DE3642853A1 - Arzneimittel - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung geht aus von einem Gegenstand nach dem Oberbegriff des Anspruches 1. Pankreasfermentpräparate in magensäureresistenter Ausführung sind seit ca. 20 Jahren bekannt und werden unter den Handelsnamen FERMENTO DUODENAL, KREON, LIPAZYM, NORTASE, NUTRIZYM, PANKREATAN, PANKREON etc. angeboten. Sie enthalten alle mindestens 200 mg Pankreatin pro Kapsel und gegebenenfalls Dimeticon, Dimethylpolysiloxan und/oder Fel tauri. Nachteilig an ihnen ist, daß zwar leichte Fermentschwächen ausgezeichnet therapierbar sind, schwere Fermentmangelzustände jedoch oft nicht optimal kompensiert werden können.

Eine Erklärung hierfür gibt die Literaturstelle (1) "S. Domschke et al, Exokrine Pankreasinsuffizienz, in L. Dobling, Klinische Gastroenterologie Band II, S. 478-493, Thieme Verlag Stuttgart, 1984".

Das menschliche Pankreas produziert täglich ca. 20 g Pankreasenzyme und 3-6 g Hydrogencarbonat. Beim Ausfall der Sekretion können nur noch ca. 10% Fett nebst ca. 50% der eingenommenen Kohlehydrate und Eiweiß resorbiert werden: der Mensch verhungert trotz Nahrungsaufnahme. Durch die Einnahme der oben­ erwähnten Pankreatinpräparate wird diese Verdauungsinsuffizienz signifikant gebessert. Da jedoch im Duodenum oft nur etwa 10% des eingenommenen Pankreatius aktiv sind, bleibt die Fettverdauung, der Hauptkalorienträger, trotz Pankreatingabe oft sehr schlecht.

Gemäß den Literaturstellen (1) und (2) "S. K. Dutta et al, Influence of Exocrine Pancratic Insufficiency on the Intraluminal pH of the proximal small Intestine, Digestive Deseases and Sciences 24, S. 529-534 (1979)"
(3) "P. T. Regan et al, Comparative Effetcs of Antacids, Cimetidine and Enteric Coating on the Therapeutic Response to oral Enzymes in severe Pancreatic Insuffiency, The New Englad Journal of Medicine 297, S. 854-858 (1977)"
(4) "E. P. Di Magno et al, Fate of orally ingested Enzymes in Pancreatic Insuffiency, The New England Journal of Medicine 296, S. 1318-1322 (1977)"
(5) "V. L. W. Go et al, Disturbances of Fat Digestion induced by Acidic jejunal pH due to Gastric Hypersecretion in Man, Gastroenterology 58, S. 638 -646 (1970)"
(6) "D. Y. Graham, Pancreatic Enzyme Replacement: The Effect of Antacids or Cimetidine, Digestive Deseases and Sciences 27, S. 485-490 (1982)"
liegt die Hauptursache für diese Pankreatindesaktivierung darin, daß mit dem Ausfall der Pankreasenzymsekretion auch ein Ausfall der Hydrogencarbonatsekretion verbunden ist, die einen wesentlichen Anteil an der Magensäureneutralisierung besitzt. Während beim Gesunden der postprandiale intraduodenale pH um 6 liegt, besitzen Patienten mit Pankreasinsuffizienz nach Messungen der Literaturstellen (2)-(4) etwa pH 4. Nach der Literaturstelle (5) besitzt der wichtigste Anteil des Pankreatins, die Lipase, bei diesem pH nur noch 20% ihrer Aktivität bei pH 6. Dies wird in den Literaturstellen (1)-(6) als Erklärung für den hohen Aktivitätsverlust des verabreichten Pankreatins angesehen.

Um die Pankreatindesaktivierung zu vermindern, schlagen die Literaturstellen (3) und (5) vor, zusätzlich zu den obenerwähnten handelsüblichen Pankreasfermentpräparaten Natriumhydrogencarbonatpulver, Aluminiumhydroxid oder H₂-Rezeptorenblocker einzunehmen. Ziel dieser Therapie ist es, durch Verminderung der Magensäure im Magen eine Verbesserung des postprandialen intraduodenalen pH-Wertes zu erzielen. In die gleiche Richtung geht ein Vorschlag der Literaturstelle (1), durch eine Magenoperation die magensäurebildenden Teile des Magens zu entfernen.

Nachteilig an diesen Therapievorschlägen ist, daß eine Verminderung der Magensäure im Magen eine Herabsetzung der Vorverdauungsleistung des Magens bewirkt. Als Folge ergibt sich, daß gröbere, weniger aufgeschlossene Nahrungspartikel in das Duodenum gelangen, die eine erhöhte Verdauungsleistung der Pankreas verlangen, welche ja gerade bei einem Pankreasfermentmangel nicht gegeben ist. Weiterhin kann der Magen seine Aufgabe, das Duodenum keimfrei zu halten, nicht mehr ausreichend erfüllen. Als Konsequenz dieser beiden Vorgänge ergibt sich somit eine geringe Verdauungsleistung und außerdem eine erhöhte Neigung zur Diarrhoe. Die Literaturstelle (1) stellt zu Recht fest, daß derartige Therapieversuche nur in Sonderfällen ihre Berechtigung haben.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das nicht zu einer Herabsetzung der Magenvorverdauungsleistung führt, gut verträglich ist, kein Risiko potentieller Nebenwirkungen bei Langzeittherapie besitzt, aber eine größere Aktivität als bisher handelsübliche Präparate erreicht und kostengünstig hergestellt werden kann.

Zur Lösung dieser Aufgabe sieht die Erfindung bei einem Arzneimittel nch dem Oberbegriff des Anspruchs 1 dessen kennzeichnende Merkmale vor. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind durch die Unteransprüche gekennzeichnet.

Somit sieht die Erfindung ein beispielsweise Pankreatin enthaltendes Arzneimittel vor, das zusätzlich als weitere Wirkstoffkomponente beispielsweise das bereits für die Pankreatindesaktivierung in Vorschlag gebrachte Natriumhydrogencarbonat enthält. Durch die Maßnahme, sowohl die erste Wirkstoffkomponente als auch die weitere Wirkstoffkomponente, z. B. das Natriumhydrogencarbonat, mit einer magensäureresistenten Umhüllung zu versehen, ergibt sich der Vorteil, daß die Wirkstoffkomponenten unzerstört durch den Magen gelangen und im Duodenum selektiv freisetzbar sind. Die weiteren Wirkstoffkomponenten werden erst hier aktiv, indem sie die verminderte natürliche Hydrogencarbonatsekretion substituieren, d. h.: es erfolgt eine Neutralisierung der Magensäure von ca. pH 4 auf pH 6, so daß ein Milieu von optimaler Pankreatinaktivität entsteht. Als Folge ergibt sich eine wesentlich verbesserte Wirksamkeit des gleichzeitig freigesetzten Pankreatins.

Als bevorzugte Wirkstoffkomponente kommen Alkalihydrogencarbonate in Frage, da diese die geforderte Neutralisation von pH 4 auf pH 6 bei sehr guter Verträglichkeit durchführen können. Als weitere Wirkstoffkomponente sind Citrate, Tartrate, Phosphate des Kaliums oder Natriums oder Aluminiumhydroxid verwendbar. Erdalkalimetallionen bewirken dagegen unerwünschte Nebenreaktionen.

Lt. Literaturstelle
(7) "W. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 253. Auflage 1977, Stichwort Natrium, Walter de Gruyter Verlag Berlin"
besteht im menschlichen Körper ein Synergismus zwischen dem wasserspeichernden Natriumion und dem wasserausscheidenden Kaliumion. Zur bestmöglichen Verträglichkeit der weiteren Wirkstoffkomponente wird es daher bevorzugt, daß Natrium und Kalium im Verhältnis von etwa 2 : 1 vorliegen.

Die Dosierung der Wirkstoffe hängt entscheidend von der Schwere des Pankreasfermentmangels ab. Die notwendige Pankreatinmenge kann daher von 2 g/Tag in leichteren Fällen bis ca. 15 g/Tag bei totaler Pankreasinsuffizienz variieren. Das Verhältnis der 1. Wirkstoffkomponente zur weiteren Komponente sollte im Bereich 1 : 1 bis 2 : 1 liegen. Da lt. Literaturstelle (6) die Einnahme von 16 Gramm Natriumhydrogencarbonat pro Tag noch gesundheitlich unbedenklich ist, sind Nebenwirkungen nicht zu befürchten, im Gegenteil: die bei endokriner Pankreasinsuffizienz meist vorliegende saure Stoffwechsellage wird durch Einnahme des erfindungsgemäßen Arzneimittels gleich mittherapiert. Von großer Wichtigkeit ist dabei, daß die Einnahme in mehreren Dosen während der Mahlzeit erfolgt, damit das Präparat möglichst gleichmäßig im Speisebrei verteilt wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht vor, den magensäureneutralisierenden Wirkstoff mit einem Kern aus Hydrogencarbonat und einer Schicht aus Citrat, Tartrat und Phosphat bzw. Aluminiumhydroxid einzeln oder im Gemisch zu versehen, da unter Umständen geringste Säuremengen durch die Schutzschichten diffundieren und durch Kohlendioxid-Bildung infolge Reaktion mit dem Hydrogencarbonat die Kapsel zum Platzen bringen können.

Für die Wirksamkeit des beschriebenen Arzneimittels ist eine magensäureresistente Umhüllung unerläßlich. Diese kann aus einem Überzug aus organischen Lacken, einer säureunlöslichen Kapsel oder einer Gelatineschicht bestehen. Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels hat sich besonders eine im Magen weich werdende und im Duodenum platzende säureresistente Kapsel als geeignet erwiesen, da sie eine große Sicherheit gegen die vorzeitige Zerstörung der Wirkstoffe im Magen gewährleistet und die Wirkstoffe im Duodenum schnell freisetzt.

Zur Beseitigung der lt. Literaturstelle (1) bei Fermentmangel oft auftretenden Hypermotorik von Magen und Darm, besonders bei fetten Speisen, kann ein zusätzlicher Wirkstoff, z. B. N-Butylscopolaminiumbromid, beigemischt werden. Ebenso könnte die häufig auftretende bakterielle Dünndarmfehlbesiedelung z. B. durch Sporen des Bacillus IP 5832 oder Wismutsubnitrat als zusätzliche Wirkstoffe gebessert werden. Liegt gleichzeitig ein Mangel an Galle vor, wird die Zugabe von Fel Tauri erforderlich werden. Zur Verringerung des Meteorismus hat sich seit langem ein Zusatz von Dimeticon oder Dimethylpolysiloxan bewährt.

Zur Zeit müssen bei schweren Pankreasoperationen, z. B. der Whipple'schen Operation, die säurebildenden Teile des Magens mitentfernt werden. Es besteht die Hoffnung, daß mit dem vorliegenden erfindungsgemäßen Arzneimittel und anderen Maßnahmen diese Magenresektion nicht mehr erforderlich wird.

Beispiel

200 mg Schweinepankreatin, vermischt mit 100 mg Natriumhydrogencarbonat und 50 mg Kaliumhydrogencarbonat in einer magensäureresistenten Kapsel, 20 Kapseln pro Tag über die Mahlzeiten verteilt (bei mittelschwerer Pankreasinsuffizienz).

Die Wirksamkeit des Medikaments wurde folgendermaßen getestet: Bei standardisierter Kost ist das Stuhlgewicht direkt mit der Verdauungsleistung korriliert. Ein Patient, 3-Tage-Stuhlgewicht 750 g ohne Fermentpräparate, erreichte unter optimaler herkömmlicher Therapie mit 4 g/Tag Schweinepankreatin in magensäureresistenter Kapsel ein 3-Tage-Stuhlgewicht von 600 g. Bei der Therapie mit dem im Beispiel genannten erfindungsgemäßen Präparat (gleiche Pankreatinmenge, gleiche Charge wie bei herkömmlicher Therapie) wurde ein 3-Tage-Stuhlgewicht von 540 g erzielt.

Claims (6)

1. Arzneimittel zur Therapie von Pankreasfermentmangel mit einer aus tierischem Pankreatin und/oder Enzymkonzentrat aus Rhizopus arrhizus und/oder Aspergillusarten bestehenden und in einer magensäureresistenten Umhüllung befindlichen ersten Wirkstoffkomponente, dadurch gekennzeichnet, daß in der magensäureresistenten Umhüllung des Arzneimittels noch mindestens eine weitere Wirkstoffkomponente, bestehend aus einem:
Hydrogencarbonat, Tartrat, Citrat, Phosphat des Natriums oder Kaliums oder aus
Aluminiumhydroxid allein oder in Abmischung enthalten ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Wirkstoffkomponente aus einem Kern aus Natrium- und/oder Kaliumhydrogencarbonat besteht, der mit einer Schicht aus einem Tartrat, Citrat, Phosphat des Natriums und/oder Kaliums und/oder Aluminiumhydroxid und/oder einer Mischung dieser Komponenten versehen ist.

3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Wirkstoffkomponente in einer magensäureresistenten Umhüllung, jedoch getrennt von der ersten Wirkstoffkomponente angeordnet ist.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die magensäureresistenten Umhüllungen für die erste Wirkstoffkomponente und die weitere Wirkstoffkomponente als Kapseln ausgebildet sind.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die magensäurenresistenten Umhüllungen aus organischen Lacken oder Gelatinen bestehen.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel neben der ersten und weiteren Wirkstoffkomponente als zusätzliche Wirkstoffkomponente Dimethylpolysiloxan und/oder N-Butylscopolaminiumbromid und/oder Wismutsubnitrat und/oder Sporen des Bacillus IP 5832 und/oder Fel Tauri und/oder Dimeticon enthält.