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DE3526441A1 - Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE3526441A1
DE3526441A1 DE19853526441 DE3526441A DE3526441A1 DE 3526441 A1 DE3526441 A1 DE 3526441A1 DE 19853526441 DE19853526441 DE 19853526441 DE 3526441 A DE3526441 A DE 3526441A DE 3526441 A1 DE3526441 A1 DE 3526441A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
salicylic acid
formula
halogen
substituted salicylic
medicaments
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19853526441
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr Andrews
Horst Dipl Chem Dr Boeshagen
Heinrich Dipl Chem Dr Koelling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19853526441 priority Critical patent/DE3526441A1/de
Publication of DE3526441A1 publication Critical patent/DE3526441A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Salicylsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintika.
Es ist bereits bekannt, daß substituierte Salicylsäureanilide eine anthelmintische Wirkung aufweisen (siehe dazu u. a. DOS 26 10 837 und US-PS 29 14 418).
Es wurden die neuen heterocyclisch substituierten Salicylsäureanilide der Formel (I) gefunden in der
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Salicylsäureanilide der Formel (I) in der
X, R1, R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Salicylsäuren der Formel (II), R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit den Aminen der Formel (III), in der
X, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphortrichlorid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäßen Salicylsäureanilide im Vergleich zu anderen Anthelmintika bei guter anthelminthischer Wirkung durch ein breites Wirkspektrum aus. In Kombination mit anderen, anthelminthisch wirksamen Verbindungen, zeigen sie eine gute Kompatibilität und eine synergistische Wirkung. Darüber hinaus durchbrechen sie die Benzimidazolresistanz bekannter Anthelmintika.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in der R1 und R2 für Chlor, Brom und Jod, insbesondere für Jod, X = für O oder S und R3 für Cl, F3C, F3CO und F3CS und R4 für H oder Cl stehen.
Verwendet man 3,5-Dÿodsalicylsäure als Ausgangsmaterial der Formel (II), so kann die Reaktion mit einem Amin der Formel (III), beispielsweise dem 2-(4-Aminophenylthio)-6- trifluormethylthio-benzothiazol durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Die als Ausgangsmaterial benutzten Salicylsäuren sind literaturbekannt.
Die als Ausgangsmaterial benutzten Amine der Formel (III) lassen sich nach literaturbekannten Methoden analog darstellen, beispielsweise das Amin der Formel (IV) nach dem folgenden Reaktionsschema:
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens inerte organische Lösemittel wie z. B. Toluol, Xylol, insbesondere Chlorbenzol in Frage.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 100 und 150°C, insbesondere zwischen 110 und 130°C. Die Umsetzung wird bei Normaldruck durchgeführt.
Die neuen Verbindungen sind breit wirksam gegen human- und tierpathogene Endoparasiten. Sie wirken vor allem gegen Trematoden, Nematoden und Cestoden, insbesondere Leberegel (fasciola hepatica) und Magen- und Darmnematoden (bes. Haemonchus contortus) der Wiederkäuer. Darüber hinaus wirken sie auch gegen solche Magen- und Darmnematoden, die gegen die gebräuchlichen Benzimidazol-Anthelmintika resistent und damit nicht mehr ausreichend therapierbar sind.
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler, parenteraler und dermaler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in den üblichen Anthelmintika verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu ereichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmitteel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-(Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen- Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für die orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen in der Veterinär- und/oder Humanmedizin zur Behandlung von Infektionen und/oder Erkrankungen benutzten bekannten Wirkstoffen vorliegen, insbesondere L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidzothiazol, Benzimidazolcarbamaten, Praziquantel, Febantel.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzeilung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Beispiel 1
3,58 g (1/100 Mol) 2-(4-Aminophenylthio)-6-trifluormethylthio- benzothiazol, 3,9 g (1/100 Mol) 3,5-Dÿodsalicylsäure und 1 ml PCl3 werden in 100 ml Chlorbenzol 4 Std. unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach wird heiß filtriert und das Lösemittel soweit im Vakuum abgezogen, bis die Abscheidung von Kristallen beginnt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen. Fp. des 2-Hydroxy-3,5-dÿod-4′-(6-trifluormethylthio- benzothiazol-2-yl-thio)-benzanilids 196°C,
Ausbeute; 3,5 g.
Analog Beispiel 1 werden erhalten
Beispiel A
Experimentell mit Metacercarien von Fasciola hepatica infizierte Ratten wurden nach der Infektion oral mittels Schlundsonde an drei aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Die Tiere wurden 2 Wochen nach der Infektion getötet und die Zahl der jugendlichen Leberegel im Leberparenchym bestimmt.
In der folgenden Tabelle wird angegeben, welche Mindestdosis erforderlich ist, um 95% Parasitenreduktion im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrolle zu erreichen.
VerbindungED95 (mg/kg × 3)
Vergleichsbeispiel 1 3 × 100 mg Vergleichsbeispiel 2 3 × 100 mg Erfindungsgemäße Verbindungen
Beispiel  2  3 × 10 mg
Beispiel  7  3 × 25 mg
Beispiel  8  3 × 25 mg
Beispiel  9  3 × 25 mg
Beispiel 14  3 × 50 mg
Beispiel 15  3 × 25 mg
Beispiel 20  3 × 25 mg
Beispiel 21  3 × 10 mg
Beispiel 22  3 × 25 mg

Claims (6)

1. Heterocyclisch substituierte Salicylsäureanilide der Formel (I) in der
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen.
2. Verfahren zur Herstellung der Salicylsäureanilide der Formel (I), in der
X - für O oder S
R1 und R2 - für gleiche oder verschiedene Halogene
R3 - für Halogen, F3C, F3CO, F3CS,
R4 - für H oder Halogen und
R5 - für Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Alkoxy stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Salicylsäure der Formel (II), R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit den Aminen der Formel (III), in der X, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem heterocyclisch substituierten Salicylsäureamid der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
4. Anthelmintische Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem heterocyclisch substituierten Salicylsäureamid der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
5. Verwendung von heterocyclisch substituierten Salicylsäureamiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als Anthelmintika.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man heterocyclisch substituierte Salicylsäureamide der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
DE19853526441 1985-07-24 1985-07-24 Heterocyclisch substituierte salicylsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE3526441A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0420805A3 (en) * 1989-09-26 1991-10-16 Ciba-Geigy Ag Anthelmintic compounds

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EP0420805A3 (en) * 1989-09-26 1991-10-16 Ciba-Geigy Ag Anthelmintic compounds
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