DE3500090C2

DE3500090C2 -

Info

Publication number: DE3500090C2
Application number: DE3500090A
Authority: DE
Inventors: Gordon Gad Weingarten
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-01-03
Filing date: 1985-01-03
Publication date: 1993-09-23
Also published as: NO165400B; GB8400024D0; HUT37800A; GR850007B; JPS60172989A; HK105890A; ES552577A0; PT79787A; DE3500090A1; GB2152504B; NZ210725A; NO165400C; IT8449383A1; HU193076B; BE901436A; IT8449383A0; IT1178349B; DK1585D0; DK1585A; LU85719A1

Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen in bezug auf Cephalosporin-Antibiotika. Insbesondere betrifft die Erfindung Ester der (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (d. h. des syn-Isomeren), welches den anerkannten Namen "Cefuroxim" trägt.

Cefuroxim, wie es in GB 14 53 049 offenbart ist, ist ein wertvolles Breitband-Antibiotikum, gekennzeichnet durch eine hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaften gesteigert wird durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber β-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden. Es wird im Säugetierkörper gut vertragen und wird in weitem Maße als ein Antibiotikum in der klinischen Praxis verwendet.

Cefuroxim und seine Salze sind prinzipiell von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastro-Intestinaltrakt schlecht absorbiert werden und daher im Serum und im Urin nur in niedrigen Konzentrationen nach oraler Verabreichung vorhanden sind. Ausführliche Studien bezüglich des Ergebnisses der Verabreichung verschiedener Derivate von Cefuroxim auf oralem Wege haben demgemäß zu der Kenntnis geführt, daß die Entwicklung von Derivaten, welche vom Gastro-Intestinaltrakt absorbiert werden und im Körper in das Stamm-Antibiotikum nach der oralen Verabreichung überführt werden, die wertvolle therapeutische Anwendung von Cefuroxim noch weiter ausdehnen wird.

Aus der die β-Lactam-Antibiotika betreffenden Literatur ist es bekannt, daß die Absorption durch den Gastro-Intestinaltrakt nach oraler Verabreichung gewisser Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika verbessert werden kann (verglichen mit dem Stamm-Antibiotikum) durch Überführung der freien 3-Carboxygruppe im Falle von Penicillinverbindungen oder der freien 4-Carboxygruppe im Falle von Cephalosporinverbindungen in besondere, veresterte Carboxylgruppen. Die Anwesenheit einer geeigneten, veresternden Gruppe kann demnach die Absorption des Stamm-Antibiotikums durch den Gastro-Intestinaltrakt erhöhen, da jedoch der Ester als solcher geringe oder keine antibakterielle Aktivität besitzt, ist es wichtig, daß er nach der Absorption rasch in die antibakterielle Stamm-Säure überführt wird. So sollte die Estergruppe nach der Absorption der enzymatischen Hydrolyse hinreichend zugänglich sein, jedoch ist es andererseits notwendig, daß der Ester genügend stabil ist, um den Sitz der Absorption zu erreichen, ohne einen merklichen Abbau in dem Verdauungstrakt einzugehen. Die Absorption des Esters ist auch abhängig von einer annehmbaren Kombination wäßriger und Lipid-Löslichkeiten. Die genaue Natur der veresternden Gruppe ist daher kritisch, wenn dieses empfindliche Gleichgewicht von Eigenschaften erreicht werden soll.

Verschiedene Ester von Cefuroxim wurden als außerordentlich nützlich für die orale Verabreichung beschrieben. Beispielsweise sind in GB 15 72 993 Acyloxymethylester, im GB 15 71 683 andere Acyloxyalkylester und in GB 15 98 568 Alkoxycarbonyloxyalkylester von Cefuroxim beschrieben. Aufgrund des heiklen Gleichgewichts von Eigenschaften, die für derartige Ester erforderlich sind, wurde die Suche nach neuen Estern, welche eine besondere erwünschte Kombination von Eigenschaften für die orale Verabreichung aufweisen, fortgesetzt.

Zwei Ester des Cefuroxims unter den vielen, welche einer vorläufigen Prüfung und Auswertung unterworfen wurden, sind die Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester. Wie beispielsweise in GB 15 71 683 angegeben, ist von dem Pivaloyloxymethylester des Ampicillins bekannt, daß er die orale Absorption von Ampicillin verbessert, jedoch wurde gefunden, daß der Pivaloyloxymethylester von Cefuroxim eine geringe Wirkung nach oraler Verabreichung zeigt. Der Pivaloyloxymethylester zeigte, obgleich er von manchen Tierarten gut absorbiert wird, eine ungenügende Absorption für die therapeutische Anwendung, wenn er an Menschen verabreicht wurde. Infolgedessen waren die Pivaloyloxymethyl- (und Pivaloyloxyethyl)ester von Cefuroxim bisher von geringem Interesse.

Die vorliegende Erfindung wurde als Folge eines besseren Verständnisses der Eigenschaften der Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester von Cefuroxim gemacht. Es wurde festgestellt, daß diese Ester die sehr erwünschte Eigenschaft einer guten Stabilität für Esterasen, die in der Darmröhre (Intestinallumen) vorhanden sind, aufweisen und so bei oraler Verabreichung in der Lage sind, den Sitz der Absorption zu erreichen, ohne einen merklichen Abbau einzugehen. Andererseits haben diese Ester eine verhältnismäßig niedrige Wasserlöslichkeit und werden zur Verwendung in der Humanmedizin ungenügend absorbiert. Es wird angenommen, daß die gute Stabilität für Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, auf die blockierende Wirkung des sperrigen Pivaloylteils, der in den Estern vorhanden ist, zurückzuführen ist, und Versuche wurden unternommen, um die Wasserlöslichkeit und damit die Absorption zu verbessern, indem eine polare Funktionalität eingeführt wurde unter Aufrechterhaltung der sperrigen Estergruppe, d. h. durch Ersatz eines der Wasserstoffatome des Pivaloylteils durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe. Verbindungen dieses Typs wurden hergestellt und bei Tests in vivo ergaben sie jedoch einheitlich schlechte Resultate.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen, worin eine der Methylgruppen des Pivaloylteils durch eine C_1-4-Alkoxygruppe ersetzt ist, eine gute Stabilität für in dem Lumen vorhandene Esterasen mit guter Wasserlöslichkeit und Absorption durch den Gastro-Intestinaltrakt kombinieren. So wurde trotz der entmutigenden Ergebnissen, welche vorher für die Pivaloyloxymethyl- und Pivaloyloxyethylester des Cefuroxims erhalten wurden, gemäß der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß verwandte Ester eine Kombination von Eigenschaften aufweisen, welche für die orale Verabreichung besonders erwünscht sind. Es hat sich weiterhin erwiesen, daß andere verwandte Ester, worin eine oder beide der verbleibenden Methylgruppen des Pivaloylteils durch Wasserstoff oder C_2-4-Alkylgruppen ersetzt sind, in gleicher Weise eine erwünschte Kombination von Eigenschaften für die orale Verabreichung aufweisen.

Gemäß der Erfindung werden demnach Verbindungen der Formel (I)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₁ und R₂ jeweils eine Methylgruppe und R₃ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten geschaffen. Die individuellen Diastereoisomeren der Estergruppe und Mischungen davon sind in die Erfindung eingeschlossen.

Wie oben ausgeführt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erwünschte Kombination von Eigenschaften zur oralen Verabreichung und sind daher wertvoll, da sie oral verabreichbare Formen des Antibiotikums Cefuroxim schaffen. Insbesondere besitzen die Ester (I) eine adäquate Stabilität einschließlich der Stabilität gegenüber Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, so daß sie nach oraler Verabreichung die Darmschleimhäute erreichen können, ohne daß ein wesentlicher Abbau auftritt, sie haben eine gute Kombination von wäßriger und Lipidlöslichkeit, so daß sie vom Gastro-Intestinaltrakt gut absorbiert werden und nach der Absorption durch in den Körpergeweben und im Blut vorhandene Esterasen hydrolysiert werden, was zur Bildung des wertvollen Breitband-Antibiotikums Cefuroxim führt. Derartige Eigenschaften zeichnen die vorliegenden Verbindungen insbesondere auch gegenüber den aus den DE-OS 23 12 041 und 23 12 042 sowie gegenüber den aus den GB-PS 15 71 683 und 15 72 993 bekannten Cefuroxim-Derivaten aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstrakts und Urinärtrakts, verwendet werden.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung aufgrund ihrer besonders günstigen Eigenschaften umfassen:

(R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)- ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (Verbindung A) und diastereoisomere Mischungen davon und
(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-methyl-(6R, 7R)- 3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- ceph-3-em-4-carboxylat (Verbindung B).

Die Verbindung A wurde einer sehr eingehenden Auswertung unterworfen. Es wurde gefunden, daß sie in hohem Maße die erwünschte Kombination von Eigenschaften zur oralen Verabreichung besitzt, welche für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristisch sind, nämlich ausreichende Stabilität einschließlich guter Stabilität gegenüber Esterasen, die in dem Intestinallumen vorhanden sind, eine gute Kombination von wäßriger und Lipidlöslichkeit, so daß die vom Gastro-Intestinaltrakt gut absorbiert wird, und die Fähigkeit zur Hydrolyse nach der Absorption. Was den Grad der Absorption der Verbindung A anbetrifft, so zeigen die Ergebnisse einer Studie, die an Freiwilligen durchgeführt wurde, eine durchschnittliche orale Absorption von größer als 50% mit Werten für einzelne Patienten im allgemeinen im Bereich von 40 bis 60%. Dies bedeutet einen hohen und beständigen Grad von Absorption, wobei die Beständigkeit der Absorption eine wichtige Eigenschaft für die klinische Verwendung ist. Die Verbindung A hat eine gute Stabilität gegenüber den Darmenzymen und es wird angenommen, daß die Beständigkeit der Absorption wenigstens zum Teil dieser zuzuschreiben ist. Die Verbindung A kann leicht in hochreiner, amorpher Form, die für die pharmazeutische Formulierung durch Ausfällung geeignet ist, hergestellt werden. Die Verbindung A hat auch einen annehmbaren Geschmack zur Formulierung in pädiatrischen Suspensionen.

Die Verbindung B wurde einer sehr ausgedehnten Auswertung unterworfen, und es wurde im allgemeinen festgestellt, daß sie ähnliche vorteilhafte Eigenschaften wie Verbindung A besitzt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Cefuroximester der Formel (I) geschaffen, welches umfaßt: entweder

(A) die Veresterung einer Verbindung der Formel worin B S oder S→O ist und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verknüpft, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph- 3-em-Verbindung ist, oder eines Salzes davon, z. B. ein Alkalimetallsalz (wie das Natrium- oder Kaliumsalz) oder ein Oniumsalz, z. B. ein Ammoniumsalz (wie ein quaternäres Ammoniumsalz), oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III) (worin R, R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind und X eine austretende Gruppe ist, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Acyloxygruppe, z. B. eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine Halogenalkanoyloxygruppe, wie eine Dichloracetoxygruppe); oder
(B) die Acylierung einer Verbindung der Formel (IV) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes davon, z. B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure) oder eines 7-N-Silyl-Derivats davon oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davor, mit einer Säure der Formel (V) oder mit einem dementsprechenden acylierenden Mittel; oder
(C) Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) mit einem carbamoylierenden Mittel; oder
(D) Oximieren einer Verbindung der Formel (VII) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon durch Reaktion mit Methoxyamin der Formel (VIII)H₂NOCH₃ (VIII)oder eines Salzes davon: oder
(E) Methylieren einer Verbindung der Formel (IX) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon durch Reaktion mit einem methylierenden Mittel, z. B. Diazomethan, Dimethylsulfat oder einer Verbindung der FormelY-CH₃ (X)(worin Y eine austretende Gruppe bedeutet, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Acyloxygruppe, z. B. eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine Halogenalkanoyloxygruppe, wie eine Dichloracetoxygruppe); oder
(F) Alkylieren einer Verbindung der Formel (XI) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel, z. B. einem Diazoalkan, einem Dialkyl (z. B. Dimethyl)-sulfat, einem Trialkyl-ortho-formiat oder einer Verbindung der Formel (XII)R₃Y (XII)(worin R₃ wie vorstehend definiert ist und Y eine austretende Gruppe bedeutet, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Acyloxygruppe, z. B. eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine Halogenalkanoylgruppe, wie eine Dichloracetoxygruppe); oder
(G) Isomerisieren einer Verbindung der Formel (XIII) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon;
woraufhin gegebenenfalls eine oder mehrere der anschließenden Folgereaktionen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt wird/werden:
- (i) Überführung eines Ceph-2-em-Isomeren in das Ceph-3-em-Isomere,
- (ii) Reduktion einer Verbindung, worin B S→O ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B S ist;
- (iii) Entfernung N-schützender Gruppen oder
- (iv) als letzten Schritt Gewinnung einer Verbindung der Formel (I) in amorpher Form aus deren Lösung,
  wobei die vorstehenden Maßnahmen in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

In den oben beschriebenen Verfahren sind die Cephalosporin-Ausgangsmaterialien der Formeln (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) und (XIII) vorzugsweise Verbindungen, worin B für S steht und die gestrichelte Linie Ceph-3-em-Verbindungen bedeutet.

Das Verfahren (A) wird zweckmäßig in Lösung in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen Amide, z. B. ein N,N-disubstituiertes Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid; Ketone, wie Aceton; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; oder flüssiges Schwefeldioxid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50° bis +150°C, z. B. -10° bis +50°C, zweckmäßig zwischen -10°C und +30°C, durchgeführt werden. Wenn ein Cefuroximsalz, z. B. das Natriumsalz, als Ausgangsmaterial verwendet wird und die Reaktion in beispielsweise einem Nitril-Lösungsmittel durchgeführt wird, so kann ein Kronenether, wie [15]Krone-5, falls erwünscht, verwendet werden. Wird Cefuroxim als freie Säure als Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Veresterung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen zur Verwendung bei der Veresterung umfassen z. B. anorganischen Basen, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Es ist zweckmäßig, die Base zu dem Cefuroxim-haltigen Reaktionssystem vor der Zugabe der Verbindung (III) zuzusetzen.

Es ist zweckmäßig, im wesentlichen äquivalente Mengen von Cefuroxim und Base zu verwenden, z. B. etwa 0,5 Mol einer zweisäurigen Base, wie Kaliumcarbonat, pro Mol Cefuroxim. Die Verwendung einer Verbindung (III), worin X Brom oder Jod ist, wurde vorteilhaft gefunden, da unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-ester-Produkts auf einem Minimum gehalten wird.

Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (II) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise nach den in GB 14 53 049 beschriebenen Methoden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) können in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (III), worin X ein Halogenatom bedeutet, hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIV)

(worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und X¹ ein Halogenatom, wie Brom oder Chlor, bedeutet) mit einem Aldehyd der Formel R CHO in Anwesenheit eines Lewissäure-Katalysators, wie Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid. Die Reaktion kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan und Chloroform, und zweckmäßig bei einer Temperatur von -10 bis +10°C durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (III), worin X ein Halogenatom bedeutet und R eine Methylgruppe darstellt, können auch hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XV)

(worin R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind) mit einem Halogenwasserstoff, wie Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff. Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, und zweckmäßig bei einer Temperatur von -20 bis +30°C durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (III) können auch durch Halogen-Austausch hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung, worin X für Jod steht, hergestellt werden aus der entsprechenden Chlor- oder Bromverbindung unter Verwendung eines Jodidsalzes, wie Natriumjodid.

Acylierende Mittel, welche beim Verfahren (B) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Solche acylierenden Mittel können durch Reaktion einer Säure der Formel (V) oder eines Salzes davon mit einem halogenierenden Mittel, z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden. Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wäßrigen und nicht-wäßrigen Reaktionsmedien und zweckmäßig bei Temperaturen von -50 bis +50°C, vorzugsweise -20 bis +30°C, durchgeführt werden.

Geeignete Reaktionsmedien umfassen wäßrige Ketone, wie wäßriges Aceton, wäßrige Alkohole, wie wäßriges Ethanol, Ester, wie Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehr solcher Lösungsmittel.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z. B. ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Dimethylanilin, eine anorganische Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder ein Oxiran, vorzugsweise ein Nieder-1,2-alkylenoxid, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid) durchgeführt werden, das dazu dient, den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden.

Die freie Säure der Formel (V) kann ihrerseits als acylierendes Mittel verwendet werden. Solche Acylierungen werden gewünschtenfalls in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels durchgeführt, z. B. eines Carbodiimids, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3′-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat. Die Kondensationsreaktion wird wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Methylenchlorid), einem Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Nitril (z. B. Acetonitril) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen Derivaten von Säuren der Formel (V) durchgeführt werden, wie einem aktivierten Ester. Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig in situ unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels, z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, gebildet werden.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der Säure der Formel (V) bewirkt werden, wie z. B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z. B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenformiat, wie Niedrigalkyl-halogenformiat. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ hergestellt werden. So kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z. B. Phosphor- oder Phosphorigsäure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden.

Eine alternative Methode umfaßt die Reaktion einer Säure der Formel (V) mit einer Lösung oder Suspension, die durch Zugabe eines Carbonylhalogenids, insbesondere Oxalylchlorid oder Phosgen, oder eines Phosphorylhalogenids, wie Phosphoroxychlorid, zu einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, enthaltend ein Niedrigacyl-tert.-amid, wie N,N-Dimethylformamid, vorgebildet ist. Die aktivierte Form der Säure der Formel (V) kann dann mit einer Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, z. B. einem Alkanol, wie einem Alkohol, z. B. wäßrigem Ethanol oder wäßrigem, industriellem, methyliertem Spiritus, umgesetzt werden. Die Acylierungsreaktion kann zweckmäßig bei Temperaturen von -50° bis +50°C, vorzugsweise -40° bis +30°C, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. Triethylamin, durchgeführt werden.

Falls gewünscht, können die obigen Acylierungsreaktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden.

Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (IV) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung der in US 39 05 963, GB 10 41 985 und DOS 28 18 025 beschriebenen Techniken, oder durch Veresterung der entsprechenden freien Säure unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Carbamoylierung der 3-Hydroxymethyl-Verbindungen der Formel (VI) gemäß Verfahren (C) kann durch übliche Methoden unter Verwendung geeigneter Carbamoylierungsmittel, z. B. Isocyanaten der Formel R₄·NCO (worin R₄ eine labile Substituentengruppe ist), bewirkt werden und ergibt eine Verbindung, die einen Substituenten in 3-Stellung der Formel -CH₂O·CONHR₄ (worin R₄ die oben angegebene Bedeutung hat) enthält. Die Carbamoylierungsreaktion kann wünschenswerterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen (z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol), halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Dichlormethan), Amiden (z. B. Formamid oder Dimethylformamid), Estern (z. B. Ethylacetat), Ethern (z. B. cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan), Ketonen (z. B. Aceton), Sulfoxiden (z. B. Dimethylsulfoxid) und Mischungen dieser Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen -80°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, beispielsweise bis zu 100°C, vorzugsweise zwischen -20° und +30°C, durchgeführt werden. Die labile Gruppe R₄ kann anschließend abgespalten werden, z. B. durch Hydrolyse, zur Bildung einer 3-Carbamoyloxymethylgruppe. Beispiele für labile Gruppen R₄, welche nach anschließender Behandlung leicht abspaltbar sind, umfassen eine Acylgruppe, besonders eine Niedrigalkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Halogen-substituierte Niedrigalkanoylgruppe, wie Mono-, Di- oder Trichloracetyl, eine Chlorsulfonyl- oder Bromsulfonylgruppe, eine halogenierte Alkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, oder eine Trimethylsilylgruppe, solche labilen Gruppen können im allgemeinen durch säuren- oder basenkatalysierte Hydrolyse (z. B. durch basenkatalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat) abgespalten werden. Halogenierte Gruppen, wie Chlorsulfonyl, Dichlorphosphoryl, Trichloracetyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, können auch reduktiv abgespalten werden, während Gruppen, wie Chloracetyl, auch durch Behandlung mit Thioamiden, wie Thioharnstoff, abgespalten werden können.

Das Carbamoylierungsmittel wird wünschenswerterweise im Überschuß verwendet, beispielsweise wenigstens 1,1 Mol in bezug auf die Verbindung der Formel (VI). Die Carbamoylierung kann durch die Anwesenheit einer Base, z. B. einer tertiären, organischen Base, wie einem Tri-(niedrigalkyl)-amin (z. B. Triethylamin), oder durch Verwendung der Verbindung der Formel (VI) in Form eines Alkalimetallsalzes (z. B. Natriumsalzes) unterstützt werden, obgleich eine solche Unterstützung im Falle der aktiveren Isocyanate, z. B. Verbindungen, worin R₄ eine stark Elektronen abziehende Gruppe ist, wie Chlorsulfonyl oder Trichloracetyl, nicht notwendig sein kann. Carbamoylierungen, welche die Reaktion eines Esters der Formel (VI) mit überschüssigem Isocyanat, worin R₄ eine Gruppe, wie Chlorsulfonyl oder Trichloracetyl, bedeutet, einschließen, sind demnach von besonderem praktischen Vorteil infolge der Einfachheit der Reaktionsbedingungen, da keine Notwendigkeit für eine zeitweilige Blockierung und anschließende Entblockierung der Carboxylgruppe in 4-Stellung des Cephalosporins besteht und da die Elektronen abziehende Gruppe R₄ in dem entstandenen N-geschützten 3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporin-Produkt leicht entfernt wird, beispielsweise durch Hydrolyse mit wäßrigem Natriumbicarbonat.

Es sei erwähnt, daß es zweckmäßig sein kann, eine N-substituierende Gruppe R₄ während der Umwandlungen der Zwischen-3-carbamoyloxymethyl-Verbindungen zurückzubehalten oder sogar einzuführen, um unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Carbamoyloxymethylgruppe einschließen, auf einem Minimum zu halten.

Ein weiteres, nützliches Carbamoylierungsmittel ist Cyansäure, welche zweckmäßig in situ gebildet wird, beispielsweise aus einem Alkalimetallcyanat, wie Natriumcyanat, wobei die Reaktion durch die Anwesenheit einer Säure, z. B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, erleichtert wird. Cyansäure entspricht tatsächlich den obenerwähnten Isocyanat-Verbindungen, worin R₄ Wasserstoff ist, und überführt daher Verbindungen der Formel (VI) direkt in ihre 3-Carbamoyloxymethyl-Analogen.

Alternativ kann die Carbamoylierung durch Reaktion der Verbindung der Formel (VI) mit Phosgen oder Carbonyldiimidazol und anschließend mit Ammoniak oder dem geeigneten substituierten Amin, gegebenenfalls in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium, bewirkt werden.

Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (VI) können in situ durch Veresterung der entsprechenden 4-Carbonsäure oder eines Salzes davon (z. B. eines Alkalimetallsalzes, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz) mit einer Verbindung der Formel (III), wie oben beschrieben, hergestellt werden, mit der Ausnahme, daß eine Temperatur im Bereich von -100° bis +150°C, zweckmäßig zwischen -70°C und +30°C, vorzugsweise angewandt wird.

Die Oximierungsreaktion gemäß Verfahren (D) kann in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedien, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -20° bis +100°C, z. B. -10° bis +50°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt werden. Es ist zweckmäßig, das Methoxyamin in Form eines Salzes, beispielsweise eines Säureadditionssalzes, wie des Hydrochlorids, zu verwenden. Wenn ein solches Salz angewandt wird, wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt.

Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen Wasser, Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol), Amide (z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (z. B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether, wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z. B. Acetonitril), Nitroalkane (z. B. Nitromethan), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), Sulfone (z. B. Sulfolan), Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), und Ester, wie Ethylacetat, sowie Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.

Wenn wäßrige Bedingungen angewandt werden, kann die Reaktion zweckmäßig bei einem pH im Bereich von 2,0 bis 9,0, vorzugsweise von 3 bis 8, durchgeführt werden. Der pH-Wert kann zweckmäßig in diesem Bereich durch Zugabe einer geeigneten Säure oder Base, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, z. B. Natriumbicarbonat, aufrechterhalten werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (VII) sind neue Verbindungen und bilden als solche ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung. Sie können durch eine Acylierungsreaktion analog der obigen Verfahrensmethode (B) aus einer Verbindung der Formel (IV) und Fur-2-yl-glyoxylsäure oder einem dementsprechenden Acylierungsmittel hergestellt werden.

Wenn bei der Reaktion gemäß Verfahren (E) Diazomethan als Methylierungsmittel verwendet wird, so kann die Reaktion zweckmäßig in einem organischen Medium, beispielsweise in cyclischen oder acyclischen Ethern (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Diglyme), Amiden (z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Nitrilen, (z. B. Acetonitril), Estern (z. B. Ethylacetat), halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Methylenchlorid) oder Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzol) sowie in Mischungen solcher Lösungsmittel, vorgenommen werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei -50° bis +50°C, vorzugsweise 0 bis 30°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewissäure, z. B. BF₃, zweckmäßig in Form eines Solvats, z. B. eines Etherats, durchgeführt.

Beispielsweise für Reaktionsmedien, welche verwendet werden können, wenn Dimethylsulfat oder eine Verbindung der Formel (X) als Methylierungsmittel verwendet wird, umfassen irgendwelche der oben in bezug auf die Verwendung von Diazomethan angegebenen oder zusätzlich niedrige Ketone (z. B. Aceton), Nitroalkane (z. B. Nitromethan), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid) und Sulfons (z. B. Sulfonen) sowie Mischungen solcher Lösungsmittel. Das Reak tionsmedium kann etwas Wasser enthalten, ist jedoch vor zugsweise wasserfrei. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +100°C, vorzugs weise 0 bis 50°C, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (IX), welche als Ausgangs materialien für die Methylierung verwendet werden, kön nen durch Veresterung der entsprechenden freien 4-Car bonsäure in einer der obigen Verfahrensmethode (A) analogen Weise hergestellt werden. Solche Säuren können durch Verfahren, wie in GB 13 89 194 beschrieben, herge stellt werden. Die Verbindungen der Formel (IX) sind neue Verbin dungen und bilden als solche noch ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung.

Die Alkylierungsreaktion gemäß Verfahren (F) wird zweck mäßig in einem inerten, organischen Lösungsmittel durch geführt. Wenn ein Diazoalkan als Alkylierungsmittel verwendet wird, sind geeignete Lösungsmittel und Reak tionstemperaturen und gegebenenfalls Lewissäuren wie oben für die Verwendung von Diazomethan als Methylie rungsmittel bei Verfahren (E) beschrieben, z. B. BF₃- etherat in Dichlormethan/Diethylether oder Aluminium chlorid in Ether. In gleicher Weise sind, wenn ein Di alkylsulfat (z. B. Dimethylsulfat), ein Trialkyl-ortho formiat oder eine Verbindung der Formel (XII) als Alky lierungsmittel verwendet wird, geeignete Lösungsmittel und Reaktionstemperaturen wie oben für die Verwendung von Dimethylsulfat oder einer Verbindung der Formel (X) als Methylierungsmittel bei Verfahren (E) beschrieben. Wenn ein Trialkyl-ortho-formiat als Alkylierungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Anwe senheit einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder Per chlorsäure, durchgeführt werden. Wenn eine Verbindung der Formel (XII) als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, z. B. kaustischer Soda oder Natriumcarbonat, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (XI), welche als Ausgangs materialien für die Alkylierung verwendet werden, können durch Veresterung der entsprechenden 4-Carbonsäure in analoger Weise wie bei der obigen Verfahrensmethode (A) hergestellt werden. Die Hydroxygruppe in dem verestern den Mittel kann während der Veresterungsreaktion ge schützt sein, beispielsweise durch Verwendung eines ver esternden Mittels in Form eines Esters. Tetrahydropyran- 2-yl ist eine geeignete Schutzgruppe.

Die Verbindungen der Formel (XI) sind neue Verbindungen und stellen als solche noch ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfin dung dar.

Die Isomerisierungsreaktion gemäß Verfahren (G) wird zweckmäßig in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Verwendung von UV-Licht, wünschenswerterweise bei einer Wellenlänge von oberhalb 290 nm, bewirkt. Geeigne te Lösungsmittel umfassen Nitrile (z. B. Acetonitril), Alkohole (z. B. t-Butanol) oder Ether (z. B. Tetrahydro furan). Die Isomerisierung kann zweckmäßig bei einer Tem peratur im Bereich von 0° bis 100°C, vorzugsweise zwischen 10° und 30°C, durchgeführt werden.

Ein Ceph-2-em-ester-Derivat, das gemäß einem der erfin dungsgemäßen Verfahren erhalten wurde, kann in das ent sprechende Ceph-3-em-Derivat überführt werden, beispiels weise durch Behandlung des Ceph-2-em-esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin.

Wenn das gewünschte Ceph-3-em-ester-Produkt durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere beträchtlich verunrei nigt ist, kann das Produkt oxidiert werden (z. B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Per essigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoe säure, oder mit t-Butylhypochlorit in Anwesenheit einer schwachen Base, wie Pyridin), um den Ceph-3-em-1-oxid ester zu ergeben, der dann, wie weiter unten beschrie ben, reduziert wird, um im wesentlichen reinen Ceph-3- em-ester zu ergeben.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B für S→O steht, kann diese in das entsprechende Sulfid, beispiels weise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfo nium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, überführt werden, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion beispielsweise durch Natriumdi thionit oder durch Jodidion, wie in einer Lösung von Ka liumjodid in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Ace ton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Di methylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei ei ner Temperatur von -50°C bis +50°C, vorzugsweise -20° bis +20°C, durchgeführt werden.

Geeignete N-Carbamoyl-Schutzgruppen, welche während der oben beschriebenen Verfahren verwendet werden können, schließen beispielsweise eine Acylgruppe, wie Acetyl, eine Halogen-substituierte Niedrigalkanoylgruppe, wie eine Mono-, Di- oder Trichloracetyl-, oder Chlorsulfonyl gruppe, oder eine Trimethylsilylgruppe ein. Solche Schutz gruppen können durch säuren- oder basen-katalysierte Hydrolyse abgespalten werden. Die halogenierten Gruppen können auch reduktiv abgespalten werden, während Gruppen, wie Dichloracetyl, auch durch Behandlung mit Thioamiden abgespalten werden können.

Die Verbindungen der Formel (I) können leicht in hoch reiner, amorpher Form, im wesentlichen frei von kristal linem Material hergestellt werden. Techniken, welche an gewandt werden können, um amorphe Verbindungen der Formel (I) zu gewinnen, umfassen solche, worin das Produkt aus Lösung ausgefällt wird, und solche, wobei das Lösungs mittel aus der Lösung, vorzugsweise rasch, entfernt und das Produkt abgesetzt wird. Methoden, welche die Anwen dung dieser Verfahren einschließen, die als befriedigend gefunden wurden, umfassen Lösungsmittelfällung, Gefrier trocknen, Sprühtrocknen und Walzentrocknung.

Die Lösungsmittelfällung ist die bevorzugte Technik zur Herstellung amorpher Verbindungen der Formel (I). Wenn die Lösungsmittelfällung angewandt wird, schließen ge eignete Lösungsmittel, aus denen die Verbindungen der Formel (I) ausgefällt werden können, Ketone (z. B. Aceton), Alkohole [z. B. Methanol oder Ethanol, gewünschtenfalls in Form von methyliertem Spiritus (z. B. IMS)], Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester (z. B. Methyl- oder Ethylacetat), chlorierte Lösungsmittel (z. B. Di chlormethan oder Chloroform) und Mischungen davon, ge wünschtenfalls mit anderen Lösungsmitteln (z. B. Wasser, wenn dies eine homogene Phase ergibt), ein. Die Ausfäl lung kann durch Vermischen mit geeigneten Mengen des Nicht-Lösungsmittels für die Verbindungen bewirkt wer den. Geeignete Nicht-Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkane und Mischungen von Alkanen [z. B. Hexan oder der mittlere Siedebereich von Petrolether (z. B. 60-80°C)], Ether (z. B. Isopropylether) oder aromatische Kohlenwasser stoffe (z. B. Benzol oder Toluol). Das Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel sollten verträglich sein, d. h. sie sollten wenigstens teilweise miteinander mischbar und vorzugsweise vollständig mischbar sein. Typische Kombi nationen von Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel sind Dichlormethan/Isopropylether, Ethylacetat/Petrolether, Ethylacetat/Isopropylether, Aceton/Wasser und Methanol/ Wasser. Der Feststoff sollte aus der Lösung so rasch als möglich entfernt und so rasch als möglich getrocknet werden, um die Bildung irgendwelchen kristallinen Mate rials zu vermeiden. Als Hilfe zur raschen Gewinnung kann ein Trägergas, z. B. Luft, durch die Lösung geblasen wer den.

Die Technik der Lösungsmittelfällung kann zweckmäßig auf die Reaktionsmischung, welche nach einer Veresterungs reaktion, worin die Verbindungen der Formel (I) gebildet wurden, verbleibt, angewandt werden, um die amorphen Verbindungen direkt zu erhalten. Dies kann erreicht wer den durch Vermischen des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, z. B. einem Ester, wie Ethylacetat, und ei nem geeigneten Nicht-Lösungsmittel, z. B. Petrolether, oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser.

Restlösungsmittel kann in dem Endprodukt in variierenden Mengen unmittelbar nach der Ausfällung vorhanden sein. Dies kann, falls notwendig, durch eine weitere Behandlung, z. B. durch Trocknen unter Vakuum, entfernt werden.

Gemäß einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfin dung werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung geschaffen, welche eine Verbindung der For mel (I), wie vorstehend definiert, zusammen mit wenig stens eine pharmazeutischen Träger oder Exzipienten umfassen.

die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfin dung können die Form beispielsweise von Tabletten oder Kapseln aufweisen, die durch übliche Mittel mit pharma zeutisch annehmbaren Exzipienten, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Poylvinyl-pyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose), Füllstoffen (z. B. Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphospha te), Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, hydrierte Pflanzenöle, Talk, Siliciumdioxid, Polyethylenglykole), Zerteilungsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natrium stärkeglykolat) oder Netzmitteln (z. B. Natriumlauryl sulfat), hergestellt wurden. Fließmittel, z. B. Silicium dioxid, können, falls erwünscht, ebenfalls verwendet werden. Die Tabletten können durch bekannte Methoden überzogen sein.

Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form beispielsweise von Lösungen, Sirupen oder Suspen sionen haben oder sie können als trockenes Produkt ent weder zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen ge eigneten Vehikel vor der Verwendung zur Verabreichung als Flüssigkeit oder für die direkte Verabreichung und dann Nachspülen mit Wasser oder einer geeigneten ande ren Flüssigkeit angeboten werden. Solche flüssigen Prä parate können hergestellt werden durch übliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, wie Suspendier mitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrier ten, eßbaren Fetten und Ölen, wie hydriertem Rizinusöl), Emulgier- oder Verdickungsmitteln (z. B. Lecithin, Alu miniumstearate oder Akaziengummi), nicht-wäßrigen Trä gern (z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester oder Ethylalkohol), Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Butyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) und geeigneten Aromastoffen und Süßmitteln.

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können zwi schen 0,1 und 99% des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Präparate. Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform können zweckmäßig 50 bis 500 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit enthalten. Die für die Humanbehandlung verwendeten Dosen liegen typisch im Bereich von 100 bis 3000 mg/Tag, z. B. 250 bis 2000 mg/Tag für Erwachsene und 125 bis 1000 mg/Tag für Kinder, obgleich die genaue Dosis u. a. von der Häufig keit der Verabreichung abhängen wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfin dung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Cefuroxim ist der anerkannte Name für (6R, 7R)-3-Carbamoyloxyme thyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph- 3-em-4-carbonsäure. Petrolether bezieht sich auf die Fraktionen, die zwischen 40° und 80°C sieden.

Wenn nicht anders angegeben, wurden die UV-Spektren in Ethanol, die IR-Spektren in Bromoform bestimmt, die optischen Drehungen wurden als 1%ige Lösung in Ethyl acetat gemessen. Die PMR-Spektren wurden auf einem 60 MHz oder 100 MHz Spektrometer registriert und die folgenden Abkürzungen werden verwendet: s=Singulett, d=Dublett, t=Triplett, q=Quartett.

Zwischenverbindung 1 2-Methoxy-2-methylpropansäure-ethenylester

Eine Mischung von 5,9 g 2-Methoxy-2-methylpropansäure, 5 ml Vinylacetat, 172 mg Quecksilberacetat, 27 mg Palla diumacetat und 225 mg Kaliumhydroxid wurde 4 h unter Stickstoff bei ca. 50° gerührt. Es wurde mehr Vinylacetat (10 ml) zugesetzt und die Reaktion während weiterer 18 ½ h fortschreiten gelassen. Die Mischung wurde auf 2° gekühlt und mit 45 ml N wäßrigem Natriumhydroxid ver setzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinig ten organischen Schichten wurden mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt und ergaben 4,44 g einer gelben Flüssigkeit, welche unter verminder tem Druck destilliert wurde und 2,52 g des Titelethenyl esters ergab, Kp. 43-45°/ca. 20 mmHg.

Zwischenverbindung 2 [Verbindungen der Formel (III)] (a) 2-Methoxy-2-methylpropansäure-chlormethylester

2,36 g 2-Methoxy-2-methylpropansäure und 1,38 g gepulver tes Kaliumcarbonat wurden 17 h in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gerührt. 7,06 g Chlorjodmethan wur den zugesetzt und das Gemisch während weiterer 2 ½ h gerührt. Es wurde in 200 ml Wasser gegossen und die wäßrige Lösung mit 2×200 ml Ether extrahiert. Die ver einigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 3×60 ml 2N Salzsäure, 50 ml Wasser, 70 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat, 2×60 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft und ergab 1,4 g eines Öls. PMR zeigte an, daß es sich um ein ungefähres 2 : 3 Gemisch de Chlormethylesters und Di- (2-methoxy-2-methylpropionyloxy)-methan handelte; τ (CDCl₃) 4,12 (s,(-CO₂)₂CH₂), 4,23 (s, CH₂Cl), 6,72 (s, OCH₃) und 8,56 (s, C(CH₃)₂); ν(CHBr₃) 1760 cm^-1 (Ester C=O).

(b) 2-Methoxy-2-methylpropansäure-jodmethylester

Eine Lösung von 1,36 g rohem 2-Methoxy-2-methylpropan säure-chlormethylester und 4,5 g Natriumjodid in Aceton wurde 50 min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen 20 ml 20%iger wäßriger Natrium-metabisulfit-Lösung und 3×50 ml Ether verteilt. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesi umsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge dampf und ergaben 1,56 g eines Öls. PMR zeigte, daß es sich um ein ungefähres 2 : 3 Gemisch des Jodmethylesters und Di-(2-methoxy-2-methylpropionyloxy)-methan handelte; τ (CDCJ₃) 4,02 (s, CH₂J), 4,12 (s, (-CO₂)₂CH₂), 6,70 (s, CH₃O), 8,55 (s, C(CH₃)₂ in dem Jodmethylester) und 8,56 (s, C(CH₃)₂ in dem Acylal); ν max (CHBr₃) 1750 cm^-1 (Ester C=O).

Zwischenverbindung 3 [Verbindung der Formel (III)] (R und S)-2-Methoxy-2-methylpropansäure-1-bromethylester

Bromwasserstoff wurde in 3,03 g 2-Methoxy-2-methyl propansäure-ethenylester, der in einem Eis/IMS-Bad ge kühlt wurde, während 7 min eingeblasen. Überschüssiger Bromwasserstoff wurde mit Stickstoff ausgetrieben und das Produkt unter Wasserstrahl-Pumpendruck (ca. 20 mmHg) destilliert und ergab 2,86 g des Titel-1-bromethylesters, Kp. 86-88°.

Zwischenverbindung 4 (6R, 7R)-7-(2-Thienylacetamido)-3-(trichloracetylcarb amoyloxymethyl)-ceph-3-em-carbonsäure

4,3 ml Trichloracetylisocyanat wurden rasch zu einer ge rührten Suspension von 10,62 g (6R, 7R)-3-Hydroxymethyl- 7-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure von 6° in 70 ml Ethylacetat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 min bei 5° gerührt. Petrolether wurde tropfenweise während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min ge rührt, filtriert und der Feststoff mit Petrolether ge waschen und getrocknet und ergab 16,48 g Titelverbindung als Feststoff; = +73° (c=1,2 in Me₂SO).

Zwischenverbindung 5 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl- (6R, 7R)-7-2-thienylacetamido)-3-(trichloracetylcarb amoyloxymethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 8,075 g Zwischenverbindung 4 in 75 ml Dimethylformamid wurde 50 min mit 1,035 g gepulvertem Kaliumcarbonat bei 20° gerührt. Die Lösung wurde gekühlt und bei 4° gerührt und rasch mit 4,50 g Zwischenverbin dung 3 behandelt. Sie wurde 1 h bei 4° gerührt, dann 2 h 35 min bei 22° und in 300 ml Ethylacetat und 100 ml 2M Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 3×50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinig ten organischen Schichten wurden mit 100 ml 2M Salzsäure, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 2×100 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde unter Rüh ren zu 600 ml Petrolether gegeben und ergab 5,72 g Titel verbindung als Feststoff; = +47° (c=1,1 in CHCl₃).

Zwischenverbindung 6 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylproionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-7-amino-3-(trichloracetylcarbamoyloxymethyl)-ceph- 3-em-4-carboxylat

1,30 ml Pyridin wurden zu einer gerührten Lösung von 3,34 g Phosphorpentachlorid in 40 ml Dichlormethan unter Stickstoff bei 3° gegeben. Die Temperatur stieg auf 8°. Das Gemisch wurde auf 4° gekühlt und mit 4,5 g Zwischen verbindung 5 während 5 min behandelt. Die Lösung wurde 1 h 20 min bei etwa 0°C gerührt und unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 7 ml Methanol in 14 ml Di chlormethan bei -40° gegeben. Die entstandene Lösung wur de 30 min gerührt und erwärmte sich auf -5°, wenn 20 ml Wasser zugesetzt wurden. Diese Mischung wurde 1,5 h bei ca. -5° und dann 30 min bei 15° gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2×50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 50 ml gesättigtem Natriumbicarbonat, 50 ml Was ser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde ge trocknet, auf etwa 20 ml eingeengt und zu 200 ml Petrol ether gegeben. Der Niederschlag wurde gewaschen und ge trocknet und ergab 3,00 g Titelverbindung als Feststoff; λ_max 258,5 nm (E 111).

Zwischenverbindung 7 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,8 g Zwischenverbindung 6 in 40 ml Me thanol wurde 2 h mit einer Lösung von 0,834 g Natrium formiat in 10 ml Wasser bei 20° gerührt. 0,3 g Natrium formiat wurden zugesetzt und die Lösung weitere 2,5 h bei 20° gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und in 100 ml Ethylacetat und 50 ml Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat ex trahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml Salzlösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben ein Öl. Dieses Öl wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung zu 200 ml Petrolether gegeben und ergab einen Niederschlag, der gewaschen und getrocknet wurde und 1,33 g Titelverbindung als Feststoff ergab; λ_max 257,5 nm (E 136).

Zwischenverbindung 8 Kalium-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 10,038 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(Fur-2-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-car bonsäure in 150 ml Ethanol wurde bei etwa 40° durch Fil trieren durch Kieselgur geklärt. Das Filtrat wurde tropfenweise mit einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumace tat (52,6 ml) während 20 min behandelt. Die kristallisie rende Mischung wurde während 1,5 h auf 4° gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit 3×40 ml Ethanol, dann mit 2×40 ml Ether gewaschen und bei etwa 1 mmHg und 20° über Phosphorpentoxid während 20 h getrocknet und ergab 11,11 g Titelverbindung; = +65° (c=1,2 in H₂O).

Zwischenverbindung 9 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl(6R, 7R)-3-hydroxymethyl-7[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Suspension von 4,213 g Zwischenverbindung 8 in 200 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff auf -4° gekühlt. 3,067 g Zwischenverbindung 3 wurden unter Rüh ren zugesetzt und die Temperatur stieg kurz auf 6°. Das Gemisch wurde auf -5° gekühlt und 15 min bei -5° und dann weitere 70 min bei 0° gerührt. Diese Lösung der Ti telverbindung wurde ohne Charakterisierung verwendet.

Zwischenverbindung 10 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-trichloracetylcarbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2- yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung der Zwischenverbindung 9 in Dimethylformamid (100 ml) wurde bei 0° unter Stickstoff mit 3,44 ml Tri chloracetylisocyanat gerührt. Die Temperatur stieg auf 10°. Das Gemisch wurde 5 min auf 5° gekühlt und in eine gerührte Mischung von 200 ml Eis, 400 ml 2M Salzsäure und 200 ml Ethylacetat gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (200 ml) extrahiert und die or ganischen Schichten wurden vereinigt und mit 2×100 ml 2M Salzsäure, 3×100 ml Wasser (jedoch noch sauer) und 2×100 ml Salzlösung (noch sauer) gewaschen. Die orga nische Schicht wurde getrocknet, auf etwa 30 ml eingeengt und zu 400 ml Petrolether gegeben und ergab 2,373 g der Titelverbindung als Feststoff. Ein Teil (1,50 g) wurde durch Auflösen in Ethylacetat gereinigt, auf -20° gekühlt, filtriert und gewaschen. Die Filtrate wur den vereinigt, mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2×30 ml Wasser, 30 ml Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde auf etwa 15 ml eingeengt und zu 300 ml Petrolether gegeben und ergab die Titelverbindung; λ_max 275 nm (E 307).

Zwischenverbindung 11 Kalium-(4R, 6R, 7R)-3-hydroxymethyl-7-(2-thienylacetamido)- ceph-2-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 5,064 g (4R, 6R, 7R)-3-Hydroxymethyl-7-(2- thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäure in 150 ml Etha nol von ca. 40° wurde filtriert und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,417 g Kaliumacetat in 10 ml Ethanol behandelt. Ein Feststoff kristallisierte aus und die Mischung wurde 2 h bei 20° gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde gewaschen und getrocknet und ergab 4,927 g Titelverbindung, Fp. 222 bis 240° (Zers.).

Zwischenverbindung 12 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylproppionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(E)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 8,528 g des 1-(2-Methoxy-2-methylpropio myloxy)-ethylesters von Cefurroxim in 250 ml Toluol wurde 24 h mit 12,5 g 2-Mercaptobenzothiazol unter Rückfluß gerührt. Sie wurde auf 22° abgekühlt und 24 h stehenge lassen und ergab Kristalle, welche abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 6,10 g eines Schaums. Ein Teil (6,0 g) dieses Schaums wurde an einer Säule von Kieselgel 60 (70-230 mesh; 600 g) in Ethyl acetat-Dichlormethan (1 : 4) aufbereitet, chromatographiert. Die Säule wurde mit Dichlormethan, das steigende Mengen Ethylacetat enthielt, eluiert und ergab Fraktionen, welche vereinigt und zu einem Öl eingedampft wurden. Das Öl wurde in 25 ml Ethylacetat gelöst, welches zu 400 ml Petrolether gegeben wurde und 2,594 g der Titelverbindung als Fest stoff ergab; ν_max 276 nm (E 293).

Zwischenverbindung 13 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(4R, 6R, 7R)-7-(2-thienylacetamido)-3-(trichloracetylcarb amoylmethyl)-ceph-2-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 4,00 g Zwischenverbindung 11 in 200 ml Dimethylformamid wurde auf 0° unter Rühren und Stick stoff gekühlt. 2,98 g Zwischenverbindung 3 wurden zuge setzt und das Gemisch wurde zwischen 0 und 6° während 1,65 h gerührt. Die Mischung wurde auf -4° gekühlt und mit 1,5 ml trichloracetylisocyanat zwischen -4° und 1° be handelt. Die Mischung wurde 15 min bei -4° und dann 1 h bei 8° gerührt. Die Mischung wurde in 400 ml Ethylacetat und 200 ml 2M Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2×150 ml Ethyacetat extrahiert. Die organi schen Schichten wurden vereinigt und mit 150 ml 2M Salz säure, 200 ml Wasser, 2×150 ml gesättigter Natriumbi carbonatlösungg und 2×150 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, auf etwa 25 ml eingeengt und filtriert. Das Filtrat wurde zu 400 ml Isopropylether gegeben und ergab 2,015 g Titel verbindung als Feststoff; = +208° (c=1,2 in CHCl₃).

Zwischenverbindung 14 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(4R, 6R, 7R)-7-amino-3-(trichloracetylcarbamoylmethyl)-ceph- 2-em-4-carboxylat

0,56 ml Pyridin wurden zu einer Lösung von 1,44 g Phos phorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan von 4° unter Stickstoff bei etwa 4° gegeben. 1,90 g Zwischenverbin dung 13 wurden zu der Suspension während 5 min zuge setzt. Die Lösung wurde 15 min bei etwa 0° und dann bei -5° gerührt und erwärmte sich auf 10° während 2 h. Das Gemisch wurde dann auf -5° gekühlt und unter Stickstoff zu einer Lösung von 3,5 ml Methanol in 7 ml Dichlormethan bei -40° bis -20° gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei -5° gerührt. 10 ml Wasser wurden zugesetzt und das Ge misch wurde 1,5 h bei -5 bis -3° gerührt. Die Mischung wurde auf 15° erwärmt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schich ten wurden vereinigt, mit 25 ml gesättigter Natriumbi carbonatlösung, 25 ml Wasser und 25 ml Salzlösung gewa schen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, auf etwa 10 ml eingeengt und zu 100 ml Isopropylether gegeben und ergab 0,795 g Titelverbindung als Feststoff; λ_max 251 nm (E 122).

Zwischenverbindung 15 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(4R, 6R, 7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethyl-ceph-2-em-4-carb oxylat

Eine Lösung von 0,700 g Zwischenverbindung 14 in 10 ml Methanol wurde 2 h bei 22° mit einer Lösung aus 0,208 g Natriumformiat in 3 ml Wasser gerührt. Weiteres Natrium formiat (69 mg, 1,0 mMol) wurde zugesetzt und die Lö sung eine weitere Stunde bei 22° gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und das Produkt mit 25 ml Ethylacetat und 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüt telt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2×20 ml Ethyl acetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden ver einigt, mit 20 ml Wasser, dann mit 20 ml Salzlösung gewaschen und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde erneut bei etwa 1 mmHg und 22° getrocknet und ergab 437 mg Titelverbin dung als Schaum; λ_max 224,5 nm (E 175), λ_infl 245 nm (Et 290,5 nm (E 20).

Zwischenverbindung 16 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(4R, 6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-meth oxyiminoacetamido]-ceph-2-em-4-carboxylat

Ein Gemisch von 400 mg Zwischenverbindung 15 und 171 mg (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure in 15 ml Di chlormethan wurde 1 h bei 22° mit 230 mg Dicyclohexyl carbodiimid gerührt. 2 Tropfen Essigsäure wurden zuge setzt und der Feststoff abfiltriert und gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und dann zwischen 50 ml Ethylace tat und 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung ver teilt. Die organische Schicht wurde mit 2×15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 490 mg eines Öls. Dieses Produkt wurde an 2,5 g Siliciumdioxid adsorbiert und auf einer Säule von 50 g Siliciumdioxid, die in Di chlormethan-Ethylacetat (3 : 1) gebildet ist, chromato graphiert. Durch Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 1) wurde eine kleine Menge eines nicht-polaren Materials eluiert. Mit Dichlormethan-Ethylacetat (2 : 1) eluierte Fraktionen, welche vereinigt und eingedampft wurden, ergaben 22 mg Titelverbindung als Feststoff; = +286°.

Zwischenverbindung 17 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(1S, 6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-meth oxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid

(i) Eine Lösung von 14 mg Zwischenverbindung 16 und m-Chlorperbenzoesäure (4,9 mg von 85%) in 2 ml Dichlor methan wurde 1 h bei 0° bis 4° gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und der Feststoff mit Ether verrieben und ergab 8 mg Titelverbindung als Feststoff; ν_max (Nujol) 3385, 3270 und 3200 (NH, NH₂), 1788 (β-Lactam), 1745 und 1730 (CO₂R), 1698 (möglicherweise OCONH₂), 1660 und 1530 cm^-1 (CONH).
(ii) Eine Lösung von Zwischenverbindung 22 (enthaltend etwa 25% de Δ³-Isomeren, 1,144 g) und m-Chlorperbenzoe säure (497 mg von 85%) in 30 ml Dichlormethan wurde 1 h bei 20° gerührt. Die Lösung wurde mit Natriummeta bisulfitlösung, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salz lösung gewaschen. Sie wurde mit Ethylacetat verdünnt, ge trocknet und eingedampft und ergab 0,84 g Titelverbindung als Feststoff; = +46°.

Zwischenverbindung 18 Diphenylmethyl-(6R, 7R)-3-carbmoyloxymethyl-7-[(fur-2-yl)- glyoxamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

4,28 g Diephenylmethyl-(6R, 7R)-7-amino-3-carbamoyloxyme thyl-ceph-3-em-4-carboxylat-toluol-p-sulfonsäuresalz wur den in 200 ml Ethylacetat und 200 ml Natriumbicarbonat lösung gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 0° gekühlt. Zu dieser Lösung wurden Ethylacetatlösun gen von 1,46 g Dicyclohexylcarbodiimid und 991 mg 2-Furyl glyoxalsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0° gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum ein gedampft. Verreiben des Rückstandes mit Ethanol ergab 3,53 g Titelverbindung, Fp. 169 bis 171°.

Zwischenverbindung 19 (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(fur-2-yl)-glyoxamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure

5,5 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer auf 0° gekühl ten, gerührten Mischung aus 5,5 ml Anisol und 1,84 g Zwi schenverbindung 18 gegeben. Nach 10 min wurde das Reak tionsgemisch in 100 ml wäßriges Natriumbicarbonat und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 100 ml Ethylacetat gewaschen und unter Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Unlösliches Material wurde abfiltriert und mit dem Feststoff, der nach dem Waschen, Trocknen (MgSO₄) und Eindampfen der Ethylacetat schicht erhalten wurde, vereinigt. Das Produkt wurde aus Methanol kristallisiert und ergab 678 mg Titelverbin dung; = +64° (c=0,988 in wäßrigem Natriumbi carbonat).

Zwischenverbindung 20 [Verbindung der Formel (VII)] (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(fur-2-yl)-glyoxamido]-ceph- 3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von (6R,7R)-3-Carbamoyloxy-methyl-7-[(fur-2- yl)-glyoxamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (3,00 g) in 30 ml Dimethylformamid wurde 1 h bei 22° unter Stickstoff mit 0,524 g Kaliumcarbonat gerührt. Die Lösung wurde auf ca. 0° gekühlt und 2,5 h mit 1,88 g Zwischenverbindung 7 bei 0 bis 4° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Ethylacetat und 100 ml 2M Salzsäure gegossen und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 2×50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 50 ml 2M Salzsäure, 100 ml Wasser, 2×100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf etwa 30 ml eingeengt und zu 300 ml Petrolether gegeben und ergab 2,940 g Titelverbindung als Feststoff; [α]=+107 (c=0,94 in CHCl₃).

Zwischenverbindung 21 (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoaceta-mido]- ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Suspension von 3,00 g (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-hydroxy- iminoessigsäure in 100 ml Dichlormethan von 10° wurde mit 10 ml 2-Methoxypropen verrührt. Die gebildete Lösung wurde dann 15 min bei etwa 22° gerührt und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde erneut in 100 ml Dichlormethan gelöst und 15 min bei 22° mit 5 ml Methoxypropen gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und das Öl in 50 ml Dichlormethan gelöst und ergab eine Lösung der geschützten Säure.

1,85 ml Oxalylchlorid wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1,9 ml Dimethylformamid in 40 ml Dichlormethan unter Stickstoff bei -20° gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei etwa 0° gerührt, dann auf -20° gekühlt und mit der Lösung der obigen geschützten Säure verrührt. Dieses Gemisch wurde 10 min bei etwa 0° gerührt, auf -20° abgekühlt und zu einer Lösung von 5,465 g (6R,7R)-7-Amino- 3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 8 ml Triethylamin in 40 ml methyliertem Industriespiritus und 12 ml Wasser bei etwa 0° gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und erwärmte sich auf 22° während 25 min. Es wurde in 300 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser gegossen und die wäßrige Schicht mit 2×100 ml Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde etwa 2 h bei 22° und pH 8 stehengelassen. Der pH-Wert wurde mit 2M Salzsäure auf 1,5 eingestellt und das Gemisch mit 4× 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 100 ml 2M Salzsäure, 100 ml Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab einen Schaum, der mit Ether verrieben wurde und 4,115 g Titelverbindung als Feststoff lieferte; λ_max 270,5 nm (E 420).

Zwischenverbindung 22 [Neue Verbindung der Formel (IX)] (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-yl)-2-hydroxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 1,00 g Zwischenverbindung 21 in 20 ml Dimethylformamid wurde 1 h mit 168 mg Kaliumcarbonat bei 22° unter Stickstoff gerührt. Dieses Gemisch wurde dann 90 min bei 0 bis 4° mit 0,822 g Zwischenverbindung 3 verrührt und in 100 ml Ethylacetat und 50 ml 2M Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2×50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 50 ml 2M Salzsäure, 100 ml Wasser, 3×30 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet auf etwa 15 ml eingeengt und zu 200 ml Petrolether gegeben und ergab 0,617 g Titelverbindung als Feststoff; [α]_D=+38° (c=1,1).

Zwischenverbindung 23 Chlormethyl-(2-hydroxy-2-methyl)-propionat

5,20 g (2-Hydroxy-2-methyl)-propansäure wurden in 31 ml 40%igem wäßrigen Tetra-n-butyl-ammoniumhydroxid gelöst und die Lösung wurde mit 6×100 ml Toluol azeotrop behandelt. Das entstandene Öl wurde unter Vakuum getrocknet und in 250 ml Chloroform gelöst. 17,65 Jodchlormethan wurden zugesetzt und die Lösung wurde 112 h bei 22° stehengelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das entstandene Öl mit 3×50 ml Petrolether gerührt. Die verbleibende Kristalle wurden mit 2×100 ml Ether verrieben. Die Etherlösungen wurden eingedampft und ergaben 2,41 g eines Öls, das mit 2×50 ml Petrolether verrührt wurde. Der Petrolether wurde abgedampft und ergab 0,37 g des Chlormethylesters.

Zwischenverbindung 24 Jodmethyl-(2-hydroxy-2-methyl)-propionat

Eine Lösung von 1,0 g Zwischenverbindung 23 und 3 g Natriumjodid in 50 ml Aceton wurde 50 min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen 2×50 ml wäßriger 20%iger Natriummetabisulfitlösung und 2×50 ml Chloroform verteilt. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 0,89 g Titelverbindung als Öl; ν_max 3540 (OH) und 1742 cm⁻¹ (Ester C=O).

Zwischenverbindung 25 [Verbindung der Formel (XI)] (2-Hydroxy-2-methylpropionyloxy)-methyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-- 7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-methoxyiminoacetamido]- ceph-3-em-4-carboxylat

1,697 g Cefuroxim und 276 mg gepulvertes Kaliumcarbonat wurden 1 h in 20 ml N,N-Dimethylformamid bei 22° gerührt und die entstandene Lösung wurde in einem Eis/Salzbad auf -10° gekühlt. Eine Lösung von 0,8 g Zwischenverbindung 24 in 6 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde zugesetzt und die Lösung 45 min gerührt. 75 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung mit 2×100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit jeweils 50 ml 2N Salzsäure (2×), Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser, 10%igem wäßrigen Natriummetabisulfit, Wasser (2×) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf etwa 10 ml eingedampft. Die Lösung wurde tropfenweise zu 100 ml gerührtem Petrolether gegeben und ergab einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde und 0,788 g des Esters ergab, Fp. 133° (Mettler); [α]=+45° (c=1,165 in Dioxan).

Beispiel 1 (R und S)-(2-Methoxy-2-methyl-propionyloxy)-methyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

1,697 g Cefuroxim und 276 mg gepulvertes Kaliumcarbonat wurden in 20 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid 1 h bei 22° gerührt und die entstandene Lösung wurde in einem Eis/Salzbad auf -8° gekühlt. Eine Lösung von 1,52 g rohem 2-Methoxy-2-methylpropansäure-jodmethylester in 6 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde zugegeben und die Lösung 35 min gerührt. 75 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde mit 2×100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden nacheinander mit jeweils 50 ml 2N Salzsäure (3×), Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser, 10%igem wäßrigen Natriummetabisulfit, Wasser (2×) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt. Die Lösung wurde tropfenweise zu 100 ml gerührtem Petrolether zugesetzt und ergab einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde und 1,532 Titelester ergab; λ_max (Ethanol) 277 nm (E 323); ν_max (CHBr₃) 3520 und 3400 (NH und NH₂), 1788 (β-Lactam C=O), 1735 (Ester- und Carbamat-C=O) und 1685 und 1510 cm⁻¹ (Amid C=O).

Beispiel 2 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

4,24 g Cefuroxim und 0,690 g gepulvertes Kaliumcarbonat wurden in 40 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf -3° gekühlt, mit 2,50 g 2-Methoxy-2-methylpropansäure-1- bromethylester versetzt und die Lösung 1 h gerührt. Sie wurde dann zwischen 100 ml 2N Salzsäure und 2000 ml und 100 ml Ethylacetat verteilt und die vereinigten, organischen Schichten wurden nacheinander mit jeweils 100 ml 2N Salzsäure (2×), Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser (2×) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt. Die Lösung wurde langsam zu 200 ml Petrolether gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Petrolether gewaschen unter unter Vakuum getrocknet und ergab 2,20 g Titelester; λ_max (Ethanol) 277,5 nm (E 342); ν_max (CHBr₃) 3520 und 3400 (NH und NH₂), 1788 (β-Lactam C=O), 1750 (Ester C=O), 1732 (α,β-ungesättigter Ester und Carbamat- C=O) und 1688 und 1514 cm⁻¹ (Amid C=O).

Beispiel 3 (R und S)-1-(2-Methoxy-3-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 1,085 g Zwischenverbindung 7 und 463 mg (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure in Dichlormethan wurde 1 h bei 20° mit 632 mg Dicyclohexylcarbodiimid verrührt. Das Gemisch wurde mit 2 Tropfen Essigsäure behandelt, filtriert, eingedampft und zwischen 100 ml Ethylacetat und 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft und ergab 1,74 g eines Schaums. Dieser Schaum wurde mit Dichlormethan verrührt, filtriert, eingeengt und die Lösung auf eine Säule (4 cm Durchmesser×14 cm) von 80 g Siliciumdioxid, das mit Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 1) hergerichtet war, beladen. Die mit Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 1) eluierten Fraktionen wurden verworfen. Die mit Dichlormethan- Ethylacetat (3 : 2) eluierten Fraktionen wurden eingeengt und zu Petrolether gegeben und ergaben 191 mg Titelverbindung als Feststoff; [α]t 277 nm (E 338).

Beispiel 4 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Zwischenverbindung 9 (in 100 ml Dimethylformamid) wurde tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff mit 1,691 g Chlorsulfonylisocyanat behandelt und 20 min bei 0° gerührt. Die Lösung wurde dann auf eine gerührte Mischung von 200 g Eis, 200 ml 2M Salzsäure und 200 ml Ethylacetat gegossen und 30 min gerührt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 200 ml Ethylaetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden mit 2×200 ml Wasser und 2×50 ml Salzsäure gewaschen, die Lösung wurde getrocknet und auf 50 ml eingeengt. Dies wurde zu Petrolether gegeben und ergab 959 mg Titelverbindung als Feststoff; λ_max 275 nm (E 383).

Die vereinigten, wäßrigen Schichten von oben wurden 2 h bei 20° gerührt und ähnlich extrahiert und ausgefällt und ergaben eine ähnliche zweite Ausbeute von 373 mg. Die zwei Ausbeuten wurden vereinigt und das meiste (1,198 g) wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde an 12 g Silikagel adsorbiert und auf einer Säule (4 cm Durchm.×10 cm) von 60 g Silikagel chromatographiert und Eluieren mit Dichlormethan/Ethylacetat (3 : 1), anschließend durch Dichlormethan/Ethylacetat (3 : 2) und die Fraktionen verworfen. Die Säule wurde dann mit Dichlormethan-Ethylacetat (1 : 1) eluiert und die Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und zu Petrolether gegeben und ergaben 300 mg Titelverbindung als Feststoff; [α]=+66°; λ_max 277 nm (E 343).

Beispiel 5 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat Methode (i)

Eine Lösung von 150 mg Natriumformiat in 2 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 719 mg Zwischenverbindung 10 in 15 ml Methanol bei 20° gegeben. Nach 3,5 h wurden weitere 51 mg Natriumformiat zugesetzt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt, eingedampft und zwischen 20 ml Natriumbicarbonat und 100 ml Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2×50 ml Wasser, 2×30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und zu Petrolether gegeben und ergaben 317 mg des Carbamats als Feststoff. Das meiste (302 mg) dieses Feststoffs wurde in Dichlormethan gelöst und auf einer Säule (2 cm Durchm.×9 cm) von 15 g Siliciumdioxid chromatographiert. Die Säule wurde mit Dichlormethan- Ethylacetat (3 : 1) eluiert und die Fraktionen verworfen. Die Säule wurde dann mit Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 2) eluiert und die Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und zu Petrolether gegeben und ergaben 86 mg Titelverbindung als Feststoff; [α]=+95°; λ_max 277 nm (E 332).

Methode (ii)

409 mg Zwischenverbindung 10 wurden an 4 g Siliciumdioxid adsorbiert und auf einer Säule (2,5 cm Durchm.×8 cm) von 20 g Siliciumdioxid in Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 1) chromatographiert. Die Säule wurde mit Dichlormethan- Ethylacetat (3 : 1) eluiert und die Fraktionen verworfen. Dann folgte das Eluieren mit Dichlormethan- Ethylacetat (3 : 2) und die Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und zu Petrolether gegeben und ergaben 68 mg Titelverbindung als Feststoff; [α]=+80°; λ_max 277 nm (E 345).

Beispiel 6 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (i) Durch Reduktion des Sulfoxids

Eine Lösung von 0,500 g Zwischenverbindung 17 in 15 ml Dimethylformamid wurde 15 min bei 0° mit 1,14 g Kaliumjodid verrührt. Sie wurde auf -15° gekühlt und mit 0,24 ml Acetylchlorid 15 min bei -15° und dann 10 min bei -5°C gerührt. Die Lösung wurde zu 10%igem wäßrigen Natriummetabisulfit gegeben und ergab einen Niederschlag, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde und eine gummiartige Substanz ergab. Das wäßrige Filtrat wurde mit 2×30 ml Ethylacetat extrahiert, das zur Auflösung der gummiartigen Substanz verwendet wurde. Die Ethylacetatlösung wurde mit 2×30 ml Wasser und dann mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 5 ml eingeengt. Diese Lösung wurde zu Petrolether gegeben und ergab 0,368 g Titelverbindung als Feststoff; [α]t 276 nm (E 338).

(ii) Durch Isomerisieren

Eine Lösung von Zwischenverbindung 16 (enthaltend etwa 10% des Δ³-Isomeren; 112 mg) in 5 ml Ethylacetat wurde mit 0,15 ml Triethylamin 2 h bei 20° gerührt, bis die optische Drehung aufhörte zu fallen. Die Lösung wurde mit 2M Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Sie wurde getrocknet und eingeengt und zu Petrolether zugesetzt und ergab 16 mg eines Feststoffs und ein Filtrat, das zu einer gummiartigen Substanz (105 mg) eingedampft wurde. Der Feststoff und das Gummi enthielten beide etwa 35% des Δ³-Isomeren durch HPLI. 1,445 g eines ähnlichen Gemisches wurden auf einer Säule (4,5 cm Durchm.×14 cm) von 100 g Siliciumoxid chromatographiert, wobei zuerst mit Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 1) eluiert wurde. Durch Dichlormethan-Ethylacetat (2 : 1) eluierte eine Lösung, welche eingeengt und zu Petrolether gegeben wurde und 118 mg Titelverbindung als Feststoff ergab; [α]=+103°; λ_max 277,5 nm (E 333).

Beispiel 7 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Ein Gemisch von 500 mg Zwischenverbindung 20 und 93 mg Methoxyamin-hydrochlorid wurde in 10 ml Ethanol bei etwa 0° gerührt. Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wurde. 0,12 ml Pyridin wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 26 h bei 0 bis 4° gerührt. 93 mg Methoxyamin-hydrochlorid und 0,12 ml Pyridin wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 5 h bei 0 bis 4° und bei pH 5,3 gerührt. 93 mg Methoxyamin-hydrochlorid wurden zugesetzt und das pH auf 4,2 mit 2M Salzsäure eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 19 h bei 0 bis 4° gerührt, dann zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml 2M Salzsäure verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2×30 ml Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser, 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab ein Öl. Dieses Öl wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung zu 50 ml Petrolether gegeben und ergab 270 mg Feststoff als Gemisch, das die Titelverbindung enthielt; λ_max 282 nm (E 282); ν_max (Nujol) 3700 bis 3100 (NH₂NH), 1782 (β-Lactam), 1750 und 1730 (-CO₂R und -OCONH₂), 1663 und 1516 cm⁻¹ (CONH).

Beispiel 8 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,300 g Zwischenverbindung 22 in 10 ml Ethylacetat wurde 4 h bei 22° mit einer Lösung von überschüssigem Diazomethan in etwa 20 ml Ether verrührt. Die Lösung wurde auf etwa 0° gekühlt, mit überschüssiger Essigsäure verrührt, mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und mit 30 ml Wasser, 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 30 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf etwa 5 ml eingeengt und zu 30 ml Petrolether gegeben und ergab 207 mg eines Feststoffs. Ein Teil (200 mg) dieses Feststoffs wurde an zwei Whatman 20×20 cm 6F Siliciumdioxid- Platten chromatographiert, welche mit Dichlormethan- Ethylacetat (3 : 2) entwickelt wurden. Die geeignete Bande wurde entfernt und mit Ethylacetat eluiert, das eingedampft wurde und die Titelverbindung als Schaum (19 mg) ergab. Dessen Spektralcharakteristika ähnelten denjenigen des Produkts von Beispiel 7.

Beispiel 9 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 101 mg Zwischenverbindung 12 in 120 ml Acetonitril wurde bei etwa 20° durch eine Hanau-Hochdruck- Z1 125-Watt-Quecksilberdampflampe durch Pyrexglas während 45 min bestrahlt. Die Lösung wurde eingedampft und das Gummi in 2 ml Ethylacetat gelöst, welches zu 40 ml Petrolether gegeben wurde und 71 mg Titelverbindung als Feststoff ergab; λ_max 276 nm (E 293).

Beispiel 10 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 69,8 g Natriumjodid in 260 ml Aceton von 20° wurde mit 65,6 g Zwischenverbindung 3 behandelt. Das Gemisch wurde 20 min bei 20° gerührt und dann mit 460 ml Petrolether (Kp. 60-80°) und einer Lösung aus 13,1 g Natriumbicarbonat und 100 g Natriumchlorid in 660 ml Wasser versetzt. Die Schichten wurden getrennt. Die obere Schicht wurde mit einer Lösung von 13,1 g Natriumbicarbonat und 100 g Natriumchlorid in 660 ml Wasser gewaschen. Zwischenzeitlich wurden 100 g Cefuroxim-natriumsalz mit 520 ml N,N′-Dimethylacetamid gerührt. Die entstandene Lösung wurde auf 0° gekühlt, dann mit der organischen Phase von Obigem behandelt, mit 50 ml N,N′-Dimethylacetamid eingewaschen und 1 h bei 5 bis 8° gerührt. Sie wurde dann mit einer Lösung von 5,6 g Natriumsulfit und 8,5 g Natriummetabisulfit in 380 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 90 min bei einem pH zwischen 6,5 und 5,3 gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die untere Phase wurde während 15 min zu 5700 ml gerührtem Wasser gegeben. Die entstandene Suspension wurde gerührt und während 60 min auf 12° gekühlt. Das Sammeln durch Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum ergab 100,9 g Titelverbindung mit ähnlichen Spektralcharakteristika wie das Produkt von Beispiel 7.

Beispiel 11 (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Der 1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethylester von Cefuroxim wurde in 350 ml Methanol gelöst und mit 5 g Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Bett mit 50 ml Methanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zu 1000 ml Wasser gegeben, 20 min bei 20° gerührt und dann wurde die entstandene Suspension auf 10° gekühlt. Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum ergab 78,1 g Titelester als im wesentlichen reinen, amorphen Feststoff mit ähnlichen Spektraleigenschaften wie das Produkt des Beispiels 2.

Beispiel 12 (2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-methyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-- 7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 81 mg Zwischenverbindung 25 in 10 ml Dichlormethan wurde bei etwa 20° mit einer Lösung von Diazomethan (Überschuß) in 10 ml Ether verrührt. 1 Tropfen Bortrifluorid-etherat und dann weitere 10 ml Diazomethanlösung wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 20° gerührt und dann mit 1 ml Essigsäure, Ethylacetat und Wasser verrührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, dreimal mit Wasser und zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Gummi eingedampft. Dieses Gummi wurde in 2 ml Ethylacetat gelöst, welches zu 40 ml Petrolether gegeben wurde und 34 mg Titelverbindung als Feststoff ergab; λ_max 276 nm (E 354). IR- und NMR-Spektren stimmen mit denen des Produkts von Beispiel 7 überein.

Pharmazeutische Beispiele

Beispiel A

mg/Tablette
Cefuroxim-1-(2-methoxy-2-methyl-propionyl-oxy)-ethylester äquivalent 250 mg Cefuroxim
334
mikrokristalline Cellulose	31
Natriumcarboxymethylcellulose	40
Natriumlaurylsulfat	10
hydriertes Pflanzenöl	2
Siliciumdioxid	3
Polyvinylpyrrolidon	5
Tablette	425 mg

Der Cefuroximester wurde durch ein 100-mesh-Screen-Sieb gesiebt. Er wurde dann mit der mikrokristallinen Cellulose, Siliciumdioxid, Natriumdilaurylsulfat und der Hälfte der Natriumcarboxymethylcellulose vermischt. Eine wäßrige Lösung des Polyvinylpyrrolidons (1,5% Gew./Vol.) wurde hergestellt. Diese Lösung wurde dann zu dem Pulvergemisch in einem Mischer zugesetzt. Es war notwendig, ein weiteres Volumen Wasser (0,14% der PVP-Lösung) zur Granulierung zuzusetzen. Das Granulat wurde dann durch ein 20-mesh-Sieb passiert. Die Körnchen wurden dann bei 35 bis 40°C in einem Ofen getrocknet. Die trockenen Körnchen wurden dann mit den restlichen Exzipienten vermischt, die vorher durch ein 36-mesh-Sieb geschickt worden waren. Das Material wurde auf einer F-Maschine mit kapselförmigen Stempeln gepreßt.

Beispiel B

mg/Tablette
Cefuroxim-1-(2-methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethylester äquivalent 250 mg Cefuroxim\|334
Natriumcarboxymethylcellulose	43
Natriumlaurylsulfat	5
hydriertes Pflanzenöl	5
mikrokristalline Cellulose	36,9375	Siliciumdioxid	1,0625
Tablette	425 mg

Der Cefuroximester wurde durch ein 100-mesh-Sieb gesiebt. Er wurde dann mit der Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumlaurylsulfat, hydriertem Pflanzenöl und mikrokristalliner Cellulose vermischt. Das Siliciumdioxid wurde durch ein 60-mesh-Sieb zusammen mit etwas von der Mischung gesiebt. Dieses wurde in einen Würfelmischer mit dem Rest der Mischung gegeben und das Mischen während weiterer 10 min fortgesetzt. Das Material wurde auf einer F-Maschine mit 7/16 abgeschrägten Kanten-Tablettenstempel gepreßt.

Beispiel C

mg/Kapsele
Cefuroxim-1-(2-methoxy-2-methyl-propionyloxy)-ethylester äquiv. 250 mg Cefuroxim\|335
mikrokristalline Cellulose	41,5
Natriumcarboxymethylcellulose	20
Natriumbicarbonat	22,7
wasserfreie Citronensäure	17,3
Natriumlaurylsulfat	10
hydriertes Pflanzenöl	1,5
Siliciumdioxid	2
Gesamtgewicht	450 mg

Der Cefuroximester wurde durch ein 100-mesh-Sieb gesiebt. Alle anderen Exzipienten mit Ausnahme des hydrierten Pflanzenöls und der wasserfreien Citronensäure wurden zusammengemischt und dann durch ein 100-mesh-Sieb gegeben. Die Mischung und der Cefuroximester wurden dann mit der Citronensäure vermischt, die zuvor durch ein 60-mesh-Sieb geleitet wurde. Dieses Material wurde anschließend durch einen Mikrozerstäuber, der mit einem 8-Zoll-Rad und einem Fischgrätensieb versehen war, geleitet. Die entstandene Mischung wurde dann durch ein 20-mesh-Sieb gegeben. Die erforderliche Menge an hydriertem Pflanzenöl wurde durch ein 20-mesh-Sieb gesiebt und mit der Mischung vermischt. Dieses Material wurde in Hartgelatinekapseln Größe 0 auf einer Zanasi LZ64-Maschine eingefüllt.

Beispiel D

mg/Dosis
Cefuroxim-1-(2-methoxy-2-methyl)-propionyloxy-ethylester äquiv. 125 mg Cefuroxim
167,7
Natriumcarboxymethylcellulose	40
Puderzucker	3000
Aroma	5,0-70,0

Der Cefuroximester wurde durch ein 100-mesh-Sieb gesiebt und der Puderzucker durch ein 30-mesh-Sieb. Der Cefuroximester wurde dann mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Puderzucker vermischt. Die Pulvermischung wurde dann unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von 0,08% Natriumlaurylsulfat granuliert und das Aroma zugesetzt.

Beispiel E

mg/Dosis
Cefuroxim-1-(2-methoxy-2-methyl)-propionyloxymethylester äquiv. 250 mg Cefuroxim
327
Natriumstärke-glykolat	6
mikrokristalline Cellulose	65
Magnesiumstearat	2
Tablettengewicht	400

Das Magnesiumstearat wurde mit dem Cefuroximester vermischt und Tablettenkugeln durch direktes Verpressen hergestellt. Diese werden durch 12-mesh-, 16-mesh- und 20-mesh-Siebe nacheinander zerbrochen. Dann wurden die Körnchen mit dem Natriumstärkeglykolat und der mikrokristallinen Cellulose vermischt. Das Pressen erfolgte auf geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettenpresse. Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug überzogen werden, der durch übliche Filmüberzugstechniken aufgebracht wird. Ein Pigment kann in dem Filmüberzug enthalten sein.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I) worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₁ und R₂ jeweils eine Methylgruppe und R₃ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten.

2. (R und S)-1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)- ethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und diastereoisomere Mischungen davon.

3. (2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)-methyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido-]- ceph-3-em-4-carboxylat.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, gekennzeichnet durch entweder

(A) Verestern einer Verbindung der Formel II (worin B für S oder S → 0 steht und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3- em-Verbindung ist) oder eines Salzes davon oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III) (worin R, R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und X eine austretende Gruppe ist); oder
(B) Acylieren einer Verbindung der Formel (IV) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes davon oder eines 7-N-Silylderivats davon oder eines 3-N-Carbamoyl- geschützten Derivats davon mit einer Säure der Formel (V) oder mit einem Acylierungsmittel; oder
(C) Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind) mit einem carbamoylierenden Mittel; oder
(D) Oximieren einer Verbindung der Formel (VII) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl- geschützten Derivats davon durch Reaktion mit Methoxyamin der Formel (VIII)H₂NOCH₃ (VIII)oder eines Salzes davon; oder
(E) Methylieren einer Verbindung der Formel (IX) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon durch Reaktion mit einem methylierenden Mittel; oder
(F) Alkylieren einer Verbindung der Formel (XI) (worin R, R₁, R₂, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl-geschützten Derivats davon durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel; oder
(G) Isomerisieren einer Verbindung der Formel (XIII) (worin R, R₁, R₂, R₃, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines 3-N-Carbamoyl- geschützten Derivats davon;
woraufhin gegebenenfalls eine oder mehrere der anschließenden Folgereaktionen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden:
- (i) Überführung eines Ceph-2-em-Isomeren in das Ceph-3-em-Isomere,
- (ii) Reduktion einer Verbindung, worin B S → 0 ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B S ist,
- (iii) Entfernung N-schützender Gruppen oder
- (iv) als Schlußschritt, Gewinnen einer Verbindung der Formel (I) in amorpher Form aus einer Lösung derselben,
  wobei die vorstehenden Maßnahmen in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

5. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 in amorpher Form zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.

7. Verbindungen der Formel (VII) worin R, R₁, R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und B für S oder S → 0 steht.

8. Verbindungen der Formel (IX) worin R, R₁, R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und B für S oder S → 0 steht.

9. Verbindungen der Formel (XI) worin R, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und B für S oder S → 0 steht.