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DE3486033T2 - Cephalosporinderivate. - Google Patents

Cephalosporinderivate.

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Publication number
DE3486033T2
DE3486033T2 DE8484303585T DE3486033T DE3486033T2 DE 3486033 T2 DE3486033 T2 DE 3486033T2 DE 8484303585 T DE8484303585 T DE 8484303585T DE 3486033 T DE3486033 T DE 3486033T DE 3486033 T2 DE3486033 T2 DE 3486033T2
Authority
DE
Germany
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formula
hydrogen
alkyl
methyl
phenyl
Prior art date
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Application number
DE8484303585T
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English (en)
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DE3486033D1 (de
Inventor
Frederic Henri Jung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca SAS
Original Assignee
ICI Pharma SA
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Publication date
Application filed by ICI Pharma SA filed Critical ICI Pharma SA
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Publication of DE3486033D1 publication Critical patent/DE3486033D1/de
Publication of DE3486033T2 publication Critical patent/DE3486033T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf Cephalosporin-Derivate, welche eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
  • Während vieler Jahre wurden viele Anstrengungen in der Cephalosporin-Chemie gemacht, bei denen Veränderungen in der 3-Stellung vorgenommen wurden. Unter der Vielzahl von chemischen Gruppierungen, die an dieser Stellung des Kerns eingeführt wurden, findet sich das Pyridiniothiomethyl-Radikal, worüber schon vor mehr als zehn Jahren berichtet wurde (Nomura et al., J. Med. Chem., 1974, 17, 1312-1315). Diese Gruppe wurde später in Cephalosporine eingeführt, die in der 7-Stellung andere Acylamino-Gruppen enthielten (GB- PS 1 604 724, GB-OS 20 36 738 und 20 46 261 sowie EP-OS 88 853). Dieses Konzept wurde kürzlich auf Verbindungen mit Schwefelbindung ausgedehnt, bei denen die quaternäre Gruppe an einer offenen Kettenstruktur angeordnet ist (EP-OS 99 297). Die Pyridiniothiomethyl-Gruppe kann leicht durch Reaktion eines 3-Acetoxymethylcephalosporin-Derivats mit einem Pyridinethion-Derivat eingeführt werden.
  • Die Cephalosporin-Derivate, die den obigen entsprechen und bei denen der Schwefel durch Stickstoff ersetzt ist, sind unbekannt. Dies mag zum Teil in der Tatsache liegen, daß die Ersetzungsreaktion, die der oben beschriebenen entspricht, viel schwieriger zu erreichen ist, und zwar wegen der schwachen Nukleophilität des analogen Stickstoffreagenzes unter den üblichen Bedingungen.
  • Die stickstoffanalogen können jedoch leicht durch die alternative Reaktion eines 3-Aminomethylcephalosporin-Derivats mit dem entsprechenden Chloropyridin hergestellt werden. In der Tat ist ein analoges Verfahren in der Cephalosporin-Chemie zur Herstellung von 7-(Pyridinioamino)cephalosporin-Derivaten bereits bekannt (EP-OS 18 595). Jedoch sind trotz der Tatsache, daß das erforderliche Ausgangsmaterial, das 3-Aminomethylcephalosporin-Derivat, bereits seit 1967 bekannt war (GB-PS 1 155 493) die stickstoffanalogen der oben beschriebenen Verbindungen bisher noch nicht hergestellt wurden. Es wurde nunmehr gefunden, und hierin liegt die vorliegende Erfindung, daß Cephalosporin-Derivate, die einen Standard-7-Substituenten tragen und in der 3- Stellung eine Gruppe CH&sub2;NH-R aufweisen, worin R beispielsweise ein quaternisiertes Pyridin-Radikal sein kann, antibakterielle Mittel mit breiter Wirkung sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind also Cephalosporin-Derivate der Formel I,
  • [Formel I]
  • worin
  • X für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl (R- oder S-Konfiguration) steht;
  • R1 die Formel VI
  • [Formel VI]
  • aufweist;
  • R11 für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl steht, das jeweils in der 5-Stellung gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
  • oder R11 für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4-yl, 2- Amino-pyrimidin-5-yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin- 1,2,4-triazol-3-yl steht;
  • R12 für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (1- 3C)Alkyl-(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-3C)alkyl, (3-6C)Alkenyl, (5-8C)Cycloalkenyl, (3-6C)Alkinyl, (2-5C)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Triphenylmethyl, (1-3C)Halogenoalkyl, (2-6C)Hydroxyalkyl, (1- 4C)Alkoxy-(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(2-4C)alkyl, (1- 4C)Alkansulfinyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfonyl-(1- 4C)alkyl, (2-6C)Aminoalkyl, (1-4C)Alkylamino-(2-6C)alkyl, (2-8C)Dialkylamino-(2-6C)alkyl, (1-5C)Cyanoalkyl, (1- 4C)Azidoalkyl, (2-5C)Ureidoalkyl, 3-Amino-3-carboxypropyl, 2-(Amidinothio)ethyl, 2-(N-Aminoamidinothio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl oder 2-Oxotetrahydrofuran-3- yl steht,
  • oder R12 die Formel -(CH&sub2;)n-R13 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R13 für Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino oder N-Methylpiperazino steht, wobei jede Gruppe R13 gegebenenfalls durch (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist,
  • oder R12 die Formel -(CH&sub2;)m-W-R14 aufweist, worin m für 0 bis 3 steht, W für Schwefel oder eine direkte Bindung steht und R14 für Phenyl oder Pyridinio-(1-4C)alkylen steht, oder R14 für Pyridyl, Imidazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, 1-(1-4C)Akyltetrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl steht, worin die Bindung mit W über einen Kohlenstoff oder über einen ungeladenen Stickstoff erfolgt, wobei jede Gruppe R14 gegebenenfalls, sofern möglich, durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus (1-4C)Alkyl, Amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Nitro, (2-5C)Alkoxycarbonyl, Cyano und Sulfo,
  • oder R12 die Formel -(CH&sub2;)n-CO-R15 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R15 für (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
  • oder R12 die Formel -COR16 oder -(CH&sub2;)n-OCO-R16 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R16 für Wasserstoff, (1- 4C)Alkyl, (1-4C)Halogenoalkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
  • oder R12 die Formel -G-CH&sub2;-R17 aufweist, worin G für Carbonyl oder eine direkte Bindung steht und R17 für Phthalimido steht,
  • oder R12 die Formel -NR18R19R20 aufweist, worin R18, R19 und R20 für (1-4C)Alkyl stehen, oder R18 für (1-4C)Alkyl steht und R19 und R20 unter Bildung eines (3-6C)carbocyclischen Rings verbunden sind, oder R18, R19 und R20 unter Bildung eines 1-Azonia-4-azabicyclo[2,2,2]octans oder 1- Azonia-3,5,7-triazatricyclo[3,3,1,1³,&sup7;]decans verbunden sind,
  • oder R12 die Formel X
  • [Formel X]
  • aufweist, worin p für 1 oder 2 steht und R21 und R22 für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl stehen,
  • oder R12 die Formel -P(O)R23R24 aufweist worin R23 für Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, (2-8C)Dialkylamino, Phenoxy, Phenylamino oder eine der oben für R13 angegebenen Gruppen steht und R24 für (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (2-8C)Dialkylamino, Phenoxy, Phenylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino oder N-Methylpiperazino steht,
  • oder R12 die Formel -CH&sub2;P(O)R25R26 aufweist, worin R25 und R26 für Hydroxy oder (1-4C)Alkoxy stehen,
  • oder R12 die Formel -CH(SR27)COOR28 aufweist, worin R27 für (1-4C)Alkyl steht und R28 für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht,
  • oder R12 die Formel XI
  • [Formel XI]
  • aufweist, worin m für 0 bis 3 steht, R29 für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl oder Methylthio steht, R30 für Wasserstoff, (1- 3C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (2-5C)Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino oder gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht, oder R29 und R30 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen (3- 7C)carbocyclischen Ring bilden, und R31 für Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Phenylamino oder eine der oben für R13 angegebenen Gruppen steht oder die Formel NHOR32 aufweist, worin R32 für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R12 Phenyl enthält, dieses Phenyl, wenn nichts anderes angegeben ist, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind, aus Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxy, Nitro, Carbamoyl, Cyano und Aminomethyl;
  • R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht;
  • R3 für Carboxy oder einen biologisch abbaubaren Ester davon steht;
  • R4 die Formel XII, XIII oder XIV
  • [Formel XII]
  • [Formel XIII]
  • [Formel XIV]
  • oder eine tautomere Form davon aufweist, wobei das Radikal der Formel XII, XIII oder XIV eine positive Ladung tragen kann oder irgendeine mögliche deprotonierte Form einer solchen geladenen Gruppe aufweist, und worin
  • R32 für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder (CH&sub2;)q-COOR41 steht, worin q für 1 bis 6 und R41 für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht,
  • R33 und R34 ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Hydroxy, Cyano, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-6C)alkyl, Heteroaryl und -(CH&sub2;)q-COOR41, worin q und R41 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • oder R33 und R34 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Hexahydroazepin-Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem Benzol- Ring kondensiert sein kann,
  • oder R32 und R33 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff und dem Stickstoff, an die sie gebunden sind, einen 5-oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann,
  • R35 und R37 ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl-(1-6C)alkyl und -(CH&sub2;)qCOOR41, worin q für 1 bis 6 steht und R41 für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht,
  • R36 und R38 ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl, Naphthyl und Phenyl-(1-6C)alkyl,
  • oder R36 und R37 unter Bildung einer Kohlenstoffkette miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit der Stick- Stoff-Kohlenstoff-Stickstoff-Kette, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann,
  • der Ring Y für Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol oder Imidazol steht, die jeweils gegebenenfalls, sofern möglich, mit einem Benzol-, Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring kondensiert sein können,
  • R39 für Wasserstoff, Amino, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Alkenyl, (2-8C)Alkoxyalkyl, -(CH&sub2;)q-COOR41, -(CH&sub2;)q-CONH&sub2;, -(CH&sub2;)q-S(O)s-R42 oder -(CH&sub2;)qNHCO-R42 steht, worin q für 1 bis 6 steht, R41 für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht, s für 0, 1 oder 2 steht und R42 für (1- 6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht,
  • oder R39 für (3-8C)Alkanoylmethyl, Benzoylmethyl, (1- 6C)Primärhydroxyalkyl, (1-6C)Primäraminoalkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-6C)alkyl, Di(1-4C)alkylamino-(1-6C)alkyl, (1- 6C)Alkoxy, (1-6C)Alkylamino, Phenyl-(1-6C)alkyl, Phenyl-(1- 6C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2- 4C)alkoxy-(1-4C)alkyl oder die Formel -(CH&sub2;)n-N=CR43NR44R45 oder -(CH&sub2;)nC(NR43)NR44R45 (oder ein Tautomer davon) steht, worin n für 1 bis 4 steht und R43, R44 und R45, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (1- 4C)Alkyl stehen,
  • R40 für Wasserstoff oder einen oder zwei Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Amino, Nitro, (1- 6C)Alkyl, Carboxy, (2-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkoxy, Cyano, Carbamoyl, (1-6C)Halogenoalkyl, (1-6C)Azidoalkyl, (1-6C)Aminoalkyl, (2-4C)Aminoalkylthio-(1-4C)alkyl, (2- 6C)Alkanoylamino, (2-6C)Alkanoylamino-(1-4C)alkyl, (2- 6C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, Benzyl, Benzyloxy und Heteroarylthio;
  • wobei, wenn R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 oder R40 einzeln für Phenyl oder Naphthyl steht oder solches enthält, das Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Radikale substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Carbamoyl, (1- 6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy und (2-6C)Alkoxycarbamoyl, und wobei, wenn R33 oder R34 für Heteroaryl steht oder R40 für Heteroarylthio steht, der Heteroaryl-Ring ein 5- oder 6gliedriger Ring ist, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
  • und wobei, wenn die Verbindung der Formel I keine positive Ladung trägt, auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon eingeschlossen sind, und wobei, wenn die Verbindung der Formel I Carboxy trägt, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß in der obigen Formel I und in dieser Beschreibung durchgehend die dargestellte Stereochemie des Ceph-3-em-Kerns die absolute Konfiguration ist. Es wird weiterhin darauf hingewiesen, daß zwar die Doppelbindungen in den Formeln XII und XIII in bestimmte Stellungen eingezeichnet wurden, daß aber auch andere tautomere Formen in gewissen Fällen möglich sind, welche innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Ein spezieller Wert für R12 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Allyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Propargyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Triphenylmethyl, 2-Chloroethyl, 2-Bromoethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2- Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methansulfinylethyl, 2-Methansulfonylethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, Azidomethyl, 2-Azidoethyl, 3-Amino-3- carboxypropyl, 2-(Amidino)ethyl, 2-(N-Aminoamidino)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl oder 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl,
  • oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-R13, worin n für 1 bis 4 steht und R13 für Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino oder N-Methylpiperazino steht, wobei jeder Wert R13 gegebenenfalls durch Methyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist,
  • oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-W-R14, worin m für 0 bis 3 steht, W für Schwefel oder eine direkte Bindung steht und R14 für Phenyl, Pyridiniomethylen oder 2-Pyridinioethylen steht oder R14 für Imidazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, 1-Methyltetrazolyl, Thiazolyl oder Isoxazolyl steht, worin die Bindung mit W über einen Kohlenstoff oder einen ungeladenen Stickstoff erfolgt, wobei jeder Wert R14 gegebenenfalls, sofern möglich, durch ein oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Methyl, Amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Nitro, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano und Sulfo,
  • oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-CO-R15, worin n für 1 bis 4 steht und R15 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht,
  • oder eine Gruppe der Formel -COR16 oder -(CH&sub2;)n-OCO-R16, worin n für 1 bis 4 steht und R16 für Wasserstoff, Methyl, Chloromethyl, Bromomethyl, 2-Chloroethyl, 2-Bromoethyl, Phenyl oder Benzyl steht,
  • oder eine Gruppe der Formel -G-CH&sub2;-R17, worin G für Carbonyl oder eine direkte Bindung steht und R17 für Phthalimido steht,
  • oder eine Gruppe der Formel -N+R18R19R20 worin R18, R19 und R20 für Methyl oder Ethyl stehen oder R18 für Methyl oder Ethyl steht und R19 und R20 miteinander verbunden sind, so daß ein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl-Ring gebildet wird, oder R18, R19 und R20 miteinander verbunden sind, so daß ein 1-Azonia-4-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1-Azonia-3,5,7-tetraazatricyclo[3,3,1,1³,&sup7;]decan gebildet wird,
  • oder eine Gruppe der Formel X,
  • [Formel X]
  • worin P für 1 oder 2 steht und R21 und R22 für Wasserstoff oder Methyl stehen,
  • oder eine Gruppe der Formel -P(O)R23R24, worin R23 für Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, (2-8C)Dialkylamino, Phenoxy, Phenylamino oder einen der oben für R13 angegebenen Werte steht und R24 für (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (2-8C)-Dialkylamino, Phenoxy, Phenylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino oder N-Methylpiperazino steht,
  • oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;P(O)R25R26 worin R25 und R26 für Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy stehen,
  • oder eine Gruppe der Formel -CH(SR27)COOR28, worin R27 für Methyl oder Ethyl steht und R28 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
  • oder eine Gruppe der Formel XI,
  • [Formel XI]
  • worin m für 0 bis 3 steht, R29 für Wasserstoff, Methyl oder Methylthio steht, R30 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyano, Carboxy, Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl oder Methansulfonylamino oder für gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht, oder R29 und R30 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan, Cyclohexan- oder Cycloheptan-Ring bilden und R31 für Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Phenylamino oder einen der oben für R13 angegebenen Werte steht oder die Formel NHOR32 aufweist, worin R32 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R12 Phenyl enthält, dieses, sofern nichts anderes angegeben ist, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Carboxy, Nitro, Carbamoyl, Cyano und Aminomethyl.
  • Ein spezieller Wert für R3 ist Carboxy, COOCHR46OCOR47, COOCHR46SCOR47, COOCHR46COR47, COOCHR46OR47, COOCOOR46, COOCHR46OCOOR47, COOCH&sub2;CH&sub2;NR47R47, COOCHR46OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, COOCH&sub2;OCO(CH&sub2;)t-CHR48-NH&sub2; oder eine Gruppe der Formel XV, XVI oder XVII,
  • [Formel XV]
  • [Formel XVI]
  • [Formel XVII]
  • worin t für 0 oder 1 steht, R46 für Wasserstoff oder Methyl steht, R47 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder i-Butyl steht, R48 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl oder t-Butyl steht, R49 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht, R50 für Wasserstoff oder ein, zwei oder drei Radikale steht, die ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Nitro, Methyl, Methoxy, Methylthio, Methansulfinyl, Methansulfonyl, Methoxycarbonyl, Methoxythiocarbonyl, Acetylamino, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzolsulfinyl, Benzolsulfonyl, Phenoxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl oder Phenoxythiocarbonyl, R51 für Wasserstoff oder einen der für R50 angegebenen Werte steht und R52 für Wasserstoff oder ein, zwei oder drei Radikale steht, die ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy.
  • Spezielle Werte für R32, R33 und R34 sind wie folgt:
  • R32 ist Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Naphthyl oder -(CH&sub2;)q-COOR41, worin q für 1 bis 6 steht und R41 für Wasserstoff oder Methyl steht,
  • R33 und R34 sind ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Cyano, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder -(CH&sub2;)q-COOR41 worin q und R41 die obenangegebenen Bedeutungen besitzen,
  • oder R33 und R34 sind miteinander verbunden, so daß sie zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Hexahydroazepin- Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann,
  • oder R32 und R33 sind miteinander verbunden, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff und dem Stickstoff, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann.
  • Spezielle Werte für R35, R36, R37 und R38 sind wie folgt:
  • R35 und R37 sind ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und -(CH&sub2;)qCOOR41, worin q für 1 bis 6 steht und R41 für Wasserstoff oder Methyl steht,
  • R36 und R38 sind ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Naphthyl und Benzyl,
  • oder R36 und R37 sind als Kohlenstoffkette miteinander verbunden, so daß sie zusammen mit der Stickstoff-Kohlenstoff- Stickstoff-Kette, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann.
  • Ein spezieller Wert für den Ring Y ist ein in 2-, 3- oder 4-Stellung gebundener Pyridin-Ring, der jeweils mit einem Benzol- oder Cyclopentan-Ring kondensiert sein kann, ein in 2-, 4- oder 5-Stellung gebundener Pyrimidin-Ring, der jeweils mit einem Benzol- oder Cyclopentan-Ring kondensiert sein kann, ein in 2- oder 4-Stellung gebundener Imidazol- Ring, ein in 2- oder 4-Stellung gebundener Thiazol-Ring, ein in 2- oder 4-Stellung gebundener Oxazol-Ring, ein in 3- oder 4-Stellung gebundener Isothiazol-Ring oder ein in 3- oder 4-Stellung gebundener Isoxazol-Ring. Oben eingeschlossen ist das Chinolizinium-Ringsystem.
  • Ein spezieller Wert für R39 ist Wasserstoff, Amino, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, But-3-enyl, But-4- enyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Ethoxymethyl, -(CH&sub2;)q-COOR41, -(CH&sub2;)q-CONH&sub2;, -(CH&sub2;)qS(O)s-R42 oder -(CH&sub2;)q-MHCO-R42, worin q für 1 bis 6 steht, R41 für Wasserstoff oder Methyl steht, s für 0, 1 oder 2 steht und R42 für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder t-Butoxy,
  • oder Acetylmethyl, Benzoylmethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Benzyl, 2-Phenethyl, Benzyloxy, 2-Phenoxyethyl, (2-Methoxyethoxy)methyl oder eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)nN=CR43NR44R45 oder (CH&sub2;)nC(NR43)NR44R45 (oder ein Tautomer davon), worin n für 1 bis 4 steht und R43, R44 und R45, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Methyl stehen.
  • Spezielle Werte für R40 sind Wasserstoff oder ein oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, t-Butyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Carbamoyl, Chloromethyl, Bromomethyl, Trifluoromethyl, 2-Chloroethyl, Azidomethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, (2-Aminoethylthio)methyl, Acetylamino, Acetylaminomethyl, 2-Acetylaminoethyl, Acetoxymethyl, 2-Acetoxyethyl, Benzyl, Benzyloxy, Furylthio, Pyrrolylthio, Thienylthio, Thiazolylthio, Isothiazolylthio, Oxazolyltio, Isoxazolylthio, Imidazolylthio, Pyrazolylthio, 1,2,3-Thiadiazolylthio, 1,2,4-Thiadiazolylthio, 1,2,3-Oxadiazolylthio, 1,2,4- Oxadiazolylthio, 1,2,3-Triazolylthio, 1,2,4-Triazolylthio, Tetrazolylthio, Pyrimidinylthio, Pyridylthio und Pyrazinylthio.
  • Wenn in den obigen Speziellen Definitionen R33, R44, R35, R36, R37, R38, R39 oder R40 für Phenyl oder Naphthyl steht oder dieses enthält, dann ist das Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Radikale, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Carbamoyl, Methyl, Methoxy und Ethoxycarbonyl.
  • In der Folge sind 19 bevorzugte Merkmale der erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate angegeben. Wenn irgendeines dieser Merkmale einzeln oder in Kombination mit anderen allgemeinen oder speziellen Merkmalen der erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate kombiniert wird, dann werden bevorzugte Untergruppen von Verbindungen erhalten.
  • 1. X ist Schwefel.
  • 2. R2 ist Wasserstoff.
  • 3. R3 ist Carboxy.
  • 4. R4 besitzt die Formel XIV.
  • 5. R11 ist 2-Aminothiazol-4-yl.
  • 6. R12 ist (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl, (3- 8C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-3C)alkyl, (1-3C)Halogenoalkyl, (1-5C)Cyanoalkyl, (2-6C)Hydroxyalkyl, (1- 4C)Alkoxy-(2-4C)alkyl, (2-6C)Aminoalkyl oder Benzyl.
  • 7. R12 ist Methyl, Ethyl, i-Propyl, Allyl, Propargyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, 2-Chloroethyl, 2-Bromoethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hydroxyethyl, 2- Ethoxyethyl oder Benzyl.
  • 8. R12 besitzt die Formel XI.
  • 9. In der Formel XI steht m für O.
  • 10. In der Formel XI steht R31 für Hydroxy oder (1-4C)Alkoxy.
  • 11. In der Formel XI stehen R29 und R30 beide für Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl oder sind R29 und R30 miteinander verbunden, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen (3-7C)carbocyclischen Ring bilden.
  • 12. In der Formel XI stehen R29 und R30 beide für Wasserstoff oder Methyl oder sind R29 und R30 miteinander verbunden, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden.
  • 13. R4 besitzt die Formel XIV.
  • 14. Der Ring Y besteht aus Pyridin, das gegebenenfalls mit einem Benzol- oder Cyclopentan-Ring kondensiert ist, aus Pyrimidin, das gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert ist, aus Thiazol oder Isoxazol.
  • 15. Der Ring Y besteht aus einem in 4-Stellung gebundenen Pyridin, das gegebenenfalls in den 2,3-Stellungen mit einem Benzol- oder Cyclopentan-Ring kondensiert ist, oder aus einem in der 2- oder 4-Stellung gebundenen Pyrimidin, das gegebenenfalls in den 5,6-Stellungen mit einen Benzol-Ring kondensiert ist.
  • 16. R39 steht für (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (CH&sub2;)q-CONH&sub2;, (CH&sub2;)q-S(O)s-R42 oder (CH&sub2;)q-COR42 [ worin R42 für (1-6C)Alkyl steht], (1-6C)Primärhydroxyalkyl, (1-6C)Primäraminoalkyl, (3-8C)Alkanoylmethyl, Phenyl-(1- 6C)alkyl [worin das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist], (CH&sub2;)nN=CR43NR44R45 oder (CH&sub2;)nC(MR43)NR44R45.
  • 17. R39 steht für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Allyl, Carbamoylmethyl, (2-Acetylamino)ethyl, Methylthiomethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Aminoethyl, 4-Nitrobenzyl, CH&sub2;CH&sub2;N=C(CH&sub3;)NH&sub2; oder CH&sub2;C(NH)NH&sub2;
  • 18. R40 steht für Wasserstoff, Halogen, Amino, (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy oder Carbamoyl.
  • 19. R40 steht für Wasserstoff, Fluor, Amino, Methyl, Methoxy, oder Carbamoyl.
  • Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Die folgende Tabelle enthält eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen. Die Verbindungen der Beispiele 23, 25, 32, 36, 42, 59, 62, 63, 73 und 122 werden besonders bevorzugt.
  • Ein geeignetes Säureadditionssalz des erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivats ist beispielsweise ein Salz, das mit Salz-, Bromwasserstoff, Phosphor-, Schwefel-, Zitronen- oder Maleinsäure gebildet ist. Ein geeignetes Basenadditionssalz des erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivats ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calcium oder Magnesiumsalz) oder ein Salz mit einem primären, sekundären oder tertiären organischen Amin (z. B. Triethylamin, Procain, Dibenzylamin und N,N¹-Dibenzyl-ethylendiamin oder andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Cephalosporinen verwendet worden sind).
  • Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Deshalb stellen die folgenden Verfahren worin X, R1, R2, R3 und R4 die obenangegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist, weitere Erscheinungsformen der Erfindung dar.
  • Diese Verfahren sind in der Folge charakterisiert:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII
  • [Formel XVIII]
  • durch Addition der Amino-Gruppe an eine aktivierte C=C oder C=N -Bindung, die an Kohlenstoff das Radikal R50 trägt und anschließende Eliminierung von HR 50 aus dem Produkt, wobei R50 für ein ersetzbares Radikal steht.
  • Ein spezieller Wert für R50 ist beispielsweise Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), (1-6C) Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy), Phenoxy, (1-6C)Alkylthio (z. B. Methylthio), Tri(1-4C)alkylammonium (z. B. Trimethylammonium), Di(1-4C)alkylsulfonium (z. B. Dimethylsulfonium), (1-6C)Alkansulfinyl (z. B. Methansulfinyl), (1-6C)Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl), (1-6C)Alkansulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy), Benzolsulfonyl, Benzolsulfonyloxy, Toluol-p-sulfonyl oder Toluol-psulfonyloxy. Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel ausgeführt werden, wie z. B. Wasser oder eine mit Wasser mischbare Flüssigkeit, z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Nitromethan, 1,3-Dimethyl-2-oxo-tetrahydropyrimidin oder 1,3-Dimethyl-2-oxo-dihydroimidazol oder ein Gemisch aus zwei oder drei derselben. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin oder Natriumbicarbonat, auszuführen. Die Base kann im Überschuß vorliegen, beispielsweise in einem bis zu 20 molaren Überschuß. Die Reaktion kann im Temperaturbereich von 0 bis 90ºC und vorzugsweise in der Gegend von Raumtemperatur bis 40ºC ausgeführt werden.
  • b) Für Herstellung solcher Verbindungen, die ein Hydroxyund/oder Amino-Radikal tragen, wird von der entsprechenden Verbindung, die an Stelle des entsprechenden Wasserstoffatoms eine Schutzgruppe trägt, die Schutzgruppe abgespalten.
  • Bei solchen Verbindungen, bei denen das Hydroxy einen Teil einer Carboxy-Gruppe bildet, ist eine besonders brauchbare Schutzgruppe Diphenylmethyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl (entfernbar durch Behandlung mit einer starken organischen Säure, wie z. B. Trifluoroessigsäure), t-Butyl (entfernbar mit einer starken organischen Säure, wie z. B. Trifluoroessigsäure oder Ameisensäure), trisubstituiertes Silyl (wie z. B. Trialkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, oder Diphenylmethylsilyl oder Diphenylt-butylsilyl) (entfernbar durch Behandlung mit Wasser), Benzyl, wie z. B. 2- oder 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl (entfernbar durch Hydrogenolyse oder mit einem Lewis- Säure-Katalysator [z. B. AlCl&sub3;]), 2,2,2-Tricholroethyl (entfernbar mit Zink/Essigsäure), Allyl (entfernbar mit einem Palladium(O)-Katalysator), 2-Trialkylsilylethyl, wie z. B. 2-Trimethylsilylethyl (entfernbar mit Fluorid) oder 4-Nitrobenzyl (entfernbar mit Dithionit) oder Acetonyl (entfernbar mit einem Equivalent Base).
  • Bei solchen Verbindungen, bei denen das Hydroxy in einer Oxim-Gruppe enthalten ist, ist eine besonders geeignete Schutzgruppe Triphenylmethyl, Tetrahydropyran-2-yl oder 2-Methoxyprop-2-yl (alle entfernbar mit Säure).
  • Bei solchen Verbindungen, bei denen das Hydroxy in einem aliphatischen Alkohol enthalten ist, ist eine besonders geeignete Schutzgruppe eine der oben für ein Oxim- Hydroxy beschriebenen Schutzgruppen oder trisubstituiertes Silyloxycarbonyl (wie z. B. Trialkylsilyloxycarbonyl, z. B. Trimethylsilyoxycarbonyl oder t-Butyldimethylsilyloxycarbonyl) (entfernbar durch Behandlung mit Wasser), gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, wie z. B. 2- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4-Methoxybenzyloxycarbonyl (entfernbar durch Hydrogenolyse mit einem Lewis-Säure-Katalysator [wie z. B. AlCl&sub3;]), 2,2,2,- Trichloroethoxycarbonyl (entfernbar mit Zink/Essigsäure), Allyloxycarbonyl (entfernbar mit einem Palladium(O)-Katalysator), 2-Methoxyethoxymethyl (entfernbar mit einem Lewis-Säure-Katalysator, wie z. B. AlCl&sub3;), Chloroacetyl (entfernbar mit Thioharnstoff) oder Formyl (entfernbar mit Säure oder milder Base).
  • Bei solchen Verbindungen, die eine aliphatische Amino- Gruppe tragen, können alle die Amino-Schutzgruppen verwendet werden, die in der Peptid-Chemie bekannt sind. Beispiele für solche Gruppen sind Benzyloxycarbonyl (entfernbar durch Hydrogenolyse oder Behandlung mit Säure), t-Butoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl (entfernbar mit Säure) und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl (entfernbar mit Fluorid).
  • Bei solchen Verbindungen, die eine aromatische Amino- Gruppe tragen, können alle die obigen Schutzgruppen für aliphatisches Amino verwendet werden. Weitere brauchbare Schutzgruppen sind Formyl und Triphenylmethyl (entfernbar mit Säure) und Cloroacetyl (entfernbar mit Thioharnstoff).
  • c) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin X für Sulfinyl steht, wird die entsprechende Verbindung, worin X für Schwefel steht, oxidiert.
  • Zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen das erhaltene Sulfoxid die absolute S-Konfiguration aufweist, kann das Oxidationsmittel beispielsweise ein Peroxid, z. B. Wasserstoffperoxid (gegebenenfalls verwendet zusammen mit Metallionen), eine Persäure, wie z. B. Perameisen-, Peressig, Trifluoroperessig-, Perbenzoe- oder Metachloroperbenzoesäure, oder ein Perjodat, wie z. B. Natriummetraperjodat, sein. Zur Herstellung solcher Verbindungen, in denen das erhaltene Sulfoxid die absolute R-Konfiguration aufweist, kann das Oxidationsmittel beispielsweise Ozon, Jodosobenzol oder Phenyljodonium-dichlorid sein. Die Reaktion kann in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder Dioxan, bei einer Temperatur von -70ºC bis Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • d) Zur Herstellung solcher Verbindungen worin R4 die Formel XIV aufweist, worin R39 die Formel (CH&sub2;)nN=CR43NR44R45 besitzt, wird eine Verbindung der Formel I, worin R4 die Formel XIV besitzt, worin R39 die Formel (CH&sub2;)n-NH2 aufweist, mit einer Verbindung der Formel R34R50C=NR44R45 umgesetzt, worauf aus dem Produkt HR50 eliminiert wird, wobei R50 für ein ersetzbares Radikal steht. Spezielle Werte für R50 und spezielle Reaktionsbedingungen sind beispielsweise diejenigen, die oben beim Verfahren a) beschrieben wurden.
  • e) Acylierung einer Verbindung der Formel XIX
  • [Formel XIX]
  • mit einer Säure der Formel R51-OH, worin R51 die Formel VZ aufweist, oder mit einem aktivierten Derivat davon. Ein besonderes aktiviertes Derivat ist beispielsweise ein Säurechlorid, Säurebromid, Anhydrid oder ein Ester, der mit 1-Hydroxybenztriazol, 4-Hydroxybenz-1,2,3-triazin oder 2-Mercaptobenzthiazol gebildet ist. Alternativ kann die Acylierung unter Verwendung freier Säure in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, ausgeführt werden.
  • f) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R1 die Formel VI aufweist, worin R12 für etwas anderes als Wasserstoff steht, wird eine Verbindung der Formel I, worin R1 die Formel VI aufweist, worin R12 für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel R50-R52 umgesetzt, worin R50 für ein ersetzbares Radikal steht und R52 einen der für R12 angegebenen Werte außer Wasserstoff aufweist.
  • g) Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI
  • [Formel XXI]
  • mit einer Verbindung der Formel H&sub2;N-O-R12.
  • h) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R1 die Formel VI aufweist, worin R11 für 2-Aminothiazo-4-yl steht, wird eine Verbindung der Formel XXII,
  • [Formel XXII]
  • worin R53 für Chlor oder Brom steht, mit Thioharnstoff umgesetzt.
  • Wenn die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder des Zwitterions erhalten wird und ein Salz gewünscht wird, dann wird die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form des Zwitterions mit einer Säure umgesetzt, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert. Wenn dagegen eine Verbindung der Formel I Carboxy trägt, dann erfolgt die Umsetzung mit einer Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert.
  • Die Verbindung der Formel XIX und die Säureadditionssalze davon sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung vieler erfindungsgemäßer Verbindungen. Diese Verbindung stellt deshalb eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar. Sie kann hergestellt werden durch Umsetzung eines 3- Aminomethyl-7-aminocephalosporin-Derivats (worin die 7- Amino-Gruppe gegebenenfalls geschützt ist) in einem ähnlichen Verfahren, wie es in a) oben beschrieben ist (wobei nötigenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt wird).
  • Dieses Verfahren ist in den Beispielen 12, 13, 56 und in den letzten beiden Teilen der Beispiele 68 bis 80 beschrieben.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel XVIII für die Verwendung im Verfahren a) kann dadurch hergestellt werden, daß ein 7- Amino-3-azidomethylcephalosporin-Derivat (worin das R3, sofern es Carboxy ist, gegebenenfalls geschützt ist) mit einer Säure (oder einem geschützten oder aktivierten Derivat davon) gemäß dem Verfahren e) umgesetzt wird. Die 3-Azidomethyl-Gruppe wird dann zur 3-Aminomethyl-Gruppe reduziert, wobei die gegebenenfalls anwesende(n) Gruppe(n) entweder vor oder nach dieser Reduktionsstufe entfernt wird bzw. werden. Dieses Verfahren ist in den Beispielen 1, 23- 52, 66-67a, 81-82, 100-103 und 136 beschrieben.
  • Das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim Verfahren b) kann dadurch hergestellt werden, daß man das Verfahren a) oder e) ausführt, wobei man ein geeignet geschütztes Zwischenprodukt verwendet, um das entsprechende Ausgangsmaterial zu erhalten. Die Verwendung des Verfahrens a) ist in den Beispielen 17, 19, 22, 36, 45 und 131 erläutert. Die Verwendung des Verfahrens e) ist in den Beispielen 12, 13, 56, 68-80 und 91-99 erläutert.
  • Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate antibakterielle Eigenschaften. Somit sind sie also brauchbare antibakterielle Mittel, wobei viele derselben in vitro ein breites Aktivitätsspektrum gegen Standardlabormikroorganismen haben, und zwar sowohl gegen gram-negative und gram-positive, welche zum Screenen der Aktivität gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Das antibakterielle Spektrum und das Wirkungsvermögen einer bestimmten Verbindung können in einem Standardtestsystem bestimmt werden.
  • Die antibakteriellen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in herkömmlichen Mäuseschutztests bestimmt werden.
  • Im allgemeinen wurde gefunden, daß Cephalosporin-Derivate gegenüber Warmblütern weitgehend ungiftig sind, und diese allgemeine Feststellung gilt auch für die erfindungsgemäßen Verbindungen. Eine Anzahl Verbindungen wurde an Mäuse in Dosen verabreicht, die über denjenigen lagen, die zum Schützen gegen bakterielle Infektionen nötig sind. So wurden die Verbindungen der Beispiele 23, 70 und 74 subkutan in zwei einzelnen Dosen jeden Tag an Mäuse verabreicht, wo bei jede Dosis mindestens fünfmal der minimal wirksamen Dosis entsprach, welche 50% der Mäuse gegen Infektion mit Salmonella dublin (PD50) schützte. Bei den verabreichten Verbindungen wurden keinerlei toxischen Symptome oder Nebeneffekte festgestellt.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Resultate erläutern die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die aufgeführten Verbindungen tragen alle ein 1- Methyl-4-pyridinioaminomethyl-Radikal an der 3-Stellung des Cephalosporin-Kerns und eine Reihe von bekannten Substituenten in der 7-Stellung. Die folgenden Resultate wurden bei einem Standard-in-vitro-Testsystem unter Verwendung von Isosensitest-Agarmedium erhalten. Die antibakterielle Aktivität ist als minimale inhibierende Konzentration (MIC) ausgedrückt, die durch Agar-Verdünnungstechnik mit einer Inokulumgröße von 10&sup4;CFU./Spot bestimmt wurde.
  • Organism. Code MIC u/ML Beispiel Strep. pyogenes Staph. aureus E. coli Sal. dublin Kleb. aerogenes Ent. cloacae Serr. marcescens Prot. mirabilis P. aeruginosa
  • Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Cephalosporin- Derivat gemeinsam mit einem ungiftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise eine für orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen, für welche Zwecke sie durch in der Technik an sich bekannte Maßnahmen beispielsweise in Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver, Suppositorien und sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden kann.
  • Zusätzlich zum Cephalosporin-Derivat der Formel I kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung auch ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten oder gleichzeitig damit verabreicht werden, die ausgewählt sind aus anderen klinisch brauchbaren antibakteriellen Mitteln (wie z. B. anderen β-Laktamen oder Aminoglycosiden) Inhibitoren von β- Lactamase (wie z. B. Clavulansäure), renal-tubularen Blockierungsmitteln (z. B. Probenicid) und Inhibitoren von metabolisierenden Enzymen (wie z. B. Inhibitoren von Peptidase, z. B. Z-2-Acylamino-3-substituiert-propenoate).
  • Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist eine solche, die sich für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion eignet, wie z. B. ein steriles Injektionsmittel, das zwischen 1 und 10 Gew.% des Cephalosporin-Derivats enthält, oder eine solche, die sich für orale Verabreichung in Einheitsdosierungsformen eignet, wie z. B. eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g des Cephalosporin-Derivats enthält.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung wird normalerweise an einen Menschen verabreicht, um Infektionen zu bekämpfen, die durch Bakterien verursacht werden, und zwar in der gleichen allgemeinen Weise, wie dies bei Cephalothin, Cephoxitin, Cephradin und andere bekannte klinisch verwendete Cephalosporin-Derivate der Fall ist, wobei bei den Dosen die Wirkungsstärke des erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivats gegenüber den bekannten klinisch verwendeten Cephalosporinen berücksichtigt wird. So wird jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,5 bis 50 g und vorzugsweise 0,5 bis 10 g des Cephalosporin-Derivats erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal je Tag verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis kann mit einer Bolus-Injektion gegeben werden. Alternativ kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion während einer bestimmten Zeit gegeben werden. Alternativ wird jeder Patient eine tägliche orale Dosis erhalten, die annähernd der täglichen parenteralen Dosis entspricht. Somit ist eine bevorzugte tägliche orale Dosis 0,5 bis 10 g des Cephalosporin-Derivats, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal am Tag verabreicht wird.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die NMR-Spektren sind in δ relativ zu Tetramethylsilan (δ = 0) als innerer Standard angegeben (s = Singlet, d = Doublet, t = Triplet, m = Mulitplet, br = Breit). Die NMR-Spektren sind bei einer Feldstärke von 90 oder 400 MHz gemessen. Die NMR-Lösungsmittel sind wie folgt:
  • Lösungsmittel A: - d&sub6;DMSO+CD&sub3;COOD
  • Lösungsmittel B: - d&sub6;DMSO+CD&sub3;COOD+CF&sub3;COOD
  • Lösungsmittel C: - CDCl&sub3;+CD&sub3;COOD
  • Lösungsmittel D: - d&sub6;DMSO+D&sub2;O
  • Lösungsmittel E: - d&sub6;DMSO+TFA
  • Lösungsmittel F: - d&sub6;DMSO+CF&sub3;COOD
  • Die Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
  • TFA = Trifluoroessigsäure
  • THF = Tetrahydrofuran
  • HOAc = Essigsäure
  • EtOAc = Ethylacetat
  • MeOH = Methanol
  • DMF = Dimethylformamid
  • DMSO = Dimethylsulfoxid
  • Ether = Diethylether
  • HPLC = Hochdruckflüssigkeitschromatographie
  • In den Beispielen wurde das erfindungsgemäße Cephalosporin- Derivat in Form eines Salzes isoliert, und zwar entweder als inneres Salz (Zwitterion) oder als Salz mit einer Säure, wie z. B. HBr oder CF&sub3;COOH. Das tatsächlich isolierte Salz hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, wie z. B. der Basizität des Produkts, der Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und den verwendeten Reinigungsbedingungen sowie von der Natur des Ausgangsmaterials (Salz oder freie Base).
    • Herstellung 1
  • Zu einer Lösung von 3-Aminomethyl-7-(imidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carbonsäure als ihr TFA/Toluol-p-sulfonat-Salz (1,046 g) in DMF (15 ml) wurde unter Rühren bei 0º Triethylamin (560 ml) und hierauf (Ethoxymethylen)ammoniumchlorid (330 mg) zugegeben. Nach 1 h bei 0º wurden einige Tropfen TFA zugegeben, und das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. MeOH wurde zum Rückstand zugegeben, und die erhaltene Ausfällung wurde mit MeOH und dann mit Ether gewaschen und unter Stickstoff getrocknet. Der Feststoff wurde durch HPLC unter Verwendung von MeOH/wäßrigem Ammoniumcarbonat 20:80 V/V als Eluiermittel (Rate 2,5 ml/min) gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurde vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit MeOH und Ether unter Stickstoff gewaschen. Auf diese Weise wurde 3-Amidinomethyl-7- (imidazol-2-yl) aminoceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoroacetat/toluol-p-sulfonat (6%) erhalten, das im Lösungsmittel A das folgende NMR aufwies: 3,45 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,05 (br s, 1H); 5,55 (br s, 1H); 6,9 (s, 2H); 8,0 (m, 1H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
  • Zu einer gerührten Suspension von 3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure (45,3 g) in einem Phosphatpuffer (pH 6,4; 700 ml) wurde Natriumazid (10,8 g) und dann in kleineren Portionen Natriumbicarbonat (14 g) zugegeben. Das gerührte Gemisch wurde dann 6 h in ein Bad mit 60º eingetaucht, wobei der pH durch Zugabe von 2N wäßrigem HCl oder 5%iger G/V wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung auf 6,4 gehalten wurde. Nach Abkühlung wurde der pH des Gemischs mit 2N wäßriger HCl auf 3 bis 3,5 eingestellt. Die erhaltene Ausfällung wurde abgetrennt, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei 7-Amino-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure (40%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von 7-Amino-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure (17 g) in Aceonitril/MeOH (150 ml, 150 ml) wurde Diphenyldiazomethan (15,5 g) in Acetonitril (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 40º und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auffeinteiligem Silica gereinigt, wobei Methylenechlorid/Ether 90:10 V/V als Eluiermittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 7-Amino-3- azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (78ºC) mit der folgenden NMR in CDCl&sub3; erhalten wurde: 1,75 (s, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,95 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,4 (s, 10H).
  • Ein Gemisch aus 7-Amino-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,2 g) 2-Fluoroimidazolhydrochlorid (367 mg) und Acetonitril (4 ml) wurde bei 85º gerührt. Nach beendeter Auflösung wurde DMF (1 ml) zugegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft, worauf der Rückstand nach Trocknung über Nacht durch Chromatographie auf feinteiligem Silica (Verhältnis 40:1 G/G) bei 0º gereinigt wurde, wobei Methylenchlorid/MeOH/HOAc (100:0:0 bis 92:4:4 V/V/V) als Eluiermittel verwendet wurde. Das erhaltene Öl wurde in der geringsten Menge Methylenchlorid aufgelöst und mit Ether ausgefällt. Nach Trocknung wurde 3-Azidomethyl-7-(imidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester-hydrochlorid (38%) als weißes Pulver mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten: 3,65 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,95 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,9 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,5-7,7 (m, 10H).
  • Ein Gemisch aus 3-Azidomethyl-7-(imidazol-2-yl)aminoceph-3- em-4-carbonsäurediphenylmethylester (260 mg), Anisol (1 ml) TFA (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in der Mindestmenge Methylenchlorid/MeOH aufgelöst und mit Ether ausgefällt, wobei nach Trocknung 3-Azidomethyl-7-(imidadazol-2-yl) aminoceph-3-em-4-carbonsäuretrifluoroacetat (76%) mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten wurde: 3,55 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,0 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,75 (d, 1H); 7,0 (s, 2H). NMR zeigte, daß 20% des delta-2-Isomers anwesend waren.
  • Eine gerührte Lösung von 3-Azidomethyl-7-(imidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carbonsäuretrifluoroacetat (160 mg) in EtOH/TFA (10 ml, 1 ml) wurde über 10%igem (G/G) Palladiumauf-Holzkohle bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck hydriert. Nach 2 h wurde das Gemisch durch ein Kissen Diatomeenerde filtriert, und das Kissen wurde mit Methylenchorid/MeOH/HOAc 90:5:5 V/V/V (250 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in der Mindestmenge Metylenchlorid/MeOH aufgelöst und wieder mit Ether ausgefällt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und unter Stickstoff getrocknet, wobei 3- Aminomethyl-7-(imidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carbonsäureditrifluoroacetat als hygroskoper Feststoff (45%) mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten wurde: 3,2-3,8 (m, 4H); 5,05 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,9 (s, 2H). NMR zeigte, daß 30% des delta-2-Isomers anwesend waren.
    • Herstellungen 2 bis 4
  • Das allgemeine Verfahren der Herstellung l wurde wiederholt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien anstelle von (Ethoxymethylen)ammoniumchlorid verwendet wurden. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Herstellung:
    • Herstellung 2:
  • Das Verfahren wurde in DMF zunächst bei 0º und dann 3 h bei Raumtemperatur ausgeführt, wobei 2-Chloroimidazolin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von MeOH/wäßrigem Ammoniumcarbonat 15:85 bis 25:75 V/V als Eluiermittel gereinigt. Die Ausbeute des Produkts als TFA/Toluol-p-sulfonat-Salz war 7%. N(R im Lösungsmittel A: 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,9 (s, 2H).
    • Herstellung 3:
  • Das Verfahren wurde in MeOH, das 1 Eqivalent Triethylamin enthielt, bei 0º während 1 h ausgeführt, wobei 1-Methoxy-3-methylbenzimidazolium-jodid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet durch Einbringen in TFA, Abdampfen und Reinigen des Rückstands durch HPLC unter Verwendung von MeOH/wäßrigem Ammoniumcarbonat 30:70 V/V als Eluiermittel. Die Ausbeute des Produkts nach Ausfällung aus Methylenchlorid/MeOH mit Ether war 8%. NMR im Lösungsmittel A: 3,53 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,81 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,06 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,7 (s, 2H); 7,1-7,6 (m, 4H).
    • Herstellung 4:
  • Das Verfahren wurde in DMF bei Raumtemperatur während 4 h unter Verwendung von 4-Chloro-1-methoxymethyl-pyrimidinium-bromid als Ausgangsmaterial ausgeführt. Das Produkt wurde zweimal durch HPLC und der Verwendung von MeOH/HOAc 10:90 bis 20:80 V/V als Eluiermittel gereinigt. Die Ausbeute des Produkts nach Ausfällung aus Methylenchlorid/MeOH mit Ether war 4%. NMR im Lösungsmittel A: 3,25 (s, 3H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,3 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,1 (s, 2H).
    • Beispiele 5 bis 11
  • Das allgemeine Verfahren von Herstellung 1 wurde wiederholt, wobei 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ((Z)-methoxyimino) acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoroacetat anstelle von 3-Aminomethyl-7-(imidazol2- yl)aminoceph-3-em-4-carbonsäure und die entsprechenden Ausgangsmaterialien anstelle von (Ethoxymethylen)ammonium- Chlorid verwendet wurden. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • Beispiel 5:
  • Das Verfahren wurde in Wasser mit pH 7 während 1 h bei Raumtemperatur unter Verwendung von (1-Ethoxyethyliden)ammonium-clorid als Ausgangsmaterial ausgeführt. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von MeOH/Wasser/HOAc 10:90:1 V/V/V als Eluiermittel gereinigt. Die Ausbeute des Produkts als TFA-Salz war 5%. NMR im Lösungsmittel E: 2,2 (s, 3H); 3,5 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,0 (s, 3H), 4,0-4,4 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,1 (s, 1H).
    • Beispiel 6:
  • Das Verfahren wurde in DMF bei Raumtemperatur während 1,5 h unter Verwendung von N,N-Dimethyl-N-(dimethoxymethyl)amin als Ausgangsmaterial ausgeführt. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von MeOH/Wasser/HOAc 10:90:1 V/V/V als Eluiermittel gereinigt. Die Ausbeute des Produkts als TFA-Salz war 6%. NMR im Lösungsmittel A: 2,95 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).
    • Beispiel 7:
  • Das Verfahren wurde in DMF in Gegenwart von 1 Equivalent Triethylamin beim Raumtemperatur während 2,5 h unter Verwendung von Ethyl-benzimidat als Ausgangsmaterial ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet durch Zugabe von TFA, Eindampfen und Reinigen des Rückstands durch HPLC unter Verwendung vom MeOH/Wasser/HOAc 25:75:1 V/V/V als Eluiermittel. Die Ausbeute des Produkts als TFA- Salz war 17%. NMR( im Lösungsmittel A: 3,2 (d, 1H) 3,6 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,4-7,9 (m, 5H).
    • Beispiel 8:
  • Das Verfahren wurde in DMF in Gegenwart von 1 Equivalent Triethylamin bei Raumtemperatur während 1,5 h unter Verwendung von Ethyl-N-phenylformimidat als Ausgangsmaterial ausgeführt. Das Produkt wurde gereinigt durch HPLC unter Verwendung von MeOH/Wasser/HOAc 20:80:1 V/V/V als Eluiermittel. Die Ausbeute des Produkts als TFA-Salz war Salz war 13%. NMR( im Lösungsmittel A: 3,2 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,8 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 8,6 (s, 1H).
    • Beispiel 9:
  • Das Verfahren wurde in wäßrigem DMF bei Raumtemperatur in Gegenwart von 3 Equivalenten Natriumbicarbonat während 3 h unter Verwendung von 4 -Chloro-1-methylpyridinium-jodid als Ausgangsmaterial ausgeführt. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von Wasser/HOAc/MeOH 54:1:15 bis 79:1:20 V/V/V als Eluiermittel gereinigt. Die Ausbeute des Produkts nach Ausfällung aus der Mindestmenge Methylenchlorid/MeOH-Lösung mit Ether war 20%. NMR im Lösungsmittel A: 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,9-7,2 (br, 2H); 8,0-8,5 (br, 2H).
    • Beispiel 10:
  • Das Verfahren wurde wie in Beispiel 9 ausgeführt, wobei jedoch 2-Chloro-1-methylpyridinium-jodid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. HPLC-Eluiermittel: Wasser/HOAc/MeOH 89:1:10 V/V/V. Ausbeute 10%. NMR im Lösungsmittel F: 3,6 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 8,1 (t, 1H); 8,3 (d, 1H).
    • Beispiel 11:
  • Das Verfahren wurde wie in Beispiel 9 ausgeführt, wobei jedoch 1-Benzyl-4-chloropyridinium-chlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Zusätzlich wurde der Reaktionsrückstand mit MeOH/TFA und anschließendem Eindampfen vor der HPLC behandelt. HPLC-Eluiermittel: Wasser/HOAc/MeOH 69:1:30 bis 64:1:35 V/V/V. Ausbeute 20%. NMR im Lösungsmittel F: 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,5 (s, 5H); 7,1, 8,3, 8,5 (d,d,d 4H).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Aminomethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-methoxyimino)acetamido]ceph-3-em- 4-carbonsäure-trifluoroacetat wurde wie folgt hergestellt:
  • Zu einer Lösung von Cefotaxim (5,24 g) in Phosphatpuffer (pH 6,4, 440 ml) wurde Natriumazid (2,86 g) und Natriumjodid (1,65 g) zugegeben, und das Gemisch wurde in ein Bad mit 70º eingetaucht und 4,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zum Ausfällungspunkt abgedampft, und dann wurde der pH mit 2N wäßriger HCl auf 2,5 eingestellt. Die erhaltene Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen und über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei 3-Azidomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-methoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure in quantitativer Ausbeute erhalten wurde, welche im Lösungsmittel A die folgende NMR hatte: 3,4(d,1H); 3,7(d,1H); 3,86(s,3H); 3,95 (d,1H); 4,4 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,78 (d, 1H); 6,75(5,1H).
  • Zu einer gerührten Suspension von Raney-Nickel (16 g) in MeOH (13 ml) mit 0º wurde eine Lösung von 3-Azidomethyl-7- [-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-methoxyimino)acetamido[ceph-3-em-4-carbonsäure (2,96 g) in MeOH/TFA (14 ml, 1,13 ml) zugegeben. Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde das Gemisch mit MeOH verdünnt und durch Papier filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung von Wasser/HOAc/MeOH 79:1:20 V/V/V als Eluiermittel gereinigt, und das Produkt wurde über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Dabei wurde 3-Aminomethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-methoxyimino)acetamido]ceph-3-em- 4-carbonsäure-trifluoroacetat (Ausbeute 45%) mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten: 3,5-4,2 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,15 (d, 1H); 5,85 (d, 1H) 6,75 (s, 1H).
    • Beispiel 12:
  • Zu einer gerührten Suspension von 7-[2-(2- Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure-bromid (3,09 g) in Anisol (25 ml), die in ein Eisbad eingetaucht war, wurde TFA (30 ml) zugegeben. Das Rühren wurde beim Raumtemperatur während 1,5 h fortgesetzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus der Mindestmenge Methylenchlorid/MeOH-Lösung mit Ether ausgefällt, und die Ausfällung wurde unter Stickstoff gesammelt und getrocknet. Sie wurde dann durch HPLC auf einer Octadecylsilan-Kolonne wie folgt gereinigt:
  • 1. Eluiermittel MeOH/wäßriger Ammoniumacetat-Puffer mit pH 6 70:30 V/V.
  • 2. Eluiermittel wie bei 1 oben. Rate 4,5 ml/min.
  • 3. Eluiermittel MeOH/wäßriger Ammoniumcarbonat-Puffer mit pH 7,2 65:35 V/V. Rate 4,5 ml/min.
  • Auf diese Weise wurde 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1- carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure-bromid (Ausbeute 1%) mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten: 1,4 (s, 6H); 3,45 (d, 2H); 4,3 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,4 (s, 5H); 6,8-7,0 (m, 2H); 8,2-8,4 (m, 2H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Amino-3-azidomethyl-cephem-4-carbonsäure (48 g) und NaHCO&sub3;(15,8 g), in Dioxan (180 ml) und Wasser (180 ml) wurde Bis(O-t-butylkohlensäure)anhydrid (31 ml) in Dioxan (90 ml) zugegeben, und das Rühren wurde 90 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Wasser und EtOAc wurden zugegeben, und der pH wurde auf 2 eingestellt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 3-Azidomethyl-7-t-butoxycarbonylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,9H); 3,55(d,2H); 3,9(d,1H); 4,45 (d,1H); 5,0 (d,1H); 5,45(d,1H).
  • Eine Lösung dieses 3-Azidomethyl-Derivats (12 g) in EtOAc (400 ml) und TFA (5,2 ml) wurde über Palladium-auf-Holzkohle 10% G/G (9 g) 30 h bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck hydriert. Die Suspension wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Das Produkt wurde aus einer Lösung in CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH mit Ether ausgefällt, wobei 3-Aminomethyl-7-t-butoxycarbonylamioceph-3-em-4-carbonsäure erhalten wurde; NMR in d&sub6;DMSO: 1,4(s,9H); 3,4- 3,8 (m, 4H); 4,95 (d, 1H); 5,45 (d, 1H).
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Aminomethyl-7-t-butoxycarbonylaminoceph-3-em-4-carbonsäure (2,785 g) in Wasser/DMF (40 ml, 140 ml) mit 0º wurde Natriumbicarbonat (1,26 g) zugegeben, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 1-Benzyl- 4-chloropyridinium-bromid (1,423 g) in der Mindestmenge DMF anschloß. Das Rühren wurde 18 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie bei 0º auf Silica gereinigt, wobei Methylenchlorid/MeOH/HCOOH 100:0:0 bis 88:6:6 V/V/V als Eluiermittel verwendet wurde. Dabei wurde 7-t-Butoxycarbonylamino-3-(1-benzyl-4-pyridinio) aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure-bromid (Ausbeute 70%) mit der folgenden NMR in d&sub6;DMSO + CD&sub3;COOD erhalten: 1,4 (s,9H); 3,5 (s,2H); 4,2-4,4 (m,2H); 4,95 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 5,4 (s,2H); 7,45 (s,5H); 7,0-7,3 (m,2H); 8,2-8,5 (m, 2H).
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Amino-3-(1-benzylpyridinio)aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure-bromid (1,84 g) in Methylenchlorid (2,5 ml) wurde TFA (2,5 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/MeOH-Lösung mit Ether ausgefällt, wobei nach Sammlung unter Stickstoff und Trocknung eine quantitative Ausbeutung von 7-Amino-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure-bromid mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten wurde: 3,6 (s,2H); 4,4 (brs,2H); 5,1 (s,2H); 5,4 (s,2H); 7,1 (d,2H); 7,45 (s,5H); 8,2-8,6 (m,2H).
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Amino-3-(1-benzyl-4-pyridinio)aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure-bromid (296 mg) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde NO-Bis(trimethylsilyl)acetamid (310 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, wobei eine Lösung von 7-Trimethylsilyl-amino-3-(1-benzyl-4-pyridinio) aminomethylceph-3-em-4- carbonsäure-trimethylsilylester-bromid erhalten wurde, die als solche verwendet wurde.
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-((Z)-1-t-Butoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)essigsäure (GB-PS 1 603 989, 285 mg) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde N-Methylmorpholin (55 ml) zugegeben. Zu dem gerührten und auf -45º abgekühlten Reaktionsgemisch wurde (Chloromethylen)-dimethylammonium-chlorid (71 mg) zugegeben. Dann wurde, immer noch bei -45º, mit Hilfe einer Injektionsspitze die Methylenchlorid-Lösung von 7-Trimethylsilylamino-3-(1-benzyl-4-pyridinio) aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trimethylsilylester-bromid (403 mg) zugegeben. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(1-benzyl-4- pyridinio)aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure-bromid erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 13:
  • Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- ((Z)-1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3- (3-dimethylamidino)methylceph-3-em-4-carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Produkt wurde durch HPLC auf einer Octadecylsilan-Kolonne unter Verwendung von MeOH/Wasser/HOAc 20:79:1 V/V/V, Rate 4,5 ml/min, gereinigt. Auf diese Weise wurde 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1- carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(3-dimethylamidino)-methylceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoroacetat (Ausbeute 10%) mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten:
  • 1,4 (s,6H); 3,05 (d,6H); 3,4 (s,2H); 4,0 (d,1H); 4,3 (d,1H); 5,0 (d,1H); 5,7 (d,1H); 6,7 (s,1H); 8,3 (s,1H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch Wiederholung des 4., 5., 6. und 7. Teils von Beispiel 12 unter Verwendung von N,N- Dimethyl-N-(dimethoxymethyl)amin als Ausgangsmaterial anstelle von 1-Benzyl-4-chloropyridinium-bromid erhalten. Auf diese Weise wurde eine Reihe von Zwischenprodukten erhalten, die denjenigen entsprachen, die im 2., 3., 4. und 5. Teil von Beispiel 12 erhalten worden waren, wobei das (3-Dimethylamidino)methyl-Radikal das 3-(1-Benzyl-4- pyridinio)aminomethyl-Radikal ersetzte. Alle diese Zwischenprodukte wurden durch NMR charakterisiert.
    • Herstellungen 14 bis 15
  • Das allgemeine in Herstellung 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien anstelle von (Ethoxymethylen)amonium-chlorid verwendet wurden. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Herstellung -R Ausbeute (%)
    • Herstellung 14:
  • Das Verfahren wurde in DMF bei 0º unter Verwendung von 2,3,4,5,6,7-Tetrahydro-1-(methoxymethylen)- 1H-azepinium-methansulfonat als Ausgangsmaterial ausgeführt. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von MeOH/wäßrigem Ammoniumcarbonat 20:80 V/V als Eluiermittel gereinigt. NMR im Lösungsmittel A: 1,4-1,8(m, 8H); 3,3-3,7 (m,4H); 3,55(s,2H); 4,1(d,1H); 4,3 (d,1H); 5,0(d,1H); 5,5 (d, 1H); 6,75 (s,2H); 8,3(s,1H).
    • Herstellung 15:
  • Das Verfahren wurde in DMF bei 0º unter Verwendung von N,N-Dimethyl-N-(dimethoxymethyl)amin als Ausgangsmaterial ausgeführt. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von MeOH/wäßrigem Ammoniumcarbonat 10:90 V/V als Eluiermittel gereinigt. NMR im Lösungsmittel A: 3,1(d,6H); 3,5(s,2H); 4,35(d,1H); 4,1(d, 1H); 5,05(d,1H); 5,5(d,1H); 6,8(s,2H); 8,1(s,1H).
    • Beispiele 16 bis 22
  • Das allgemeine in den Beispielen 5 bis 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das gleiche 3-Aminomethylcephalosporin-Derivat und, sofern nichts anderes angegeben ist, die entsprechenden Chloroheterocyclus- Ausgangsmaterialen verwendet wurden, wobei die Reaktionen in DMF/Wasser 2:1 V/V in Gegenwart von 3 Equivalenten NaHCO&sub3; bei einer Temperatur im Bereich bis zu 40º und während eines Zeitraums von 1 bis 4 h ausgeführt wurden. Die Reaktionen wurden durch HPLC auf einer Octadecylsilan-Kolonne gereinigt. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel -R Ausbeute Anmerkungen
    • Anmerkungen
  • 1. Das Ausgangsmaterial war der entsprechende Chloroheterocyclus.
  • 2. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 25:74.1 V/V/V.
  • 3. NMR im Lösungsmittel A: 2-3 (m,6H); 3,5(m,2H); 3,8 (s,3H); 3,9(s,3H); 4,4(m,2H); 5,15(d,1H); 5,8(d,1H); 6,9(s,1H); 6,9(d,1H); 8,1(d,1H):
  • 4. Das Ausgangsmaterial war 2-(Ethoxymethylenamino)essigsäure-t-butylester. Die Reaktion in DMF mit 20 %igem (molar) Triethylamine ausgeführt. Das Produkt wurde gemäß Anmerkung 2 gereinigt und 30 min mit TFA behandelt, um den t-Butylester zu spalten. NMR im Lösungsmittel A: 3,6(m,2H); 3,85(s,3H); 4,05- 4,45(m,4H); 5,15(d,1H); 5,8(d,1H); 6,8(s,1H); 8,1(s,1H).
  • 5. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 20:79-1 V/V/V.
  • 6. NMR im Lösungsmittel F: 1,24(t,3H); 3,4(d,1H); 3,7 (d, 1H); 4,0(s,3H); 4,22(q,4H); 4,4(s,2H); 5,2(s,2H); 5,25(d,1H); 5,85(d,1H); 7,0(s,1H); 7,1-8,3 (m,4H).
  • 7. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-Choloroimidazol mit Bromoessigsäure-t-butylester in CH&sub2;Cl&sub2;/wäßrigem Natriumhydroxid in Gegenwart von Tretra-n-butyl-ammonium-hydrogen-sulfat, wobei 1-t-Butoxycarbonylmethyl-2-chloroimidazol erhalten wurde. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Trimethyloxonium-tetrafluoroborat in CH&sub2;Cl&sub2; ergab 1-t-Butoxycarbonylmethyl-2- chloro-3-methylimidazolinium-tetrafluoroborat. NMR in d&sub6;DMSO: 1,5(s,9H); 3,9(s,3H); 5,17(s,2H); 7,81(d,1H); 7,85(d,1H).
  • 8. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 13:86:1 V/V/V.
  • 9. NMR im Lösungsmittel B: 3,68(s,3H); 3,96(s,3H); 4,24(m,2H); 4,86(s,2H); 5,2(d,1H); 5,8(d,1H) 6,94(s,1H); 7,3(s,2H).
  • 10. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 10:89:1 V/V/V.
  • 11. NMR im Lösungsmittel F: 3,4(d,1H); 3,7(d,1H); 4,0(s,3H); 4,4(s,2H); 5,1(s,2H); 5,22(d,1H); 5,81(d,1H); 7,0(s,1H); 7,1-8,3 (m,4H).
  • 12. Die Reaktion wurde mit N-Ethoxymethylene-cyanamid, 2 Equivalente, 3-Aminomethylcephalosporin, 1 Equivalent, und Triethylamin, 1 Equivalent, in DMF ausgeführt.
  • 13. NMR im Lösungsmittel A: 3,5(d,1H); 3,6(d,1H); 3,92(s,3H); 4,0(d,1H); 4,4(d,1H); 5,05(d,1H); 5,8 (d, 1H); 6,8(5,1H); 8,3(s,1H).
  • 14. Die Umsetzung wurde mit t-Butyl-cyanoacetat, 3 Equivalente, und 3-Aminomethylcephalosporin, 1 Equivalent, und einer katalytischen Menge TFA in DMF während 7 h bei 60º ausgeführt.
  • 15. NMR im Lösungsmittel A: 3,6(d,1H); 3,8(d,1H); 3,9(s,3H); 4,0(m,2H); 5,1(d,1H); 5,9(d,1H); 6,8(s,1H).
    • Beispiele 23-52
  • Das allgemeine in den Beispielen 5 bis 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 3-Aminomethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure als das 3-Aminomethylcephalosporin-Derivat und die entsprechenden quaternisierten heterocyclischen Ausgangsmaterialien verwendet wurden und die Reaktionen in DMF/Wasser 5:2 V/V in Gegenwart von 2 bis 4 Equivalenten NaHCO&sub3; bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 45º während 1 bis 4 h ausgeführt wurden. Das Produkt wurde auf einer Octadecylsilan-HPLC-Kolonne gereinigt. Es wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel -R Ausbeute Anmerkungen
  • Beispiel -R Ausbeute Anmerkungen
  • Beispiel -R Ausbeute Anmerkungen
    • Anmerkungen:
  • 1. Das Ausgangsmaterial war der entsprechende Chloroheterocyclus.
  • 2. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 20-25:79-74:1 V/V/V.
  • 3. NMR im Lösungsmittel F: 1,5(s,6H); 3,4(d,1H); 3,2(d,1H); 3,9(s,3H); 4,4(s2H); 5,2(d,1H); 5,85(d,1H); 7, 1(s, 1H); 6,9-8,3 (m, 4H).
  • 4. Das Cloropyridinium-Salz wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Trimethylsilyloxypyridin mit Chloromethyl-methylsulfid (kein Lösungsmittel). Nach Extraktion und Waschung mit Ether wurde das Produkt in Chloroform mit Oxalylchlorid 8 h bei 60º behandelt. Das erhaltene 4- Cloro-1-methylthiomethylpyridinium-chlorid hatte im Lösungsmittel A die folgende NMR: 2,2(s,3H); 5,85(s,2H); 8,4(d,2H); 9,26(d,2H).
  • 5. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 28:71:1 V/V/V.
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 1,56(s,6H); 2,12(s,3H); 3,42(d,1H); 3,7(d,1H); 4,4(s,2H); 5,22(d,1H); 5,9(d,1H); 5,34(s,2H); 7,04(s,1H); 6,9-7,2(m,2H); 8,2- 8,6(m2H).
  • 7. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 25:74:1 V/V/V.
  • 8. NMR im Lösungsmittel A: 1,5(s,6H); 2,2(s,3H); 3,3(d,1H); 3,5(d,1H); 3,9(s,3H); 4,3(d,1H); 4,5(d,1H); 5,1(d,1H); 5,7(d,1H); 6,8(s,1H); 7,4(d,1H); 8,1- 8,3(m,2H).
  • 9. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(s,6H); 2,5(s,3H); 3,4(d,1H); 3,7(d,1H); 3,8(s,3H); 4,35(m,2H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 7,1(s,1H); 6,8-7,1(m,2H); 8,1-8,3(m,1H).
  • 10. Das Produkt von Beispiel 24 wurde mit Metachloroperbenzoesäure in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0º während 3 h oxidiert. Das Produkt wurde durch Ausfällung mit Ether isoliert. NMR im Lösungsmittel A: 1,48(s,6H); 2,56(s,3H); 3,32 (d, 1H); 3,62 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,52 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,76(d,1H), 5,24(d,1H); 5,56(d,1H); 6,78(s,1H); 6,9-8,3 (m,4H).
  • 11. NMR im Lösungsmittel A: 1,52(s,6H); 3,2-38(m,2H); 4,2(s,3H); 4,24(d,1H); 4,52(d,1H); 5,1(d,1H); 5,78 (d, 1H); 6,8(s,1H).
  • 12. Das-4-Chloropyridinium-Salz wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Chloro-2-chloromethylpyridin mit 2 Equivalenten Dimethylsulfat während 6 h. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Ether gewaschen und getrocknet. NMR im Lösungsmittel B: 3,5(s,3H); 4,44(s,3H); 5,28(s,2H); 8,32(dd,1H); 8,54(d,1H); 9,16(d,1H).
  • 13. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 20:79:1 V/V/V.
  • 14. NMR im Lösungsmittel B: 1,54(s,6H); 3,4-3,7(m,2H); 3,95(s,3H); 4,38(s,2H); 5,0(s,2H); 5,27(d,1H) 5,9 (d, 1H); 7,0(s,1H); 6,8-7,4 (m, 2H); 8,0-8,6 (m,2H).
  • 15. Das Ausgangsmaterial, 3-Carbamoyl-1-methyl-4-methoxypyridiniumsulfat, wurde erhalten durch Umsetzung von 3- Carbamoyl-4-methoxypyridin mit einem 50%igen Überschuß von Dimethylsulfat in MeOH bei Raumtemperatur während 18 h. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert. NMR in D&sub2;O: 3,8(s,3H); 4,1(s,3H); 7,7(d,1H); 8,8(d,1H); 9,1(s,1H).
  • 16. NMR im Lösungsmittel A: 1,45(s,6H); 3,3(d,1H); 3,5(d,1H); 3,9(s,3H); 4,3 (d,1H); 4,5(d,1H); 5,1(d,1H); 5,7(d,1H); 6,8(s,1H); 7,6(d,1H); 8,2(d,1H); 8,75(s,1H).
  • 17. Das Ausgangsmaterial, 2-Carbamoyl-1-methyl-4-methoxypyridinium-sulfat, wurde wie folgt erhalten: 2-Carbamoyl-4-methoxypyridin-N-oxid wurde mit Raney-Nickel in MeOH bei Raumtemperatur in Gegenwart von Wasserstoff reduziert, und das Produkt, 2-Carbamoyl-4-methoxypyridin, wurde aus Aceton umkristallisiert. Dieses Produkt wurde mit Dimethylsulfat (kein Lösungsmittel) bei 60º während 1 h umgesetzt. Das kristalline Salz wurde aus dem abgekühltem Reaktionsgemisch abgetrennt und mit Ether gewaschen. NMR in D&sub2;O: 3,8(s,3H); 4,16(s,3H); 4,2 (s,3H); 7,4-7,6 (m, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,7 (d, 1H).
  • 18. NMR im Lösungsmittel B: 1,55(s,6H); 3,4(d,1H); 3,6(d,1H); 3,9(s,3H); 4,3(d,1H); 4,5(d,1H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 7,1(s,1H); 6,9-7,3(m,2H); 8,1-8,4(m,2H).
  • 19. Das Ausgangsmaterial, 2,3-Cyclopentano-4-chloro-1-methylpyridinium-jodid wurde wie folgt hergestellt: Ströme von Chlor und SO&sub2; wurden durch eine Lösung von 2,3-Cyclopentanopyridin-N-oxid in Chloroform während 4 h hindurchgeblasen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Wasser wurde zugegeben, und der pH wurde auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde einer Wasserdampfdestillation unterworfen, und das organische Produkt wurde destilliert, wobei 2,3-Cyclopentano-4-chloropyridin erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit einem Überschuß Methyljodid (kein Lösungsmittel) bei 0º behandelt. Das kristalline Produkt wurde mit Ether gewaschen. NMR in D&sub2;O: 2,2-2,6(m,2H); 3,2-3,5(m,4H); 4,2(s,3H); 7,85(d,1H); 8,46(d,1H).
  • 20. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 30:69:1 V/V/V.
  • 21. NMR im Lösungsmittel B: 1,5(s,6H); 2,0-3,2(m,6H); 3,5(m,2H); 4,5(m,2H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 7,0(s,1H); 7,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H).
  • 22. HPLC-Eluiermittel MeOH/wäßriges Ammoniumcarbonat (2 g/l) 35:65 V/V.
  • 23. NMR im Lösungsmittel B: 1,51(s,6H); 3,2-3,8(m,2H); 4,36(s,2H); 5,22(d,1H); 5,9(d,1H); 5,42(s,2H); 6,93(s,1H); 7,47(s,5H); 7,0-7,2, 7,3-7,5, 8,3-8,8 (m,m,m,4H).
  • 24. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(s,6H); 3,5(n,2H); 3,9 (s,3H); 4,5 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,05(5,1H); 6,9-7,5 (m,2H); 8,0-8,4 (m,2H).
  • 25. Das Ausgangsmaterial, 4-Chloro-1-[2-(t-butoxycarbonylamino)ethyl]pyridinium-toluol-p-sulfonat wurde wie folgt erhalten: 4-Pyridon, N-t-Butoxycarbonyl-2-methansulfonyloxyethylamin und Kaliumcarbonat in Aceton wurden 15 h auf Rückfluß erhitzt. Das filtrierte Gemisch wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei 1-[2-(Butoxycarbonylamino)ethyl]-4-pyridon als kristalliner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde mit Toluol-p-sulfonylchlorid in Toluol bei Rückfluß umgesetzt. Das Öl, das sich abgeschieden hatte, wurde mit Ether gewaschen und getrocknet. NMR im Lösungsmittel B: 1,27(s,9H); 2,3 (s,3H); 3,3-3,7(m,2H); 4,6(t,2H); 7,12(d,2H); 7,51(d,2H); 8,4(d,2H); 9,05(d,2H).
  • 26. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 35-40:64-59:1 V/V/V.
  • 27. NMR im Lösungsmittel A: 1,3(s,9H); 1,52(5,6H); 3,2- 3,6(m,4H); 4,0-4,4(m,4H); 5,2(d,1H); 5,88(d,1H); 6,95(s,1H); 6,8-7,2 (m,2H); 8,0-8,4 (m,2H).
  • 28. Das Produkt wurde erhalten durch Umsetzung des Produkts von Beispiel 35 mit Methylenchlorid/TFA 50:50 V/V während 30 min. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in MeOH aufgelöst, und das Produkt wurde mit Ether ausgefällt.
  • 29. NMR im Lösungsmittel B: 1,54(s,6H); 3,2-3,7(m,4H); 4,1- 4,6(m,4H); 5,2(d,1H); 5,88(d,1H); 7,0(s,1H); 6,8- 7,3 (m,2H); 8,0-8,4(m,2H).
  • 30. Das Ausgangsmaterial 3-Bromo-4-chloro-1-methyl-pyridinium-jodid wurde erhalten durch Umsetzung von 3-Bromo- 4-chloropyridin in der Mindestmenge MeOH mit einem großen Überschuß von Methyljodid bei Raumtemperatur während 14 h. Das erhaltene Öl wurde mit Ether trituriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. NMR in d&sub6;DMSO: 4,35(s,3H); 8,55(d,1H); 9,1(d,1H); 9,6(s,1H).
  • 31. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 30:69:1 V/V/V.
  • 32. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(s,6H); 3,5(m,2H); 4,6(m,2H); 4,2(d,1H); 4,9(d,1H); 7,1(s,1H); 7,3(d,1H); 8,4(d,1H); 8,8(d,1H).
  • 33. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Wasserstoff wurde durch ein Gemisch aus 4-Chloro-3-methoxypyridin-N-oxid und Raney-Nickel in MeOH während 3 h hindurchgeblasen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 4-Chloro-3-methoxypyridin erhalten wurde. Ein Gemisch aus diesem Produkt, MeOH und einem großen Oberschuß Methyljodid wurde 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wobei 4-Chloro-3- methoxy-1-methylpyridinium-jodid erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel F: 4,05(s,3H); 4,3 (s,3H); 8,3 (d,1H); 8,6(d,1H); 9,0(s,1H).
  • 34. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(s,6H); 3,5(m,2H); 4,0(s,3H); 4,5(m,2H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 7,1(s,1H); 7,1(m,1H); 8,1(m,2H).
  • 35. Das Ausgangsmaterial war 3-Fluor-1-methylpyridiniumjodid, und das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 40º erhitzt.
  • 36. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(s,6H); 3,5-3,7(m,2H); 4,25(s,3H); 4,2(m,2H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 7,1(s,1H); 7,6-7,8(m,2H); 8,1-8,3 (m,2H).
  • 37. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Ein Gemisch aus 4-Chloro-2-chloromethylpyridin und Natriumacetat in DMF/Wasser wurde 18 h auf 50º erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Wasser mit EtOAc extrahiert. Das extrahierte Material wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt. Dieses Produkt wurde mit einem Überschuß von 10% an Dimethylsulfat in Methylenchlorid behandelt. Das Amid- Produkt wurde mit Ether gewaschen, wobei 2-Acetoxymethyl-4-chloro-1-methylpyridinium-methyl-sulfat erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel A: 2,13(s,3H); 3,4(s,3H); 4,28(s,3H); 5,5(s,2H); 8,3 (dd,1H); 9,1(d,1H).
  • 38. NMR im Lösungsmittel A: 1,47(s,6H); 2,17(s,3H); 3,2- 3,6(m,2H); 3,88(s,3H); 4,2-4,7(m,2H); 5,1(d.1H); 5,78(d,1H); 6,76(s,1H); 6,9-7,1, 7,2-7,5, 8,0- 8,4(m,m,m,4H).
  • 39. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Ein Gemisch aus 4-Methylthiopyridin und Bromoacetamid in CH&sub2;Cl&sub2; wurde 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltene Ausfällung wurde mit Ether gewaschen, getrocknet und mit Metachloroperbenzoesäure in Methylenchlorid/TFA bei Raumtemperatur oxidiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, wobei ein Gemisch aus 1-Carbamoylmethyl-4-methansulfinylpyridinium-bromid und 1-Carbamoylmethyl-4-methansulfonylpyridinium-bromid erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel B: 3,56(s,3H); 5,58(s,2H); 8,74(d,2H); 9,38(d,2H).
  • 40. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 15:84:1 V/V/V.
  • 41. NMR im Lösungsmittel A: 1,47(s,6H); 3,32 (d, 1H); 3,6(d,1H); 4,2(d,1H); 4,52(d,1H); 4,86(s,2H); 5,06(d,1H); 5,76(d,1H); 6,75(s,1H); 6,8-7,1, 7,2-7,5, 7,9-8,3 (m,m,m,4H).
  • 42. Das Ausgangsmaterial wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Chloro-3-fluoropyridin mit einem Überschuß an Methyljodid (kein Lösungsmittel) bei 0º während 5 Tagen. Das kristallide Produkt wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 4-Chloro-3-fluoro-1-methylpyridinium jodid erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel A: 4,4(s,3H); 8,6(d,1H); 9,0(d,1H); 9,6(d,1H).
  • 43. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(s,6H); 3,6(m,2H); 4,0(s,3H); 4,5(m,2H); 5,2(d.1H); 5,9(d.1H); 7,05(s,1H) 7,2-7,4 (m,1H); 8,2-8,4(m,1H); 8,6-8,8(m,1H).
  • 44. Das Ausgangsmaterial wurde dadurch erhalten, daß ein Gemisch aus 2-Amino-4-chloropyridin mit einem Überschuß Methyljodid (kein Lösungsmittel) 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Es wurde 2-Amino-4-chloro- 1-methylpyridinium-jodid als Feststoff erhalten. NMR in d&sub6;DMSO: 3,6(s,3H); 6,6-6,7(m,1H); 7,0(d,1H); 7,9(d,1H).
  • 45. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h auf 40º erhitzt.
  • 46. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(s,6H); 3,6(m,2H); 4,2- 4,3 (m,2H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 5,9-6,0(m,1H); 6,3- 7,5 (m, 1H); 7,6-7,8 (m, 1H).
  • 47. Das Ausgangsmaterial wurde dadurch hergestellt, daß ein Gemisch aus 3-Amino-4-choropyridin und einem Überschuß von Methyljodid (kein Lösungsmittel) 1 h bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Es wurde 3-Amino-4-chloro- 1-methylpyridiniumjodid als Feststoff erhalten. NMR im Lösungsmittel F: 4,2 (s,3H); 7,9-8,3 (m,3H).
  • 48. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(5,6H); 3,6 (m,2H); 4,4(m,2H); 3,9(s,3H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 6,8- 7,0(d,1H); 7,6(s,1H); 7,8-8,0(d,1H).
  • 49. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 4-Chloro-2-chloromethylpyridin, 2-(t-Butoxycarbonylamino)ethanthiol und Natriumbicarbonat in DMF/Dioxan/Wasser 1:1:1 V/V/V wurde 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt und mit 1 Equivalent Dimethylsulfat bei Raumtemperatur während 2 h behandelt. Auf diese Weise wurde 4-Chloro-1-methyl-2-[2(tbutoxycarbonylamino)ethylthiomethyl]pyridinium-methylsulfat erhalten. NMR in CDCl&sub3;: 1,48(5,9H); 2,72 (t,2H); 3,3(m,2H); 3,68(s,3H); 4,28(s,2H); 4,5(s,3H); 7,9(dd,1H); 8,26(d,1H); 9,14(d,1H).
  • 50. Am Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde 30 min mit TFA behandelt.
  • 51. NMR in Lösungsmittel B: 1,48(s,6H); 2,72 (m, 2H); 3,04(m,2H); 3,52(m,2H); 3,88(s,3H); 4,0(m,2H); 4,3 (m,2H); 5,14(d,1H); 5,84(d,1H); 6,94(s,1H) 7,0(m,2H); 8,0(m,1H).
  • 52. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Umsetzung von 2-Chloromethyl-4-Chloropyridin mit einem Überschuß von Tetramethylchinolinazid in CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur während 24 h ergab 2-Azidomethyl-4-chloropyridin. NMR in CDCl&sub3;: 4,5(s,2H); 7,3 (m,2H); 8,5 (d, 1H). Reduktion dieser Verbindung in MeOH in Gegegenwart von 2 Equivaltenten Essigsäureanhydrid mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur während 30 min ergab nach Reinigung durch Silicagel-Chromatographie 2-Acetylaminomethyl-4- chloropyridin. NMR in CDCl&sub3;: 2,1(s,3H); 4,56 (d, 2H); 7,3 (m,2H); 8,48 (d,2H). Umsetzung der Verbindung mit überschüssigem Dimethylsulfat während 30 min bei 40º ergab 2-Acetylaminomethyl-4-chloro-1-methylpyridiniummethyl-sulfat. NMR im Lösungsmittel F: 2,0(s,3H); 3,44(s,3H); 4,3 (s,3H); 4,7(s,2H); 8,2 (m,2H); 9,04(d,1H).
  • 53. NMR im Lösungsmittel B: 1,56(s,6H); 1,98(s,3H); 3,5(m,2H); 3,9(s,3H); 4,4(m,4H); 5,22(d,1H); 5,9(d,2H); 6,9(m,2H); 7,08(s,1H); 8,2(m,1H).
  • 54. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: 2-Azidomethyl-4-chloropyridin wurde mit Raney-Nickel in MeOH in Gegenwart von 2 Equivalenten Bis(O-t-butylkohlensäure)anhydrid bei Raumtemperatur während 1 h reduziert. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 2-t-Butoxycarbonylaminomethyl 4-chloropyridin erhalten wurde. NMR in CDCl&sub3;: 1,46(s,9H); 4,44(d,2H); 5,4(m,1H); 7,3 (m,2H) 8,46 (d, 2H). Die Reaktion dieser Verbindung mit überschüssigem Dimethylsulfat bei 40º während 1,5 h ergab 2-t-Butoxycarbonylaminomethyl-4-chloro-1-methylpyridinium-methyl-sulfat. NMR in CDCl&sub3;: 1,46(s,9H); 3,6(s,3H); 4,36(s,3H); 4,72(d,2H); 6,6(m,1H) 7,9(m,2H); 9,02(d,1H).
  • 55. Am Ende der Reaktion wurde das rohe Produkt mit TFA bei Raumtemperatur während 30 min behandelt.
  • 56. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 5-10:94-89:1 V/V/V.
  • 57. NMR im Lösungsmittel B: 1,52(s,6H); 3,5(m,2H); 3,92(s,3H); 4,36(s,4H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H) 7,04 (m,2H); 7,06(s,1H); 8,3 (m, 1H).
  • 58. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Umsetzung vom 4-Methylthiopyridin mit 5 Equivalenten 2-Bromoethanol während 18 h bei 40º ergab nach Reinigung aus Ether 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylthiopyridinium-bromid. NMR im Lösungsmittel B: 2,68(s,3H); 3,8(t,2H); 4,5(t,2H); 7,9(d,2H); 8,68 (d, 2H). Oxidation dieser Verbindung mit Metachlorperbenzoesäure in CH&sub2;Cl&sub2;/TFA bei Raumtemperatur während 3 h ergab ein 1:1-Gemisch von 1- (2-Hydroxyethyl)-4-methansulfinylpyridinium-bromid und dem entsprechenden Sulfon. NMR im Lösungsmittel F: 3,0(s,3H); 3,56(s,3H); 3,8-4,1(m,2H); 4,7-5,0(m,2H); 8,5(d,2H); 8,72(d,2H); 9,24(d,2H); 9,44(d,2H).
  • 59. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 15-20; 84-79:1 V/V/V.
  • 60. NMR im Lösungsmittel B: 1,54(s,6H); 3,42 (d, 1H); 3,68(d,1H); 3,72(t,2H); 4,2(t,2H); 4,2(d,1H) 4,48(d,1H); 5,2(d,1H); 5,76(d,1H); 7,04(s,1H); 6,9- 7,2(m,2H); 8,0-8,4(m,2H).
  • 61. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Umsetzung von 4-Methylthiopyridin mit 5 Equivalenten Chloroaceton bei 40-50º während 18 h ergab 1-Acetylmethyl-4-methylthiopyridiniumchlorid NMR im Lösungsmittel B: 2,27(s,3H); 2,71(s,3H); 6,0(s,2H); 7,93 (d, 2H); 8,5(d,2H). Oxidation dieser Verbindung mit einem leichten Überschuß von Metachlorperbenzoesäure in CH&sub2;Cl&sub2;/TFA bei 0º bis Raumtemperatur ergab 1-Acetylmethyl-4-methansulfinyl-pyridinium-chlorid NMR im Lösungsmittel B: 2,32(s,3H); 3,01(s,3H); 5,84(s,2H); 8,5(d,2H); 9,0(d,2H).
  • 62. NMR im Lösungsmittel B: 1,52(s,6H); 2,22(s,3H); 3,46(d,1H); 3,74(d,1H); 4,4(s,2H); 5,25(d,1H) 5,9(d,1H); 5,23 (s,2H); 6,97(s,1H); 6,9-7,2(m,2H); 7,9- 8,3(m,2H).
  • 63. Das Produkt ist das 1-beta-Oxid entsprechend dem Produkt von Beispiel 49. Es wurde erhalten aus diesem Vorläufer durch Umsetzung mit Metachlorperbonzoesäure in CH&sub2;Cl&sub2;/TFA bei 0º bis Raumtemperatur während 30 min. NMR im Lösungsmittel B: 1,6(s,6H); 2,22(s,3H); 3,64(d,1H); 3,88(d,1H); 4,44(s,2H); 5.06(d,1H); 6,1(d,1H); 5,23 (s,2H); 7,16(s,1H); 6,9-7,2(m,1H); 7,9- 8,3(m,1H).
  • 64. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Umsetzung von 4-Methylthiopyridin mit 1 Equivalent 2-Dimethylaminoethyl-chlorid-hydrochlorid in EtOH bei Rückfluß während 18 h ergab 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-methylthiopyridinium-chlorid. NMR im Lösungsmittel B: 2,7(s,3H); 2,87(s,6H); 3,75(t,2H); 4,92(t,2H); 7,98 (d, 2H); 8,84 (d, 2H). Oxidation dieser Verbindung mit Metachlorperbenzoesäure in CH&sub2;Cl&sub2;/TFA bei 0º bis Raumtemperatur während 40 min ergab 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-methansulfinyl-pyridinium-chlorid. NMR im Lösungsmittel B: 3,0(s,6H); 3,34(s,3H); 3,87(t,2H); 5,16(t,2H); 8,52(d,2H); 9,36(d,2H);
  • 65. NMR im Lösungsmittel B: 1,54(s,6H); 2,86(s,6H); 3,4- 3,8(m,4H); 4,3-4,7(m,4H); 5,22(d,1H); 5,9(d,1H); 7,02(s,1H); 6,9-7,2(m,2H); 8,1-8,5(m,2H)
  • 66. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Umsetzung von 4-Methylthiopyridin mit 4 Equivalenten N- Acetyl-2-chloromethylamin bei 80º während 4 h ergab nach Reinigung aus CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung mit EtOAc 1-(2-Acetylaminoethyl)-4-methylthiopyridinium-chlorid. NMR im Lösungsmittel B: 1,76(s,3H); 2,69(s,3H); 3,6(t,2H); 4,5(t,2H); 7,87 (d, 2H); 8,64(d,2H). Diese Verbindung wurde mit 1 Equivalent Metachlorperbenzoesäure in CH&sub2;Cl&sub2;/TFA bei 0º bis Raumtemperatur während 30 min umgesetzt.
  • Das Produkt wurde aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH-Lösung mit Ether ausgefällt, wobei 1-(2-Acetylaminoethyl)-4-methansulfinylpyridinium-chlorid erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel B: 1,76(s,3H); 3,0(s,3H); 3,66(t,2H); 4,74(t,2H); 8,47(d,2H) 9,22(d,2H).
  • Das Cephalsoporin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
  • Zu einem gerührten Gemisch aus DMF (5,8 ml) in wasserfreiem Methylenchlorid (415 ml) mit -10º wurde tropfenweise Oxalylchlorid (6,15 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 30 min bei -10º fortgesetzt, wobei eine gelatinöse weiße Ausfällung von (4-Chloromethylen)-dimethylammonium-chlorid erhalten wurde. Zu dieser Suspension wurde pulverisierte 2- ((Z)-1-t-Butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-2-(2- trietylaminothiazol)-4-yl)essigsäure (40,0 g) zugegeben, worauf sich der Zusatz von N-Methylmorpholin (8,80 ml) anschloß. Das Rühren wurde 30 min bei -5 bis -15º fortgesetzt.
  • In einem weiteren Kolben wurde eine Suspension von 7-Amino- 3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure (17,85 g) in wasserfreiem Methylenchlorid (150 ml) 1 h mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (34,5 ml) gerührt, wobei eine klare orangefarbene Lösung erhalten wurde. Diese wurde mit Hilfe einer Injektionsspritze in die obige Säurechloridlösung überführt, die während der Zugabe bei -10º gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 90 min gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser (500 ml) geschüttet und mit EtOAc (3·500 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein lederfarbener Schaum erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde in Methylenchlorid aufgelöst und auf eine Kolonne von Kieselgel-60 (125 g) aufgegeben. Elution mit Methylenchlorid/MeOH/HOAc 96:2:2 V/V/V ergab 3-Azidomethyl-7-[2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (46,4 g) als weißen Schaum. NMR im Lösungsmitte A: 1,30(s,9H); 1,35(s,6H); 3,37(d,1H); 3,65(d,1H); 3,9(d,1H); 4,35(d,1H); 5,10(d,1H); 5,7(d,1H); 6,66(s,1H); 7,25(s,15H).
  • Eine wäßrige Aufschlemmung von Raney-Nickel (10,2 g) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung des Azids (20,0 g) in einem Gemisch aus MeOH (60 ml) und TFA (60 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Es trat ein heftiges Schäumen ein. Das Rühren wurde 1 h fortgesetzt, und das Raney-Nickel wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt. Das Filterkissen wurde mit MeOH gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden mit dem Filtrat vereinigt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein blaßgrüner Feststoff als Rückstand erhalten wurde, der dann 2 h mit einem Gemisch aus TFA (60 ml) und Wasser (1,5 ml) gerührt wurde. Dieses Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde heftig mit Wasser (400 ml) während 30 min gerührt. Die erhaltene Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert, um ungelöstes Triphenylmethanol zu entfernen, und das Filtrat wurde auf eine Kolonne von Diaion HP20-Harz (1 l) aufgegeben. Die Kolonne wurde mit Wasser (500 ml) eluiert, um anorganisches Material zu entfernen, und schließlich mit wäßrigem MeOH 1:1 V/V eluiert. Die Fraktionen, von denen durch HPLC gezeigt wurde, daß sie das Produkt enthielten, wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3-Aminomethyl-7-[2-(2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]ceph-3- em-4-carbonsäure (4,20 g) als blaßgelber Schaum mit dem folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten wurde: 1,4(s,6H); 3,1-3,8 (komplex 4H); 4,95(d,1H); 5,7(d,1H); 6,72(s,1H).
    • Beispiele 53 bis 55
  • Die in den Beispielen 1, 5 bzw. 6 beschiebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei jedoch das Produkt von Beispiel 36 als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel -R Ausbeute Anmerkungen in %
    • Anmerkungen
  • 1. Die Reaktion wurde in DMF bei Raumtemperatur während 6 h unter Verwendung von 4 Equivalenten (Ethoxymethylen)-ammonium-chlorid und 8 Equivalenten Triethylamin ausgeführt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf HP20-Harz unter Verwendung von Wasser und dann Acetonitril/Wasser 5-15:95-85 V/V als Eluiermittel gereinigt.
  • 2. NMR im Lösungsmittel B: 1,55(s,6H); 2,29(s,3H); 3,2- 4,0(m,4H); 4,1-4,5(m,4H); 5,2(d,1H); 5,84(d,1H); 7,02(s,1H); 7,16(m,2H); 7,54 (m,2H); 6,9-7,2(m,2H); 7,8-8,4(m,2H).
  • 3. Die Reaktion wurde in DMF/Wasser 1:1 V/V mit 15 Equivalenten 1-Ethoxyethyliden-ammonium-chlorid und 15 Equivalenten Natriumbicarbonat bei 0º bis Raumtemperatur während 1 h ausgeführt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch HPLC auf einer Octadecylsilan-Kolonne unter Verwendung von MeOH/Wasser/HOAc 15-20:84-79:1 V/V/V gereinigt.
  • 4. NMR im Lösungsmittel B: 1,54(s,6H); 2,13 (s,3H); 2,29(s,3H); 3,4-3,8(m,4H); 4,1-4,5(m,4H); 5,18(d,1H); 5,86(d,1H); 7,02(s,1H); 7,14(m,2H); 7,54(m,2H); 6,9- 7,2(m,2H); 8,0-8,4(m,2H).
  • 5. Die Reaktion wurde in DMF bei Raumtemperatur während 2 h unter Verwendung von 2 Equivalenten N,N-Dimethyl-N- (dimethoxymethyl)amin ausgeführt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf HP20-Harz unter Verwendung von Wasser und dann MeOH/Wasser 20:80 V/V als Eluiermittel gereinigt.
  • 6. NMR im Lösungsmittel B: 1,52(s,6H); 2,3 (s,3H); 2,99(s,3H); 3,16(s,3H); 3,4-4,0(m,4H); 4,2-4,4(m,4H); 5,14(d,1H); 5,82(d,1H); 6,96(s,1H); 7,14, 7,53 (d,d,4H); 6,8-7,2(m,2H); 8,0-8,4(m,2H).
    • Beispiel 56
  • Eine Lösung von 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1- t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(1-ethyl- 4-pyridinio)aminomethylceph-3-em-4-carboxylat (410 mg) in TFA (5 ml) wurde 30 min zur Seite gestellt. Wasser (0,5 ml) wurde dann zugegeben, und nach weiteren 30 min wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) trituriert, und die erhaltene Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert, um das unlösliche Triphenylmethanol zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein oranges Glas (310 mg) erhalten wurde, das durch HPLC auf einer Octadecylsilan-Kolonne unter Elution mit MeOH/Wasser/HOAc 30:70:1 V/V/V gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-(1-ethyl-4-pyridinio) aminomethylcheph-3-em-4-carboxylat (28 mg) als weißer Feststoff mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten: 1,43 (t,3H); 1,5(s,6H); 3,43 (d,1H); 3,7(d,1H); 4,22(q,2H); 4,35(br,2H); 5,2(d,1H); 5,85(d,1H); 6,77(d,1H); 7,0(d,2H); 8,25(br,2H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Ethyl-4-pyridon (3,98 g) in auf Rückfluß gehaltenem wasserfreien Toluol (60 ml) wurde aus Toluol-p-sulfonylchlorid (6,18 g) umkristallisiert. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Toluol wurde von der gummiartigen Ausfällung abdekantiert. Triturierung der Ausfällung mit Ether ergab 4-Chloro-1-ethylpyridinium-toluol-p-sulfonat (9,98 g) als nahe weißen Feststoff mit der folgenden NMR in D&sub2;O: 1,6(t,3H); 2,36(s,3H); 4,58(q,2H); 7,32(d,2H); 7,66(d,2H); 8,06(d,2H); 8,74(d,2H).
  • Zu einer gerührten Suspension von 3-Aminomethyl-7-t-butoxycarbonylaminoceph-3-em-4-carbonsäure (3,28 g) in MeOH (170 ml) und Triethylamin (4,17 ml) wurde 4-Chloro-1-ethylpyridinium-toluol-p-sulfonat gegeben. Die Feststoffe lösten sich rasch auf, wobei eine orangefarbene Lösung erhalten wurde. Nach 2,5 h wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (400 ml) aufgelöst, und der pH der Lösung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf pH 6,0 eingestellt. Die Lösung wurde dann auf eine Kolonne von Diaion HP20-Harz (200 ml) aufgegeben, das zunächst mit Wasser zur Entfernung des übrig gebliebenen 3-Aminomethyl-Ausgangsmaterial und dann mit wäßrigem Aceton 4:1 V/V eluiert wurde. Die Fraktionen, die 7-t-Butoxycarbonylamino-3-(1-ethyl-4-pyridinio)-aminomethylceph-3-em-4-carboxylat enthielten, wurden vereinigt, das Aceton wurde abgedampft, und der Rückstand wurde gefriergetrocknet, wobei 2,0 g eines lockeren, nahezu weißen Feststoffs erhalten wurden.
  • Die obige Aminopyridinium-Verbindung (250 mg) wurde in TFA (0,66 ml) aufgelöst. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgelöst, und zur gerührten Lösung wurde pulverisiertes Natriumbicarbonat (718 mg) zugegeben, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 2-((Z)-1-t-Butoxycarbonyl- 1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetylchlorid (280 mg) in Aceton (5 ml) anschloß. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit N wäßriger HCl auf pH 3,0 angesäuert und erneut mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten ETOAc-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei das rohe Ausgangsmaterial, 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-(1-ethyl-4-pyridinio)aminomethylceph-3-em-4-carboxylat (410 mg) als gelber Schaum erhalten wurde.
    • Beispiele 57 bis 65
  • Zu einer Lösung von 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)-acetamido]ceph-3- em-4-carbonsäure (194 mg, 0,4 mmol) in DMF (11 ml) und Wasser (3 ml) mit 0º wurde Natriumbicarbonat (403 mg, 4,8 mmol), das in dem Mindestvolumen Wasser aufgelöst war, zugegeben, worauf sich der Zusatz von 1-Methyl-4-chlorochinolinium-jodid (122 mg, 0,4 mmol) anschloß. Nach 1 h wurde das Gemisch mit HOAc (288 ul, 4,8 mmol) behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (6 ml) aufgelöst und durch HPLC auf einer Octadecylsilan-Kolonne unter Verwendung von MeOH/Wasser/HOAc 40:60:1 V/V/V als Eluiermittel gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, MeOH wurde durch Abdampfen entfernt, und der wäßrige Rückstand wurde gefriergetrocknet, wobei das Produkt (50%) erhalten wurde. Unter Verwendung dieses allgemeinen Verfahrens, wobei jedoch vom entsprechenden quaternären Heterocyclus ausgegangen wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel -R Ausbeute Anmerkungen
    • Anmerkungen
  • 1. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 3,52(br,2H); 4,6(br,2H); 4,07(s,3H); 5,1(d,1H); 5,8(d,1H); 6,7(s,1H); 7,2-8,7 (komplex, 6H).
  • 2. NMR im Lösungsmittel A: 0,72, (t,3H); 1,35(s,6H); 1,65(m,2H); 3,4(br,2H); 3,96(t,2H); 4,2(br,2H); 5,03 (d,1H); 5,71(d,1H); 6,65(s,1H); 6,92(q,2H); 8,8(q,2H).
  • 3. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Eine Lösung von 4-Hydroxypyridin (950 mg) und 1-Jodopropan (2,34 ml) in Aceton (30 ml) wurde mit pulverisiertem Kaliumcarbonat (2,76 g) 2 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel-60 (100 g) gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/MeOH 100:0 bis 80:20 V/V eluiert wurde. Dabei wurde 1-n-Propyl-4-pyridon (1,05 g) als Öl mit folgender NMR in CDCl&sub3; erhalten: -0,9(1,3H); 1,75(m,2H); 3,7(t,2H); 6,23 (d, 2H); 7,28(d,2H). Dieses Material wurde chloriert, wie es im zweiten Teil von Beispiel 56 beschrieben ist, wobei 4-Chloro-1-n-proylpyridiniumtoluol-p-sulfonat erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(br,12H); 3,32(d,1H); 3,56(d,1H); 4,15(d,1H); 4,36(d,1H); 4,4(m,1H); 5,05(d,1H); 5,75(d,1H); 6,68(s,1H); 6,95(m,2H); 8,1(d,1H); 8,27(d,1H).
  • 5. Das Ausgangsmaterial kann in der gleichen Weise hergestellt werden, wie es in Anmerkung 3 beschrieben ist, wobei jedoch Isopropylbromid verwendet wird.
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 1,5(s,9H); 3,3 (d,1H); 3,55(d,1H); 4,15(d,1H); 4,36(d,1H); 5,05(d,1H); 5,75(d,1H); 6,67(s,1H); 6,9(m,2H); 8,3(m,2H).
  • 7. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 4-Pyron (730 mg) in t-Butylamin (3,0 ml) wurde 3 Tage zur Seite gestellt. Das überschüssige t- Butylamin wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel-60 (20 g) gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/MeOH 100:0 bis 90:10 V/V eluiert wurde. Es wurde 1- Butyl-4-pyridon (530 mg) erhalten. MMR im Lösungsmittel A: 1,55(s,9H); 6,4(d,2H); 7,6(d,2H). Dieses Material wurde chloriert, wie es im zweiten Teil von Beispiel 56 beschrieben ist. Dabei wurde 4-Chloro-1-t-butylpyridiniumtoluol-p-sulfonat erhalten.
  • 8. NMR im Lösungsmittel A: 1,05(br,4H); 1,4(s,6H); 3,3 (d,1H); 3,6(d,1H); 3,75(m,1H); 4,18(d,1H); 4,4(d,1H); 5,1(d,1H); 5,77(d,1H); 6,69(s,1H); 6,9(m,2H); 8,06(d,1H); 8,24(d,1H).
  • 9. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Eine Lösung von 2,6-Dicarboxy-4-pyron (10,0 g) und Cyclopropylamin (3,8 ml) in MeOH (300 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und 30 min auf 200º erhitzt. Der erhaltene schwarze Gummi wurde mit Methylenchlorid (3·150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel-60 (100 g) gereinigt, wobei Methylenchlorid/MeOH 100:0 bis 80:20 V/V verwendet wurde. Dabei wurde 1-Cyclopropyl-4-pyridon (1,26 g) als Öl erhalten, das in CDCl&sub3; folgende NMR aufwies: 1,03(m,4H); 3,38(m,1H); 6,3 (d,2H); 7,4(d,2H). Dieses Material wurde gemäß der Vorschrift vom zweiten Teil des Beispiels 56 chloriert, wobei 4-Chloro-1-cyclopropylpyridinium-toluol-p-sulfonat erhalten wurde.
  • 10. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 3,32 (d, 1H); 3,57(d,1H); 4,15(d,1H); 4,36(d,1H), 4,7(d,2H); 5.05(d,1H), 5,25(m,2H); 5,75(d,1H); 5,95(m,1H); 6,68(s,1H); 6,95(m,2H); 7,95(d,1H); 8,l3(d,1H).
  • 11. Das Ausgangsmaterial kann in der gleichen Weise hergestellt werden, wie es in Anmerkung 3 beschrieben ist, wobei jedoch Allylbromid verwendet wird.
  • 12. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 3,28 (d, 1H); 3,55(d,1H); 4,3 (br,2H); 5.05(d,1H); 5,69(d,1H); 6,7(s,1H); 7,1-7,9(m,5H); 8,4-8,8(m,2H).
  • 13. Die Reaktion wurde bei 70º mit 2-Bromochinoliziniumbromid ausgeführt.
  • 14. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 2,7(s,3H); 3,53 (br,2H); 3,95(s,3H); 4,55(br,2H); 5,1(d,1H); 5,8(d,1H); 6,7 (s,1H); 7,4-8,6 (komplex,5H).
  • 15. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 4-Chlorochinaldin (1,0 g) und Methyljodid (1,12 ml) in Acetonitril (3 ml) wurde im Dunkeln über Nacht zur Seite gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt, und die erhaltenen violetten Kristalle von 1,2-Dimethyl-4-chlorochinolinium-jodid wurden abfiltriert und in Vakuum getrocknet, wobei eine Ausbeute von 181 mg erhalten wurde. NMR in D&sub2;O: 3,0(s,3H); 4,38(s,3H); 7,7-8,75 (komplex, 5H).
  • 16. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 2,7(s,3H); 3,27(d,1H); 3,53 (d,1H); 3,9(s,3H); 4,4(d,1H) 4,6(d,1H); 5,0(d,1H); 5,65(d,1H); 6,7(s,1H); 7,4- 8,6 (komplex, 4H).
  • 17. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Pulverisiertes 4,6-Dichloro-2-methylchinolin (254 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (177 mg) in Acetonitril (1 ml) zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wobei 4,6-Dichloro-1,2-dimethylchinolinium-tetrafluoroborat (296 mg) erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel A: 3,07(s,3H); 4,44(s,3H); 7,9- 8,8 (komplex, 4H):
    • Beispiele 66 bis 67a
  • Das allgemeine Verfahren der Beispiele 57 bis 65 wurde wiederholt, und es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel -R1 -R2 Ausbeute Anmerkungen (%)
    • Anmerkungen
  • 1. Hergestellt durch das Standardverfahren der Beispiele 57 bis 65 (außer daß DMF durch Acetonitril ersetzt wurde), wobei von dem entsprechenden 3-Aminomethylcephalosporin-Derivat und 4-Chloro-1,2-dimethylchinoliniumtetrafluoroborat ausgegangen wurde und das Produkt durch Chromatographie auf Diaion HP20 SS-Harz aufgearbeitet wurde.
  • 2. NMR im Lösungsmittel A: 2,73 (s,3H); 3,44(q,2H); 3,98(s,3H); 4,53 (m,4H); 5,02(d,1H); 5,68(d,1H); 6,8(s,1H); 7,3 (s,1H); 7,6-8,2(m,3H); 8,48(d,1H).
  • 3. Das 3-Aminomethylcephalosporin wurde wie folgt hergestellt: Oxalylchlorid (337 ul) und DMF (330 ul) wurden zu CH&sub2;Cl&sub2;(20 ml) bei -10º zugegeben und 30 min gerührt. 2-((Z)-t-Butoxycarbonylmethyloxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure und N-Methylmorpholin (510 ul) wurden zugegeben und das Rühren wurde 30 min fortgesetzt. Mittlerweile wurde in einem gesonderten Kolben ein Suspension von 7-Amino-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure (987 mg) in Dichloromethan (8 ml) mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,91 ml) behandelt und 1 h gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, die mit Hilfe einer Injektionsspritze zur Säurechloridlösung überführt wurde. Nachdem das Gemisch 1 h bei -10º gerührt worden war, wurde die Temperatur auf Raumtemperatur steigen gelassen. Das Gemisch wurde in Wasser (25 ml) geschüttet, und die organischen Stoffe wurden mit EtOAC (3·25 ml) extrahiert. Das rohe Produkt wurde durch eine kurze SiO&sub2;-Kolonne in EtOAc/HOAc 99:1 V/V filtriert und eingedampft, wobei 3- Azidomethyl-7-[2-((Z)-t-butoxycarbonylmethoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure erhalten wurde, die im Lösungsmittel A folgende NMR aufwies: 1,4(s,9H); 3,35(d,1H); 3,63(d,1H); 3,86(d,1H); 4,38(d,1H), 4,49(s,2H); 5,09(d,1H); 5,7(d,1H); 6,73 (s,1H); 7,29(m,15H).
  • Die obige 3-Azidomethyl-Verbindung (0,5 g) wurde zu 90%igem V/V wäßrigen TFA (10 ml), das auf 0º vorgekühlt war, zugegeben und 30 min gerührt. Raney-Nickel (naß, 0,3 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 20 min gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur steigen gelassen wurde. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand wurde in etwas Wasser aufgelöst, und der pH wurde mit NaHCO&sub3; auf 2,5 angehoben. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf einer Diaion CHP20P-Kolonne gereinigt, wobei mit 95:5 V/V Wasser/CH&sub3;CN eluiert wurde. Es wurde 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-carboxymethoximino)-acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure als Zwitterion mit folgender NMR im Lösungsmittel A erhalten: 3,3 (d,1H); 3,44(d,1H); 3,56(d,1H); 3, 69(d,1H); 4,55(s,2H); 5,01(d,1H); 5,72(d,1H); 6,82(s,1H).
  • 4. Hergestellt durch das Standardverfahren der Beispiele 51-65 aus dem entsprechenden 3-Aminomethylcephalosporin-Derivat und 4-Chloro-1-methylpyridinium-jodid.
  • 5. NMR im Lösungsmittel A: 1,16(t,3H); 3,18 (d, 1H); 3,47(d,1H); 3,8(s,3H); 4,04(g,2H); 4,12(d,1H); 4,4(d,1H); 4,95(d,1H); 5,58(d,1H); 6,66(s,1H); 6,9(m,1H); 7,2(m,1H); 8,0(m,2H).
  • 6. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt aus 2-(Z)-Ethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure durch das Verfahren, das im zweiten Teil der Beispiele 23 bis 52 beschrieben ist. Dabei wurde 3-Azidomethyl-7-[(Z)-2- ethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure mit der folgenden NMR in CDCl&sub3; erhalten: 1,29(t,3H); 3,3 (d,1H); 3,54 (d, 1H); 3,87(d,1H); 4,3 (q,2H); 4,38(d,1H); 4,97(d,1H); 5,73 (q,1H); 6,72(s,1H); 7,26(m,15H).
  • Die 3-Azidomethyl-Verbindung wurde durch die Technik der Anmerkung 3 reduziert, außer daß Ameisensäure anstelle von TFA als Lösungsmittel verwendet wurde. Dabei wurde 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)ethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des Zwitterions mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten: 1,2(t,3H); 3,26(d,1H); 3,48(br s,2H); 3,68(d,1H); 4,08(q,2H); 4,97(d,1H); 5,66(d,1H); 6,69(s,1H).
  • 7. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt aus 2-[(Z)-1-(t- Butoxycarbonyl)cyclobut-1-yloxyimino]-2-(tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure durch das allgemeine Verfahren, das im zweiten Teil der Beispiele 23 bis 52 beschrieben ist. Dabei wurde 3-Azidomethyl-7-(2-[(Z)-1-(t-butoxycarbonyl)cyclobut-1-yloxyimino]-2-[2-tritylaminothiazol-4-yl]acetamido)ceph-3-em-4-carbonsäure mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten: 1,38(s,9H); 1,78(m,1H); 1,89(m,1H); 2,35(m,4H); 3,45(d,1H) 3,63 (d,1H); 3,9(d,1H); 4,38(d,1H); 5,13 (d,1H) 5,76(d,1H); 6,68(s,1H); 7,18-7,37(m,15H).
  • Das obige 3-Azidomethylcephalosporin-Derivat wurde durch das allgemeine Verfahren, das im zweiten Teil der Beispiele 23 bis 52 beschrieben ist, reduziert. Dabei wurde 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-2- ((Z)-(1-carboxy)cyclobut-1-yloxyimino) acetamido]ceph-3- em-4-carbonsäure erhalten, die teilweise durch Chromatographie auf Diaion CHP20-Harz gereinigt wurde, worauf sie ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde. NMR im Lösungsmittel A: 1,8(m,2H); 2,39(m,4H); 3,29(d,1H); 3,51(d,1H); 4,22(d,1H); 4,4(d,1H); 4,74(d,2H); 5,06(d,1H); 5,21(d,1H); 5,31(d,1H); 5,71(d,1H); 6,03(m,1H); 6,75(s,1H); 6,93(d,1H); 7,32(d,1H); 8,03 (d,1H); 8,21(d,1H).
  • 9. Hergestellt durch das Standardverfahren der Beispiele 57 bis 65, außer daß DMF durch Acetonitril ersetzt wurde. Die Herstellung erfolgte aus dem entsprechenden 3- Aminomethylcephalosporin-Derivat und 1-Allyl-4-chloropyridinium-toluol-p-sulfonat, wobei das Produkt durch Chromatographie auf Diaion HP20SS-Harz gereinigt wurde.
    • Beispiele 68 bis 80
  • Trockenes Dichloromethan (5 ml) wurde auf -10º abgekühlt, und Oxalylchlorid (1,15 mM) und dann DMF (1,15 mM) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei -15º bis -10º gerührt. Hierzu wurde dann 2-((Z)-2-Azidoethoxyimino)-2-(ttritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (1 mM) und dann Triethylamin (1,15 mM) zugegeben, und das Gemisch wurde bei -15º bis -10º 1 h gerührt.
  • In einem anderen Kolben wurde eine Lösung von 7-Amino-3-(1- methyl-4-pyridinio) aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure (1,15 mM) als ihr Teilsalz mit 1,76 mol TFA in Dimethylacetamid (6 ml) mit Triethylamin (2,08 mM) behandelt, und die rosafarbene Suspension wurde mit Hilfe einer Injektionsspritze in den Kolben eingebracht, der die aktivierte Säure enthielt, worauf sich der Zusatz von Triethylamin (1,15 mM) anschloß. Nach einem 1 h dauernden Rühren bei -10º und einem 1 h dauernden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Die Lösung wurde zur Trocknung eingedampft, mit EtOAC (50 ml) trituriert und filtriert. Das feste Produkt wurde zu TFA (15 ml), das auf 0º vorgekühlt war, zugegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt, worauf es in Wasser (150 ml) geschüttet und filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingedampft, und der pH wurde mit Natriumbicarbonat auf 3 bis 4 eingestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Diaion CHP20P-Harz (Teilchengröße 75 bis 150 um) isoliert, wobei mit steigenden Anteilen Acetonitril in Wasser eluiert wurde. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingedampft und gefriergetrocknet, wobei das Produkt als sein Zwitterion erhalten wurde.
  • Unter Verwendung dieses allgemeinen Verfahrens, wobei jedoch von der entsprechenden geschützten Thiazolsäure ausgegangen wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiele -R Ausbeute Anmerkungen (%)
    • Anmerkungen:
  • 1. NMR im Lösungsmittel A: 3,24 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,56(t,2H); 3, 86(s,3H); 4,18(m,3H); 4,43 (d,1H); 5,0(d,1H); 5,61(d,1H); 6,79(s,1H); 6,89(d,1H); 7,41(d,1H); 8,03 (d,1H); 8,2(d,1H).
  • 2. Ausgehend von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)trityloxyiminoessigsäure. NMR im Lösungsmittel A: 3,34(d,1H); 3,61(d,1H); 3,87(s,1H); 4,31(s,2H); 5,12(d,1H); 5,77(d,1H); 6,85(s,1H); 6,97(d,2H); 8,11(m,2H).
  • 3. Das Standardverfahren wurde verwendet, außer daß die Thiazolsäure unter Verwendung von Phosphorpentachlorid aktiviert wurde, die Schutzgruppenabspaltung durch Rühren mit Ameisensäure während 2,5 h ausgeführt wurde und das Endprodukt durch Chromatographie auf Diaion HP20-Harz isoliert wurde, worauf sich HPLC unter Verwendung von 80:20 V/V Wasser:Acetonitril als Eluiermittel anschloß.
  • 4. NMR im Lösungsmittel A: 3,38(q,2H); 3,84(s,3H); 4,31(q,2H); 4,56(d,2H); 5.01(d,1H); 5,2(m,2H); 5,62(d,1H); 5,9(m,1H); 6,72(s,1H); 6,9(d,1H); 7,31(d,1H); 8,05(m,2H):
  • 5. Es wurde das modifizierte Verfahren der Anmerkung 3 verwendet, wobei jedoch die letzte HPLC-Reinigung weggelassen wurde.
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 1,72 (m, 8H); 3,38(q,2H); 3,84(s,3H); 4,23 (d,2H); 4,64(m,1H); 5,02(d,1H); 5,63 (d,1H); 6,69(s,1H); 6,9(d,1H); 7,35(d,1H); 8,1(m,2H).
  • 7. NMR im Lösungsmittel A: 1,2(d,6H); 3,4(q,2H); 3,8(s,3H); 4,2(m,3H); S,0(d,1H); 5,7(d,1H); 6,7(s,1H); 7,0(m,2H); 8,1(m,2H).
  • 8. Es wurde das Standardverfahren verwendet, wobei jedoch von 2-((Z)-t-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothialzol-4-yl)essigsäure ausgegangen wurde, die unter Verwendung von Phosphorpentachlorid aktiviert wurde.
  • 9. NMR im Lösungsmittel A: 3,38(q,2H); 3,85(s,3H); 4,3 (m,2H); 4,48(s,2H); 5,0(d,1H); 5,65(d,1H); 6,81(s,1H); 6,9-7,3 (m,2H); 8,05(m,2H).
  • 10. Es wurde das Standardverfahren verwendet, wobei jedoch von 2-[(Z)-1-(t-Butoxycarbonyl)cyclobut-1-yloxyimino]- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure ausgegangen wurde, die unter Verwendung von Phosphorpentachlorid aktiviert wurde.
  • 11. NMR im Lösungsmittel A: 2,35 (m, 4H); 3,35(q,2H); 3,8(s,3H); 4,2(m,2H); 4,98(d,1H); 5,66(d,1H); 6,72(s,1H); 6,83 (m,1H); 7,2(m,1H); 8,0(m,2H).
  • 12. Es wurde das Standardverfahren verwendet, außer daß N- Methylmorpholin anstelle von Triethylamin als Base verwendet wurde.
  • 13. NMR im Lösungsmittel A: 3,38(q,2H); 3,67(s,3H); 3,85(s,3H); 4,32(q,2H); 4,67(s,2H); 5,02(d,1H); 5,64(d,1H); 6,79(s,1H); 6,9(m,1H); 7,3 (m,1H); 8,1(m,2H).
  • 14. NMR im Lösungsmittel A: 1,06 (t,3H); 3,1-3,9 (m, 6H); 3,85(s,3H); 4,16(t,2H); 4,34(q,2H); 5,02(d,1H); 5,64(d,1H); 6,73(s,1H); 6,9(m,1H); 7,3(m,1H); 8,1(m,1H).
  • 15. Das Thiazolsäure-Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: (Z)-2-Hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)essigsäure-ethylester-hydrochlorid (9,87 g) wurde in DMF (50 ml) suspendiert und mit Kaliumcarbonat (5,52 g) und 2-Bromoethyl-ethyl-ether (2,25 ml) behandelt. Nach einem Rühren während 10 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und in üblicher Weise durch Extraktion in EtOAC aufgearbeitet, worauf sich eine Chromatographie auf Silica anschloß, wobei mit 98:2 (V/V) CH&sub2;Cl&sub2;:EtOAc eluiert wurde. Der Ethylester wurde in 1,2-Dimethoxyethan (12 ml) aufgelöst, 2N wäßrige NaOH-Lösung (8,9 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0º abgekühlt, die Ausfällung wurde abfiltriert und mit einem Gemisch aus Dimethoxyethan/Wasser (1:1, V/V, 2·10 ml) und dann mit Dimethoxyethan/Ether (1:1, V/V, 10 ml) gewaschen. Die Ausfällung wurde in DMSO (50 ml) suspendiert, mit 2N HCl (10 ml) angesäuert und mit Wasser (500 ml) verdünnt. Die Ausfällung wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2-((Z)-2-Ethoxyethoxy-imino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure mit der folgenden NMR in CDCl&sub3; erhalten wurde: 1,07(t,3H); 3,43(q,2H); 3,62(t,2H); 4,23 (t,2H); 6,5(s,1H); 7,27(s,15H).
  • 16. NMR im Lösungsmittel A: 3,29 (d, 1H); 3,32(t,1H); 3,58(d,1H); 3,9(s,3H); 4,23 (d,1H); 4,5(d,1H); 4,72(d,2H); 5,07(d,1H); 5,68(d,1H); 6,82(s,1H); 7,0(m,1H); 7,3 (m,1H); 8,1(m,2H).
  • 17. Es wurde das Standardverfahren verwendet, wobei von 2- ((Z)-2-t-Butoxycarbonylaminoethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure ausgegangen wurde und das Produkt als Mono-TFA-Salz isoliert wurde.
  • 18. NMR im Lösungsmittel A: 3,12(t,2H); 3,22 (d, 1H); 3,52(d,1H); 3,83 (s,3H); 4,3 (m,4H); 5,0(d,1H); 5,63 (d,1H); 6,79(s,1H); 6,9(m,1H); 7,1(m,1H); 8,05 (m,2H).
  • 19. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Unter Verwendung des Verfahrens der Anmerkung 15 wurde 2- ((Z)-2-Bromoethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)essigsäure-ethylester aus 1,2-Dibromoethan hergestellt und mit Natriumazid in DMF-Lösung umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie ergab 2-((Z)-2-Azidoethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) essigsäureethylester, der in 1,2-Dimethoxyethan aufgelöst und unter Verwendung von 5%igem G/G Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck 16 h hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde mit Bis(O-t-butyl)kohlensäure-anhydrid bei Raumtemperatur behandelt. Nach 48 h wurde das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufgearbeitet, und das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silica isoliert, wobei mit 60:40 V/V Hexan:EtOAc eluiert wurde. Der Ethylester wurde verseift (siehe Fußnote 15), wobei 2-((Z)-2-t-Butoxycarbonylaminoethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure mit der folgenden NMR in CDCl&sub3; erhalten wurde: 1,33(s,9H); 3,37(m,2H); 4,27(t,2H); 5,38(br s,1H); 6,59(s,1H); 7,29(m,16H).
  • 20. NMR im Lösungsmittel A: 0,2-0,6(m,4H); 1,15 (m, 1H); 3,18(d,1H); 3,49(d,1H); 3,85(s+d,5H); 4,15(d,1H); 4,45(d,1H); 4,99(d,1H); 5,6(d,1H); 6,69(s,1H); 6,9(m,1H); 7,4(m,1H); 8,1(m,2H).
  • 21. (Z)-2-Carbamoylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)essigsäure (486 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (156 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (206 mg) wurden unter Argon in einen trockenen Kolben eingebracht und in Dimethylacetamid (4 ml) aufgelöst. Das Gemisch wurde 40 min gerührt, wobei der aktivierte Ester erhalten wurde, der dann unter Standardbedingungen mit 7-Aminocephalosporin umgesetzt wurde.
  • 22. NMR im Lösungsmittel A: 3,19 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 3,82(s,3H); 4,37(m,4H); 4,99(d,1H); 5,65(d,1H); 6,8(s,1H); 7,2(m,2H); 8,0(m,2H).
  • Das Cephalosporin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: 7-Amino-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure (170 g) wurde durch Rühren in Wasser (750 ml) suspendiert, und Natriumbicarbonat (60 g) wurde sorgfältig zugegeben, worauf sich der Zusatz vom t-Butanol (750 ml) anschloß. Bis(O-tbutyl)kohlensäure-anhydrid (170 ml), gelöst in t-Butanol (375 ml), wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Portionen des Reagenzes (20 ml) in t-Butanol (40 ml) wurden nach 24 h und nach 48 h zugegeben. Nach 72 h wurde t-Butanol durch Abdampfen entfernt, und der wäßrige Rückstand, der bei 21º mit Wasser verdünnt worden war, wurde in Eis gekühlt. Der pH wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3 verringert, und die Ausfällung wurde abfiltriert und von Säure freigewaschen. Nach einer Trocknung unter Vakuum wurde das rohe Produkt aufeinanderfolgend mit einer 500 ml- und zwei 400 ml-Portionen Acetonitril extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden auf ein kleines Volumen eingedampft und filtriert, wobei 3-Azidomethyl-7-t-butoxycarbonylaminoceph-3-em-4-carbonsäure (84 g) mit dem folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten wurde:1,4(s,9H); 3,5(d,2H); 4,2(d,2H); 5,0(d,1H); 5,4(d,1H).
  • Das obige Cephalosporin (84 g) wurde in Essigsäure (750 ml) aufgelöst und auf 15º abgekühlt. Hierzu wurde aktiviertes Zink (77 g) in Portionen während 10 min zugegeben, wobei die exotherme Reaktion auf weniger als 30º gehalten wurde. Nach 30 min wurde das Gemisch mit Wasser (700 ml) verdünnt und filtriert, worauf der Filterkuchen mit 3 Portionen von 1:1 V/V HOAc/Wasser (150 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde gerührt, und Schwefelwasserstoff wurde 1 h eingeleitet, und dann wurde das Filtrat mit einem Stickstoffstrom gespült, worauf es dann durch Diatomeenerde filtriert wurde, und worauf der Filterkuchen gewaschen wurde. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und filtriert, wobei 3-Aminomethyl-7-t-butoxycarbonylaminoceph-3- em-4-carbonsäure (55 g) als ihr Zwitterion mit der folgenden NMR in d&sub6;DMSO erhalten wurde: 1,38(s,9H); 3,17 (d, 1H); 3,44(d,2H); 3,55(d,1H); 4,85(d,1H); 5,31(d,1H); 7,76(d,1H).
  • 3-Aminomethyl-7-t-butoxycarbonylaminoceph-3-em-4-carbonsäure (16,3 g) wurde in DMF (350 ml) in einem Eisbad gerührt, währenddessen Natriumbikarbonat (8,4 g) in Wasser (170 ml) zugegeben wurde. Eine Lösung von 4-Chloro-1-methylpyridinium-jodid (25,4 g) in DMF (200 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 5 h gerührt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur steigen gelassen wurde. Nachdem der pH mit HOAc auf 6 gesenkt worden war, wurden die Lösungsmittel abgedampft, worauf der Rückstand in Wasser (500 ml) aufgelöst wurde. Der pH wurde auf 7 eingestellt, und die Lösung wurde auf eine Kolonne von Diaion HP20-Harz (1 l) aufgegeben, die mit Wasser vorbereitet war, worauf aufeinanderfolgend mit Wasser und 90:10- und 80:20- V/V Wasser/Aceton-Gemischen eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Acetonitril trituriert, wobei 7-t- Butoxycarbonylamino-3-(1-methylpyridinio)aminomethylceph-3- em-4-carbonsäure (13,7 g) als ihr Zwitterion mit der folgenden NMR im Lösungsmittel A erhalten wurde: 1.4(s,9H); 3,5(d,2H); 3,8(s,3H); 4,3 (d,2H); 5,0(d,1H); 5,4(dd,1H); 6,9(m,2H); 7,7(d,1HO); 8,1(m,2H).
  • Das obige Cephalosporin (13,7 g) wurde unter Rühren zu TFA (50 ml), das in einem Wasserbad gekühlt wurde, zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether (4 Chargen Lösungsmittel) trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Ether gewaschen und über Kaliumkarbonat unter Hochvakuum getrocknet, wobei 7-Amino-3-(1-methylpyridinio)aminomethylceph-3- em-4-carbonsäure (17,2 g) als ihr Teilsalz mit 1,76 mol TFA erhalten wurde, welches im Lösungsmittel A folgende NMR aufwies: 3,5(s,2H); 3,8(s,3H); 4,4(d,2H); 5,1(dd,2H); 6,9(d,2H); 8,1(dd,2H).
    • Herstellungen 81 bis 82
  • Die entsprechenden 3-Aminomethylcephalosporin-Derivate wurden mit 4-Chloro-1-methylpyridinium-jodid umgesetzt, und es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Herstellung -R Ausbeute Anmerkungen (%)
    • Anmerkungen:
  • 1. Das Verfahren wurde in DMF in Gegenwart von 3 Equivalenten NaHCO&sub3; während 3,5 h bei Raumtemperatur ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet, indem HOAc zugegeben und das Produkt durch Chromatographie auf HP20-Harz unter Verwendung von MeOH/Wasser 0:100 bis 40:60 V/V als Eluiermittel gereinigt wurde.
  • 2. NMR im Lösungsmittel B: 1,08(t,3H); 3,2-3,8(m,6H); 3,9(s,3H); 4,3 (m,2H); 5,05(d,1H); 5,55(m,1H); 5,75(m,1H); 6,75(d,2H); 7,25(d,2H); 6,85-7,15(m,2H); 8,0-8,4(m,2H).
  • 3. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von D-(-)-2-[(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1- yl)carbonylamino]-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (1,8 g) in Acetonitril (1,6 ml) und Dimethylacetamid (8,0 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise ein Gemisch aus Trichloromethyl-chloroformiat (342 ul) und Acetonitril (1 ml) während 15 min bei -20º zugegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung von 7-Amino-3-azidomethylceph-3-em-4- carbonsäure-hydrochlorid (1,4 g) in Dimethylacetamid (6 ml) und Trichloromethylsilan (305 ul) tropfenweise während 10 min bei -20º zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 90 min auf -20º gehalten und dann unter vermindertem Druck unterhalb 30º konzentriert. Zum Rückstand wurde eine Lösung von NaHCO&sub3;(1,2 g) in Wasser (14 ml) zugegeben. Nach 1 h wurde weiteres Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch in Eis gekühlt wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und durch Chromatographie auf einer HP20-Harz-Kolonne unter Verwendung von MeOH/Wasser 0:100 bis 15:85 V/V als Eluiermittel gereinigt, wobei das 7-Acylamino-3-azidomethylcephalosporin-Derivat erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel A: 1,08(t,3H); 3,2-4,02(m,6H); 3,78(d,1H); 4,44(d,1H); 4,94(d,1H); 5,48(d,1H); 5,62(d,1H); 6,75(d,2H); 7,25(d,2H); 9,7(d,1H).
  • Das obige 3-Azidomethyl-Derivat (150 mg) in MeOH (15 ml) und 2N wäßriger HCl (175 ul) wurde auf 10%igem G/G Palladium-auf-Holzkohle (50 mg) bei Raumtemperatur und 4 Atmosphären Druck hydriert. Nach 5 h wurde weiterer Katalysator (50 mg) zugegeben. Das Rühren wurde 2 h fortgesetzt, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf HP20-Harz unter Verwendung von MeOH/Wasser 0:100 bis 20:80 V/V als Eluiermittel gereinigt, wobei das 7-Acylamino-3- aminomethylcephalosporin-Derivat als Hydrochlorid erhalten wurde. NMR im Lösungsmittel F: 1,08(t,3H); 3,1-4,08(m,8H); 5,0(d,1H); 5,54(m,1H); 5,73 (d,1H); 6,75(d,2H); 7,25(d,2H).
  • 4. Das Verfahren wurde in Wasser/DMF 1:3 V/V in Gegenwart von 4,5 Equivalenten NaHCO&sub3; während 75 min bei Raumtemperatur ausgeführt. Ein weiteres Equivalent NaHCO&sub3; wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde nach 45 min durch Eindampfen bis zur Trocknung aufgearbeitet. Das Produkt wurde aus einer MeOH-Lösung mit Ether ausgefällt und weiter durch HPLC auf einer Octadecylsilan- Kolonne gereinigt, wobei mit MeOH/Wasser/HOAc 15:84:1 V/V/V als Eluiermittel gereinigt wurde.
  • 5. NMR im Lösungsmittel B: 3,45 (m, 2H); 3,91(s,3H); 4,32(m,2H); 5, 05(d,1H); 5,73 (br s,1H); 5,77(d,1H); 6,74(d,2H); 6,86-7,14(m,2H); 7,29(d,2H); 7, 97- 8,4(m,2H).
  • 6. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dihydroxy-6-carboxy-1,2,4-triazin (475 mg) in DMF (30 ml) wurden unter Stickstoff bei -15º Triethylamin (0,45 ml) und Isobutylchloroformiat (0,41 ml) zugegeben. Die Temperatur wurde 1h auf -15º und dann 1 h auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde wieder auf -15º abgekühlt, und eine Lösung von 3-Azidomethyl-7-[D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acet amido]ceph-3-em-4-carbonsäure (1,22 g) und Triethylamin (0,42 ml) in Wasser (15 ml) wurde zugegeben. Nach einem Rühren während 1 h bei -15º wurde das Gemisch weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf HP20-Harz gereinigt, wobei MeOH/Wasser 0:100 bis 50:50 V/V als Eluiermittel verwendet wurde. NMR des Bis-triethylamin-Salzes im Lösungsmittel B: 1,2(t,6H); 3,12(q,4H); 3,53 (m,2H); 3,89(d,1H); 4,42(d,1H); 5,08(d,1H); 5,6-5,9(m,2H); 6,74(d,2H); 7,28(d,2H); 9,46(m,1H).
  • Eine Lösung des obigen 3-Azidomethyl-Derivats (373 mg) in MeOH (10 ml) und 6N wäßriger HCl (0,25 ml) wurde über 10%igem G/G Palladium-auf-Holzkohle (180 mg) bei Raumtemperatur und bei 4-Atmosphären Druck hydriert. Nach 3 h wurde eine zweite Portion (90 mg) Katalysator zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, worauf das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf HP20-Harz unter Verwendung von Wasser als Eluiermittel gereinigt wurde. NMR im Lösungsmittel B: 3,55(m,2H); 3,72(m,2H); 5,02(d,1H); 5,71(m,1H); 5,76(d,1H); 6,74(d,2H); 7,23 (d,2H).
    • Beispiele 83 bis 90
  • Das allgemeine Verfahren der Beispiele 23 bis 52 wurde wiederholt, wobei das entsprechende heterocyclische Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktionen wurden in DMF in Gegenwart von Triethylamin oder DMF/Wasser-Gemischen in Gegenwart von NaHCO&sub3; bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 90º während 1 bis 20 h ausgeführt. Das Produkt wurde auf einer Octadecylsilan-Kolonne gereinigt, und es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiele -R Ausbeute Anmerkungen (%)
    • Anmerkungen:
  • 1. Das Ausgangsmaterial war 2-Chloro-1,3-dimethylimidazolium-jodid.
  • 2. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 20:79:1 V/V/V.
  • 3. NMR im Lösungsmittel B: 1,49(br s,6H); 3,6(br s,8H); 4,1-4,2(m,2H); 5,06(d,1H); 5,73(d,1H); 6,75(s,1H); 7,19(s,1H).
  • 4. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Umsetzung von 4-Chloro-6-methylpyrimidin mit Trimethyloxonium-Tetrafluoroborat in CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur während 18 h und anschließende Erhitzung unter Rückfluß in MeOH während 24 h ergab ein Gemisch aus 4-Chloro-1,6-dimethylpyrimidinium- und 4-Chloro- 3, 6-dimethylpyrimidinium-tetrafluoroborat.
  • 5. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 15:84:1 V/V/V.
  • 6. Einziges Isomerprodukt. NMR im Lösungsmittel B: 1,52(s,3H); 1,55(s,3H); 2,55(s,3H); 3,45(m,2H); 3,77(s,3H); 4,35(d,1H) 4,75(d,1H); 5,16(d,1H); 5,87(d,1H); 6,8(s,1H); 7,0(s,1H); 8,8(s,1H).
  • 7. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-Bromothiazol und Trimethyloxonium-tretrafluorborat in CH&sub2;Cl&sub2; während 18 h bei Raumtemperatur, wobei 2-Bromo-3-methylthiazolium-tetrafluorborat erhalten wurde.
  • 8. NMR im Lösungsmittel B: 1,54(s,3H); 1,55(s,3H); 3,6(m,2H); 3,66(s,3H); 4,48(brs,2H); 5,18(d,1H); 5,87(d,1H); 7,0(s,1H); 7,13 (d,1H); 7,53 (s,1H).
  • 9. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 3-Methoxy-5-methylisoxazol mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH&sub2;Cl&sub2; während 3,5 h unter Rückfluß, wobei 2,5-Dimethyl-3-methoxyisoxazolium-tetrafluoroborat erhalten wurde.
  • 10. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 23:76:1 V/V/V.
  • 11. NMR im Lösungsmittel B: 1,53 (s,1H); 1,54(s,1H); 2,42(s,3H); 3,56(m,2H); 3,85(s,3H); 4,39(brs,2H); 5,18(d,1H); 5,88(d,1H); 6,68(s,1H); 7,01(s,1H).
  • 12. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Umsetzung von 4-Chloro-6-methylpyrimidin und O-(2,4,6- Trimethyl)benzolsulfonylhydroxylamin in CH&sub2;Cl&sub2; während 4 h bei Raumtemperatur ergab 3-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat. Erhitzung dieser Verbindung in MeOH unter Rückfluß während 5 h ergab 3-Amino-4-methoxy-6-methylpyrimidinium-2,4,6- trimethylbenzolsulfonat.
  • 13. HPLC-Eluiermittel MeOH/Wasser/HOAc 18:81:1 V/V/V.
  • 14. NMR im Lösungsmittel B: 1,54(s,3H); 1,55(s,3H); 2,18(s,3H); 2,52(s,6H); 3,56(m,2H); 4,3(d,2H); 4,75(d,2H); 5,18(d,1H); 5,9(d,1H); 6,78(s,3H); 7,06(s,1H); 8,75(s,1H).
  • 15. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von equimolaren Mengen 2-Bromothiazol und Benzylbromid bei Raumtemperatur während 4 h, wobei 2-Bromo-3-benzylthiazolium-bromid erhalten wurde.
  • 16. HPLC-Euliermittel und MeOH/wäßriges Natriumbikarbonat (pH 6,0) 30:70 V/V.
  • 17. NMR im Lösungsmittel B:1,54(s,6H); 3,4(m,2H); 4,5 (m, 2H); 5,16 (d, 1H); 5,36(s,2H); 5,9 (d, 1H); 7,0- 7,6(m,8H).
  • 18. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 5-Chlorothiazol mit Trimethyloxonium-tetrafluorborat in CH&sub2;Cl&sub2; beim Raumtemperatur während 3 h, wobei 5- Chloro-3-methylthiazolium-tetrafluoroborat erhalten wurde.
  • 19. Das Reaktionsprodukt wurde zunächst durch Chromatographie auf HP20-Harz unter Verwendung von CH&sub3;CN 100:0 bis 60:40 V/V als Eluiermittel gereinigt.
  • 20. HPLC-Eluiermittel MeOH/wäßriges Natriumbikarbonat (pH 6,0).
  • 21. NMR im Lösungsmittel B: 1,52(s,3H); 1,55(s,3H); 3,49(m,2H); 3,91(s,3H); 5,19(d,1H); 5,27(d,1H); 5,96(d,1H); 5,59(d,1H); 6,94(s,1H); 8,06(s,1H); 9,49(s,1H).
  • 22. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-Methoxypyrimidin mit Trimethyloxonium-tretrafluoroborat in CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur während 4 h, wobei 1-Methyl-2-methoxypyrimidinium-tetrafluoroborat erhalten wurde.
  • 23. NMR im Lösungsmittel B: 1,5(s,6H); 3,45(d,1H); 3,7(d,1H); 3,82(s,3H); 4,44(d,1H); 4,95(d,1H); 5,15(d,1H); 5,9(d,1H); 7,05(s,1H); 7,0-7,25(m,1H); 8,6- 8,95(m,2H).
    • Beispiele 91 bis 99
  • Das allgemeine Verfahren der Beispiele 68 bis 80 wurde wiederholt, wobei die entsprechend geschützte aktivierte Säure als Ausgangsmaterial verwendet wurde und die folgenden Verbindungen erhalten wurden:
  • Beispiele A R R2 Ausbeute Anmerkungen (%)
    • Anmerkungen
  • 1. Das Ausgangsmaterial 2-(2-Tritylaminothiazol-4yl)-2- ((Z)-2-bromoethoxyimino)essigsäure (GB-OS 20 17 702 A) wurde mit Trichloromethyl-chloroformiat aktiviert, und das Cephalosporin wurde mit Trimethylsilylchlorid silyliert.
  • 2. NMR im Lösungsmittel A: 3,3-3,8(m,4H); 3,9(s,3H); 4,2- 4,5(m,4H); 5,05(d,1H); 5,67(d,1H); 6,83(s,1H); 6,95(m,1H); 7,42(m,1H); 8,14(m,2H).
  • 3. Das Ausgangsmaterial war 2-(2-t-Butoxycarbonylaminooxazol-4-yl)-2-((Z)-methoxyimino)essigsäure (GB-OS 21 06 519 A).
  • 4. Die verwendete Base war N-Methylmorpholin.
  • 5. Die Schutzgruppenabspaltung wurde mit TFA/Anisol ausgeführt.
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 3,42 (q, 2H); 3,88(s,3H); 4,34(q,2H); 5,02(d,1H); 5,64(d,1H); 6,96(m,1H); 7,38 (m, 1H); 7,5(s,1H); 8,16 (m,2H).
  • 7. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)essigsäure-ethylester mit 3-Chloromethyl-5-methylisoxazol und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Esters unter Bildung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)- 2-[(Z)-2-(5-methylisoxazol-3-yl)-methoxyimino]essigsäure. NMR in CDCl&sub3;: 2,32(s,3H); 5,21(s,2H); 6,35(s,1H); 6,61(s,1H); 7,29(s,15H).
  • 8. NMR im Lösungsmittel A: 2,38(s,3H); 3,48(q,2H); 3,9(s,3H); 4,35(s,2H); 5,15(d,1H); 5,2(s,2H); 5,82(d,1H); 6,34(s,1H); 6,98(s,1H); 7,0(m,2H); 8,2(m,2H).
  • 9. Das Ausgangsmaterial war 2-(2-Tritylaminothiazol-4yl)- 2-[(Z)-2-(tetrazol-5-yl)methoxyimino]essigsäure (GB-OS 20 17 702 A).
  • 10. NMR im Lösungsmittel A: 3,37(q,2H); 3,9(s,3H); 4,36(q,2H); 5,04(d,1H); 5,42(s,2H); 5,71(d,1H); 6,87(s,1H); 6,96(m,1H); 7,36(m,1H); 8,16(m,2H).
  • 11. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)essigsäure-ethylester mit Benzylbromid und anschließende Hydrolyse des Esters unter Bildung von 2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-benzyloxyimino)essigsäure. NMR im Lösungsmittel C: 5,44(s,2H); 6,69(s,1H); 7,2-7,7(m,20H).
  • 12. NMR im Lösungsmittel A: 3,54 (q, 2H); 3,96(s,3H); 4,4(q,2H); 5,21(d,1H); 5,32(s,2H); 5,86(d,1H); 7,06(s,1H); 7,44(m,5H); 6,9-8,5(m,4H).
  • 13. Das Ausgangsmaterial war 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)- 2-((Z)-cyanomethoxyimino)essigsäure (GB-OS 20 17 702 A).
  • 14. NMR im Lösungsmittel A: 3,37(q,2H); 3,9(s,3H); 4,36(q,2H); 4,98(s,2H); 5,05(d,1H); 5,65(d,1H); 6,92(s,1H); 6,8-8,4(m,4H).
  • 15. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch aufeinanderfolgende Formylierung und Bromierung von 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-methoxyimino)essigsäureethylester und anschließende Hydrolyse des Esters unter Bildung von 2-(5-Bromo-2-formylaminothiazol-4-yl)-2- ((Z)-methoxyimino)essigsäure. NMR in d&sub6;DMSO: 3,97(s,3H); 8,55(s,1H).
  • 16. Die Schutzgruppenabspaltung wurde mit konzentrierter wäßriger HCl/MeOH ausgeführt.
  • 17. NMR im Lösungsmittel A: 3,5(m,2H); 3,9(s,3H); 4,32(m,2H); 5,14(d,1H); 5,8(d,1H); 6,89(m,2H); 7,2(m,2H).
  • 18. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)essigsäure-ethylester mit 1-Bromo-2-chloroethan und anschließender Hydrolyse des Esters unter Bildung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(Z)-(2-chloroethoxy)imino]essigsäure. NMR im Lösungsmittel C: 3,75(t,2H); 4,36(t, 2H); 6,64(s,1H); 7,35(s,15H).
  • 19. NMR im Lösungsmittel A: 3,39(m,2H); 3,89(s,3H); 4,28(m,2H); 5,04(d,1H); 5,68(d,1H); 6,84(s,1H); 6,92(m,2H); 7,46(m,2H)
  • 20. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch aufeinander folgende Formylierung und Chlorierung von 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-methoxyimino)essigsäureethylester und anschließende Hydrolyse des Esters unter Bildung von 2-(5-Chloro-2-formylaminothiazol-4-yl)-2- ((Z)-methoxyimino)essigsäure. NMR im Lösungsmittel C: 3,99(s,3H); 8,5(s,1H)
  • 21. NMR im Lösungsmittel A: 3,5(q,2H); 3,87(s,6H); 4,32(s,2H); 5,12(d,1H); 5,79(d,1H); 6,99(m,2H); 8,16 (m,2H).
    • Beispiele 100 bis 103
  • Eine Lösung von NaHCO&sub3; (0,54 mM) in Wasser (1,5 ml) wurde zu einer Lösung eines 7-Acyl-3-aminomethylcephalosporin- Derivats (0,135 mM) in DMF (4 ml) bei 0º zugegeben, wobei sich nach wenigen Minuten der Zusatz von 1-(2-t-Butoxycarbonyl-aminoethyl)-4-chloropyridinium-toluol-p-sulfonat (0,16 mM) anschloß. Die Temperatur wurde während 5 h auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2;/TFA 1:1 V/V aufgelöst. Nach 1 h wurde das Gemisch zur Trocknung eingedampft, worauf der Rückstand durch Chromatographie auf Diaion HP20-Harz gereinigt wurde.
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiele -R1 -R2 Ausbeute Anmerkungen (%)
    • Anmerkungen
  • 1. NMR im Lösungsmittel A: 3,2-3,9(m,6H); 4,36(m,2H); 5,06(s,2H); 5,18(d,1H); 5,81(d,1H); 7,04(s,1H); 7,1(m, 2H); 8,2 (m,2H).
  • 2. Das Produkt wurde durch HPLC auf einer Octadecylsilan- Kolonne gereinigt.
  • 3. NMR im Lösungsmittel A: 3,3-3,8(m,6H); 4,1-4,5(m,6H); 5,19 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,0(s,1H); 7,1 (m,2H); 8,24(m,2H)
  • 4. Das Ausgangsmaterial war 4-Chloro-1-methylpyridiniumjodid. Es war kein Schutzgruppenabspaltungsverfahren erforderlich. Das Produkt wurde durch Ausfällung aus DMF mit Wasser gereinigt.
  • 5. NMR im Lösungsmittel A: 3,2-3,6(m,4H); 3,91(s,3H); 4,38(m,4H); 5,21(d,1H); 5,86(d,1H); 6,9-8,4(m,8H); 7,08(s,1H).
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 3,2-3,7(m,4H); 3,92(t,2H); 4,4(m,6H); 5,2(d,2H); 5,86(d,2H); 6,9-7,3(m,2H); 7,05(s,1H); 8,0-8,4(m,2H)
  • Das Ausgangsmaterial für die Verwendung im obigen Verfahren wurde wie folgt erhalten: Triethylammin (1,0 mM) und Phosphor-pentachlorid (1,0 mM) wurde zu einer Lösung von 2-(2- Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-cyanomethoxyimino)essigsäure (GB-OS 20 17 702 A) (1,0 mM) in CH&sub2;Cl&sub2;(2,5 ml) unter Argon bei 0º zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 7-Amino-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure (1,0 mM) in Dichloromethan (2,5 ml) unter Argon zugegeben, wobei diese Lösung vorher bei 0º mit N,O-Bistrimethylsilylacetamid (2,0 mM) behandelt und während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nach 1,5 h wurde das Gemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Abdampfung des Lösungsmittels ergab das Produkt. Unter Verwendung dieses allgemeinen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • -R Anmerkungen
    • Anmerkungen:
  • 1. NMR im Lösungsmittel A: 3,4(s,2H); 3,9((d,1H); 4,4(d,1H); 4,8(s,2H); 4,9(d.1H); 5,7(d,1H); 6,8(s,1H); 7,2(s,15H).
  • 2. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)essigsäure-ethylester mit 1-Bromo-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethan und Hydrolyse des erhalteten Esters unter Bildung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(Z)- 2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyimino]essigsäure.
  • NMR im Lösungsmittel C: 1,6(m,2H); 3,4-4,1(m,6H); 4,4(t,2H); 4,68(s,1H); 6,68(s,1H); 7,36(s,15H).
  • 3. NMR im Lösungsmittel C: 3,48(s,2H); 3,95 (m, 3H); 4,33 (m,3H); 5,05(d,1H); 5,85(d,1H); 6,76(s,1H); 7,35(s,15H).
  • 4. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-(2-Tritylamithiazol-4-yl)-2-((Z)-bromoethoxyimino)essigsäure-etylester (GB OS 20 17 702 A) mit 2-Mercaptobenzoesäure-t-butyl-ester und Hydrolyse des erhaltenen Esters unter Bildung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylphenylthio)ethoxyimino]essigsäure. NMR im Lösungsmittel C: 1,6(s,9H); 3,3 (t,2H); 4,4(t,2H); 6,67(s,1H); 7,0- 8,0(m,4H); 7,34(s,15H).
  • 5. NMR im Lösungsmittel A: 1,52(s,9H); 3,1-3,5(m,4H); 3,9- 4,6(m,4H); 4,99(d,1H); 5,84(d,1H); 6,76(s,1H); 6,9- 7,9(m,4H); 7,27(s,15H).
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 3,5-4,6(m,8H); 5,16 (d, 2H); 5,66(d,2H); 6,8(s,1H); 7,36(s,15H).
  • Das rohe 3-Azidomethylcephalosporin-Derivat wurde in Ameisensäure aufgelöst und mit einem Überschuß von nassem Raney-Nickel während 50 min behandelt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Kissen wurde mit MeOH/Wasser 1:1 V/V gespült. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in TFA/Wasser 9:1 V/V (5 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Nach 1,5 h wurde das Lösungsmittel abgedampft, worauf das Produkt durch Chromatographie auf Diaion HP20-Harz unter Elution mit steigenden Verhältnissen von MeOH in Wasser gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • -R Anmerkungen
    • Anmerkungen:
  • 1. NMR im Lösungsmittel A: 3,66(s,2H); 3,78(q,2H); 5,02(s,2H); 5,15(d,1H); 5,84(d,1H); 6,98(s,1H);
  • 2. NMR im Lösungsmittel A: 3,73 (m,6H); 4,22(t,2H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 7,0(s,1H).
  • 3. NMR im Lösungsmittel A: 3,4(m,2H); 3,5-4,0(m,4H); 4,43 (m,2H); 5,23 (d,1H); 5,94(d,1H); 7,1(s,1H); 7,1- 8,0(m,4H).
  • 4. NMR im Lösungsmittel A: 3,6-4,0(m,6H); 4,39(t,2H); 5,17(d,1H); 5,87(d,1H); 7,02(s,1H).
    • Beispiele 104 bis 115
  • Das allgemeine Verfahren der Beispiele 57 bis 65 wurde wiederholt, wobei das entsprechende 3-Aminomethylcephalosporin und die entsprechenden 4-Halogenopyridinio-Derivate als Ausgangsmaterial verwendet wurden. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiele -R1 -R2 Ausbeute(%) Anmerkungen
    • Anmerkungen:
  • 1. Das Ausgangsmaterial wurde durch das folgende allgemeine Verfahren hergestellt: Das substituierte Benzylhalogenid (0,04 M) und 4-Pyridon (0,04 M) wurden unter Rückfluß in trockenem Aceton in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat (0,08 M) während 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Das gereinigte Produkt (0,01 M) wurde in trockenem Toluol (15 ml) wurde mit Toluol-p-sulfonylchlorid (0,01M) bei 140 bis 150º während 10 min behandelt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel aus dem zurückgebliebenen Öl abdekantiert. Das Öl wurde mit trockenem Toluol und wasserfreiem Ether trituriert, in Vakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 2. Das Ausgangsmaterial war 4-Chloro-1-(2-cyanobenzyl)pyridinium-toluol-p-sulfonat.
  • 3. Die Reaktion wurde in Acetonitril/Wasser 1:1 V/V während 18 h ausgeführt.
  • 4. Die Reinigung wurde durch Mitteldruckchromatographie auf Merck Lichoprep RP 18 unter Verwendung von Acetonitril/Wasser 7:3 V/V als Eluiermittel ausgeführt.
  • 5. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 3,5(br d,2H); 4,3 (d,2H); 5,1(d,1H); 5,4(s,2H); 5,8(d,1H); 6,7(s,1H); 6,8-8,2(m,8H).
  • 6. Das Ausgangsmaterial war 4-Chloro-1-(3-methoxybenzyl)pyridinium-toluol-p-sulfonat. NMR in CDCl&sub3;: 3.8(s,3H); 4,9(s,2H); 6,4(d,2H); 6,8(m,3H); 7,3 (m,3H).
  • 7. NMR im Lösungsmittel A: 1,46(s,6H); 3,54(q,2H); 3,76(s,3H); 4,34(q,2H); 5,16(d,1H); 5,32(d,1H); 5,88(d,1H); 6,76(s,1H); 6,84-8,6(m,8H).
  • 8. Das Ausgangsmaterial war 4-Chloro-1-(3-ethoxycarbonylbenzyl)pyridinium-toluol-p-sulfonat. NMR in CDCl&sub3;: 1,35(t,3H); 4,35(q,2H); 4,95(s,2H); 6,3 (d,2H); 7,4(m,4H); 7,9(m,2H).
  • 9. NMR im Lösungsmittel A: 1,0-1,6(s,t,9H); 3,5(q,2H); 4,32(q,q,4H); 5,12(d,1H); 5,44(s,2H); 5,92(d,1H); 6,74(s,1H); 6,88-7,4(brm,2H); 7,6(d,2H); 7,96(d,2H); 8,16-8,6(brm,2H).
  • 10. Das Ausgangsmaterial war 4-Chloro-1-(4-fluorobenzyl)pyridinium-toluol-p-sulfonat, Fp. 140-145º.
  • 11. Weitere Reinigung wurde ausgeführt durch Chromatographie auf HP20-Harz unter Verwendung von Wasser/Acetonitril 7:3 V/V als Eluiermittel.
  • 12. NMR im Lösungsmittel A: 1,43 (s,6H); 3,41 (d, 1H); 3,58(d,1H); 4,22(d,1H); 4,36(d,1H); 5,13 (d,1H); 5,3(s,2H); 5,83 (d,1H); 6,75(s,1H); 6,8-8,4(m,8H).
  • 13. Das Ausgangsmaterial war 4-Chloro-1-(4-methylbenzyl)pyridinium-toluol-p-sulfonat, Fp. 124-127º.
  • 14. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 2,25(s,3H); 3,45(q,2H); 4,3 (brg,2H); 5,05(d,1H); 5,15(s,2H); 5,75(d,1H); 6,7(s,1H); 6,8-8,4(m,8H).
  • 15. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 4-Chloropyridin mit 4-Carboxybenzyl-bromid in Aceton unter Bildung von 4-Chloro-1-(4-carboxybenzyl)pyridinium-bromid. NMR in d&sub6;DMSO: 5,9(s,2H); 7,55(d,2H); 7,9(d,2H); 8,35(d,2H); 9,2(d,2H).
  • 16. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,6H); 3,25(q,2H); 4,3(q,2H); 5,1(d,1H); 5,4(s,2H); 5,75(d,1H); 6,7(s,1H); 6,8-7,2(brm,2H); 7,4(d,2H); 7,9(d,2H); 8,1-8,4(brm,2H).
  • 17. Das Ausgangsmaterial war 4-Chloro-1-(4-nitrobenzyl)pyridinium-chlorid. NMR in CDCl&sub3;: 5,3(s,2H); 6,3(d,2H); 7,6(m,4H); 8,25(d,2H).
  • 18. NMR im Lösungsmittel A: 1,5(s,6H); 3,5(q,2H); 4,35(q,2H); 5,1(d,1H); 5,5(s,2H); 5,75(d,2H); 6,7(s,1H); 6,8-7,2(m,2H); 7,55(d,2H); 8,2(d,4H).
  • 19. Die Reaktion wurde während 18 h in Wasser ausgeführt.
  • 20. NMR im Lösungsmittel A: 3,45(q,2H); 3,7(s,3H); 3,8(s,3H); 4,25(q,2H); 5,05(d,1H); 5,2(s,2H); 5,7(d,1H); 6,7(s,1H); 6,8-8,4(m,8H).
  • 21. NMR im Lösungsmittel A: 1,3 (t,3H); 3,4(q,2H); 3,8(s,3H); 4,3 (q,q4H); 5,05(d,1H); 5,4(s,2H) 5,7(d,1H); 6,7(s,1H); 6,8-8,5(m,8H).
  • 22. Reaktionszeit 18 h.
  • 23. Reinigung durch Chromatographie auf CHP20P-Harz unter Verwendung von Wasser/Acetonitril 7:3 V/V als Eluiermittel.
  • 24. NMR im Lösungsmittel A: 3,45(q,2H); 3,8(s,3H); 4,3(q,2H); 5,05-5,2(d,s,3H); 3,7(d,1H); 6,7(s,1H); 6,8- 8,4(m,8H).
  • 25. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 4-Chloropyridin mit 1-Methoxy-2-chloromethoxyethan in Ether unter Bildung von 4-Chloro-1-(2-methoxyethoxy)methyl-pyridinium-bromid. NMR in D&sub2;O: 3,4(s,3H); 3,7(m,4H); 6,0(s,2H); 8,25(d,2H); 9,05(d,2H).
  • 26. Das Produkt wurde gereinigt durch HPLC auf einer Octadecylsilan-Kolonne unter Verwendung von MeOH/Wasser/HOAc 35:64:1 V/V/V als Eluiermittel.
  • 27. NMR im Lösungsmittel A: 1,44(brs,6H); 3,2(s,3H); 3,4- 3,68(m,6H); 4,36(q,2H); 5,16(d,1H); 5,47(s,2H); 5,86(d,1H); 6,95(s,1H); 7,05(t,1H); 8,28(q,2H).
  • 28. Das Produkt wurde gereinigt durch HPLC auf einer Octadecylsilan-Kolonne unter Verwendung von MeOH/Wasser/HOAc 20:79:1 V/V/V als Eluiermittel.
  • 29. NMR im Lösungsmittel C: 3,1(s,3H); 3,4 (m, 6H); 3,75(s,3H); 4,22(brs,2H); 5,0(d,1H); 5,17(d,2H); 5,6(d,1H); 6,3 (d,2H); 6,66(s,1H); 6,89(t,1H); 7,8(d,2H).
    • Beispiele 116 bis 120
  • Zu einer gerührten Suspension von 3-Aminomethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-methoxyimino-acetamido]-ceph-3- em-4-carbonsäure (0,5 mM) in Wasser (3 ml) und Acetonitril (1 ml) wurde Natriumbicarbonat (1,5 mM) zugegeben. Nachdem sich eine klare Lösung gebildet hatte, wurde 1-Bromo-2- methylisochinolinium-tetrafluorborat (0,5 mM) zugegeben.
  • Nach 30 min wurde HOAc (1,5 mM) zugegeben, worauf das Produkt auf einer HP20-Kolonne unter Verwendung von Acetonitril/Wasser-Gradientenelution isoliert wurde. Unter Verwendung dieses allgemeinen Verfahrens und der entsprechenden Halogenoisochinolinium-Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel -R1 R2 Ausbeute (%) Anmerkungen
    • Anmerkungen:
  • 1. Die Reaktion wurde in Wasser ausgeführt.
  • 2. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 1-Bromoisochinolin mit Trimethyloxonium-tetrafluoroborat in CH&sub2;Cl&sub2; unter Bildung von 1-Bromo-2-methylisochinolinium-tetrafluoroborat, Fp. 162º.
  • 3. NMR im Lösungsmittel A: 1,45(s,6H); 3,7 (s,2H); 4,0(s,3H); 4,8(d,2H); 5,15(d,1H); 5,8(d,1H); 6,7(s,1H); 7,3 (d,1H); 7,4-8,0(m,4H); 8,35(d,1H).
  • 4. NMR im Lösungsmittel A: 3,7(s,2H); 3,85(s,3H); 4,0(s,3H); 4,85(d,2H); 5,1(d,2H); 5,8(d,1H); 6,7(s,1H); 7,4(d,1H); 7,6-8,0(m,4H); 8,4(d,1H).
  • 5. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 1-Bromoisochinolin mit HBr unter Bildung von 1,4- Dibromoisochinolin, Fp 95 bis 96º, und anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in CH&sub2;Cl&sub2; unter Bildung von 1,4-Dibromo-2-methylisochinolinium-tetrafluoroborat. NMR im Lösungsmittel A: 3,5(s,3H); 7,2-8,4(m,5H).
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 1,45(s,6H); 3,7(s,2H); 4,0(s,3H); 4,8(d,2H); 5,15(d,1H); 5,8(d,1H) 6,75(s,1H); 7,7-8,5(m,5H).
  • 7. NMR im Lösungsmittel A: 3,7(s,1H); 3,85(s,3H); 4,0(s,3H); 4,85(d,2H); 5,15(d,1H); 5,8(d,1H); 6,75(s,1H); 7,7-8,5(m,5H).
  • 8. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 1-Bromoisochinolin in konzentrierter H&sub2;SO&sub4; bei 0º mit KNO&sub3;. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, NaHCO&sub3; und EtOAc aufgearbeitet, wobei 1-Bromo-5-nitro-isochinolin, Fp 187 bis 8º, erhalten wurde. Umsetzung dieser Verbindung mit Trimethyloxonium-tetrafluoroborat in CH&sub2;Cl&sub2; ergab unreines 1-Bromo-2-methyl-5-nitroisochinolinium-tetrafluoroborat, welches als solches verwendet wurde. NMR im Lösungsmittel A: 3,5(s,3H); 7,7- 8,7(m,5H).
  • 9. NMR im Lösungsmittel A: 1,45(m,6H); 3,7(s,2H); 3,95(s,3H); 4,83(q,2H); 5,15(d,1H); 5,82(d,1H); 6,73 (s,1H); 7,7-8,7(m,5H).
    • Beispiele 121 bis 125
  • Zu einer gerührten Suspension von 3-Aminomethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyamino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (240 mg, 0,5 mmol) und Triethylamin (200 ul, 1,4 mmol) in EtOH (10 ml) mit 25º wurde 1-Methyl-4-methylthiochinazolinium-jodid (160 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Nach 1,5 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trocknung eingedampft, worauf der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgelöst und die Lösung mit überschüssiger 5%iger V/V wäßriger HOAc angesäuert wurde und das unlösliche Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde auf eine Diaion HP20-Kolonne aufgegeben, und das Produkt wurde durch eine Gradientenelution mit MeOH gereinigt. Unter Verwendung dieses allgemeinen Verfahrens und des entsprechenden quaternären Heterocyclus wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
  • Beispiel -R1 R2 Ausbeute (%) Anmerkungen
    • Anmerkungen
  • 1. NMR im Lösungsmittel A: 1,42(s,3H); 1,45(s,3H); 3,55 (q,2H); 4,0 (s,3H); 4,8 (q,2H); 5;1 (d, 1H); 5,82(d,1H); 6,72(s,1H); 7,85(t,1H); 8,0(d,1H); 8,12(t,1H); 8,55(d,1H); 8,95(s,1H).
  • 2. Die Ausfällung wurde erneut in der geringsten Menge verdünnter HOAc (5% V/V in Wasser) aufgelöst, und das Produkt wurde durch Chromatographie auf Diaion CHP 20- Harz unter Elution mit steigenden Mengen MeOH in Wasser isoliert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt, MeOH wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde gefriergetrocknet.
  • 3. Das Chinazolinium-Salz wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 4-Methylthiochinazolin (1,76 g, 10 mmol) und Allylbromid (5,0 ul, 60 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen schieden sich Kristalle des quaternären Salzes ab, die abfiltriert und mit Ether gewaschen wurden. NMR in d&sub6;DMSO: 2,9(s,3H); 5,3-5,6 (komplex, 4H); 5,95- 6,4(m,1H); 7,9-8,5 (komplex, 4H); 9,9(s,1H).
  • 4. NMR im Lösungsmittel A: 1,41 (s,3H); 1,43 (s,3H); 3,5(d,1H); 3,65(d,1H); 4,64(d,1H); 4,99(d,1H); 5,1(d,1H); 5,15(m,2H); 5,31(m,2H); 5,84(d,1H); 6,06(m,1H); 6,75(s,1H); 7,82(m,1H); 7,95(m,1H); 8,06(m,1H); 8,55(m,1H); 8,97(s,1H).
  • 5. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 2-Propylchinazol-4-one und 2,4-Bis-(4- methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-P&sup5;,P&sup5;-1,3,2,4-dithiaphosphetan (Lawssonsches Reagenz) (5,7 g) in Dimethoxyethan (100 ml) wurde 4 h gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Die Ausfällung wurde aus dem abgekühlten Gemisch abgetrennt und aus EtOH umkristallisiert, wobei 2- Propyl-4-mercaptochinazolin erhalten wurde. NMR in d&sub6;DMSO: 1,15(t,3H); 1,9(m,2H); 2,8(t,3H); 7,4-8,75 (komplex, 4H).
  • Ein Gemisch aus 2-propyl-4-mercaptochinazolin (3,3 g) und Natriumhydroxid (0,68 g) in Wasser (7 ml) wurde 10 min bei 25º gerührt. Methyljodid (1,1 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde noch 1 h fortgesetzt. Die Ausfällung wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 4- Methylthio-2-propylchinazolin erhalten wurde. NMR in CDCl&sub3;: 1,1(t,3H); 1,95(m,2H); 2,7(s,3H); 3,0(t,2H); 7,2-8,1 (komplex, 4H).
  • Eine Lösung von 2-Propyl-4-methylthiochinazolin (1,08 g) in Methyljodid (5 ml) wurde 18 h auf Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde aus dem abgekühlten Gemisch abgetrennt und mit Ether gewaschen, wobei 1-Methyl-4-methylthio-2-propylchinazolinium-jodid erhalten wurde. NMR in d&sub6;DMSO: 1,15(t,3H); 2,0(m,2H); 2,9(s,3H); 3,35(t,2H); 4,3 (s,3H); 7,9-8,6(komplex, 4H).
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 1,0(t,3H); 1,4(s,3H); 1,43 (s,3H); 1,8(m,2H); 3,03 (t,2H); 3,53 (q,2H); 3,96(s,3H); 4,56(d,1H); 5,04(d,1H); 5,06(d,1H); 5,82(d,1H); 6,72(s,1H); 7,6-8,5 (komplex, 4H).
  • 7. Das Ausgangsmaterial kann hergestellt werden durch Wiederholung des ersten, zweiten und dritten Teils der Anmerkung 5 unter Verwendung von 7-Chlorochinazol-4-one und unter Bildung von 7-Chloro-4-mercaptochinazolin, 7- Chloro-4-methylthiochinazolin-[NMR in CDCl&sub3;: 2,7(s,3H); 7,4-8,1 (komplex, 3H); 8,95(s,1H)] und 7-Chloro-1- methyl-4-methylthiochinazolinium-jodid [NMR in d&sub6;DMSO: 2,9 (s,3H); 4,3(s,3H); 8,0-8,6 (komplex, 3H); 9,7(s,1H)].
  • 8. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,3H); 1,43 (s,3H); 3,53 (q,2H); 3,97(s,3H); 4,62(d,1H); 4,96(d,1H); 5,9(d,1H); 5,84(d,1H); 6,72(s,1H); 7,9-8,9 (komplex, 4H).
  • 9. Das Ausgangsmaterial kann hergestellt werden durch Wiederholung des dritten Teils von Anmerkung 5 unter Verwendung von 4-Methylthiochinazolin und unter Bildung von 1-Benzyl-4-methylthiochinazolinium-chlorid. NMR in d&sub6;DMSO: 2,9(s,3H); 6,2(s,2H); 7,2-8,5 (komplex, 9H); 10,15(s,1H).
  • 10. NMR im Lösungsmittel A: 1,4(s,3A); 1,43(s,3H); 3,6(q,2H); 4,66(d,1H); 5,02(d,1H); 5,1(d,1H); 5,75(s,2H); 5,84(d,1H); 7,32(m,5H); 7,75-8,55 (komplex, 4H); 9,18(s,1H).
    • Beispiele 126 bis 130
  • Das in den Beispielen 57 bis 65 beschriebene Verfahren wurden wiederholt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialen verwendet und die folgenden Verbindungen erhalten wurden:
  • Beispiel -R1 -R2 Ausbeute (%) Anmerkungen
    • Anmerkungen
  • 1. NMR im Lösungsmittel A: 8,2(d,1H); 8,02 (d, 1H); 7,05(d,1H); 6,92(d,1H); 6,72(s,1H); 5,7-6,2(m,1H); 5,72(d,1H); 5,2-5,4(m,2H); 5,08(d,1H); 4,73(d,2H); 4,4(d,1H); 4,16(d,1H); 3,81(s,3H); 3,6(d,1H); 3,34(d.1H).
  • 2. NMR im Lösungsmittel A: 8,3(d,1H); 8,15 (d, 1H); 7,01(d,1H); 6,92(d,1H); 6,75(s,1H); 5,75(d,1H); 5,1(d,1H); 4,44(d,1H); 4,2(d,1H); 3,6-4,0(m,1H); 3,84(s,3H); 3,6(d,1H); 3,32(d,1H); 0,95-1,3 (m,4H).
  • 3. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 1-Ethyl-2-methyl-4-chinolon mit Toluol-p-sulfonylchlorid unter Bildung von 4-Chloro-1-ethyl-2-methylchinolinium-toluol-p-sulfonat.
  • 4. NMR im Lösungsmittel A: 7,3-8,65(m,5H); 6,76(s,1H); 5,72(d,1H); 5,05(d,1H); 4,56(br,2H); 4,32(q,2H); 3,6(d,1H); 3,35(d,1H); 2,78(s,3H); 1,42(s,6H); 1,38(t,3H).
  • 5. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 4-Amino-2-methylchinolin (5,0 g) und Allylbromid (3,32 ml) in Nitrobenzol (13,7 ml) wurde 1 h bei 100º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf unter 5º abgekühlt, und die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Eine Suspension dieses Materials in N wäßrigem NaOH (75 ml) wurde 3,5 h bei 100º gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit EtOAc (2·75 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1-Allyl-2-methyl-4-chinolon erhalten wurde. Umsetzung dieser Verbindung mit Toluol-p-sulfonylchlorid ergab 1-Allyl-4-chloro-2-methylchinolinium-toluol-p-sulfonat.
  • 6. NMR im Lösungsmittel A: 8,46 (d, 1H); 7,8-7,95 (m, 2H); 7,65(t,1H); 7,22(s,1H); 6,73 (s,1H); 6,05(m,1H); 5,72(d,1H); 5,04(d,1H); 5,2(d,1H); 5,1(br,1H); 4,8(d,1H); 4,75(d,1H); 4,56(d,1H); 4,52(d,1H); 3,55(d,1H); 3,4(d,1H); 2,63 (s,3H); 1,4(s,6H).
  • 7. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 1,2-Dimethyl-6-fluoro-4-chinolon mit Toluol-p-sulfonylchlorid unter Bildung 4-Chloro-1,2-dimethyl-6- fluorochinolinium-toluol-p-sulfonat.
  • 8. NMR im Lösungsmittel A: 7,7-8,6(m,3H); 7,04(s,1H); 6,72(s,1H); 5,82(d,1H); 5,13 (d,1H); 4,54(br,2H); 4,0(s,3H); 3,56(br,2H); 2,72(s,3H); 1,4(s,6H).
    • Beispiel 131
  • Das in Beispiel 67a beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1-((Z)-2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-4-chloropyridinium-toluol-p-sulfonat als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Der Rückstand aus dem Reaktionsgeschmisch wurde mit mit TFA während 10 min behandelt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt. Dabei wurde die folgende Verbindung in einer Ausbeute von 38% erhalten:
  • NMR im Lösungsmittel B: 1,9(m,2H); 2,4(m,4H); 3,3(m,2H); 3,4(d,1H); 3,6(d,1H); 4,2(d,1H); 4,3(d,m,3H); 5,15(d,1H); 5,85(d,1H); 6,95(d,1H); 7,05(d,m,2H); 8,0(d,1H); 8,2(d,1H).
    • Beispiele 132 bis 135
  • Das allgemeine Verfahren der Beispiele 16 bis 22 oder 23 bis 52 wurde wiederholt, wobei der entsprechende Chloroheterocyclus als Ausgangsmaterial verwendet wurde, sofern nichts anderes angegeben ist. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel -R1 -R2 Ausbeute (%) Anmerkungen
    • Anmerkungen
  • 1. HPLC-Eluiermittel Wasser/MeOH/HOAc 74:25:1 V/V/V.
  • 2. NMR im Lösungsmittel B: 3,4-3,7 (m,2H); 4,5-4,8 (m,2H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 7,0(s,1H); 7,55(d,1H); 8,5(d,1H); 9,4(s,1H).
  • 3. HPLC-Eluiermittel Wasser/MeOH/HOAc 89:10:1 V/V/V.
  • 4. NMR im Lösungsmittel B: 1,56(s,6H); 3,4(d,1H); 3,66(d,1H); 4,38(s,2H); 5,16(s,2H); 5,14(d,1H); 5,82(d,1H); 7,0(s,1H); 6,9-7,2(m,2H); 8,0-8,4(m,2H).
  • 5. Das Ausgangsmaterial wurde erhalten durch Umsetzung von 4-Methylthiopyridin mit 2-Chloroacetamidin-hydrochlorid in EtOH unter Rückfluß währen 18 h und unter Bildung von 1-Amindinomethyl-4-methylthiopyridinium-chlorid. NMR im Lösungsmittel B: 2,71(s,3H); 5,6(s,2H); 7,98 (d, 2H); 8,84 (d, 2H). Oxidation dieser Verbindung mit Metachlorperbenzoesäure in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0º bis Raumtemperatur während 5 h ergab 1-Amindinomethyl-4-methylsulfinylpyridinium-chlorid. NMR im Lösungsmittel B: 2,99(s,3H); 8,6(d,2H); 9,38(d,2H).
  • 6. Die Umsetzung wurde unter Verwendung von 1-[2-(t- Butoxycarbonylamino)ethyl]-4-chloropyridinium-toluol-psulfonat ausgeführt. Ausbeute 40%.
  • 7. HPLC-Eluiermittel Wasser/MeOH/HOAc 59:40:1 V/V/V.
  • 8. Das gereinigte Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;/TFA 1:2 V/V während 30 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ether geschüttet.
  • 9. NMR im Lösungsmittel B: 3,2-3,6(m,4H); 3,96(s,3H);4,1- 4,6(m,4H); 5,15(d,1H); 5,77(d,1H); 7,07(s,1H); 6,9- 7,3 (m,2H); 8,0-8,4(m,2H).
  • 10. HPLC-Eluiermittel Wasser/MeOH/HOAc 54:45:1 V/V/V.
  • 11. NMR im Lösungsmittel B: 1,55(s,6H); 3,4-3,6 (m,2H); 3,95(s,3H); 4,4-4,6(m,2H); 5,2(d,1H); 5,9(d,1H); 5,4(s,2H); 7,1(s,1H); 7,0-7,2, 8,2-8,4(m,m,3H); 7,8- 8,3(m,4H).
  • 12. Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Umsetzung von 4-Nitro-3-hydroxy-pyridin-N-oxid mit Acetylchlorid unter Rückfluß während 1 h. Das rohe Produkt wurde durch rasche Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/Me0H 7:3 V/V als Eluiermittel gereinigt, wobei 4-Chloro-3-hydroxypyridin-N-oxid erhalten wurde. Reduktion dieser Verbindung mit Raney- Nickel und Wasserstoff bei Raumtemperatur während 2 h in MeOH ergab 4-Chloro-3-hydroxypyridin. Diese Verbindung wurde mit NaOH in DMSO bei 50º umgesetzt, wobei das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 4-Nitrobenzylbromid während 1 h behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ether aufgearbeitet, und das Produkt wurde mit HCl/Ether umgesetzt, wobei 4-Chloro- 3-(4-nitrobenzyloxy)pyridin-hydrochlorid erhalten wurde. Umsetzung der freien Base mit überschüssigem Methyljodid bei Raumtemperatur während 24 h ergab 4- Chloro-1-methyl-3- (4-nitrobenzyloxy)pyridinium-jodid. NMR in d&sub6;DMSO: 4,35(s,3H); 5,6(s,2H); 7,7(d,2H); 8,3 (d,2H); 8,4(d,1H); 8,7(d,1H); 9,15(s,1H).
    • Beispiel 136
  • Das allgemeine Verfahren, das in den Beispielen 57 bis 65 beschrieben ist, wurde wiederholt. Dabei wurde die folgende Verbindung in einer Ausbeute von 77% erhalten.
  • NMR im Lösungsmittel A: 1,67(br,4H); 2,05(br,4H); 3,23 (d,1H); 3,53(d,1H); 4,2(d,1H); 4,45(d,1H); 4,74(d,1H); 5,02(d,1H); 5,1-5,3 (m,2H); 5,65(d,1H); 5,8-6,1(m,1H); 6,73(s,1H); 6,97(br,1H); 7,28(br,1H); 8,07(br,2H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt durch Kondensation von 2-[((Z)-1-t-Butoxycarbonyl)cyclopent-1-yl)]oxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure und 7-Amino-3- azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure unter Verwendung des Verfahrens der Anmerkung 3 von Beispiel 66. Dabei wurde 3- Azidomethyl-7-(2-[((Z)-1-t-butoxycarbonyl)cyclopent-1- yloximino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) ceph-3- em-4-carbonsäure mit der folgenden NMR in CDCl&sub3; erhalten: 1,38(s,9H); 1,72(br,4H); 2,06(br,4H); 3,3 (d,1H); 3,54(d,1H); 3,87(d,1H); 4,34(d,1H); 5,03 (d,1H); 5,82(q,1H); 6,69(s,1H); 7,27(s,15H); 8,18(d,1H).
  • Die Azidomethyl-Verbindung wurde entsprechend dem obigem Verfahren zur 3-Aminomethyl-Verbindung reduziert, die durch Chromatographie auf XAD-2-Harz gereinigt und ohne volle Charakterisierung verwendet wurde.
  • Formeln

Claims (11)

1. Cephalosporin-Derivat der Formel I,
worin
X für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl (R- oder S-Konfiguration) steht;
R1 die Formel VI
aufweist;
R11 für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl steht, das jeweils in der 5-Stellung gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
oder R11 für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4- yl, 2-Amino-pyrimidin-5-yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin-2-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5- Amino-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl steht;
R12 für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (1- 3C)Alkyl-(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-3C)alkyl, (3-6C)Alkenyl, (5-8C)Cycloalkenyl, (3-6C)Alkinyl, (2-5C)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Triphenylmethyl, (1-3C)Halogenoalkyl, (2-6C)Hydroxyalkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(2- 4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfinyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfonyl-(1-4C)alkyl, (2-6C)Aminoalkyl, (1-4C)Alkylamino-(2-6C)alkyl, (2-8C)Dialkylamino-(2-6C)alkyl, (1- 5C)Cyanoalkyl, (1-4C)Azidoalkyl, (2-5C)Ureidoalkyl, 3- Amino-3-carboxypropyl, 2-(Amidinothio)ethyl, 2-(N-Aminoamidinothio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl oder 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl steht,
oder R12 die Formel -(CH&sub2;)n-R13 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R13 für Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino oder N-Methylpiperazino steht, wobei jede Gruppe R13 gegebenenfalls durch (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist,
oder R12 die Formel -(CH&sub2;)m-W-R14 aufweist, worin m für 0 bis 3 steht, W für Schwefel oder eine direkte Bindung steht und R14 für Phenyl oder Pyridinio-(1- 4C)alkylen steht, oder R14 für Pyridyl, Imidazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, 1-(1-4C)Akyltetrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl steht, worin die Bindung mit W über einen Kohlenstoff oder über einen ungeladenen Stickstoff erfolgt, wobei jede Gruppe R14 gegebenenfalls, sofern möglich, durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus (1-4C)Alkyl, Amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Nitro, (2-5C)Alkoxycarbonyl, Cyano und Sulfo,
oder R12 die Formel -(CH&sub2;)n-CO-R15 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R15 für (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
oder R12 die Formel -COR16 oder -(CH&sub2;)n-OCO-R16 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R16 für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Halogenoalkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
oder R12 die Formel -G-CH&sub2;-R17 aufweist, worin G für Carbonyl oder eine direkte Bindung steht und R17 für Phthalimido steht,
oder R12 die Formel -NR18R19R20 aufweist, worin R18, R19 und R20 für (1-4C)Alkyl stehen, oder R18 für (1- 4C)Alkyl steht und R19 und R20 unter Bildung eines (3- 6C)carbocyclischen Rings verbunden sind, oder R18, R19 und R20 unter Bildung eines 1-Azonia-4-azabicyclo[2,2,2]octans oder 1-Azonia-3,5,7-triazatricyclo[3,3,1,1³,&sup7;]decans verbunden sind,
oder R12 die Formel X
aufweist, worin p für 1 oder 2 steht und R21 und R22 für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl stehen,
oder R12 die Formel -P(O)R23R24 aufweist worin R23 für Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, (2-8C)Dialkylamino, Phenoxy, Phenylamino oder eine der oben für R13 angegebenen Gruppen steht und R24 für (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (2-8C)Dialkylamino, Phenoxy, Phenylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino oder N-Methylpiperazino steht,
oder R12 die Formel -CH&sub2;P(O)R25R26 aufweist, worin R25 und R26 für Hydroxy oder (1-4C)Alkoxy stehen,
oder R12 die Formel -CH(SR27)COOR28 aufweist, worin R27 für (1-4C)Alkyl steht und R28 für Wasserstoff oder (1- 6C)Alkyl steht,
oder R12 die Formel XI
aufweist, worin m für 0 bis 3 steht, R29 für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl oder Methylthio steht, R30 für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (2-5C)Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino oder gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht, oder R29 und R30 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen (3-7C)carbocyclischen Ring bilden, und R31 für Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxy, (1- 4C)Alkylamino, Phenylamino oder eine der oben für R13 angegebenen Gruppen steht oder die Formel NHOR32 aufweist, worin R32 für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
mit der Maßgabe, daß, wenn R12 Phenyl enthält, dieses Phenyl, wenn nichts anderes angegeben ist, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind, aus Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxy, Nitro, Carbamoyl, Cyano und Aminomethyl;
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht;
R3 für Carboxy oder einen biologisch abbaubaren Ester davon steht;
R4 die Formel XII, XIII oder XIV
oder eine tautomere Form davon aufweist, wobei das Radikal der Formel XII, XIII oder XIV eine positive Ladung tragen kann oder irgendeine mögliche deprotonierte Form einer solchen geladenen Gruppe aufweist, und worin
R32 für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder (CH&sub2;)q-COOR41 steht, worin q für 1 bis 6 und R41 für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht,
R33 und R34 ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Hydroxy, Cyano, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-6C)alkyl, Heteroaryl und -(CH&sub2;)q-COOR41, worin q und R41 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder R33 und R34 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Hexahydroazepin-Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann,
oder R32 und R33 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff und dem Stickstoff, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem Benzol- Ring kondensiert sein kann,
R35 und R37 ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl-(1-6C)alkyl und -(CH&sub2;)qCOOR41, worin q für 1 bis 6 steht und R41 für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht,
R36 und R38 ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl, Naphthyl und Phenyl-(1-6C)alkyl,
oder R36 und R37 unter Bildung einer Kohlenstoffkette miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit der Stickstoff-Kohlenstoff-Stickstoff-Kette, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann,
der Ring Y für Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol oder Imidazol steht, die jeweils gegebenenfalls, sofern möglich, mit einem Benzol-, Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring kondensiert sein können,
R39 für Wasserstoff, Amino, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Alkenyl, (2-8C)Alkoxyalkyl, -(CH&sub2;)q-COOR41, -(CH&sub2;)q-CONH2, -(CH&sub2;)q-S(O)s-R42 oder -(CH&sub2;)q-NHCO-R42 steht, worin q für 1 bis 6 steht, R41 für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht, s für 0, 1 oder 2 steht und R42 für (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht,
oder R39 für (3-8C)Alkanoylmethyl, Benzoylmethyl, (1- 6C)Primärhydroxyalkyl, (1-6C)Primäraminoalkyl, (1- 4C)Alkylamino-(1-6C)alkyl, Di(1-4C)alkylamino-(1-6C)alkyl, (1-6C)Alkoxy, (1-6C)Alkylamino, Phenyl-(1-6C)alkyl, Phenyl-(1-6C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1- 4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl oder die Formel -(CH&sub2;)n-N=CR43NR44R45 oder -(CH&sub2;)nC(NR43)NR44R45 (oder ein Tautomer davon) steht, worin n für 1 bis 4 steht und R43, R44 und R45, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl stehen,
R40 für Wasserstoff oder einen oder zwei Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Amino, Nitro, (1-6C)Alkyl, Carboxy, (2-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkoxy, Cyano, Carbamoyl, (1-6C)Halogenoalkyl, (1-6C)Azidoalkyl, (1-6C)Aminoalkyl, (2-4C)Aminoalkylthio-(1- 4C)alkyl, (2-6C)Alkanoylamino, (2-6C)Alkanoylamino-(1- 4C)alkyl, (2-6C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, Benzyl, Benzyloxy und Heteroarylthio;
wobei, wenn R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 oder R40 einzeln für Phenyl oder Naphthyl steht oder solches enthält, das Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Radikale substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Carbamoyl, (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy und (2-6C)Alkoxycarbamoyl, und wobei, wenn R33 oder R34 für Heteroaryl steht oder R40 für Heteroarylthio steht, der Heteroaryl-Ring ein 5- oder 6gliedriger Ring ist, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
und wobei, wenn die Verbindung der Formel I keine positive Ladung trägt, auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon eingeschlossen sind, und wobei, wenn die Verbindung der Formel I Carboxy trägt, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
2. Cephalosporin-Derivat der Formel I, worin
X für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl (R- oder S-Konfiguration) steht;
R1 die Formel VI aufweist;
R11 für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl steht, das jeweils gegebenenfalls in der 5-Stellung durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
oder R11 für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4- yl, 2-Aminopyrimidin-5-yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin-2-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5- Amino-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl steht;
R12 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmenthyl, Cyclopentylmethyl, Allyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Propargyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Triphenylmethyl, 2-Chloroethyl, 2-Bromoethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methylthioethyl, 2- Methansulfinylethyl, 2-Methansulfonylethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, Azidomethyl, 2- Azidoethyl, 3-Amino-3-Carboxypropyl, 2-(Amidino)ethyl, 2-(N-Aminoamidino)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan- 3-yl oder 2 Oxotetrahydrofuran-3-yl steht,
oder R12 die Formel -(CH&sub2;)n-R13 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R13 für Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino oder N-Methylpiperazino steht, wobei jede Gruppe R13 gegebenenfalls durch Methyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist,
oder R12 die Formel -(CH&sub2;)m-W-R14 aufweist, worin m für 0 bis 3 steht, W für Schwefel oder eine direkte Bindung steht und R14 für Phenyl, Pyridiniomethylen oder 2- Pyridinoethylen steht, oder R14 für Imidazolyl, 1,3,4- Thiadiazolyl, Tetrazolyl, 1-Methyltetrazolyl, Thiazolyl oder Isoxazolyl steht, worin die Bindung mit W über einen Kohlenstoff oder einen ungeladenen Stickstoff erfolgt, wobei jede Gruppe R14 gegebenenfalls, sofern möglich, durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Methyl, Amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Nitro, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano und Sulfo,
oder R12 die Formel -(CH&sub2;)n-CO-R15 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R15 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht,
oder R12 die Formel -COR16 oder (CH&sub2;)n-OCO-R16 aufweist, worin n für 1 bis 4 steht und R16 für Wasserstoff, Methyl, Chloromethyl, Bromomethyl, 2-Chloroethyl, 2-Bromoethyl, Phenyl oder Benzyl steht,
oder R12 die Formel -G-CH&sub2;-R17 aufweist, worin G für Carbonyl oder eine direkte Bindung steht und R17 für Phthalimido steht,
oder R12 die Formel -NR18R19R20 aufweist, worin R18, R19 und R20 für Methyl oder Ethyl stehen, oder R18 für Methyl oder Ethyl steht und R19 und R20 miteinander unter Bildung eines Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Rings verbunden sind, oder R18, R19 und R20 unter Bildung eines 1-Azonia-4-azabicyclo[2,2,2]octans oder 1-Azonia-3,5,7-triazatricyclo- [3,3,1,1³,&sup7;]decans verbunden sind,
oder R12 die Formel X aufweist, worin p für 1 oder 2 steht und R21 und R22 für Wasserstoff oder Methyl stehen,
oder R12 die Formel -P(O)R23R24 aufweist, worin R23 für Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, (2-8C)Dialkylamino, Phenoxy, Phenylamino oder eine der für R13 angegebenen Gruppen steht und R24 für (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (2-8C)Dialkylamino, Phenoxy, Phenylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino oder N-Methyl-piperazino steht,
oder R12 die Formel -CH&sub2;P(O)R25R26 aufweist, worin R25 und R26 für Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy stehen,
oder R12 die Formel -CH(SR27)COOR28 aufweist, worin R27 für Methyl oder Ethyl steht und R28 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
oder R12 die Formel XI aufweist, worin m für 0 bis 3 steht, R29 für Wasserstoff, Methyl oder Methylthio steht, R30 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyano, Carboxy, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl oder Methan-sulfonylamino oder gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht, oder R29 und R30 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlestoff, an den sie gebunden sind, einen Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptan-Ring bilden, und R31 für Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Phenylamino oder eine der oben für R13 angegebenen Gruppen steht oder die Formel NHOR32 aufweist, worin R32 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht,
mit der Maßgabe, daß, wenn R12 Phenyl enthält, dieses Phenyl, sofern nichts anderes angegeben ist, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind, aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Carboxy, Nitro, Carbamoyl, Cyano und Aminomethyl;
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht;
R3 für Carboxy, COOCHR46OCOR47, OOCHR46SCOR47, COOCHR46COR47, COOCHR46OR47, COOCOOR46, COOCHR460COOR47, COOCH&sub2;CH&sub2;NR47R47, COOCHR46OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, COOCH&sub2;OCO(CH&sub2;)t-CHR48-NH&sub2; oder die Formel XV, XVI oder XVII
steht, worin t für 0 oder 1 steht, R46 für Wasserstoff oder Methyl steht, R47 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder i-Butyl steht, R48 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder t-Butyl steht, R49 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht, R50 für Wasserstoff oder ein, zwei oder drei Radikale steht, die ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Nitro, Methyl, Methoxy, Methylthio, Methansulfinyl, Methansulfonyl, Methoxycarbonyl, Methoxythiocarbonyl, Acetylamino, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzolsulfinyl, Benzolsulfonyl, Phenoxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl oder Phenoxythiocarbonyl, R51 für Wasserstoff oder eine der für R50 angegebenen Gruppen steht und R52 für Wasserstoff oder ein, zwei oder drei Radikale steht, die ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy;
R4 die Formel XII, XIII oder XIV oder eine tautomere Form davon aufweist, wobei das Radikal der Formel XII, XII oder XIV eine positive Ladung tragen kann oder irgendeine mögliche deprotonierte Form einer solchen geladenen Gruppe aufweist, und worin
R12 für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Naphthyl oder -(CH&sub2;)q-COOR41 steht, worin q für 1 bis 6 steht und R41 für Wasserstoff und Methyl steht,
R33 und R34 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Cyano, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder -(CH&sub2;)q-COOR41, worin q und R41 die obenangegebenen Bedeutungen besitzen,
oder R33 und R34 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Hexahydroazepin-Ring bilden, wobei dieser Ring gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann, oder R32 und R33 miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff und dem Stickstoff, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann,
R35 und R37 ausgewählt sind, aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und -(CH&sub2;)qCOOR41, worin q für 1 bis 6 steht und R41 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R36 und R38 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Naphthyl und Benzyl,
oder R36 und R37 als Kohlenstoffkette miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit der Stickstoff- Kohlenstoff-Stickstoff-Kette, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann,
der Ring Y für Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol oder Imidazol steht, der jeweils gegebenenfalls, sofern möglich, mit einem Benzol-, Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring kondensiert sein kann,
R39 für Wasserstoff, Amino, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, But-3-enyl, But-4-enyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Ethoxymethyl, -(CH&sub2;)q-COOR41-, -(CH&sub2;)q-CONH2, -(CH&sub2;)q-S(O)s-R42 oder -(CH&sub2;)q-NHCO-R42 steht, worin q für 1 bis 6 steht, R41 für Wasserstoff oder Methyl steht, s für 0, 1 oder 2 steht und R42 für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder t-Butoxy steht,
oder R39 für Acetylmethyl, Benzoylmethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Benzyl, 2-Phenethyl, Benzyloxy, 2-Phenoxyethyl, (2-Methoxyethoxy)methyl oder die Formel (CH&sub2;)nN=CR43NR44R45 oder (CH&sub2;)nC(NR43)NR44R45 (oder ein Tautomer davon) steht, worin n für 1 bis 4 steht und R43, R44 und R45, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R40 für Wasserstoff oder einen oder zwei Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, t-Butyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Carbamoyl, Chloromethyl, Bromomethyl, Trifluoromethyl, 2-Chloroethyl, Azidomethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, (2-Aminoethylthio)methyl, Acetylamino, Acetylaminomethyl, 2-Acetylaminoethyl, Acetoxymethyl, 2-Acetoxyethyl, Benzyl, Benzyloxy, Furylthio, Pyrrolylthio, Thienylthio, Thiazolylthio, Isothiazolylthio, Oxazolylthio, Isoxazolylthio, Imidazolylthio, Pyrazo- lylthio, 1,2,3-Thiadiazolylthio, 1,2,4-Thiadiazolylthio, 1,2,3-Oxadiazolylthio, 1,2,4-Oxadiazolylthio, 1,2,3-Triazolylthio, 1,2,4-Triazolylthio, Tetrazolylthio, Pyrimidinylthio, Pyridylthio und Pyrazinylthio;
wobei wenn R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 oder R40 jeweils für Phenyl oder Naphthyl stehen oder solches enthalten, das Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Radikale substituiert ist, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Carbamoyl, Methyl, Methoxy und Ethoxycarbonyl;
und wobei, wenn die Verbindung der Formel I keine positive Ladung trägt, auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon eingeschlossen sind, und wobei, wenn die Verbindung der Formel I Carboxy trägt, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
3. Cephalosporin-Derivat nach Anspruch 1 oder 2, worin X für Schwefel, R1 für die Formel VI, R2 für Wasserstoff, R3 für Carboxy und R4 für die Formel XIV steht.
4. Cephalosporin-Derivat nach Anspruch 3, worin R11 für 2- Aminothiazol-4-yl steht.
5. Cephalosporin-Derivat nach Anspruch 3 oder 4, worin R12 für Methyl, Ethyl, i-Propyl, Allyl, Propargyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, 2-Chloroethyl, 2-Bromoethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Benzyl oder die Formel XI steht, worin n für 0 steht, R29 und R30 beide für Wasserstoff oder Methyl stehen oder miteinander verbunden sind, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden, und R31 für Hydroxy oder Methoxy steht.
6. Cephalosporin-Dervivat nach Anspruch 5, worin R4 die Formel XIV aufweist, worin der Ring Y für Pyridin, das gegebenenfalls mit einem Benzol- oder Cyclopentan-Ring kondensiert ist, Pyrimidin, das gegebenenfalls mit einem Benzol-Ring kondensiert ist, Thiazol oder Isoxazol steht.
7. Cephalosporin-Derivat nach Anspruch 6, worin R39 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Allyl, Carbamoylmethyl, (2-Acetylamino)ethyl, Methylthiomethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Aminoethyl, 4-Nitrobenzyl, CH&sub2;CH&sub2;N=C(CH&sub3;)NH&sub2; oder CH&sub2;C(NH)NH&sub2; steht und R40 für Wasserstoff, Fluor, Amino, Methyl, Methoxy oder Carbamoyl steht.
8. Cephalosporin-Derivat, welches ausgewählt ist aus den in der Folge aufgeführten Verbindungen und den pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen davon:
-R12 -R4
9. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Derivats nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII
durch Addition der Amino-Gruppe an eine aktivierte C=C oder C=N Bindung, die an Kohlenstoff das Radikal R50 trägt, und anschließende Eliminierung von HR50 aus dem Produkt, wobei R50 für ein abspaltbares Radikal steht;
b) zur Herstellung solcher Verbindungen, die ein Carboxy- und/oder Amino-Radikal tragen, Schutzgruppenabspaltung von der entsprechenden Verbindung, die an Stelle des entsprechenden Wasserstoffatoms eine Schutzgruppe trägt;
c) zur Herstellung solcher Verbindungen, worin X für Sulfinyl steht, Oxidation der entsprechenden Verbindung, worin X für Schwefel steht;
d) zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R4 die Formel XIV aufweist, worin R39 die Formel (CH&sub2;)nN=CR43NR44R45 aufweist, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R4 die Formel XIV aufweist, worin R39 die Formel (CH&sub2;)n-NH2 aufweist, mit einer Verbindung der Formel R34R50C=NR44R45, und anschließende Eliminierung von HR50 aus dem Produkt, wobei R50 für ein abspaltbares Radikal steht;
e) Acylierung einer Verbindung der Formel XIX mit einer Säure der Formel R51-OH, worin R51 die Formel VI aufweist, oder einem aktivierten Derivat davon;
f) zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R1 die Formel VI aufweist, worin R12 für etwas anderes als Wasserstoff steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 die Formel VI aufweist, worin R12 für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel R50-R52, worin R50 für ein abspaltbares Radikal steht und R52 für einen der Werte von R12 außer Wasserstoff steht;
g) Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI
mit einer Verbindung der Formel H&sub2;N-O-R12;
h) zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R11 für 2-Aminothiazol-4-yl steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel XXII,
worin R53 für Chlor oder Brom steht, mit Thioharnstoff;
worauf, wenn die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder des Zwitterions erhalten wird und ein Salz gewünscht wird, die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder des Zwitterions mit einer Säure umgesetzt wird, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, oder wenn die Verbindung der Formel I Carboxy trägt, mit einer Base umgesetzt wird, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein Cephalosporin-Derivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.
11. Cephalosporin-Derivat der Formel XIX,
worin X, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionssalze davon.
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