester

sowie die in den nachfolgenden Beispielen besonders erwähnten, in der vorstehenden- Aufzählung nicht enthaltenen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können zur topischen und systeraischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Lasionen sowie ferner zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind darüber hinaus für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Derraatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologische^ Affektionen oder von Erkrankungen, wie sie beispielsweise bei G. Plewig und A. M. Kligman in "Acne-riorphogenesis and Treatment", Springer-Verlagj Heidelberg 1975, beschrieben werden, geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Bekämpfung von Schieimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen, metaplastischen Veränderungen oder von rheumatischen Erkrankungen in 3etracht kommen.

BASF Aktiengesellschaft -X- ?· O. Z. 0050/^5712

'"Die erfindungsgeraäßen Verbindungen kann man auf verschiedenen Wegen herstellen, die im Prinzip jeweils bekannt sind. Z.B. kann man eine Carbony!verbindung der Formel (II)

w ^(II)i

in der R , R₉ R-⁵, R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel (III)

yn, r*J I r~\ \_T!H — K r V-L-L-Wi

in der B? die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe mit beispielsweise bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, nach der sog. Wittig-Horner- -Reaktion umsetzen. Zweckmäßigerweise arbeitet man in einem Lösungsmittel in Gegenwart der für Wittig-Horner- -Reaktionen üblichen basischen Verbindungen. Man kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer basischen Substanz in ein physiologisch verträgliches Salz überführen.

°OPY

32Ö2T18"

BASF Aktiengesellschaft - y- %. 0.2. 0050/35712

""Man kann auch in analoger Weise zunächst eine Verbindung herstellen, in der R die Nitri!gruppe bedeutet und diese anschließend verseifen. Die Herstellung entsprechender Benzoesäurenitrile ist in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung P beschrieben.

Die Umsetzung nach Wittig-Horner verläuft bei einer Temperatur von bis zu 10O⁰C, zweckmäßig bei 20 bis 50⁰C. Die Umsetzung kann bei atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt werden.

Man kann diese Umsetzung in Gegenwart eines "Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Isooctan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel durchführen. Bevorzugt verwendet man cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid oder deren Mischungen, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur bis zu 30⁰C abläuft.

Die Umsetzungen werden in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels für das Phosphat (III) vorgenommen. Geeignet sind Alkalimetallhydride und Alkalimetallamide, insbesondere des Natriums und Kaliums, die Natrium- und Kaliumsalze von

35

"- copy

IAS? Aktiengesellschaft - j/- *). 0.2. 0050/35712

^rDimethylsulfoxid, Alkyllithiumverbindungen wie n-Butyllithium oder Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Natriummethanolat und Natriumethanolat. -

Die Vinyl-benzoesäureester der allgemeinen Formel (I), in denen somit R^ eine Carbοalkoxygruppe bedeutet, werden, falls dies erwünscht ist, in die freien Carbonsäuren und ihre physiologisch verträglichen Salze, durch Esterverseifung überführt. Umgekehrt läßt sich natürlich die freie Säure in bekannter Weise verestern.

Die Hydrolyse läuft in üblicher Weise bei im allgemeinen bis zu 120⁰C ab und wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. 5

Sie kann bei atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäß.unter erhöhtem Druck durchgeführt werden.

i Zweckmäßigerweise wird die Verseifung/Veresterung in Gegen-

0 wart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, die Veresterung insbesondere in

!5 dem vorgesehenen niederen aliphatischen Alkohol, wie

Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser bzw. in Mischungen der genannten Lösungsmittel mit Wasser durchgeführt.

Bevorzugte Lösungsmittel sind wäßrige Mischungen von Ethanol und Methanol, wobei die Umsetzung beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.

BASF Aktiengesellschaft -o/^· /[Q. O.Z. OO5C/35712

^rDie Verseifung geschieht bevorzugt in Gegenwart von Alkali, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, insbesondere des Natriums' und Kaliums, organischen tertiären Basen, wie Pyridin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin in Gemischen mit Wasser. Dabei wird die verwendete Base im Verhältnis zum Ester in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß eingesetzt. Vorzugsweise wird Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet.

Die Veresterung geschieht vorteilhaft durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch. Die Methylester können auch durch Einwirkung von Diazomethan auf die freie Säure erhalten werden.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Wittig-Reaktion eines Phosphoniumsalzes der allgemeinen Formel (IV) ...

P^

(IV),

12 3 4
in der R , R , R , R' und A die oben angegebenen Bedeu-

tungen- haben und X für ein geeignetes Anion, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit einem p-Carbalkoxy-bensaldehyd der Formel (V)

COPY

BASF Aktiengesellschaft - \ό/- ηη. O. Z. 0050,05712

_r er T

wobei Fr die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzen. Gegebenenfalls werden die erhaltenen Ester in die freie Säure oder ein physiologisch verträgliches Salz überführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können einheitlich die eis- oder trans-Struktur haben oder Mischungen der beiden E-/Z-Isomere- darstellen. Eine Isomerisierung bei den vorerwähnten Umsetzungen kann -außerdem nicht ausgeschlossen werden. Die in solchen Fällen z.B. resultierende Mischung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch HPLC-Analyse oder durch ein ^C-NMR-Spektrum quantitativ bestimmt und das jeweils gewünschte Isomere gegebenenfalls durch fraktionierende Kristallisation oder Chromatographie mit beispielsweise Kieselgelsäulen oder durch präparative HPL-Chromatographie isomerenrein isoliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, soweit sie Derivate der freien Benzoesäure darstellen, ein acides Wasserstoffatom auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, gut wasserlösliches Salz überführt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall-, insbesondere des Natriums, Kaliums und Lithiums, Erdalkalimetallsalze, insbesondere des Calciums oder Magnesiums sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, wie mit niederen Alky!aminen, z.B. Methylamin oder Ethylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, insbesondere~~hy~drö"xysubstituierten Alkylaminen, wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Piperidin oder Morpholin.

Die er findungs gemäßen -.Verbindungen und ihre physiologisch ' ■ verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie " COPY

SASF Aktiengesellschaft -1^- /)£. 0.2. C05SO571

^pund auch Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere solcher entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist neben der Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Preakanzerosen und Tumoren.

Die pharmakologisehen Wirkungen können beispielsweise in den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden: Die erfindungsgemäßen Verbindungen heben an Hamstertreacheal- · gewebe in vitro die nach Vitamin-A-Mangel einsetzende Keratinisierung .auf. Diese Keratinisierung gehört zur Frühphase der Carcinogenese, die in einer ähnlichen Technik in vivo nach der Initiation durch chemische Verbindungen, durch energetische Strahlung oder nach viraler Zelltransformation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel. (I) inhibiert wird. Diese Methodik kann aus Cancer Res. _3_6, 964 - 972 (197ο) oder aus Nature _25O, 64 - 66 (1974) und Nature _25_3, 47 - 50 (1975) entnommen werden.

Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferationsraten bestimmter maligne veränderter Zellen inhibiert. Diese Methodik kann aus J. Natl. Cancer Inst. jSO, 1035 - 1041 (1978), Experimental Cell Research JL17, 15 - 22 (1978) und Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2935 - 2940 (198Ο) entnommen werden. Weiterhin sei auf die Bestimmung der antagonistischen Wirkung gegenüber Phorbolester verwiesen, wie in Cancer Res. _3£, 2196 - 2201 COPY

35 (1977) beschrieben wird.

ASF Aktiengesellschaft -Vl/- ή2. 0.2. 00_p0/3p712

^rDie antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-Arthritis-Modell bestimmt werden. Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von Akne, kann u.a. durch die komedolytische Aktivität und die Fähigkeit nachgewiesen werden, die Anzahl der Zysten im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren.

Diese Methode ist von L. H. Kligman et al in The Journal of Investigative Dermatology 73, 35^-358 (1979) beschrieben.

Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels. _j

Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit den üblichen flüssigen oder festen · Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in üblicher Weise beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.

Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, Infusions- oder Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, COPY Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.

BASF Aktiengesellschaft -13/- Ak. °'^Z' °°50/35712

therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis l^iger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis 0,l$iger Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht werden.

üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxylierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyltoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung pharmazeutische Zubereitung verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich sind und mit: den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Beispiel 1

(Ξ)-4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4,o-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester

Zu einer Suspension von 250 ml Dimethylsulfoxid und 9 g SO^iges iNiatriumhydridj das zuvor mit Petrolether vom 20iigen Paraffin-Anteil befreit worden war, wird innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 90 g p-Carboxyethyl-benzyl-

Aktiengesellschaft - \V<- /IS' O.Z- 0050/35712

^rphosphonsäurediethylester in 150 ml DMSO bei ca. 35°C zugetropft. Anschließend wird noch ca. 2 Stunden bei 4O⁰C gerührt und innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 36,6 g 7-Acetyl-1,1,4,4,6-pentamethyltetralin in 70 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. ·

Anderntags wird der Ansatz mit 100 ml Ethanol versetzt, auf 2 Liter Eis-Wasser gegossen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und auf dem Filter mit 150 ml Ethanol gespült und zur Feinreinigung mit 75 ml Methanol gewaschen. Es verbleiben 35 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,2,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,ⁱi-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester vom Schmp. 108 bis 109°C.

Die HPLC-Analyse (Si 60 5/Um, 150 bar,.n-Heptan/Essigsäureethylester (93 : 2), t_R = 3,1 min) weist eine Isomerenreinheit größer als 93 % aus.

■^C-NMR-Spektrum (CDCl,, Angaben in ppm)

(Die Zählweise der C-Atome wurde zur Zuordnung der NMR- -Signale willkürlich Vorgenommen)

BASF Aktiengesellschaft

O. Z, OC5C/35712

Ί4,4θ (C₂₁); 19,74 (C₃₇); 20,35 (C₂₆); 31,96 (C₃₅, C₂₄, C₂₃, C₂₂); 34,02 (C₁, C₄); 35,32 (C₂, C₃); 60,94 (C₂₀);' 126,11 (C₈); 128,41 (C₁₆, C₁₂); 128,55 (C₅); 129,00 (C^, C₁₈); 129,63 (C₁₅, C₁₇); 131,72 (Cg); l4l,98 (C₁₃); 142,93 (C₁₁); 143,11 (C₁₀); 143,83 (C₉); 166,80 (C₁₉);

Das Signal bei 19,74 (C₂₇) belegt die Ξ-(Trans-)-Geometrie der Verbindung.

Beispiel 2

25 30

4,7 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester werden mit 1,7 g 86^igem Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und 5 ml Wasser 6 Stunden bei 8O⁰C gerührt. Nach dem überführen der gesamten Reaktionsmasse in 1 Liter Wasser wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, der erhaltene farblose Niederschlag abfiltriert und nach dem Trocknen auf der Nutsche mit 100 ml Heptan gewaschen. Nach dem Trocknen verbleiben 4,0 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4,6-pentamethyl- -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl!-benzoesäure vom Schmp. 206⁰C.

13,

i-NMR-Spektrum (dg-DMSO, Angaben in ppm)

(Die Zählweise der C-Atome wurde zur Zuordnung der NMR- -Signale willkürlich vorgenommen).

COOH

35

COPY

BASF Aktiengesellschaft - iyC 4?. 0.2. 0050/35712

"19,36 (C₂₅); 20,17 (C₂₄); 31,60 (C₃₀, C₂₁, C₃₃, C₃₃); 33,51 (C₂, C₃); 3^,71 (C₄, C₁); 125,40 (Cg); 128,00 (C₅, C₁₃); 128,61 (C₁₆); 128,95; 129,42 (C₁₄, C₁₈); 129,42 CC₁₅, C₁₇); 131,12 (C₆); 141,20 (C₁₃); 141,70 (C₇); 142,16 (C₁₀); 142,52 (C₁₁); l43,O8 (C₉); 1β7,26 (C₁₉).

Das Signal bei 19,36 (C₃^) belegt die E-(trans-)-Geometrie der Verbindung.

Beispiel 3

13,5 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzonitril werden in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 200 ml 10 N Natriumhydroxid 3 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf 1 Liter Wasser, saugt den farblosen Nieder-• schlag ab und erhält nach dem Trocknen 14,9 g (E)-4- -C 2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure vom Schmp. 204 bis 2O6°C, die identisch ist zu dem in Beispiel 2 hergestellten Material.

Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen werden entweder durch Wittig-Horner-Reaktion oder durch Verseifung der entsprechenden Ester oder Nitrile hergestellt.

BASF Aktiengesellschaft

0.2. 0050/35712

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Stereo- Wert der chemie ehem. Verschiebung

(¹³C-NMH) von H*¹ [ppmj

rtaine

CH₃ -CH₁J-CIl- -CH_:

-ClI. -COOC₂II₅ 10Ü

(E)-1-[2-Methyl-2-

(1,1,3,'M.o-hexamet nyll»2,3,¹l-tetrahydronaphth-7-

y 1 J-vinylJ-benzoeaiiureethylester

-CH₂-CUy- -

CIl₃ -CH, -CIl,

-couii

276-277 z

10,48 (Z)-1-[2-Methyl-2-,

(1,1,1,t,6-pentamethyll»2,3 >'t-ttilruiiydronaphth-7-yl )-vinylJ-benssoesäure

-Cl!..-CH,.- -CIl-, -CIl. -CII₀-CII₀-CII. -CII., -COUIl iy8-l<)9

)y,,, tet rautet hy 1-6-propyl-1,2,3 j'l-tetrahydronaphth-7-y1)-vinylJ-benzoe3Üure

-CII₂-CII-

-CII -CIi₃ -CIl₃

-CH. -CÖÜH

2ί>1 Ε

(E)-l|-[2-Hetiiyl-2-(1,1,3,Ί,Ί,6-hexamethyi- ^^At

^,,yp yi )-vinylJ-benzoeaäure

-CII₂-CH₂

-CH., -CH-, -CIl-,

-CH₀-CII. -COOH 2'j2 Z 32,79 (-CIl₀-) (E)-4-[2-Ethyl-2-( 1,1 ,'I ,'I- * eetramethyll^^itetra

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BASF Aktiengesellschaft - 1^- JlV- °·²·

^Beispiel 14

In eine Lösung von 4,0 g (E)-4-[2-Methyl~2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl!-benzoesäure in 300 ml Ethanol wird bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingleitet. Anschließend wird noch 4 Stunden auf Siedetemperatur gehalten und nach dem Abkühlen mit Stickstoff gespült. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmasse wird mit 30 ml Methanol digeriert und der verbleibende Feststoff abfiltriert und getrocknet. Es verbleiben 3,δ g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester vom Schmp. 109 bis HO⁰C. Das Material ist identisch mit dem

15 nach Beispiel 1 hergestellten Ester.

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Claims

Patentanspruch

Viny!benzoesäure-Derivate der Formel (I)

(D,

1 2
in der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R^ eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe, R-³ eine Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre-physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. '

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743/81 Mu/IG 22.01.I9S2