DE3529372A1 - Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
worin A gleich
ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
n den Wert 0, 1 oder 2 hat,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wenn n gleich 1 ist, und ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn n gleich 2 ist,
wenn n unterschiedlich von 0 ist, M einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Aminorest darstellt, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält,
wenn n gleich 0 ist, M einen der folgenden Reste bedeutet: deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren und mögliche enantiomere Formen davon.
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
n den Wert 0, 1 oder 2 hat,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wenn n gleich 1 ist, und ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn n gleich 2 ist,
wenn n unterschiedlich von 0 ist, M einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Aminorest darstellt, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält,
wenn n gleich 0 ist, M einen der folgenden Reste bedeutet: deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren und mögliche enantiomere Formen davon.
Die cyclische Aminogruppe, die gegebenenfalls ein weiteres
Heteroatom enthält, umfaßt erfindungsgemäß die folgenden
Gruppe: 1-Pyrrolidinyl, 1-Thiazolidinyl, 1-Piperidinyl,
1-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 1-(4-Methyl)-piperazinyl.
Die Rest 1-Piperdinyl und 1-(4-Methyl)-piperazinyl sind
besonders bevorzugt.
In der US-PS 39 53 430 sind Verbindungen der allgemeinen
Formel II
als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen
mit Wirkung auf das Zentralnervensystem beschrieben.
Im Gegensatz dazu besitzen die Verbindungen der Formel I,
auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht, interessante
Antiulkus-, antisekretorische, Antimuskarin- und
spasmolytische Wirksamkeit. Eine weitere Aufgabe der Erfindung
ist demnach die Schaffung pharmazeutischer Zusammensetzungen,
welche die Verbindung I als den aktiven Wirkstoff enthalten.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines
Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Reaktion einer
tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel III oder
IV
worin R1 der zuvor angegebenen Bedeutung entspricht, mit
Halogensäurechloriden der allgemeinen Formel V
worin R2 und n den oben angegebenen Bedeutungen entsprechen
und X für Cl, Br oder J steht, vorzugsweise Cl bedeutet,
oder mit aktivierten Derivaten von N-Methyl-nipecotsäure
oder -isonipecotsäure, wie Chloriden oder Anhydriden.
Die Verbindungen, die aus der Reaktion mit den Chloriden
nach Formel V erhalten werden, werden sodann mit den zuvor
genannten cyclischen Aminen, wie Pyrrolidin, Thiazolidin,
Piperidin, Piperazin, 4-Methyl-piperazin usw. umgesetzt,
um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben. Die
Reaktion zwischen den tricyclischen Verbindungen III oder
IV und den Acylchloriden V oder N-Methylnipecotsäure- und
-isonipecotsäurechlorid wird vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln,
wie Dimethylformamid, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran,
in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder
Alkalicarbonaten oder -bicarbonaten bei Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels für eine Zeit im Bereich von 2 bis 24 h
oder von 0,5 bis 4 h im Falle von n-Methyl-nipecot- und
N-Methyl-isonepecotsäurechloriden durchgeführt.
Auch die Reaktion zwischen den Halogenacylderivaten, die aus
der Reaktion von V mit III oder IV erhalten werden, wird in
inerten Lösungsmitteln durchgeführt, wie Dioxan, Tetrahydrofuran,
Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Alkoholen, vorzugsweise
in Gegenwart einer Base, die ein Überschuß des als
Reagens eingesetzten Amins selbst sein kann oder Triethylamin,
Alkalihydroxide und -carbonate. Die Reaktionstemperatur
liegt im Bereich von der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels, und die Zeiten liegen im
Bereich von 1 bis 24 h.
Die Verbindungen der Formel III sind aus der US-PS 39 53 430
bekannt, während die Verbindungen der Formel IV per se neu
sind und somit eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung
darstellen. Diese Verbindungen sind geeignete Zwischenverbindungen,
und können durch reduktive Cyclisierung des
Nitroesters der allgemeinen Formel VI
worin R1 der oben genannten Bedeutung entspricht, vorzugsweise
mittels SnCl2 in konzentrierter wäßriger HCl hergestellt
werden.
Die Verbindung VI kann durch Umsetzung von 2-Chlor-3-nitropyridin
VII und dem Methylester von 3-Aminothiophen-2-carbonsäure
VIII nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel,
wie Chlorbenzol, Trichlorbenzol, Isoamylalkohol,
oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von
100 bis 200°C, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen,
durchgeführt.
Die Reaktionszeiten liegen im Bereich von 2 bis 12 h.
Die nachfolgenden, nicht begrenzenden Beispiele, erläutern
ferner die Erfindung.
a) 3-(3-Nitropyridin-2-yl)-aminothiophen-2-carbonsäure-
methylester
2-Chlor-3-nitroanilin (35 g) und Methyl-3-aminothiophen-
2-carboxylat (34,5 g) werden auf 150°C für 8 h erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem Kühlen in Chloroform
gelöst. Die unlöslichen Verunreinigungen werden abfiltriert
und das Filtrat wird nach der Entfärbung über Aktivkohle
eingedampft.
Der Rückstand wird mit Ethanol trituriert und ergibt eine
Ausbeute von 17,5 g (28,3%) der Titelverbindung mit einem
Schmelzpunkt von 180 bis 183°C.
b) 5-Methyl-3-(3-nitropyridin-2-yl)-aminothiophen-2-
carbonsäuremethylester
Nach demselben Verfahren, welches im Beispiel 1 beschrieben
wurde, unter Verwendung von 5-Methyl-3-aminothiophen-2-
carbonsäuremethylester wird das Titelprodukt erhalten.
Ausbeute: 44,8%, Schmelzpunkt 171-174°C.
Ausbeute: 44,8%, Schmelzpunkt 171-174°C.
c) 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e] [1,4]-diazepin-
10-on
3-(3-Nitropyridin-2-yl)aminothiophen-2-carbonsäuremethylester
(14,6 g) wird einer Suspension des Dihydrats von Zinnchlorid
(64 g) in konzentrierter HCl (210 ml) und Ethanol
(235 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter
Rückfluß erhitzt, wodurch eine stufenweise Auflösung der
Reagentien und ein anschließender Niederschlag eines Feststoffes
erreicht werden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wird der Feststoff filtriert und mit einer gesättigten
Lösung von NaHCO3 trituriert, filtriert, mit H2O gewaschen
und getrocknet, um 6,4 g (56%) des Titelproduktes mit einem
Schmelzpunkt von 273-279°C zu ergeben.
2-Methyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-
diazepin-10-on
Nach demselben Verfahren, welches in Beispiel 1 beschrieben
wurde, wird unter Verwendung des Methylesters von 5-
Methyl-3-(3-nitropyridin-2-yl)-amino-thiophen-2-carbonsäure
das Titelprodukt erhalten.
Ausbeute: 68%, Schmelzpunkt 254°C (Zersetzung)
Ausbeute: 68%, Schmelzpunkt 254°C (Zersetzung)
a) 4-Chloracetyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b[thieno-
[3,2-e] [1,4]-diazepin-10-on
Chloracetylchlorid (1,9 ml) wird in 20 min gleichzeitig
mit Triethylamin (3,4 ml) zu einer Suspension von 4,9-
Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-10-on
(4,4 g) in Dioxan (200 ml) gegeben und auf Rückflußtemperatur
erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird 6 h auf Rückflußtemperatur erhitzt
und sodann heiß filtriert. Die klare Lösung wird eingedampft.
Der Rückstand wird mit Methylenchlorid trituriert
und ergibt 1,8 g des Titelproduktes (30,7%) mit einem
Schmelzpunkt von 266 bis 267°C (Zersetzung).
b) 4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)acetyl]-4,9-dihydro-10H-
pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-10-onhydrochlorid
Eine Suspension der in a) erhaltenen Verbindung und N-
Methylpiperazin (1 ml) in Dioxan (30 ml) wird 2 h unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff
filtriert und aus einem Gemisch von Aceton-Ethanol umkristallisiert,
um 0,5 g des Titelproduktes (37,7%) mit einem
Schmelzpunkt von 242-246°C (Zersetzung) zu ergeben.
4-(2-Chlorpropionyl)-4,8-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno-
[3,2-e] [1,4]-diazepin-10-on
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3a) wird unter Verwendung
von 2-Chlorpropionylchlorid das Titelprodukt erhalten.
Ausbeute 20%. Schmelzpunkt 198-201°C (Zersetzung) (CH2Cl2).
Ausbeute 20%. Schmelzpunkt 198-201°C (Zersetzung) (CH2Cl2).
4-(3-Chlorpropionyl)-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno-
[3,2-e] [1,4]-diazepin-10-on
Nachdem in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahren wird unter
Verwendung von 3-Chlorpropionylchlorid das Titelprodukt erhalten.
Ausbeute 14,6%
Ausbeute 14,6%
a)2-Methyl-4-chloracetyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]-
thieno[3,2-e][1,4]diazepin-10-on
Nachdem in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahren und unter
Verwendung von 2-Methyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno-
[3,2-e][1,4]-diazepin-10-on als Ausgangsmaterial wird die
Titelverbindung erhalten. Ausbeute 26,8%, Schmelzpunkt
269-272°C (Zersetzung) (Dioxan).
b) 2-Methyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-4,9-dihydro-
10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-10-on
Eine Suspension des in a) erhaltenen Produktes (5 g) und
von N-Methylpiperazin (4,3 ml) in Dioxan-Ethanol im Verhältnis
von 9:1 (50 ml) wird für 2 h auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Abkühlen und dem Filtrieren der unlöslichen
Verunreinigungen wird das klare Filtrat eingedampft
und der Rückstand wird in Chloroform (100 ml) gelöst.
Die Lösung wird mit einer verdünnten Ammoniumhydroxid-
Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet, entfärbt und eingedampft.
Der Rückstand ergibt nach der Kristallisation aus
Methanol eine Ausbeute von 2,2 g des Titelproduktes mit
einem Schmelzpunkt von 273-275°C (Zersetzung).
4-(N-Methyl-isonipecotinoyl)-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]
thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-10-on
Eine Suspension von N-methyl-isonipecotsäurechlorid (15 g)
in Dioxan (50 ml) wird in 4 Anteilen zu einer Suspension
von 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-
10-on (10 g) in Dioxan (200 ml) und Pyridin (40 ml)
zugesetzt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch
wird 3 h unter Rückfluß erhitzt und sodann eingedampft.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst und der pH-Wert der
Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf 10 eingestellt.
Die Lösung wird sodann wiederholt mit Chloroform extrahiert
und die gesammelten organischen Extrakte werden eingedampft.
Der Rückstand beträgt nach der Umkristallisation aus Acetonitril
5,9 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von
280-282°C.
Nach den in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren
wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen
mit der allgemeinen Formel
erhalten.
a) 4-Chloracetyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-
e][1,4]-diazepin-10-on
Chloracetylchlorid (3,4 ml) wird in einem Zeitraum von
20 min gleichzeitig mit Triethylamin (5,8 ml) einer Suspension
von 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e]-
[1,4]-diazepin-10-on (6,5 g) in Dioxan (200 ml) zugesetzt
und unter Rückflußtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch
wird für 1 h unter Rückfluß erhitzt und sodann heiß
filtriert. Die klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand
wird mit Ethylacetat trituriert. Die Ausbeute beträgt
6,4 g des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 264-266°C.
b) 4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)acetyl]-4,9-dihydro-10H-pyrido
[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Eine Suspension des in a) erhaltenen Produktes (2,4 g) und
von N-Methyl-piperazin (1,8 ml) in Dioxan (50 ml) wird für
1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der
Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet und entfärbt und anschließend
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt eine Ausbeute
von 1,1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von
228 bis 230°C.
a) 3-Methyl-4-chloracetyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]
thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Nach dem in Beispiel 13a) beschriebenen Verfahren und unter
Verwendung des Ausgangsmaterials 3-Methyl-4,9-dihydro-10H-
pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on wurde die
Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute 60,1%, Schmelzpunkt 196-198°C (Ethylacetat).
Ausbeute 60,1%, Schmelzpunkt 196-198°C (Ethylacetat).
b) 4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)acetyl]-3-methyl-4,9-dihydro-
10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Aus dem in a) erhaltenen Produkt wurde nach dem Verfahren
gemäß Beispiel 12 das Titelprodukt erhalten (Ausbeute 35%),
Schmelzpunkt 238-240°C (Acetonitril).
4-(N-Methyl-isonipecotinoyl)-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]
thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Eine Suspension von N-Methyl-isonipecotsäurechlorid (2,9 g)
in Dioxan (10 ml) wird in 4 Portionen einer Suspension von
4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-
10-on (1,9 g) in Dioxan (50 ml) und Pyridin (10 ml) zugesetzt
und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Erhitzen unter
Rückfluß wird für 1 h fortgesetzt, und das Gemisch wird
sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser
gelöst und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-
Wert von 11 alkaliniert. Die Lösung wird wiederholt mit
Chloroform extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte
werden auf ein kleines Volumen konzentriert. 0,5 g
des Titelproduktes werden nach dem Stehenlassen erhalten,
Schmelzpunkt 274-278°C.
4-(N-Methyl-isonipecotinoyl)-3-methyl-4,9-dihydro-10H-pyrido
[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Ausgehend vom 3-Methyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]
thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on wurde nach dem im voranstehenden
Beispiel beschriebenen Verfahren das Titelprodukt
erhalten. Ausbeute 54%, Schmelzpunkt 208-210°C.
4-(N-Methyl-nipecotinoyl)-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]
thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Zu einer siedenden Suspension von 4,9-Dihydro-10H-pyrido
[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on (9, g) in Dioxan
(120 ml) und Pyridin (30 ml) wird eine Suspension von
N-Methyl-nipecothinoylchlorid-hydrochlorid (9,5 g) in Dioxan
(30 ml) in vier Anteilen zugesetzt. Das Erhitzen unter
Rückfluß wird für 1 h fortgesetzt, und das Gemisch wird
sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser
gelöst und mit konzentriertem Ammoniak auf den pH-Wert
11 eingestellt; die Lösung wird wiederholt mit CHCl3 extrahiert
und die gesammelten organischen Extrakte werden zur
Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Diethylether
umkristallisiert. 5 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt
von 151-153°C (Zersetzung) werden erhalten.
Die Verbindungen nach den Beispielen 3, 13 und 14 wurden
pharmakologischen Tests unterworfen unter Verwendung der
folgenden Methoden:
1. Magensäuresekretion bei einer Ratte mit abgebundenem
Magenausgang (pylorus)
Es wurde das Verfahren von H. Shay, S. A. Kamarov, S. S.
Fels, D. Meranee, M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology,
5, 43 (1945) unter leichter Modifizierung gemäß folgender
Beschreibung eingesetzt:
Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht
von 150 + 5 g, die seit 48 h gefastet hatten, eingesetzt. Die
Pylorus-Ligation wurde für 4 h durchgeführt. Die zu untersuchenden
Produkte wurden auf oralem Wege unmittelbar nach
der Ligation verabfolgt.
2. Streßulkus (Zwangsberuhigung + Eintauchen) bei der Ratte
Es wurde das Verfahren nach K. Takagi, S. Okabes, Jap. J.
Pharmacol., 18, 9 (1968) eingesetzt. Die für 48 h ohne
Nahrungszufuhr gehaltenen Tiere wurden in einem Streßkäfig
ruhiggestellt (zylindrisch ausgebohrtes Rohr mit einem
Durchmesser von 14,5 × 3,5 cm) und in H2O eingetaucht
(bei einer Temperatur von etwa 20°C) bis zum Xiphoid-
Verfahren. Nach 6-stündigem Eintauchen wurden die Tiere
in überschüssigem Ether getötet, der Magen wurde entfernt
und entlang der großen Krümmung geöffnet.
Die Ulcera wurden nach folgender Skala mit Bewertungen von
0 bis 5 eingeteilt:
0,5 für jeden kleinen Ulkus (≦ωτ3 mm) oder in Gegenwart von Erosionen oder Blutungen.
1 für jeden großen Ulkus (≦λτ3 mm).
0,5 für jeden kleinen Ulkus (≦ωτ3 mm) oder in Gegenwart von Erosionen oder Blutungen.
1 für jeden großen Ulkus (≦λτ3 mm).
Die orale Behandlung mit dem Vergleichsmedikament Pirenzepin
bei den Dosen von 12,5-25-50 mg/kg wurde 1 h vor
der Streßsituation durchgeführt.
3. Charbacol-Speichelabsonderung bei der Ratte
Es wurde das von R. Turner: "Parasympatholytic Agents"
in R. Turner "Screening Methods in Pharmacology", Seite 137,
Academic Press, New York & London 1965, beschriebene Verfahren unter
leichten Abwandlungen eingesetzt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit
einem Durchschnittsgewicht von 150 + 5 g wurden nach 24-stündigem
Fasten verwendet.
Die Speichelabsonderung wurde durch intraperitoneale Verabfolgung
von 1 mg/kg Charbacol induziert.
Die zu untersuchenden Produkte wurden oral 1 h vor dem cholinergischen
Reiz verabfolgt.
4. Oxotremorin-Zittern bei Mäusen
Es wurde das Verfahren nach R. W. Brimbelcambe, D. M. Green,
Int. J. Neuropharmacol., 7, 15, 1968 eingesetzt. Das Zittern
bei den Mäusen wurde durch intraperitoneale Verabfolgung
von 2 mg/kg Oxotremorin induziert.
Bei den behandelten Tieren wurden die Zuckungen innerhalb
von 10 min nach der Oxatremorin-Injektion deutlich.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden auf oralem Wege
60 min vor dem Reiz verabfolgt.
Die Ergebnisse werden durch Prozentzahlen von geschützten
Tieren ausgedrückt.
5. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde ermittelt durch orale Verabfolgung
der zu untersuchenden Substanzen an Swiss-Mäusen mit
einem durchschnittlichen Gewicht von 20 + 2 g. Die Beobachtungszeit
betrug 14 Tage. 10 Tiere wurden für jede untersuchte
Dosis verwendet.
Die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen
Tests sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.
Aus den obigen Angaben ist zu entnehmen, daß die Verbindungen
der allgemeinen Formel I als Antiulkus-, antisekretorische,
Antimuskarin- und spasmolytische Wirkstoffe
in der Humantherapie eingesetzt werden können.
Zur Verwendung als Medikamente können die erfindungsgemäßen
Verbindungen oder ihre nicht-toxischen Salze auf
oralem oder parenteralem Wege verabfolgt werden.
Geeignete Dosierungsformen für die orale Verabfolgung umfassen
Kapseln, Tabletten, Granalien, Sirupe. Geeignete
te Dosierungsformen für die parenterale Verabfolgung sind
sterile, injizierbare Lösungen. Diese Dosierungsformen
werden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und herkömmlicher
Exzipienten hergestellt, wobei die aktiven Bestandteile
zusammen mit geeigneten Trägern, Exzipienten,
Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln
usw. formuliert werden. Die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen können gegebenenfalls andere aktive
Bestandteile enthalten, welche komplementäre oder
sonstige nützliche Wirksamkeiten aufweisen.
Claims (9)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin A gleich
ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
n den Wert 0, 1 oder 2 hat, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wenn n gleich 1 ist, und ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn n gleich 2 ist,
wenn n unterschiedlich von 0 ist, M einen 5- oder 6- gliedrigen cyclischen Aminorest darstellt, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff enthält,
wenn n gleich 0 ist, M einen der folgenden Reste bedeutet: deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren und mögliche enantiomere Formen davon.
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
n den Wert 0, 1 oder 2 hat, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wenn n gleich 1 ist, und ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn n gleich 2 ist,
wenn n unterschiedlich von 0 ist, M einen 5- oder 6- gliedrigen cyclischen Aminorest darstellt, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff enthält,
wenn n gleich 0 ist, M einen der folgenden Reste bedeutet: deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren und mögliche enantiomere Formen davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für
steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für
steht.
4. Verbindungen nach den voranstehenden Ansprüchen, worin
der cyclische Aminrest ausgewählt ist aus der Gruppe
von 1-Pyrrolidinyl, 1-Thiazolidinyl, 1-Piperidinyl,
1-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 1-(4-Methyl)piperazinyl.
5. Verbindungen nach einem der voranstehenden Ansprüche,
worin der cyclische Aminrest 1-Piperidinyl oder (4-Methyl)-
1-piperazinyl ist.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen
Formel III oder IV
mit Acylchloriden der allgemeinen Formel V umgesetzt werden,
worin R2 und n der obigen Definition entsprechen und
X für Cl, Br oder J steht oder mit einem aktivierten
Derivat von Nipecot- oder Isonipecotsäuren, und die
aus der Reaktion mit Acylchloriden der Formel V erhaltenen
Produkte sodann mit Aminen aus der Gruppe von Pyrrolidin,
Thiazolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin,
4-Methyl-piperazin umgesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reaktion in inerten Lösungsmitteln und in Gegenwart
von Basen als Aziditätsakzeptoren durchgeführt wird.
8. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV
worin R1 ein Methylrest oder ein Wasserstoffatom ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil
mindestens eine der Verbindungen nach den Ansprüchen
1 bis 5 im Gemisch mit geeigneten Trägern oder
Exzipienten enthalten.
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| DE19853529372 DE3529372A1 (de) | 1985-08-16 | 1985-08-16 | Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US06/891,696 US4659707A (en) | 1985-08-16 | 1986-07-29 | Aminoacyl derivatives of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepinone and of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]diazepinone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP86110956A EP0213450B1 (de) | 1985-08-16 | 1986-08-08 | Aminoacylderivate von 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepinonen und 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]diazepinonen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| AT86110956T ATE71380T1 (de) | 1985-08-16 | 1986-08-08 | Aminoacylderivate von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2b>thieno(3,2-e>(1,4>diazepinonen und 4,9-dihydro10h-pyrido(3,2-b>thieno(3,4-e>(1,4>diazepinonen ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| DE8686110956T DE3683331D1 (de) | 1985-08-16 | 1986-08-08 | Aminoacylderivate von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,2-e)(1,4)diazepinonen und 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e)(1,4)diazepinonen, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| JP61192620A JPH0633279B2 (ja) | 1985-08-16 | 1986-08-15 | ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
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| NICHTS-ERMITTELT * |
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