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DE3523262A1 - Metallocen-derivate fuer die diagnostik des gehirns und anderer organe - Google Patents

Metallocen-derivate fuer die diagnostik des gehirns und anderer organe

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Publication number
DE3523262A1
DE3523262A1 DE19853523262 DE3523262A DE3523262A1 DE 3523262 A1 DE3523262 A1 DE 3523262A1 DE 19853523262 DE19853523262 DE 19853523262 DE 3523262 A DE3523262 A DE 3523262A DE 3523262 A1 DE3523262 A1 DE 3523262A1
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DE
Germany
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metallocene
radioactive
brain
derivatives
diagnostics
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Application number
DE19853523262
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English (en)
Inventor
Martin Prof Dr Wenzel
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Individual
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Individual
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0487—Metallocenes, i.e. complexes based on a radioactive metal complexed by two cyclopentadienyl anions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Die Messung der Organ-Durchblutung z.B. von Gehirn oder Lunge ist eine wichtige diagnostische Fragestellung. Für die Praxis kommen dafür nur nicht-invasive, nuklearmedizinische Verfahren in Frage. Jedoch gibt es nur sehr wenige Substanzen, die die Blut-Liquor- Schranke durchdringen können und damit das Gehirn darstellbar machen. Man hat versucht, mit Hilfe radioaktiver Gase, z.B. mit dem radioaktiven Edelgas Xenon die regionale Durchblutung von Organen zu messen. Auch andere radioaktive Gase wurden verwendet. Jedoch hat die Verwendung flüchtiger radioaktiver Verbindungen erhebliche technische und methodische Nachteile. Eine weitere Möglichkeit zur Messung der cerebralen Durchbltung besteht in der Verwendung von Glukose, die mit Fluor-18 markiert ist.Fluor -18 markierte Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß ihre Halbwertszeit sehr kurz ist, so daß ihre Verwendung nur in der Nähe eines Cyclotrons in Frage kommt. In letzter Zeit wurden auch mit radioaktiven Jod-Atomen markierte Amphetamin-Derivate verwendet. Diese Produkte, und auch mit Jod oder mit radioaktivem Brom markierte Antipyrine, haben deutliche Nachteile, wegen der nicht optimalen Eigenschaften der verwendeten radioaktiven Halogene, wie ungünstige Strahlungseigenschaften, ungünstige Halbwertszeit u.s.w.. Auch ist die chemische Bindung der Halogen-Atome an die organischen Moleküle unter in vivo Bedingungen teilweise labil. So reichert sich die Schilddrüse z.B. mit Jod-123 an, falls mit diesem Isotop markierte J-Amphetamin für die Diagnostik eingesetzt wird.
Es wurde nun gefunden, daß Metallocen-Derivate mit Alkyl-Seitenketten von 1-5 C-Atomen, die eine alkylierte oder freie Amino- Gruppe tragen, ausgezeichnete Diagnostika zur Messung der Durchblutung von Gehirn und Lunge darstellen. Man kann dazu verschiedene Metallocen-Derivate verwenden. Als Beispiele seien genannt: Iso-Propylamino-ruthenocen, 1-Ruthenocenyl-2-amino-butan oder deren entsprechenden 1′-Methyl-ruthenocen-Derivate. Natürlich sind statt der freien Amine auch deren N-Alkylierungs-Produkte in Form der freien Basen oder in Salzform verwendbar.Für die Gehirn-Darstellung sind besonders gut die N-Alkylierungsprodukte des 1-Ruthenocenyl-2-amino-propans z.B. das N,N-Dimethyl oder das N-Isopropyl-Derivat geeignet. Die Lunge läßt sich besonders gut mit dem oben genannten Butan-Derivat darstellen.
Bei den erfindungsgemäßen Metallocen-Derivaten ist das Zentral- Atom - z.B. das Ruthenium oder Osmium - radioaktiv. Als radioaktive Ruthenium-Isotope lassen sich z.B. verwenden: Ru-103, Ru-97 und der Positronen-Strahler Ru-95. Mit welchem Radio-Isotop man auch immer markiert, auf jeden Fall zeigen diese Radiodiagnostika einen außerordentlichen schnellen Einstrom in das Gehirn. Dabei werden Quotienten der Radioaktivitäts-Konzentration zwischen Gehirn und Blut von 17 : 1 erreicht. Die Radioaktivitäts-Relation zwischen Gehirn und Muskel ist ca. 5 : 1. Wie bei den Jod-markierten Amphetamin-Derivaten findet man daneben auch eine Aktivitäts- Anreicherung in Lunge, Leber und Niere. Im Gegensatz zu den Jod- markierten Amphetamin-Derivaten findet man jedoch keine Anreicherung in der Schilddrüse.
Die hohe Anfangs-Konzentration in der Lunge läßt ebenfalls die Verwendung der erfindungsgemäßen Ruthenocen-Derivate für die Lungen-Scintigraphie zu. Sowohl aus dem Gehirn als auch aus der Lunge werden die radioaktiven Verbindungen schnell abtransportiert.
Da ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen optisch aktiv ist, wird man vorteilhaft - nach Racemat-Trennung - die optischen Antipoden verwenden.
Die erfindungsgemäßen radioaktiven Ruthenocen- und Osmocen-Derivate haben weiter den Vorteil, daß sie nach einem einfachen Verfahren gewonnen werden können. Man erwärmt in der Schmelze oder in einer Lösung die analoge nicht radioaktive Ferrocen-Verbindung mit Salzen des Rutheniums bzw. Osmiums, deren Metallsalze radioaktiv. sind. Bei erhöhten Temperaturen kommt es dann zum Austausch der Zentral-Atome und man erhält die dem eingesetzten Ferrocen-Derivaten analogen radioaktiven Ruthenocen- oder Osmocen-Derivate.
Beispiel: Herstellung von [Ru-103]-Ruthenocenyl-iso-propylamin
In eine kleine Glasampulle gibt man 8 mg Ferrocenyl-iso-propylamin- Bernsteinsäure und 50 µCi einer salzsauren Lösung von Ru-103-chlorid (RuC13). Nach Verflüchtigen des Lösungsmittels setzt man dem Gemisch 0,15 ml Methanol mit 6% Salzsäure dazu. Die Ampulle wird unter Vakuum abgeschmolzen und 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Danach wird der Ampulleninhalt auf eine Kieselgel-Dünnschichtplatte aufgetragen und Ethanol/Aceton/Ammoniak (5 : 95 : 2,5) chromatographiert.
Das Radioaktivitäts-Maximum, mit dem gleichen RF-Wert wie das gelbe Ferrocenyl-iso-propylamin (RFvon 0,56) wird abgeschabt und vom Kieselgel mit Aceton eluiert. Bei Rechromatographie der eluierten radioaktiven Verbindung im gleichen Laufmittel und in einem weiteren Laufmittel (Ethanol/Acetonitril/Ammoniak (5 : 95 : 2,5 mit RF 0,21) erwies sich die Substanz als radiochemisch rein.
Ausbeute: 30%. Spezifische Aktivität: 2 µCi/µMol Metallocen- Analog läßt sich 103Ru markiertes N-Dimethylaminomethyl-ruthenocen aus N-Dimethylaminomethyl-ferrocen und radioaktivem RuC13 herstellen. Im Laufmittel: Ethanol/Aceton/Ammoniak ( 5 : 95 : 2,5) RF= 0,35.
Organ-Verteilung von [Ru-103]-Ruthenocenyl-iso-propylamin
Einer Gruppe von je 5 Mäusen (pro Zeitpunkt) werden je Maus ungefähr 0,01 µCi von Ru-103 markiertem Ruthenocenyl-iso-propylamin i.v. injiziert (Dosis 0,3 µMol pro kg). Zu bestimmten Zeiten werden die Tiere getötet, die Organe entnommen, gewogen und ihre Radioaktivität bestimmt. Wie nachstehendes Diagramm zeigt, findet man im Zeitraum 0-0,5 Stunden eine starke Anreicherung in Lunge und Gehirn sowie Leber und Niere. Das Radioaktivitätsverhältnis Gehirn/Blut liegt maximal bei 5 : 1. Aus Abb. 1 läßt sich entnehmen, daß die radioaktive Verbindung Lunge und Gehirn schnell wieder verläßt, auch der Abfall der Radioaktivitäts-Konzentration im Blut erfolgt relativ rasch.
Bei analogen Versuchen mit Ratten ergeben sich Quotienten für eine Radioaktivitäts-Konzentration Gehirn/Blut von 17 : 1, und für das Verhältnis Lunge/Blut von 84 : 1. Diese Konzentrations-Verhältnisse zwischen Zielorgan und Umgebung erlauben eine gute Darstellung von Gehirn bzw. Lunge.
Organ-Verteilung von Ru-103 markiertem Ruthenocenyl- isopropylamin bei Mäusen und Ratten (♀)
20 Min. nach i.v. Inj. von 0,3 µMol/kg
Ru-103-Rc-Amphetamin
Zeitabhängigkeit der Ru-103-Konz. in Organen von Mäusen. Herstellung von N-isopropyl-Fipa
In einen Rundkolben gibt man folgende Substanzen:
2.19 g ( 9 mMol) 1-Ferrocenyl-2-amino-propan (Fipa)
16 ml Methanol
775 µl ( 9 mMol) konzentrierte Salzsäure ( 36%)
828 µl ( 11,3 mMol) Aceton
2 g MgSO4 wasserfrei
zuletzt fügt man noch 400 mg NaH3BCN ( 6 mMol) zu. Diese Mischung läßt man 2 Tage unter Rühren bei Zimmertemperatur stehen. Danach ist dünnschichtchromatographisch im Laufmittel Ether/Diethylformamid (95 : 5) kein Ausgangsprodukt (Fipa) mehr nachweisbar. Anschließend wird der Ansatz mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert ≦ωτ 2 gebracht und das Magnesiumsulfat abfiltriert. Die organischen Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer abgezogen und der verbleibende Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen. Diese wässrige Lösung wird mit Ether oder Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Zu dem verbleibenden Rückstand gibt man eine äquimolare Lösung von Bernsteinsäure in Äthanol und kristallisiert als Succinat aus. Fp. 148° Ausbeute: 1,9 g.
Wie oben beschrieben, kann diese Ferrocen-Verbindung mit radioaktivem RuC13 zur analogen radioaktiven Ruthenocen-Verbindung umgesetzt werden.

Claims (10)

1) Diagnostika bestehend aus Metallocen-Amin-Derivaten oder deren Salze gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Mc-(CH2) n -X-CH2-Rmit X = N(R)- oder Mc = Metallocen oder 1′-Methylmetallocen,
R = H oder Alkyl,
n = 1-3 vorzugsweise 1
in Form ihres Racemates oder ihrer einzelnen optischen Antipoden.
2) Diagnostika gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet durch die Verwendung von Ferrocen, Ruthenocen, Osmocen bzw. deren 1′-Methyl-Derivate für den Metallocen-Rest Mc.
3) Diagnostika gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen das Zentral-Atom des Metallocens einen radioaktiven Strahler darstellt.
4) Diagnostika gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Metallocen-Rest einen Ruthenocen-Rest oder 1′-Methylruthenocen-Rest enthalten.
5) Diagnostika gemäß Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Verwendung von Ru-97 als Zentral- Atom.
6) Diagnostika gemäß Anspruch 3 und 4, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Positronenstrahlers als Zentral-Atom des Metallocens vorzugsweise von Ru-95.
7) Radioaktive Diagnostika gemäß Anspruch 1-3 sowie 5 oder 6, gekennzeichnet durch die Formel Mc-CH2-CH(NR1R2)-(CH2) n -Hwobei R1 = H oder Alkyl, vorzugsweise CH3-
R2 = H oder CH3- oder -CH(CH3)2
Mc = Metallocen, vorzugsweise Ruthenocen.
n = 1 oder 2.
8) Radioaktive Diagnostika gemäß Anspruch 1-3 sowie 5 oder 6, gekennzeichnet durch die Formel Mc-CH2-N(CH3)-R oder Mc-CH2-N(+)(CH3)R R1wobei R = H oder CH3
R1= Alkyl oder - CH2-Aryl
Mc = Metallocen oder 1′-Methylmetallocen vorzugsweise Ruthenocen.
9) Radiodiagnostikon gemäß Anspruch 1-3 sowie 6 und 7 zur Gehirn- und Lungen-Darstellung, gekennzeichnet durch die Formel Rc-CH2-CH(NR1R2)-CH3wobei Rc = mit Ru-97 oder Ru-95 markiertes Ruthenocen oder
1′-Methylruthenocen.
R1 = H oder Methyl,
R2 = H oder Methyl oder Isopropyl.
10) Verfahren zur Herstellung der Diagnostika gemäß Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß ein nicht radioaktives Metallocen- Derivat vorzugsweise ein Ferrocen-Derivat der Formel gemäß Anspruch 1 mit radioaktiven Metallsalzen des gewünschten Metallocens in Schmelze oder in Lösung erwärmt wird.
DE19853523262 1984-12-12 1985-06-26 Metallocen-derivate fuer die diagnostik des gehirns und anderer organe Ceased DE3523262A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538712A (en) * 1990-06-01 1996-07-23 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh/An Der Freien Universitat Berlin Cyclopentadienylcarbonyl 99MTC complexes, process for their production as well as their use in diagnostics

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538712A (en) * 1990-06-01 1996-07-23 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh/An Der Freien Universitat Berlin Cyclopentadienylcarbonyl 99MTC complexes, process for their production as well as their use in diagnostics

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