DE3413569C2

DE3413569C2 -

Info

Publication number: DE3413569C2
Application number: DE19843413569
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl.-Chem. Dr. 6145 Lindenfels De Mueller; Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 6070 Langen De Roelz
Original assignee: Roehm Pharma GmbH
Current assignee: Roehm Pharma GmbH
Priority date: 1984-04-11
Filing date: 1984-04-11
Publication date: 1992-02-13
Also published as: GB2157173A; DE3413569A1; FR2562798B1; AT401344B; FR2562798A1; GB2157173B; BE902173A; GB8509165D0; NL8500531A; ATA89185A; CH664283A5

Description

Seit Jahrzehnten wird der Wirkstoff Dithranol (1,8,9-Anthra centriol) bei der Behandlung der Psoriasis angewendet. Im allgemeinen kamen pastenförmige Zubereitungen in Vaseline zur Anwendung. Diese Anwendungen brachten für die Patienten in der Regel einen beträchtlichen Zeitaufwand und erhebliche Unbequemlichkeiten mit sich. Die großflächigen Anwendungen dieser Vaselinpaste auf ausgedehnten Körperpartien konnten nicht im häuslichen Bereich des Patienten, sondern nur stationär durchgeführt werden. Damit verbunden war auch ein hoher Grad an Verschmutzung der Kleidung. Ein Versuch, die Therapie abzukürzen, bestand darin, höher konzentrierte Dithranol-Cremes aufzutragen, da es sich gezeigt hat, daß die Aufnahme des Dithranols in tiefere Hautschichten bei psoriasis-geschädigter Haut sehr schnell vonstatten geht. Nachteilig ist dabei, daß gesunde Hautareale besonders stark gereizt werden, so daß häufig die Therapie abgebrochen wird.

Seit kurzem hat man auch die Verabreichung in Stiftform in Betracht gezogen. (Vgl. V. Watzig, Dermatol. Monatsschr. 169, (8) 533-34 (1983) und dazu auch BE-PS 5 98 741)

Weiter sind bereits Versuche unternommen worden, die Anwendung von Dithranol in der Psoriasis-Therapie durch Variation der Träger-Grundlage günstig zu beeinflussen. Daraus gehören z. B. Präparate mit 0,1% Dithranol in einer 17%igen Harnstoff- Base [("Psoradrate"). Vgl. D. M. Williamson in Clin. Exp. Dermatol. 8, 287-290 (1983)].

Aufgabe

Dithranol wird beispielsweise in Zubereitungen zusammen mit Salicylsäure eingesetzt. Salicylsäure verstärkt allerdings den antipsoriatischen Effekt nicht. Gelegentlich entfaltet Salicylsäure sogar lokale und systemische toxische Effekte. Es bestand nach wie vor die Aufgabe, die therapeutischen Möglichkeiten der Psoriasisbehandlung mit Dithranol zu verbessern und die Therapie selbst effektiver und angenehmer zu gestalten. Insbesondere sollte eine Möglichkeit zur topischen Anwendung unter möglichst geringer Beanspruchung nicht befallener Körperareale zur Verfügung gestellt werden.

Lösung

Es wurde gefunden, daß pharmazeutische Mittel in Stiftform, die 1,8,9-Anthracentriol (Dithranol) als Wirkstoff neben an sich bekannten Bestandteilen enthalten, die Anforderungen an eine moderne, rationelle Applikation des Wirkstoffs besonders gut erfüllen, wenn sie gleichzeitig in feiner Verteilung mikronisierten Harnstoff enthalten.

Die (zur therapeutischen Anwendung geeignete) Masse des Stiftes enthält 10-20 Gew.-% an mikronisiertem Harnstoff. Die Teilchengröße des Harnstoffs liegt im Bereich 1-10 µm. Überraschend ist, daß diese Dithranol und relativ hohe Mengen Harnstoff enthaltenden Stiftzubereitungen diese Stoffe in gleichmäßiger Verteilung enthalten und stabile Stift-Applikationsformen sind.

Die Technologie der Stiftherstellung kann dabei an den Aknestiften oder kosmetischen Stiften wie Lippenstiften, Deodorantstiften u. ä. orientiert sein. Im allgemeinen sollen die erfindungsgemäßen Stifte ohne Emulgatorzusatz zubereitet sein. Die Stiftmasse soll nach der topischen Applikation einen Lipidfilm bilden, d. h. der Substanzabrieb soll wachs artig sein. Vorteilhafterweise ist die Stiftmasse im wesent lichen wasserfrei und redoxstabil.

Vorzugsweise soll der Tropfpunkt der verwendeten Materialien nach Formulierung bei ca. 60±7°C (lt. Deutsches Arzneibuch, 8. Ausgabe, S. 11) sein, bzw. der Steigschmelzpunkt (nach Europ. Arzneibuch, Bd. III, S. 29) soll bei ca. 55°C liegen.

Es werden gesättigte organische Verbindungen mit Wachscharakter, die zwischen 60 und 80°C schmelzbar sind sowie flüssige Bestandteile, die in Mischung mit den festen Bestandteilen die gewünschte Konsistenz ergeben, beispiels weise Öle wie Castoröl, Isopropylmyristat eingesetzt. Die Stiftmassen können demnach vorteilhaft aus Triglyceriden und sonstigen Estern langkettiger gesättigter Fettsäuren oder/und aus paraffinischen Kohlenwasserstoffen, die den genannten Kriterien genügen, aufgebaut sein. Genannt seinen als Ma terialien Candelillawachs, Bienenwachs, Carnaubawachs, Ozokerit.

Der Gehalt der Stifte an Dithranol liegt im Bereich 0,01-0,2 Gew.-%, vorzugsweise 0,05-0,1 Gew.-%, bezogen auf die zur therapeutischen Anwendung geeignete Stiftmasse.

Zur Herstellung schmilzt man die festen Bestandteile gege benenfalls in Anwesenheit der flüssigen Bestandteile und führt sie in eine Schmelze im Bereich 60-80° über, um geeignete Gießbedingungen zu besitzen. Dann fügt man die Wirk- und Hilfsstoffe hinzu und dispergiert bzw. löst diese, vorzugsweise durch kontinuierliches Rühren, in diesem Temperaturbereich, zweckmäßig mit Hilfe eines Intensiv-Rührers oder einer Dissolver-Scheibe.

Vorteilhafte Wirkungen

Die erfindungsgemäße Kombination des Wirkstoffs Dithranol mit Harnstoff in mikronisierter Form zeigt hinsichtlich ihrer antipsoriatischen Wirkung einen synergistischen Effekt. Dadurch wird es möglich, die zur Therapie benötigten Dithranol-Mengen herabzusetzen. Die bekannte Kombination Dithranol/Salicylsäure zeigt beispielsweise diesen Effekt nicht. Die beschriebenen nachteiligen, ja toxischen Nebener scheinungen dieser Kombination können vermieden werden. Mit der wachsartigen Masse der erfindungsgemäßen Stifte erreicht man einen Okklusionseffekt, der für eine optimale Wirkstoff-Penetration sorgt. Gleichzeitig wird durch den Okklusionsfilm der transdermale Wasserverlust verhindert, so daß die Haut weich und geschmeidig bleibt.

Mit dem beschriebenen Stift gelingt es nun leicht, genau umschriebene Körperareale mehrfach täglich zu behandeln. Die Applikation, vergleichbar mit einem Akne- oder Lippenstift, ist besonders vereinfacht gegenüber dem Auftragen einer Creme, da keine Verunreinigung der Haut erfolgt. Der Sub stanzabrieb ist wachsartig und stellt nur einen abriebstabilen Film dar. Dies bringt den weiteren Vorteil des Wegfalls der Wäscheverfärbung. Durch den genau umschriebenen Applika tionsort wird die Reizung auf gesunder Haut durch Dithranol umgangen.

Die nicht immer gleich vom Patienten vertragene Therapie mit Dithranol kann jetzt aktiv vom Patienten gesteuert werden und die Wirkstoffkonzentration kann bis an die Grenze der reizfreien Verträglichkeit herangeführt werden, so daß hohe Wirkstoffkonzentrationen auf dem Psoriasisherd ermöglicht werden.

Wesentlich verantwortlich für die optimale Wirkstoffverfüg barkeit ist das Zusammenwirken des Dithranols mit dem Harnstoff.

Vergleichsstudien mit verschiedenen Dermatika-Grundlagen haben folgendes gezeigt: durch vorzugsweise hydrophile Vehikelsysteme werden wohl kurzfristig höhere Harnstoffkon zentrationen in den oberen Hautschichten erreicht, in den tieferen Hautschichten (Stratum basale) ist die Konzentration jedoch so gering, daß kein ausreichender antipsoriatischer Effekt erzielt wird. Wegen des fehlenden Okklusionsfilmes entsteht außerdem auch eine hohe Wasser-Transport-Rate vom Körperinnern durch die Hautschicht an die Hautoberfläche, wobei starke Feuchtigkeitsverluste infolge epidermaler Verdunstung eintreten.

Im Gegensatz dazu bieten lipophile Systeme folgenden Vorzug: durch ihren Lipidfilm auf der Haut bewirken sie wohl kurz nach der Applikation eine geringere Hydratation der oberen Hautschichten mit langsamerem Eindringen des Harnstoffs, es gelingt jedoch nach längerer Zeit (<1,5 Std.) auch in tieferen Hautschichten hohe Harnstoffkonzentrationen nachzu weisen. Vorteilhaft stellt sich die lipophile Grundlage dar, betrachtet man Hydratationszeiten über 5 Stunden. Der besondere Vorzug der lipophilen Grundlage liegt insbesondere darin, daß der Harnstoff aus Lipid-Zubereitungen in tiefere Hautschichten vordringt, wobei er einen Wegbereiter für die Arzneimittelwirkung darstellt.

Im Gegensatz zur hydrophilen Grundlage wird der transepider male Wasserverlust durch Anwendung einer lipophilen Grund lage beseitigt, so daß letztlich eine bessere Hydratation der trockenen Psoriatiker-Haut gewährleistet ist und sich einerseits als erster Heilerfolg darstellt und andererseits eine bessere Verfügbarkeit des Wirkstoffs in tieferen Hautschichten durch die Penetrationshilfe ermöglicht.

Häufig ergibt sich nach einer Therapiephase der Psoriasis die Situation, daß der Heilerfolg durch einige wenige therapiefraktäre Stellen gemindert ist. Diese rechtfertigen, aus der Sicht des Patienten und des Arztes, keine groß flächige Behandlung, sei es durch ultraviolettes Licht oder durch großflächige Applikation von Dithranol-Cremes. Hier ist die Behandlungsmöglichkeit durch einen Dithranol-Stift, der reizfrei auf die wenigen Psoriasis-Plaques applizierbar ist, besonders vorteilhaft und ermöglicht einmal mehr eine ambulante Behandlung durch den Patienten selbst.

Die folgenden Rezepturbeispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Stiftform.
Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf Gew.-%.

Rezepturbeispiele

1. Beispiel

Die Stiftkomponenten werden in Schmelzbehältern auf 75°C verflüssigt, die Feststoffe dispergiert und in Stifthülsen gegossen.

2. Beispiel

Verarbeitung in Stifthülsen wie oben.

Claims

1. Pharmazeutisches Mittel zur Psoriasis-Therapie in Stiftform, das 1,8,9-Anthracentriol (Dithranol) als Wirkstoff enthält, mit einer Stiftmasse auf Basis von gesättigten und zwischen 60 und 80°C schmelzbaren Verbindungen mit Wachscharakter, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff in Mengen von 0,01 bis 0,2 Gew.-% und gleichzeitig Harnstoff in mikronisierter Form mit einer Teilchengröße im Bereich von 1 bis 10 µm in Anteilen von 10 bis 20 Gew.-% (bezogen auf die zur therapeutischen Anwendung geeignete Stiftmasse) vorliegen.

2. Pharmazeutisches Mittel in Stiftform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ohne Emulgatorzusatz zubereitet wird.