[go: up one dir, main page]

DE3522193A1 - 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE3522193A1
DE3522193A1 DE19853522193 DE3522193A DE3522193A1 DE 3522193 A1 DE3522193 A1 DE 3522193A1 DE 19853522193 DE19853522193 DE 19853522193 DE 3522193 A DE3522193 A DE 3522193A DE 3522193 A1 DE3522193 A1 DE 3522193A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
dihydro
methyl
radical
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19853522193
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Dipl Chem Dr Zoller
Rudi Dipl Chem Dr Beyerle
Just Dr Melitta
Helmut Dr Bohn
Piero Dr Martorana
Rolf-Eberhard Dr Nitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Cassella AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella AG filed Critical Cassella AG
Priority to DE19853522193 priority Critical patent/DE3522193A1/de
Priority to US06/775,420 priority patent/US4816454A/en
Priority to FI853519A priority patent/FI853519A7/fi
Priority to DK417185A priority patent/DK417185A/da
Priority to AT85111838T priority patent/ATE49594T1/de
Priority to GR852277A priority patent/GR852277B/el
Priority to EP85111838A priority patent/EP0175363B1/de
Priority to DE8585111838T priority patent/DE3575421D1/de
Priority to IL76439A priority patent/IL76439A0/xx
Priority to ES547169A priority patent/ES8605492A1/es
Priority to HU853555A priority patent/HUT40646A/hu
Priority to AU47661/85A priority patent/AU4766185A/en
Priority to PT81173A priority patent/PT81173A/de
Priority to KR1019850006890A priority patent/KR920010070B1/ko
Publication of DE3522193A1 publication Critical patent/DE3522193A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die deutsche Hauptpatentanmeldung P 34 34 680.5 betrifft substituierte 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I worin
R einen Rest der Formel R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl,
R3 Alkoxy-alkoxy, Amino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-alkylamino- carbonyl-alkoxy, Hydroxyalkylamino, Thiazolidinyl- carbonyl-amino, Monoalkylamino-carbonyl-alkoxy, Alkoxy-carbonyl-alkoxy, Hydroxy-carbonyl-alkoxy, Alkyl-thio, Alkyl-sulfinyl, Alkyl-sulfonyl, Alkylamino- carbonyl-amino, (2-Oxo-pyrrolidinyl)-alkylamino- carbonyl-amino, (2-Oxo-piperidinyl)-alkylamino- carbonyl-amino, 2-Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxo- piperidinyl, 2,5-Dioxo-piperidinyl, 2,5-Dioxo-pyrrolidinyl, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidinyl, 2,4-Dioxo-imidazolidinyl, 2,4-Dioxo- hexahydro-pyrimidinyl, 2-Oxo-1,3-oxazolidinyl, 3-Oxo- pyrazolidinyl, (2-(R9-carbonyl)-pyrrolidin-alkoxy, Alkyl und Alkoxy substituiert durch Pyridyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Oxo-pyranyl, 2-Hydroxy-pyridinyl, Pyrrolinyl oder Oxo-oxazolidinyl, wobei das Oxo-pyranyl, Oxo-oxazolidinyl und Oxadiazolyl seinerseits durch Alkyl oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy oder Halogen,
R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino,
R8 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl,
R9 Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino
bedeuten.
Die 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonderivate der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende, antianginöse, kardiotone und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise erheblich überlegen und eignen sich daher vorzüglich zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen.
In weiterer Ausbildung der Erfindung der Hauptpatentanmeldung wurde gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I wobei
R1 Methyl,
R2 Wasserstoff,
R einen Rest der Formel und
R3 einen Rest der Formel R10-CO-NH- R10 p-Chlorphenoxymethyl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl- methyl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-3-yl-methyl, 3-Pyridyl- oxy-methyl, 3-Pyridyl-methoxy-methyl, 4-Pyridyl- thiomethyl, 4-Pyridyl-sulfinyl-methyl, 4-Pyridyl-sulfonyl- methyl, 2-Oxo-thiazolidin-4-yl, 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazin-3-yl, 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl, 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-1-oxid-3-yl, 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazepin-1,1-dioxid-3-yl, oder einen Rest der Formel R11 Wasserstoff oder einen Rest der Formel
R12-CO-,
R12 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl oder Benzyloxy
bedeuten, ebenfalls hochwirksame pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher substituierte 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel Ia wobei R10 die bereits genannte Bedeutung besitzt.
Die für R12 stehenden Alkyl- oder Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein.
Beispiele für den Rest R11 sind demnach: Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Methoxy-carbonyl, Ethoxy-carbonyl, Propoxy-carbonyl, Isopropoxy-carbonyl, Butoxy-carbonyl, Isobutoxy-carbonyl, tert.Butoxy-carbonyl, Benzyloxy-carbonyl. Für den Rest R11 sind Wasserstoff, Formyl, Acetyl, tert.Butoxy-carbonyl und Benzyloxy-carbonyl bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia und ihre Verwendung als pharmazeutische Präparate.
Die Verbindungen der Formel Ia lassen sich in Analogie zur Herstellung anderer Carbonsäureamide durch Acylierung von 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon der Formel II mit Acylierungsmitteln, die den Acylrest R10-CO- einführen, herstellen. Bei dieser Acylierung wird ein Wasserstoffatom der Aminogruppe der Verbindung II durch den Rest R10-CO- ersetzt. Geeignete Acylierungsmittel sind z. B. Verbindungen der Formel III
worin R10 die bereits genannte Bedeutung besitzt und X = Halogen, insbesondere -Cl oder -Br, -OH, -O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen, -O-CO-R10 oder -O-CO-O- Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest, oder den über ein N-Atom gebundenen Rest eines Azols oder Benzazols mit mindestens 2 N-Atomen im quasi-aromatischen Fünfring bedeutet.
Die Acylierungsmittel der Formel III stellen somit z. B. Carbonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäurechloride und Carbonsäurebromide, von denen die Carbonsäurechloride bevorzugt sind, Carbonsäuren, Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride oder gemischte Carbonsäure-Kohlensäure- Anhydride oder heterocyclische Amide oder Azolide dar.
Bei der Acylierung brauchen die Acylierungsmittel der Formel III, wobei X die angegebene Bedeutung mit Ausnahme von -OH besitzt, nicht unbedingt in reiner Form eingesetzt zu werden, sondern sie können auch kurz vor der Acylierungsreaktion oder während der Acylierungsreaktion in situ aus den Carbonsäuren der Formel IIIa
erzeugt werden. Das heißt, daß als Acylierungsmittel auch die Carbonsäuren der Formel IIIa verwendet werden können.
Falls als Acylierungsmittel die Carbonsäuren der Formel IIIa verwendet werden, ist der Zusatz eines Aktivierungsmittels zweckmäßig, das die Aufgabe hat, das Acylierungspotential der Carbonsäure zu erhöhen bzw. zu aktivieren.
Als derartige Aktivierungsmittel sind z. B. geeignet: a) wasserentziehende bzw. wasserbindende Mittel und b) solche Agenzien, welche die Carbonsäuren der Formel IIIa in die entsprechenden, als Acylierungsmittel wirkenden Säurehalogenide, Anhydride, Ester, gemischte Carbonsäure- Kohlensäure-Anhydride oder Azolide zu überführen vermögen.
Als geeignete wasserbindende bzw. wasserentziehende Mittel kommen z. B. N,N′-disubstituierte Carbo-diimide der Formel IV
in Betracht, insbesondere dann, wenn der Rest R′ und gegebenenfalls auch der Rest R′′ ein sekundärer oder tertiärer Alkylrest ist (vgl. Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme Stuttgart, Bd. 6, (1974) S. 682). Geeignete Carbodi-imide sind z. B. Di-isopropyl-, Di-cyclohexyl- oder Methyl- tert.butyl-carbo-diimid. Bei der Durchführung der Acylierungsreaktion werden dann die Verbindung der Formel II und die Carbonsäure der Formel IIIa und das Carbo- diimid in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel zusammengegeben, wodurch sich das gewünschte Acylierungsprodukt der Formel Ia und aus dem Carbo-diimid der entsprechende disubstituierte Harnstoff bildet.
Beispiele für Agenzien, welche die Carbonsäuren der Formel IIIa in die entsprechende Halogenide, Carbonester, Anhydride, gemischte Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride oder Azolide überführen können, sind vor allem Kohlensäurederivate, wie z. B. Phosgen Cl-CO-Cl, Chlorameisensäureester Cl-CO-O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest (vgl. z. B. Tetrahedron Letters 24 (1983) 3365), Kohlensäureester R′ ″-O-CO-O-R″ ″, wie z. B. N,N′- Disuccinimido-carbonat, Diphthalimido-carbonat, 1,1′-(Carbonyl- dioxy)-dibenzo-triazol oder Di-2-pyridyl-carbonat (vgl. z. B. Tetrahedron Letters, Vol. 25, No. 43, 4943-4946), gegebenenfalls in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin, oder heterocyclische Diamide der Kohlensäure der Formel A-CO-A, worin A ein über ein N-Atom gebundener Rest eines Azols mit mindestens 2 Stickstoffatomen im quasi-aromatischen Fünfring bedeutet. Geeignete derartige heterocyclische Diamide sind z. B. N,N′-Carbonyl-diimidazol, 2,2′-Carbonyl- ditriazol(1,2,3), 1,1′-Carbonyl-ditriazol(1,2,4), N,N′-Carbonyl- dipyrazol, 2,2′-Carbonyl-ditetrazol, N,N′-Carbonyl- benzimidazol oder N,N′-Carbonylbenztriazol. Diese Verbindungen werden im allgemeinen vor der eigentlichen Acylierung der Verbindung II mit der Carbonsäure der Formel IIIa in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergierungsmittel in stöchiometrischen Verhältnissen bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünnungsmittels, normalerweise bei 10 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 80°C, vereinigt, wobei sich in wenigen Minuten das als eigentliches Acylierungsmittel wirkende Azolid der Formel
R10-CO-A
bildet, wobei R10 und A die bereits genannten Bedeutungen besitzen. Dieses kann dann sofort im gleichen Topf zur Acylierung des Amins der Formel II verwendet werden (vgl. z. B. H.A. Staab, M. Lücking u. F.H. Dürr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275, H.A. Staab und W. Rohr "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)" in "Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie", Band V, Verlag Chemie, 1967, S. 53 ff., insbesondere S. 68). Als N,N′-Carbonyl- diazol wird häufig das käufliche N,N′-Carbonyl-diimidazol verwendet. Die anderen N,N′-Carbonylazole sind aber aus dem jeweiligen Azol und Phosgen ebenfalls leicht zugänglich.
Als Aktivierungsmittel für die Carbonsäuren der Formel IIIa können anstelle der Kohlensäurederivate häufig auch die entsprechenden Derivate der Oxalsäure, wie z. B. Oxalylchlorid Cl-CO-CO-Cl (vgl. z. B. GB-PS 21 39 725) oder N,N-Oxalyl-diazole A-CO-CO-A, wobei A die bereits genannte Bedeutung besitzt (vgl. z. B. Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)) eingesetzt werden.
Als Aktivierungsmittel für die Carbonsäuren IIIa sind jedoch auch andere Verbindungen, wie z. B. Methylethyl- phosphinsäureanhydrid (vgl. z. B. DE-OS 31 01 427) geeignet.
Die Umsetzung zwischen dem Acylierungsmittel und der Verbindung II wird zweckmäßigerweise in flüssiger Phase in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt.
Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind z. B. Alkohole, insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen, wie z. B. Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec- und tert- Butanol, n-, i-, sec-, tert-Pentanol, n-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol; Ether, insbesondere solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Diethylether, Methylethyl-ether, Di-n-propyl-ether, Di-isopropyl-ether, Methyl-n-butyl-ether, Ethylpropyl-ether, Di-butyl-ether, Tetrahydrofuran; 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis-β- methoxyethyl-ether; Polyether, wie z. B. Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht bis ca. 600; Oligoethylen- glycol-dimethyl-ether, wie z. B. Pentaglyme; Kronenether, d. h. cyclische Polymere des Ethylenglykols der Formel (-OCH2CH2)p, wobei p eine Zahl z. B. von 4 bis 10 ist, wobei an den Ring auch eine oder mehrere Benzolringe ankondensiert sein können; Aza- und Thia-kronenether (Coronand- amine und Coronand-sulfide); Glykole und teilweise veretherte Glykole, wie z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol, Ethylenglykol-monomethyl-ether, Ethylenglykol-monoethyl-ether, Diethylenglykol-mono- ethyl-ether; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzine, niedrig- und hochsiedende Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Pyridin; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Nitrile, wie z. B. Acetonitril; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, M-Methyl-pyrrolidon; Sulfoxide, wie z. B. Dimethyl-sulfoxid; Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungs- oder Verdünnungsmittel können verwendet werden.
Die als Lösungs- oder Verdünnungsmittel angegebenen Alkohole, Glykole und teilweise veretherten Glykole sowie Wasser sind normalerweise nur für die Acylierung mit Carbonsäureestern geeignet, dagegen für die Durchführung der Acylierung mit anderen Acylierungsmitteln wegen der konkurierenden Bildung von Estern, Glykolestern oder Säuren nicht ausreichend inert und daher weniger geeignet.
Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel II und dem Acylierungsmittel beträgt 1:1. Zweckmäßigerweise wird das Acylierungsmittel in einem geringen molaren Überschuß eingesetzt. Überschüsse von bis zu 30 mol% sind in der Regel ausreichend, d. h. das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel II und dem Acylierungsmittel der Formel III beträgt normalerweie 1:(1 bis 1,3), vorzugsweise 1:(1 bis 1,2). Falls bei der Acylierungsreaktion eine Säure abgespalten wird, ist der Zusatz eines Säurefängers, wie z. B. eines Alkalihydroxids, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-hydroxids, eines tertiären organischen Amins, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin zweckmäßig. Bei der Acylierungsreaktion können auch geeignete Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylamino- pyridin, zugesetzt werden.
Die Umsetzung zwischen dem Acylierungsmittel und der Verbindung II kann prinzipiell bei Temperaturen zwischen -10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungs- oder Verdünnungsmittels erfolgen. In vielen Fällen wird die Umsetzung bei 0 bis 50°C, insbesondere bei 10 bis 30°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia, bei denen R11 Wasserstoff bedeutet, kann es zweckmäßig sein, zunächst eine Verbindung der Formel Ia herzustellen, bei der R11 einen Rest der Formel R12-CO- bedeutet, und diesen Rest anschließend in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrierung oder Umsetzung mit Säuren oder Basen durch Wasserstoff zu ersetzen.
Sofern die als Acylierungsmittel eingesetzten Carbonsäurederivate ein Asymmetriezentrum besitzen, erhält man durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel II diastereomere Amide. Eingesetzt wurden sowohl enantiomerenreine Carbonsäuren als auch Racemate. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die erhaltenen Diastereomerengemische oder diastereomerenreine Amide, die durch Umkristallisation der bei Einsatz von enantiomerenreinen Carbonsäurederivaten erhaltenen Amide herstellbar sind.
Sofern die Verbindungen der Formel I basische Reste enthalten, bilden sie mit Säuren Säureadditionssalze. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise: Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphtalindisulfonsäuren, insbesondere 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipin-Säure. Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden.
Zweckmäßigerweise wird dabei die Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung der gewünschten Säure versetzt. So können beispielsweise die Hydrochloride der erfindungsgemäßen Pyridazinone der Formel I dadurch erhalten werden, daß die Verbindung I in Alkohol gelöst wird und die alkoholische Lösung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt wird.
Die erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonderivate der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende, antianginöse, kardiotone und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise erheblich überlegen und eignen sich daher vorzüglich zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen. Sie zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit in verschiedenartigen Tests, wie z. B. Thrombozytenaggregation nach Born, Nature 194, S. 927, (1961); Arachidonsäureletalität am Kaninchen, Science 193, S. 1085, (1974); arterielle und venöse Thromboseverhinderung bei Ratte und Kaninchen, günstiges hämodynamisches Profil nach per os-Applikation am wachen Hund. Die Prüfung in den genannten und einer Reihe weiterer Tests ergibt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei geringer Toxizität überraschenderweise ein besonders günstiges, bei bekannten Präparaten in dieser Form nicht vorliegendes Wirkungsprofil aufweisen.
Die erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel Ia und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel Ia oder eines Säureadditionssalzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen, enthalten.
Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und/oder organischen Trägerstoffen und/oder Lösungsmitteln hergestellt. Die pharmazeutischen Präparate können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel Ia oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze enthalten. Normalerweise enthalten die pharmazeutischen Präparate die therapeutisch wirksamen Verbindungen oder das Gemisch therapeutisch wirksamer Verbindungen in einer Konzentration von ca. 0,5 bis 90 Gew.% der Gesamtmischung.
Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln oder Granulaten kann man als Trägerstoffe z. B. natürliche Gesteinsmehle, wie z. B. Talkum, Tonerden, Kaoline, Kreide, synthetische Gesteinsmehle, wie z. B. Silikate, Kieselsäure, Zucker, wie z. B. Invert-, Trauben-, Milch-, Malz-, Frucht- oder Rohrzucker, Stärke oder Stärkederivate, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, verwenden. Als Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, Paraffine, wie z. B. Erdölfraktionen, natürliche Öle, wie z. B. Erdnuß- oder Sesamöl, gehärtete Öle, halbfeste und flüssige Polyole etc. geeignet. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Saccachrose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glykole, Glyzerin, Polyole, pflanzliche Öle etc.
Die pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Zuschlagstoffe, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel, Hilfslösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidanten enthalten.
Die tägliche Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen, z. B. von 0,001 mg/kg Körpergewicht bis zu 20 mg/kg Körpergewicht variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen.
Je nach Art der Applikation bewegt man sich innerhalb des genannten Dosierungsbereichs, um in bekannter Weise den unterschiedlichen Resorptionsbedingungen Rechnung zu tragen. So wählt man bei intravenöser Applikation eine Dosierung mehr im unteren Teil des angegebenen Dosierungsbereichs. Im allgemeinen wird man bei intravenöser Applikation tägliche Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die tägliche Dosierung in der Regel etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Gegebenenfalls kann es erforderlich werden, von den genannten Mengen abzuweichen. Bei der Verabreichung größerer Mengen ist es empfehlenswert, die Tagesdosis in mehrere, z. B. zwei oder drei über den Tagesverlauf verteilte Teilverabreichungen aufzuteilen.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihydroergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Verbindungen wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lanato- Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbocromen, Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Verbindungen wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin und Verapamil; β-Blocker wie Propanolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol und Penbutolol und oogenmetabolischen Mitteln, wie Pirilinol, enthalten.
Beispiel 1 6-(4-(3-tert.Butyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4-yl-carbonylamino)- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
9,3 g (0,04 mol) 3-tert.Butyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4- carbonsäure und 7,0 g (0,04 mol) 1,1′-Carbonyl-ditriazol- (1,2,4) werden in 15 ml N-Methylpyrrolidinon 15 min bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 7,1 g (0,035 mol) 6-(4-Aminophenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt, extrahiert, mit Methanol kristallisiert und aus Methanol/ Essigsäureethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 6,5 g (39 % der Theorie), Fp: 200 bis 201°C Elementaranalyse C20H26N4O4S (418.52)
Beispiel 2 6-(4-(3-Benzyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4-yl-carbonylamino)- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
8,0 g (0,03 mol) 3-Benzyloxycarbonyl-L-thiazolidin-4- carbonsäure und 4,9 mg (0,03 mol) N,N′-Carbonyl-diimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid 10 min bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 5,1 g (0,025 mol) 6-(4-Aminophenyl)-5- methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid : Methanol = 95:5) chromatographiert.
Ausbeute: 7,7 g (43 % der Theorie), Elementaranaylse C23H24N4O4S (452.54)
Das N,N′-Carbonyl-diimidazol kann mit ähnlich gutem Erfolg durch eine äquivalente Menge 2,2′-Carbonyl-di-triazol (1,2,3), 1,1′-Carbonyl-di-triazol(1,2,4), 1,1′-Carbonyl- di-pyrazol, 2,2′-Carbonyl-di-tetrazol, N,N′-Carbonyl- di-benzimidazol oder N,N′-Carbonyl-di-benztriazol ersetzt werden.
Beispiel 3 6-(4-(5-Oxo-perhydro-(1,4)-thiazepin-3-yl-carbonyl-amino)- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
5,3 g (0,03 mol) 5-Oxo-perhydro-(1,4)-thiazepin-3-carbonsäure und 6,1 g (0,03 mol) N,N′-Carbonyl-diimidazol werden in 15 ml Dimethylformamid 15 min bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 4,9 g (0,03 mol) 6-(4-Amino-phenyl)-5- methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 6,0 g (55 % der Theorie), Fp: 272 bis 274°C Elementaranalyse C17H20N4O3S (360.44)
Beispiel 4 6-(4-(3-tert.Butyloxycarbonyl-thiazolidin-2-yl-carbonylamino)- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
7,5 g (0,032 mol) 3-tert.Butyloxycarbonyl-thiazolidin-2- carbonsäure und 5,2 g (0,032 mol) N,N′-Carbonyl-diimidazol werden in 50 ml Tetrahydrofuran 15 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 6,1 g (0,03 mol) 6-(4-Amino-phenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mit Essigsäureethylester kristallisiert.
Ausbeute: 4,8 g (38 % der Theorie), Fp: 225 bis 226°C Elementaranalyse C20H26N4O4S (418.52)
Beispiel 5 6-(4-(4-Chlorphenoxyacetylamino)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon
Zu 5,1 g (0,025 mol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon in 20 ml Pyridin werden 0,1 g 4- Dimethylaminopyridin und 5,1 g (0,025 mol) 4-Chlorphenoxyacetylchlorid zugegeben. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur, engt ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Ausbeute: 6,0 g (65 % der Theorie), Fp: 226 bis 227°C Elementaranalyse C19H18ClN3O3 (371.82)
Beispiel 6 6-(4-(Thiazolidin-2-yl-carbonyl-amino-phenyl)-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid
4,2 g (0,01 mol) 6-(4-(3-tert.Butyloxycarbonyl-thiazolidin- 2-yl-carbonylamino)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon werden bei 0°C mit 15 ml eiskalter Trifluoressigsäure versetzt. Man neutralisiert im Eisbad mit Natronlauge, stellt auf pH 4 mit Kaliumhydrogensulfatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Zugabe von methanolischer Salzsäure wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Isopropanol/Essigsäureethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 1,9 g (54 % der Theorie), Fp: 233 bis 234°C Elementaranalyse C15H19ClN4O2S (354.86)
Beispiel 7 6-(4-(2,4-Dioxo-imidazolidin-3-yl)-acetylamino-phenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
4,8 g (0,03 mol) Hydantoyl-3-essigsäure und 4,9 (0,03 mol) Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Toluol 15 min bei 80°C gerührt. Nach Zugabe von 6,1 g (0,03 mol) 6-(4-Amino- phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird 24 h bei Raumtemperatur weitergerührt, mit Isopropanol ausgefällt, abgesaugt und über eine Kieselgelsäule (Laufmittel Methylenchlorid:Methanol = 9:1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,5 g (15 % der Theorie) Elementaranalyse C16H17N5O4 (343.34)
Beispiel 8 6-(4-(S-(4-Pyridyl)-thioacetylamino)-phenyl)-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid
3,4 g (0,02 mol) S-4-Pyridylmercapto-essigsäure und 3,3 g (0,02 mol) N,N′Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Dimethylformamid (DMF) 15 min bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 4,1 g (0,02 mol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und abgesaugt.
Das Produkt wird in 96 %igem Ethanol gelöst, filtriert, mit ethanolischer Salzsäure versetzt und abgesaugt.
Ausbeute: 5,8 g (74 % der Theorie), Fp: 278 bis 280°C Elementaranalyse C18H19ClN4O2S (390.89)
Beispiel 9 6-(4-(2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl)-acetylamino-phenyl)- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
3,2 g (0,02 mol) Hydantoyl-5-essigsäure und 3,3 g (0,02 mol) N,N′-Carbonyldimidazol werden in 10 ml Dimethylsulfoxid 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4,1 g (0,02 mol) 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon wird 24 h weitergerührt, mit Wasser versetzt und abgesaugt und aus Essigsäue umkristallisiert.
Ausbeute: 2,5 g (36 % der Theorie), Fp: 267 bis 270°C Elementaranalyse C16H17N5O4 (343.34)
Analog den vorstehenden Beispielen lassen sich die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Verbindungen herstellen:
Beispiel 10 6-(4-(Perhydro-1,4-thiazin-3-yl)-carbonyl-amino)-phenyl- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Dioxan
Ausbeute: 53 % der Theorie
Beispiel 11 6-(4-(Perhydro-1-formyl-1,4-thiazin-3-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Tetrahydrofuran
Ausbeute: 68 % der Theorie
Beispiel 12 6-(4-(Perhydro-3-oxo-1,4-thiazin-5-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Dimethylformamid
Ausbeute: 71 % der Theorie
Beispiel 13 6-(4-(3-Formyl-thiazolidin-4-yl)-carbonyl-amino)-phenyl- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Ethylenglykoldimethylether
Ausbeute: 42 % der Theorie
Beispiel 14 6-(4-(3-Acetyl-thiazolidin-4-yl)-carbonyl-amino)-phenyl- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Diethylenglykoldimethylether
Ausbeute: 49 % der Theorie
Beispiel 15 6-(4-(Perhydro-1,3-thiazin-4-yl)-carbonyl-amino)-phenyl- 5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
Ausbeute: 27 % der Theorie
Beispiel 16 6-(4-(Perhydro-3-tert.butyloxycarbonyl-1,3-thiazin-4-yl)- carbonyl-amino)-phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Methylenchlorid
Ausbeute: 79 % der Theorie
Beispiel 17 6-(4-(Perhydro-3-formyl-1,3-thiazin-4-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Hexamethylphosphorsäuretriamid
Ausbeute: 65 % der Theorie
Beispiel 18 6-(4-(2-Oxo-thiazolidin-4-yl)-carbonyl-amino)-phenyl-5- methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Methanol
Ausbeute: 25 % der Theorie
Beispiel 19 6-(4-(Thiazolidin-2-yl)-carbonyl-amino)-phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Chlorbenzol
Ausbeute: 32 % der Theorie
Beispiel 20 6-(4-(1,3-Dioxo-perhydro-1,4-thiazin-5-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Ethanol
Ausbeute: 39 % der Theorie
Beispiel 21 6-(4-(1,3-Dioxo-perhydro-1,4-thiazin-5-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Dimethylformamid
Ausbeute: 84 % der Theorie
Beispiel 22 6-(4-(1,5-Dioxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl)-carbonyl-amino)- phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon
Lösungsmittel: Acetonitril
Ausbeute: 61 % der Theorie
Beispiel 23 6-(4-(3-Pyridyl-oxy)-acetylamino)-phenyl-5-methyl-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Pyiridin
Ausbeute: 75 % der Theorie
Beispiel 24 6-(4-(3-Pyridyl-methoxy)-acetylamino)-phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Ethylenglykolmonomethylether
Ausbeute: 42 % der Theorie
Beispiel 25 6-(4-(4-Pyridyl-sulfinyl)-acetylamino)-phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: Dioxan
Ausbeute: 67 % der Theorie
Beispiel 26 6-(4-(4-Pyridyl-sulfonyl)-acetylamino)-phenyl-5-methyl- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Lösungsmittel: N-Methylpyrrolidon
Ausbeute: 48 % der Theorie
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzung von Zubereitungen der erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro- 3(2H)-pyridazinone.
Beispiel A

Claims (7)

1. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I gemäß der deutschen Hauptpatentanmeldung P 34 34 680.5 dadurch gekennzeichnet, daß
R1 Methyl,
R2 Wasserstoff,
R einen Rest der Formel und
R3 einen Rest der Formel R10-CO-NH-R10 p-Chlorphenoxymethyl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl- methyl, 2,4-Dioxo-imidazolidin-3-yl-methyl, 3-Pyridyl- oxy-methyl, 3-Pyridyl-methoxy-methyl, 4-Pyridyl- thiomethyl, 4-Pyridyl-sulfinyl-methyl, 4-Pyridyl-sulfonyl- methyl, 2-Oxo-thiazolidin-4-yl, 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazin-3-yl, 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-yl, 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-1-oxid-3-yl, 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazepin-1,1-dioxid-3-yl, oder einen Rest der Formel R11 Wasserstoff oder einen Rest der FormelR12-CO-,R12 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl oder Benzyloxy
bedeuten.
2. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R11 Wasserstoff, Formyl, Acetyl, tert.Butoxy-carbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet.
3. Analogieverfahren zur Herstellung der in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebenen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, dadurch gekennzeichnet, daß 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon der Formel II
s,P:CHE mit einem Acylierungsmittel, das den Acylrest R10-CO- einführt, umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel III worin R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X = Halogen, -OH, -O-Alkyl, -O-CO-R10, -O-CO-O-Alkyl oder den über ein N-Atom gebundenen Rest eines Azols oder Benzazols mit mindestens 2 N-Atomen im quasi-aromatischen Fünfring bedeutet, eingesetzt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und/oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel eine Carbonsäure der Formel IIIa worin R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zusammen mit einem Aktivierungsmittel als Acylierungsmittel eingesetzt wird.
6. Verwendung der substituierten 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I des Anspruchs 1 und/oder 2 oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze als Heilmittel bei der Bekämpfung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis eines substituierten 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinons der Formel I des Anspruchs 1 und/oder 2 oder eines pharmakologisch annehmbaren Säureradditionssalzes davon neben pharmakologisch zulässigen Träger- und gegebenenfalls Zusatzstoffen.
DE19853522193 1984-09-21 1985-06-21 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE3522193A1 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853522193 DE3522193A1 (de) 1985-06-21 1985-06-21 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US06/775,420 US4816454A (en) 1984-09-21 1985-09-12 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
FI853519A FI853519A7 (fi) 1984-09-21 1985-09-13 Menetelmä 4,5-dihydro-3(2H) -pyridatsinonin valmistamiseksi ja sen käyttö.
DK417185A DK417185A (da) 1984-09-21 1985-09-13 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling derafog deres anvendelse
AT85111838T ATE49594T1 (de) 1984-09-21 1985-09-19 4, 5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
GR852277A GR852277B (de) 1984-09-21 1985-09-19
EP85111838A EP0175363B1 (de) 1984-09-21 1985-09-19 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE8585111838T DE3575421D1 (de) 1984-09-21 1985-09-19 4, 5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
IL76439A IL76439A0 (en) 1984-09-21 1985-09-20 Substituted 4,5-dihydro-3-(2h)-pyridazinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES547169A ES8605492A1 (es) 1984-09-21 1985-09-20 Procedimiento para la preparacion de 4,5-dihidro-3 (2h)-pi- ridazinonas sustituidas
HU853555A HUT40646A (en) 1984-09-21 1985-09-20 Process for preparing 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones and pharmaceutical preparations containing these compounds
AU47661/85A AU4766185A (en) 1984-09-21 1985-09-20 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones and intermediates
PT81173A PT81173A (de) 1984-09-21 1985-09-20 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinona verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
KR1019850006890A KR920010070B1 (ko) 1984-09-21 1985-09-20 4,5-디히드로-3(2h)-피리다지논의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853522193 DE3522193A1 (de) 1985-06-21 1985-06-21 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3522193A1 true DE3522193A1 (de) 1987-01-02

Family

ID=6273806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19853522193 Withdrawn DE3522193A1 (de) 1984-09-21 1985-06-21 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3522193A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3902316A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Lentia Gmbh Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3902316A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Lentia Gmbh Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0175363B1 (de) 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0497852A1 (de) Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE3587596T2 (de) Pyridazinon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung.
EP0210474B1 (de) Substituierte 3-Amino-sydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2004039784A1 (de) Neue phenylethanolaminderivate und deren verwendung als beta-3-agonisten
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
DE69224507T2 (de) Beta-Oxo-Beta-Benzenepropanthioamidderivate
EP0687256B1 (de) Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate und ihre verwendung in der behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
EP0327808B1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE102004021779A1 (de) Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE68917049T2 (de) Furylthiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE3522193A1 (de) 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2521709A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten
DD216456A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer aralkyltriazolverbindungen
DE3431862A1 (de) Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
CH578565A5 (en) N-(2-amino-5-pyridyl) lysergic acid amides - with saluretic and serotonin antagonist activity
EP0406659A1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2525962A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
WO1990001479A1 (de) 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0497122A1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP1220845B1 (de) Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
DE3434680A1 (de) 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CH651036A5 (de) 1-benzyl-4-(4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl)-2,3-dioxopiperazin-derivate, salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben.

Legal Events

Date Code Title Description
AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 3434680

Format of ref document f/p: P

8130 Withdrawal