DE3433329C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung beziehtt sich auf die Verwendung von Defibrotid zur Behandlung von Formen akuter Niereninsuffizienz. Die Verwendung von Difibrotid erlaubt im Fall einer akuten Niereninssufizient aufgrund des Vorliegens einer thrombotischen Mikroangiopathie nicht nur, daß sich der klinische Befund nicht in Richtung auf eine Chronizität entwickelt, sondern in zahlreichen Fällen kann eine vollständige Heilung der Erkrankung erreicht werden.

Eine durch Änderung des glomerulären Flusses verursachte akute Niedreninsuffizient führt oft zur Entwicklung der folgenden Krankheitsbilder:

• - urämisch-hämolytisches Syndrom
• - Collagenopathien (Panarteritis, Lupus)
• - Morbus Wegener
• - Morbus Schoenlein-Henoch
• - disseminierte intravasculäre Koagulation
• - flagrante Glomerulonephritis
• - thrombotisch-thrombocytopenische Purpura (TTP)

Die diese Krankheitsbilder kennzeichnenden anatomisch- pathologischen Veränderungen zeigen die (durch histologische Untersuchungen nachgewiesene) Bildung von Hyalinmakrothromben, die die kleinen Endarterien und glomerulären Kapillargefäße verschließen. Dieses als "thrombotische Mikroangiopathie" bekannte Krankheitsbild verläuft äußerst schleichend und persistierend. Insbesondere das urämisch-hämolytische Syndrom und die thrombotisch-thrombocytopenische Purpura zeigen verschiedene gemeinsame Merkmale der Symptomatologie, u. a. eine mikroangiophatisch-hämolytische Anämie, Thrombocytenpenie und Veränderung der renalen Funktion.

Das Auftreten einer längeren Anurie, schwerer Hypertension und neurologischer Symptome sind ungünstige prognostische Zeichen bezüglich einer Wiedergewinnung der renalen Funktionsfähigkeit und oft sogar bezüglich des Überlebens des Patienten.

Für derartige Erkrankungen hat es bisher keine therapeutischen Mittel gegeben, die tatsächlich zufriedenstellende Ergebnisse erzielen konnten. Im folgenden werden einige der aktiven Substanzen aufgeführt, die zur Therapie des als akute Niereninsuffizient bekannten Syndroms verwendet wurden und/oder werden und/oder vorgeschlagen wurden.

1) Heparin

Die bekannte antikoagulierende Wirkung dieser Substanz verhindert die Weiterentwicklung des thrombotischen Prozesses. Da sie jedoch einige andere Faktoren des Blutgerinnungsverfahrens inhibiert, kann sie zu schweren Nebenwirkungen führen, deren schwerste Hämorrhagien sind.

2) Urokinase und Streptokinase

Diese Substanzen mit fibrinolytischer Wirkung werden bei sehr hohen Kosten aus menschlichem Urin bzw. aus Filtraten von Streptococcen-Kulturen Gruppe C) hergestellt. Die fibrinolytische Wirkung beruht auf der Aktivierung von Plasminogen mit anschließender Bildung eines proteolytischen Enzyms, d. h. das Plasmins. Die Verwendung dieser Substanzen bringt nicht nur das Risiko von unkontrollierbaren Hämorrhagien und schwerer allergischer Reaktionen, sie ist weiterhin auch nur in den Phasen unmittelbar nach dem thrombotischen Geschehen anwendbar.

3) Thrombocyten-antiaggregierende Substanzen

Diese Produkte inhibieren die Weiterentwicklung des Thrombus und können eine anschließende Thrombose verhindern. Sie haben jedoch, insbesondere bei längerer Therapie, verschiedene Nebenwirkungen, die teilweise auf den üblichen Merkmalen dieser Arzneimittelklasse beruhen (gastrointestinale Erkrankungen, Blutungsgefahr) und teilweise von den inhärenten Merkmalen des Moleküls abhängen (z. B. Myelotoxizität von Ticlopidin).

4) Cortisonprodukte

Bei den oben genannten Erkrankungen wird die entzündungshemmende und teilweise immunsuppressive Wirkung der Verbindungen ausgenützt. Sie haben jedoch schwere, in der Literatur bekannte Contraindikationen und Nebenwirkungen.

5) Immunsuppressive Mittel

Sie werden hauptsächlich zur Kontrolle der Immunantwort verwendet, die bei vielen an Glomerulonephritis leidenden Patienten häufig verändert ist. Aufgrund ihrer hohen Toxizität (auf Knochenmark, Herz, Geschlechtsorgane) erfordern sie besondere Vorsicht.

Neben der pharmakotherapeutischen Behandlung gibt es andere Behandlungsweisen, die auf anderen Wirkungsmechanismen beruhen, wie Plasmatransfusion und Dialyse. Mit Plasmatransfusionen hat man neuerlich einige Erfolge erzielt. Der Wirkungsmechanismus dieser Therapie, der noch nicht völlig gekärt ist, besteht in der Entfernung eines toxischen Faktors aus dem Plasma und/oder der Zufuhr eines fehlenden Plasmafaktors, der beim Gesunden eine Thrombocyten antiaggregierende Wirkung hat und die Prostacyclinsynthese induziert.

Beim derzeitigen Wissensstand bedarf diese nicht leicht durchführbare Therapie noch der weiteren Bestätigung. Die in der akuten Phase der Niereninsuffizienz oft angewendete Dialysebehandlung verhindert die Entwicklung eines chronischen Nierenschadens nicht. Außerdem ist die Durchführung einer solchen Therapie auf die mit den geeigneten Anlagen und dem geschulten Personal ausgerüsteten Zentren beschränkt.

Somit gibt es bisher keine pharmakologische oder anderweitige Behandlung, um in der Niere die glomeruläre Filtration wiederherzustellen, indem die durch eine Thrombose befallenen Gefäße wieder durchgängig gemacht werden. Anders ausgedrückt war es das Hauptziel des bisher durchgeführten Therapie, die Entwicklung der Erkrankung in die chronische Form zu verhindern.

Es wurde gefunden, daß es durch Verabreichung von Defibrotid, d. h. dem polyanionischen Natriumsalz von Nucleotidfraktionen (Polydesoxyribonucleotide) mit niedrigem Molekulargewicht möglich ist, die Entwicklung akuter Niereninsuffizienzen in die chronische Form zu verhindern und die Rückgewinnung der Funktionsfähigkeit und vollständige Remission der Erkrankung zu erreichen.

Defibrotid (DCI, Liste 21, Chronique OMS, 35, 5 Zusatz 4 (1981)) ist ein Polydesoxyribonucleotid (USP 38 29 567), das durch Extraktion aus Tierorganen (vgl. USP 37 70 720 und 38 99 481, auf die bezüglich Einzelheiten verwiesen wird) hergestellt wird, dem eine antikoagulierende Aktivität und hämodynamische Wirkung fehlen und das unter verschiedenen Versuchsbedingungen eine deutliche profibrinolytische und antithrombotische Aktivität zeigt ("Antithrombotic activity of polydesoxyribonucleotides of mammalian origin (Laboratory Code Fraction P) in experimental animals", VII. internationaler Kongreß über Thrombose und Hämostase (London, 15. bis 20. Juli 1979), Abs. Nr. 1162, Thrombosis and Haemostasis, 42, 474, 1979, und Pescador R. et al "Pharmacokinetics of Defibrotide and of its profibrinolytic activity in the rabbit", Thrombosis Reasearch, 30, 1-11, 1983).

Aus den obigen Eigenschaften ließ es sich nicht nur nicht vorhersagen, sondern man konnte nicht im geringsten annehmen, daß ein derartiger aktiver Bestandteil im Fall akuter Niereninsuffizienzen die oben dargestellte Aktivität besitzt, wobei weiter berücksichtigt werden muß, daß es in der oben aufgeführten Liste der derzeit zur Behandlung solcher Erkrankungen verwendeten oder vorgeschlagenen Substanzen Verbindungen gibt, wie z. B. Urokinase, die ernste Probleme und Nachteile aufweisen. Aus verschiedenen Forschungsberichten über Defibrotid geht weiterhin hervor, daß diese Substanz praktisch keine Toxizität und damit keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigt.

Defibrotid wurde in vivo an Patienten getestet. Behandelt wurden 5 Patienten (3 Kinder, 2 Erwachsene) mit urämisch- hämolytischem Syndrom bzw. thrombotisch-thrombocytopenische Purpura. Alle Patienten, die zum Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung eine Dialysebehandlung brauchten, waren anurisch; die Kreatininkonzentration lag zwischen 5,3 und 8,7 mg/d; die Thrombocytenzahl lag zwischen 11 000 und 35 000 mm³; schließlich zeigten alle Patienten hohe Werte zirkulierender Produkte aus dem Fibrinabbau (FDP). Drei der Patienten zeigten zum Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung neurologische Symptome.

Defibortid wurde in Form von 2,5-ml-Ampullen mit einem Gehalt von 200 mg Defibrotid durch i. v. Infusion in einer täglichen Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Die Behandlung wurde 16 bis 28 h nach der Einweisung begonnen und durchschnittlich 14 Tage forgesetzt.

Bei allen Patienten zeigte sich eine schnelle Verminderung zirkulierender Fibrinabbauprodukte; weiter wurde eine erhöhte Thrombocytenzahl festgestellt. Die Diurese erhöhte sich, und die Kreatininkonzentration im Serum wurde bei 4 Patienten verringert, wobei die vollständige Rückgewinnung der Nierenfunktionsfähigkeit zwischen 12 bis 47 Tage erforderte. Außerdem führte die Defibrotidverabreichung zum Verschwinden der neurologischen Symptome.

Ähnliche Versuche an Patienten mit Nephropathien brachten praktisch dieselben Ergebnisse. Dabei wurde im Fall lang dauernder Nephropathien die Behandlung oral mit Tabletten forgesetzt, um ein Chronischwerden zu verhindern.

Aus den oben berichteten in vivo Versuchsergebnissen ist die Bedeutung von Defibrotid bei der Therapie von Erkrankungen ersichtlich, die den Patienten, wenn sie nicht zum Tode führen, mindestens in eine ständige Abhängigkeit einer Dialysebehandlung bringen.

Außerdem wird darauf hingewiesen, daß man eine derartige Aktivität des Defibrotids aufgrund seiner bisher bekannten Eigenschaften nicht vorhersehen konnte, denn, wie oben erwähnt, brachte die Behandlung von akuter Niereninsuffizienz mit antithrombotischen und fibrinolytischen Mitteln niemals eine Rückgewinnung der Nierenfunktionsfähigkeit, oft konnte sie nicht einmal die Entwicklung in den chronischen Verlauf verhindern.

Erfindungsgemäß können Defibrotid-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowohl für orale Zwecke (Kapseln, Tabletten) als auch zur Injektion (Ampullen zur parenteralen und i. v. Verwendung), nach bekannten galenischen Verfahren und mit den üblichen Trägern, Streckmitteln, Lösungsmitteln usw. hergestellt werden.

Beispiel 1
Pharmazeutische Zusammensetzung für Injektionszwecke
2,5-ml-Ampullen
mg
Defibrotid|200
Trinatriumcitratdihydrat	25
Methyl-p-hydroxybenzoat	3,13
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,62
Wasser für Injektionsformulierungen ad	2,5 ml

Beispiel 2

Pharmazeutische Zusammensetzung für orale Zwecke

Claims (1)

1. Verwendung von Defibrotid zur Behandlung akuter Niereninsuffizienz.