DE3445712A1

DE3445712A1 - Ungesaettigte kampferderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem gebiet der pharmazie und der kosmetik

Info

Publication number: DE3445712A1
Application number: DE19843445712
Authority: DE
Inventors: Shroot Antibes Braham; Serge Claye Souilly Forestier; Alain Chatou Lagrange; Gérard Epinay-sur-Seine Lang
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1983-12-16
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1985-06-27
Also published as: BE901277A; CA1247122A; FR2556718B1; GB8431611D0; JPH0733707A; NL8403805A; JPH0613459B2; AU582132B2; IT1179512B; JP2505103B2; GB2151618A; AU3682384A; CH663950A5; NL191736C; US4766235A; LU85144A1; FR2556718A1; DE3445712C2; GB2151618B; JPS60152436A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue ungesättigte Kampferderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Pharmazie und in der Kosmetik.

Die erfindungsgemäßen neuen ungesättigten Kampferderivate weisen eine Aktivität bei der topischen und systemischen Behandlung der Akne, der Psoriasis und anderer Dermatosen oder inflammatorischer und allergischer Hauterkrankungen sowie eine Antitumoraktivität auf. Darüber hinaus können sie auch für die Behandlung von Hautatopien und respiratorischen Atopien verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen ungesättigten Kampferderivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel:

(D

worin bedeuten:

R bis R₇ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den Trifluoromethylrest,

Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen Rest -C=N, einen Oxazolinylrest oder einen Rest, der einer der folgenden Formeln entspricht:

(i) -CH-R₁₀
^R9

"(f - ^Rii

worin darstellen:

- R

ο ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den Rest -OR...,

- R.,- den Rest -N "^ oder den Rest -OR..., 10 ^_r„ 14

-R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, den Rest -OR₁^ oder den Rest -(CH₉) N^ , worin ρ für die Zahl 0,1,2 oder 3

""">· γ. Il

steht, r' und r", die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen Aralkylrest darstellen oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden oder worin r' ein Wasserstoffatom und r" einen Rest einer Aminosäure oder

von Glucosamin darstellen,

- R₁₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkanoylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Alkenylrest,

- R - ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen Rest e ine s Zucker s,

a, b, c, d und e die Zahl 0 oder 1, wobei einerseits dann, wenn b und/oder d= 1,a+b + c + d + e>2 und andererseits dann, wenn b und d=0,a+c+e= 3,

sowie die geometrischen und optischen Isomeren dieser Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I), in denen bedeuten: 1) a+b+c+e=0 und d= 1,
2)a+b+c=0, d=1 und e = 1, wenn

R₉

und. -C-R₁₁ darstellt und

3)a+b+e=0,c=1 und d = 1, wenn R₁, R. und ein Wasserstoffatom und R_g ein Wasserstoffatom, -CH^ oder -OCH-. darstellen.

Unter dem Ausdruck "Alkylrest" sind erfindungsgemäß zu

verstehen die Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Ethylhexyl,
Octyl, Dodecyl, Hexadecyl, Octadecylreste.

Unter dem"niederen Alkylrest" sind erfindungsgemäß zu verstehen die Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-ButyIreste.

Wenn die Reste R₁ bis R₇ einen niederen Alkylrest darstellen, handelt es sich dabei vorzugsweise um einen Methylrest.

Bei demⁿniederen Alkoxyrest" handelt es sich um einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy- oder Isopropoxyrest.

Unter dem "Arylrest" ist erfindungsgemäß zu verstehen ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen Hydroxylrest oder eine Nitro-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppe.

Unter dem "Alkenylrest" ist erfindungsgemäß zu verstehen
ein Rest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Propenyl-, Butenyl- und Isopentenylreste.

-ie- 3UH712

Unter dem"Cycloalkylrest" ist erfindungsgemäß ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest zu verstehen.

Unter dem"Monohydroxyalkylrest" sind erfindungsgemäß die Reste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylreste,zu verstehen.

Unter dem'Polyhydroxyalkylrest" ist erfindungsgemäß zu verstehen ein Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen, insbesondere 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxypropyl und 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl.

Beispiele für den"Aralkylrest"sind der Benzylrest sowie der Phenethylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxylfunktion, eine Alkoxy- oder quaternäre Ammoniumgruppe.

Wenn der Rest R . einen"Alkanoylrest" darstellt, handelt es sich dabei vorzugsweise um einen Acetyl- oder Propionylrest.

Wenn die Reste r¹ und r" gemeinsam einen"Heterocyclus" bilden, kann es sich dabei um einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidinorest handeln.

Unter dem Ausdruck "Rest eines Zuckers" ist hier ein

Rest zu verstehen, der von einem Zucker, wie Glucose, Mannit oder Pentaerythrit, abgeleitet ist.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, kann es sich dabei handeln entweder um Salze eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eines organischen Amins, wenn sie mindestens eine freie Säurefunktion tragen, oder um Salze einer mineralischen oder organischen Säure, insbesondere um Hydrochloride, Hydrobromide und Citrate, wenn sie mindestens eine Aminfunktion tragen.

Zu den erfindungsgemäß besonders bevorzugten ungesättigten Kampferderivaten gehören diejenigen, die den folgenden allgemeinen Formeln entsprechen:

(ID

worin bedeuten:

X die m- oder p-Stellung des aromatischen Kerns,

ein Wasserstoffatom,

. bis R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und

entweder den Rest -C-OR , worin R ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest darstellt,

0
oder den Rest " _ ,

.r '

worin r¹ ein Wasserstoffatom und r" einen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen Phenylrest, einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest darstellen oder worin r' und r" gemeinsam einen Piperidinring bilden;

(III)

worin bedeuten;

ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,

R. und R₁- ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
und

R„ ~^CH3' ^wenn mindestens einer der Reste R.., R, und R₁- einen Alkylrest darstellt, oder einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest 0

- C - OR

15'

worin R. ^ darstellt ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest, wobei R„ in der p-Stellung des aromatischen Kerns vorliegt;

R,

(IV)

R,

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom,

R. und R,- ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest und

einen ReSt-C-OR₁₅ , worin

₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest darstellt,

wobei R₀ und X in der m- oder p-Stellung des aromatics

sehen Kerns vorliegen;

(V)

R.

worin bedeuten:

die Reste R₁ bis R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und _o

Il

Rg den Rest -C-OR₁₅, worin R₁₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen niederen HydroxyalkyIrest darstellt.

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (II) gehören insbesondere die folgenden:

/Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-iE,3E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer, /lithoxy-carbonyl^-methyl-S-butadien-IE ,3z7~yl-4 ' -benzyliden-3E-kampfer, /Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E_7-yl-3 '-benzyliden-3E-kampfer, /Ethoxy-carbonyl-4-butadien-1E, 3E_7-yl-4 '-benzyliden-3E-kampfer,

/pthoxy-carbonyl-4-methyl-4-butadien~1E,3E7~yl-4'-benzyliden-3E-kampfer, ^Pctadecyl-oxy-carbonyl-4-raethyl-3-butadien-1E,3E7~yl-4'-benzyliden-SE-kampfer, /pthoxy-carbonyl-4-methyl-i-butadien-1E,3E7~yi-4·-benzyliden-3E-kampfer, /Ethoxy-carbonyl^-methyl^-butadien-IE/SEy-yl^ '-benzyliden-3E-kämpfer, /Carboxy-4-methy 1-2-butadien-1E, 3E_7-y 1-4 '-benzyliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4-butadien-1E,3E_7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer, /Carboxy-4-me thy 1-3-butadien-1E, 3E_7-y 1-4 '-benzyl iden-3E-kampfer,

₍/parboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3E_7-yl-3 '-benzyliden-SE-kampfer,

/Carboxy^-methyl-S-butadien-IE/SZy-yl^ '-benzyliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4-methyl-1-butadien-1E,3E/-y1-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4-methy1-4-butadien-1E,3Ej-y1-4'-ben zy1iden-3E-kampfer,

^-Ethyl-carbamyl^-methyl-S-butadien-IE^Ej-yl^ '-benzyliden-3E-kampfer,

/5^>iperidyl-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Ji-p-Hydroxy-phenyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E7-yl-4'-benzyliden-SE-kampfer,

/N-Hydroxy-2-ethyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer.

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (III) gehören insbesondere die folgenden:

/Methoxy-carbonyl-4 '-phenyl-S-methyl^-propen^Ef/yliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4 ' -phenyl-S-methyl^-propen^Ey-yliden^E-kampf er

-22- 3U5712

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (IV) gehören insbesondere die folgenden:

^/Ethoxy-carbonyl-4 '-phenyl-2-ethen-1E_7-yl-4 ' -benzyliden-3E-kampfer,

/Ethoxy-carbonyl-3'-phenyl-2-ethen-iE7~yl-4'-benzyliden-3E-kämpfer,

/Ethoxy-carbonyl-4'-phenyl-2-methyl-2-ethen-1E7~yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Ethoxy-carbonyl-4'-phenyl-2-methyl-1-ethen-1E/-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4·-phenyl-2-methyl-1-ethen-iEy-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

^Carboxy-4'-phenyl-2-ethen-iE7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer, ^Carboxy-4'-phenyl-2-methyl-2-ethen-1E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer.

Unter den Verbindungen der Formel (V) ist insbesondere die folgende zu erwähnen:

/.Dirnethyl-2 , ö-methoxy-carbonyl-V-heptatrien-2E, 4E, 6E_7-yliden-3E-kampfer.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) können verschiedene Syntheseverfahren angewendet werden. Bei diesen Verfahren handelt es sich um die folgenden:

A) Erstes Verfahren

Dieses Verfahren besteht darin, daß mit einer Verbindung der Formel (1) und dem Kampfer (2) natürlichen oder synthetischen Ursprungs eine klassische Aldolkondensation durchgeführt wird

Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Formel (1) die oben für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wobei R_ft jedoch nicht sein kann

-C-R₁₁ , worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest ■ι Il Il

oder den Rest -(CH₉) -S

^ P

darstellt, wenn ρ φ Ο.

Die Aldolkondensation kann in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalialkoholats oder einer mineralischen Base, wie z.B. eines Alkaliamids oder -hydrids oder eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids_fdurchgeführt werden. Dieses Verfahren ist besonders gut geeignet für die Synthese

der Verbindungen der Formol (111).

Die Verbindungen der Formel (1), in denen a + b + e = 0 und cundd = 1, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Aldolkondensation einer Verbindung der Formel (3) mit einer Verbindung der Formel (4) nach dem folgenden Reaktionsschema:

R,

1
(3)

Rr

(4)

R₄

Diese Aldolkondensation kann unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend angegeben durchgeführt werden.

B) Zweites Verfahren

Dieses Verfahren besteht darin, daß man das Kampforochinon

(5) (mit der Konfiguration d oder 1 oder in Form einer d + 1-Isomerenmischung) mit einer Verbindung der Formel

(6) kondensiert

Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Verbindung der Formel (6) die oben für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wobei R„ jedoch nicht darstellen kann -C-R₁₁, worin R₁₁ ein Wasserstoff-

ii I I Il

atom, einen Alkylrest oder den Rest -(CH₉) -N. dar-

^P τ:"

stellt, wenn ρ f 0.

.r r'

A₁ stellt dar entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Yj\ Y , worin X für einen Arylrest steht und Y für ein organisches oder anorganisches Säureanion steht, oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel -P(JLj', worin

O Z für einen Alkoxyrest steht.

Wenn A₁ darstellt -P/x7_ Y , wird die Kondensation mit dem Kampforochinon (5) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie z.B. Natriummethylat, oder in Gegenwart eines Alkylenoxids, das gegebenenfalls substituiert ist durch eine Alkylgruppe, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid, durch-

geführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

Wenn A darstellt -p/z7„, wird die Kondensation mit dem

0
Kampforochinon in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise mittels Na-Hydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan oder auch mittels eines Alkoholats, wie z.B. mittels Na-Methylat in Methanol, in einem Temperaturintervall zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Die Kondensation kann auch durchgeführt werden unter Verwendung einer mineralischen Base, wie z.B. von Kalilauge oder Natronlauge, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Der Reaktionsmischung kann man auch einen Kronenäther zugeben, der das in der Base enthaltene Metallkation komplex binden kann und somit die Erhöhung der Kraft (Stärke) desselben erlaubt. Dieses Verfahren ist ganz besonders gut geeignet für die Synthese der Verbindungen der Formel (V).

C) Drittes Verfahren

Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel (7) mit einer Verbindung der Formel (8) kondensiert.

(7)

Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Verbindung der Formel (8) die oben für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen annehmen, wobei Rg jedoch nicht darstellen kann -C-R₁₁, worin R₁₁ ein Was-

0
serstoffatom, einen Alkylrest oder den Rest -(CH₂) ~^N _N darstellt, wenn ρ f 0.

r¹

In einer der Formeln (7) oder (8) steht A oder B für eine Oxogruppe und der andere steht entweder für eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P/xJ⁷- Y oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel -P/Z/-, worin X, Y

0 und Z die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben für das zweite Verfahren angegeben worden sind.

Die Bedingungen der Kondensationsreaktion sind die gleichen wie diejenigen, wie sie oben für das zweite Verfahren angegeben worden sind als Funktion der Bedeutungen von A und B.

Dieses Verfahren ist ganz besonders gut geeignet für die Synthese der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) , wobei man von einer Verbindung der Formel (7), worin A steht für -P/x7₃ ^Y oder VßQ₂> ^und einer Verbindung

ν
0

der Formel (8) worin B für eine Oxogruppe steht, ausgeht.

Die Verbindungen der Formel (7), in der a = 0 und b = 1, A eine Triarylphosphonium- oder Dialkylphosphinylgruppe darstellen, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Hai

(9)

(10)

Hai

€-3 3

ViH₃

* Hai = Halogen

(12)

Die Halogenierung der Verbindung der Formel (9) kann nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden entweder unter Verwendung von Chlor oder Brom, insbesondere Brom, oder unter Verwendung eines reaktiven Halogenierungsmittels, wie die N-Halogenamide und insbesondere die N-Halogensuccinimide, wie z.B. N-Bromsuccinimid.

Die Halogenierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer Radikale liefernden Verbindung, wie Benzoylperoxid oder Azobisisobutyronitril und/oder unter UV-Bestrahlung durchgeführt. Die Umwandlung der Halogenderivate (10) in Triarylphosphoniumsalze der Formel (11) oder in Dialkoxyphosphinylderivate der Formel (12) kann nach bekannten Verfahren erfolgen. In den Triarylphosphoniumsalzen kann das Halogenidanion schließlich durch ein Anion χ ersetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (8), in denen B eine Oxogruppe darstellt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

D) Viertes Verfahren

Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) kondensiert.

(13)

In einer der Formeln (13) und (14) steht A oder B für

eine Oxogruppe und der andere Rest steht dann entweder

für eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P/xj~ Y oder für eine Gruppe der Formel -

r - Φ θ

Wenn B steht für die Gruppe -P/Xj?- Y oder die Oxogruppe, kann R₀ nicht darstellen den Rest -C-R₁₁, wenn R₁₁

ö ii I I Il

ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder den Rest -(CH₉) -

r' ^F

N darstellt, wenn ρ φ Ο.

Wenn B darstellt -P/z7o/ steht R_p für -C-R₁₁, worin R₁₁

\/ ο it '· I '

O O_,

den Rest -OR₁,- oder den Rest -(CH₉) -N_x mit ρ = 0

I -* ^ P _r ii

darstellt.

Die Kondensationsreaktion zwischen den Verbindungen der Formel (13) und (14) kann unter den gleichen Bedingungen wie oben für das zweite Herstellungsverfahren angegeben als Funktion der Bedeutungen von A und B durchgeführt werden.

Dieses Verfahren ist ganz besonders gut geeignet für die

Herstellung der Verbindungen der Formel (II).

In diesem Falle hat die Ausgangsverbindung die folgende Formel:

(15)

die nach einem der beiden folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden kann: 1) Reaktionsschema Nr. 1

R,

(16)

(15) R₆ = H, CH₃, C₂H₅ oder CF₃

2) Reaktionsschema Nr. 2

OH

(19)

CH₂OH

Ub7 12

R,= H

(15}

Nach dem Reaktionsschema Nr. 1 kann die Aldolkondensation der Verbindung (16) mit der Verbindung (17) in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalialkoholats, oder einer mineralischen Base, wie z.B. eines Alkaliamids oder -hydrids, oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids_/durchgeführt werden.

Bei dem Reactionsschema Nr. 2 kann die Reduktion der Verbindung (18) zur Verbindung (19) mit Hilfe eines Metallhydrids, wie z.B. Aluminium- oder Lithiumhydrid, durchgeführt werden. Diese Reduktion wird in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperaturintervall zwischen 0⁰C und der Siedetemperatur des Lösungsmitteis durchgeführt.

Die Oxidation der Verbindung (19) zur Verbindung (15)

(R, = H) kann mittels eines milden Oxidationsmittels, b

wie z.B. Mangandioxid, suspendiert in einem inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen neuen ungesättigten Kampferderivate.

Beispiel 1

Herstellung der Verbindung der Formel (II), worin bedeuten: R₁, R₄, R₅ und R₇ = H, R₆ = -CH₃ und R_g = -CO₂C₂H₅,

wobei X in p-Stellung vorliegt

al) 2,64 g Ethoxycarbonyl-S-methyl^-propen^-yl-diethyl-

phosphonat (eine Mischung der cis/trans-Isomeren im Verhältnis 2/3) gibt man zu einer Suspension von 1 g gemahlenem Kaliumhydroxid in 30 cm³ Tetrahydrofuran zu. Nach 10-minütigem Kontakt gibt man 2,68 g d,l-Benzyliden-3-kampfer-4'-carbaldehyd zu. Man rührt 1 h lang bei Umgebungstemperatur, dann verdünnt man mit 100 cm³ Toluol. Man filtriert über Celite, dampft dann das Filtrat ein. Nach 2-maliger Umkristallisation aus Hexan erhält man 2 g Produkt, das die folgenden Eigenschaften aufweist: Schmelzpunkt (F.) 118⁰C
UV-Spektrum (Methanol): λ : 348 nm

£. = 52450

Elementaranalyse CHO berechnet (ber.) 79,33 7,99 12,68 gefunden (gef.) 79,46 7,96 12,70

a2) Durch Chromatographieren des Umkristallisations-

Filtrats unter Druck (Säule: Lobar-Merck-Siliciumdioxid - Eluierungsmittel: Hexan mit 2,5 % Ethylacetat, dann mit einem Gradienten bis zu 5 % Etyhlacetat) erhält man das (1E, 3Z)-Isomere.

Schmelzpunkt (F.) i:50^oC UV-Spektrum (Chloroform): \ : 355 nm

£.= 47700

Elementaranalyse CHO

ber. 79,33 7,99 12,68

gef. 79,13 7,95 12,82

a3) Man arbeitet nach dem gleichen Verfahren wie vorstehend beschrieben, wobei man diesmal jedoch den d,l-Benzyliden-3-kampfer-4'-carbaldehyd durch den d-Benzyliden-3-kampfer-4!-carbaldehyd ersetzt, wobei letzterer aus natürlichem Kampfer hergestellt worden ist. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt.
Schmelzpunkt (F.) 143°C UV-Spektrum (Chloroform) : J\ _{max :} 345 nm

L = 52800

Elementaranalyse c H 0

ber. : _79>33 7,99 12,68

gef·: 79,52 7,97 12,60

Beispiel 2

Herstellung der Verbindung der Formel (III), in der bedeuten: R₁ und R₁. = H, R₄ = CH₃ und Rg = P-CO₂CH 3 g (2.10 Mol) Kampfer, gelöst in 100 cm³ 1,2-Dimethoxyethan werden bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 0,96 g (2.10 Mol) Natriumhydrid in 100 cm³

_₃₅_

1,2-Dimethoxyethan in einem Stickstoffstrom zugegeben. Man rührt 2 h lang, dann bringt man 1 h lang zum Rückfluß. Man kühlt auf 0⁰C ab und tropft eine Lösung von

_2
2 g (10 Mol) Methoxycarbonyl-4-t\.-methyl-cinnamaldehyd in 100 cm³ 1,2-Dimethoxyethan zu. Man rührt 5 h lang, wobei man die Temperatur auf 2 0⁰C ansteigen läßt. Nach der Zerstörung des überschüssigen Natriumhydrids wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Man erhält 4 g Öl, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird unter Verwendung eines Hexan/Ethylacetat-Gemisches als Eluierungsmittel. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 0,6 g des erwarteten Produkts (Ausbeute 18%). Schmelzpunkt: 13 7°C

U.V.Spektrum (EtOH) . ^ ^_x . ₃₂6 nm £ = 37500

Elementaranalyse: c H 0

: 73,07 7,74 14,18

: 78,13 7,75 14,02

Beispiel 3

Herstellung der Verbindung der Formel (III), in der bedeuten: R. und R₅ = H, R₄ = -CH₃ und R_g = P-CH₃ Diese Verbindung erhält man unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 oben beschrieben, wobei man diesmal jedoch den Methoxy-carbonyl-4-OC-methyl-cinnamaldehyd durch den Dimethyl-4-oC-cinnamaldehyd ersetzt.

Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus einem Ethanol/Wasser (9/1)-Gemisch umkristallisiert. Schmelzpunkt: 100⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) : λ max : 324 nm £ " 31800

Elementaranalyse CHO

ber.: 85,66 8,90 5,AA

gef.: 85,52 8,84 5,62

Beispiel 4

Herstellung der Verbindung der Formel (IV), in der bedeuten: R., R₄ und R₅ = H und R„ = P-CO₂C₂H₅, wobei X in

p-Stellung vorliegt

_2
Man löst 2,6 g (10 Mol) Benzyliden-3-kampfer-4'-carbal-

_2
dehyd und 3,2 g (10 Mol) Diethyl-ethoxy-carbonyl-4-benzylphosphonat in 2 0 cm³ Tetrahydrofuran. Man tropft diese Lösung zu einer Suspension von 0,5 g Natriumhydrid in 20 cm³ Tetrahydrofuran, enthaltend 0,06 g Penta-oxa-1,4 , 7 ,10 ,· 13-cyclopentadecan, bei O⁰C zu. Man läßt die Temperatur auf 20⁰C ansteigen und rührt 2 h lang. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.

Schmelzpunkt: 114°C

U.V.Spektrum (EtOH) A ^m£*x ^: 356 nm £ = 59600

Elementaranalyse C HO

ber.: 81,12 7,29 11,58

gef.: 81,34 7,20 11,45

Beispiel 5

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R„ , R. R_c und R-. = H und R_Q = -CO₀C₀H₁. , wobei
•145° / 8 ZZo

X in p-Stellung vorliegt _^_____

Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der gleichen
Arbeitsweise wie vorstehend in Beispiel 4 beschrieben, wo bei man diesmal jedoch das Diethyl-ethoxy-carbonyl-4-benzylphosphonat durch das Triethyl-phosphono-4-crotonat ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.

Schmelzpunkt: 110⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) Tk : 350 nm £= 60 000

» TQaJC

Elementaranalyse : C H 0

ber.: 79,09 7,74 13,17

gef.: 78,91 7,73 13,20

Beispiel 6

Herstellung der Verbindung der Formel (IV), in der bedeuten: R₁, R. und R₅ = H und Rg = ItI-CO₀C₂H₅, wobei X die

p-Stellung darstellt

Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der gleichen
Arbeitsweise wie in Beispiel 4 beschrieben, wobei man diesmal jedoch das Diethyl-ethoxy-carbonyl-4-benzylphosphonat durch das Diethyl-ethoxy-carbonyl-3-benzylphosphonat ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus
Ethanol gereinigt.

~³⁸~ ' " 3Ui)V

Schmelzpunkt: 98⁰C

U.V.-Spektrum (Methanol) ^ _max = 345nm £ = 50700
Elementaranalyse _: c H 0

ber.: 81,12 7,29 11,58

gef.: 80,95 7,30 11,75

Beispiel 7

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R₄, R₅, R₆ = H, R₇ = -CH₃ und R_g = -CO₂C₂H₅,

wobei X in p-Stellung vorliegt

a) Herstellung der Verbindung der Formel

CH = 0

Unter Argon kühlt man 2 50 cm³ Äther auf -3O⁰C ab und gibt 3,8 g Lithiumhydrid und Aluminiumhydrid zu. Bei dieser
Temperatur führt man dann langsam 33,8 g _^Ethoxycarbonyl-2-ethen-1E_7-yl-4 '-benzyliden-3E-kampfer ein. Man läßt die Reaktionsmischung langsam auf Umgebungstemperatur kommen, gibt dann 100 cm³ Ethylacetat zu. Man verdünnt mit Wasser und filtriert über Celite. Die organische Phase wird dekantiert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck destilliert.

Der Rückstand wird in 160 cm³ Äther gelöst und man gibt
diese Lösung zu einer Suspension von50 g aktiviertem

~³⁹" 3Α457Ί2

Mangandioxid in 160 cm³ Hexan zu. Man rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur, filtriert dann und dampft das Lösungsmittel ein.

Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man ein Toluol/Ethylacetat (95:5)-Gemisch als Eluierungslösungsmittel verwendet, dann dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylather um.
Schmelzpunkt: 135°C

Elementaranalyse: C HO

ber. : 81,60 7,53 10,87

gef. : 81,54 7,60 11,05

b) Man arbeitet auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, wobei man diesmal jedoch den Benzyliden-3-kampfer-4'-carbaldehyd durch die im obigen Abschnitt (a) erhaltene Verbindung und das Diethyl-ethoxy-carbonyl-4-benzylphosphonat durch das Triethyl-phosphono-2-propionat ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt.
Schmelzpunkt: 120⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) λ max : 354 nm £ = 59200 Elementaranalyse: c HO

ber.: 79,33 7,99 12,68

gef.: 79,16 8,01 12,51

Beispiel 8

Herstellung der Verbindung der Formel (III), in der bedeuten: R₁ = CH₃, R₄ und R₅ = H und R_Q = P-CH₃ Bei 0⁰C tropft man innerhalb von 10 min eine Lösung von 2,42 g Diisopropylamin in 75 cm³ Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 0,022 Mol Butyllithium in Hexan zu. Nach 15-minütigem Rühren kühlt man auf -78⁰C ab und gibt 3,04 g Kampfer in 2 5 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man rührt 30 min lang und gibt eine Lösung von 3,52 g Methyl-4-benzalaceton in 2 0 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man rührt 4 5 min lang bei -78⁰C und gibt dann 62 cm³ 1 η Chlorwasserstoffsäure zu und läßt auf Umgebungstemperatur kommen. Man extrahiert 3 mal mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet dann über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in 100 cm³ Benzol gelöst. Man gibt 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zu und erhitzt 90 min lang unter Rückfluß, wobei das gebildete Wasser abdestilliert wird. Das Lösungsmit- · tel wird eingedampft und das Produkt wird aus einem Ethanol/-Hexan (1/1)-Gemisch umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,4 g des erwarteten Produkts. Schmelzpunkt: 146⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) : χ _{max :} 338 nm £ = 27900 Elementaranalyse q HO
ber. : 85,66 8,90 5,44

gef.: 85,50 8,75 5,75

Beispiel 9

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R., R, und R- = H, R_c = -CH-. und R₀ =

I 4 b / ~> -j ö

-CO₂C₂H₅, wobei X die p-Stellung darstellt
a) Herstellung der Verbindung der Formel

Ch = 0

Zu einer siedenden Lösung von 0,3 cm³ 30 %iger Natronlauge in 100 cm³ Methanol tropft man eine warme Lösung von 8 g Benzyliden-3-kämpfer-4'-carbaldehyd und 10 cm³ Propanal in 70 cm³ Methanol zu. Man erwärmt 1 h lang zum Rückfluß, dann kühlt man ab und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Nach dem Extrahieren mit Äther und nach dem Eindampfen erhält man durch Umkristallisation aus Isopropyläther 3,7 g blaßgelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 114°C

U.V.-Spektrum (EtOH) λ max = 328 nm £= 44.000
Elementaranalyse: C H 0

ber.: 81,78 7,84 10,38

gef.: 81,60 7,83 10,52

b) Man arbeitet auf die gleiche Weise wie in Beispiel beschrieben, wobei man diesmal jedoch den Benzyliden-3-kampfer-4'-carbaldehyd durch die in der obigen Stufe

(a) erhaltene Verbindung und das U ie! hy I-ot hoxy-r.-π bo ny1-4-benzylphosphonat durch das Triethyl-phosphonoacetat ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt.
Schmelzpunkt: 74⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) : :Amax : 342 nm £ = 45.500 Elementaranalyse: CHo

ber.: 79,33 7,99 12,68

gef.: ⁷9»34 8,02 12,40

Beispiel 10

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R₄, Rg und R₇ = H, R₅ = -CH₃ und Rg = -CO₂H,

worin X die p-Stellung darstellt.

Man löst 1,5 g der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 50 cm³ Ethanol. Man gibt 5 cm³ 3 η Natronlauge zu und er-' wärmt 30 min lang zum Rückfluß. Man gibt 50 cm³ Wasser zu und destilliert dann den Alkohol ab. Man säuert die Reaktionsmischung an. Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 208⁰C

U.V.-Spektrum (CHCl₃): A max : 344 nm £ = 44.300 Elementaranalyse: C η ο ber.: 78,83 7,48 13,70

: 78,96 7,54 13,54

Beispiel 11

Herstellung der Verbindung der Formel (IV), in der bedeuten: R₁ und R₄ = H, R₅ = -CH₃ und R_g = P-CO₂C₂H₅, worin

X in p-Stellung vorliegt

Man erhält diese Verbindung unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie es in Beispiel 4 beschrieben worden ist, wobei man das Diethyl-ethoxy-carbonyl-4-benzylphosphonat durch das Diethyl-ethoxy-carbonyl-4-phenyl-ethylphosphonat ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.
Schmelzpunkt: 134⁰C

U.V.-Spektrum (CHCl₃): Amax : 336 nm £ = 44.100 Elementaranalyse: CHO

ber.: 81,12 7,29 11,58

gef.: 81,15 7,34 11,32

Beispiel 12

Herstellung der Verbindung der Formel (IV), in der bedeuten: R₁ und R=H, R₄ = -CH und R_g = P-CO₂C₂H₅, worin

X in p-Stellung vorliegt

Man erhält diese Verbindung nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben, wobei man jedoch den Benzyliden-3-kampfer-4'-carbaldehyd durch Acetyl-4'-benzyliden-3-kampfer ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Man erhält eine Mischung der E/Z (25/75)-Isomeren.

~⁴⁴~ 3U5712

Beispiel 13

Herstellung der Verbindung der Formel (IV), in der bedeuten: R. und R₅ = H, R₄ = -CH₃ und Rg = p-CC^H, worin

X in p-Stellung vorliegt

Man erhält diese Verbindung durch Hydrolyse der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung unter den in Beispiel 10 angegebenen Bedingungen. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 23O⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) :A max 325 nm £ = 26700 Elementaranalyse CHo

ber. : 81,00 7,00 12,00

gef. : 80,82 7,05 11,79

Das Produkt liegt in Form einer Mischung der E/Z (25/75)-Isortieren vor.

Beispiel 14

Herstellung der Verbindung der Formel (IV), in der bedeuten: R₁, R₄ und R₅ = H und Rg = p-CCUH, worin X in p-

Stellung vorliegt

Diese Verbindung wird erhalten durch Hydrolyse der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 10 beschrieben. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt.

Schmelzpunkt:> 2 60⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) : A max : 356 nm έ = 56.000 Elementaranalyse: C H 0

ber. : 80,83 6,74 12,44

gef. : 80,85 6,78 12,28

Beispiel 15

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R., R_n, R,- und R- = H und R₀ = -CO₀H, worin

X in p-Stellung vorliegt

Man erhält diese Verbindung durch Hydrolyse der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 10 beschrieben. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation in Aceton gereinigt. Schmelzpunkt: 228⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) :Amax : 350 nm £ = 55.600 Elementaranalyse: CHO

ber. : 78,57 7,14 14,29

gef. : 78,51 7,22 14,30

Beispiel 16

Herstellung der Verbindung der Formel (IV), in der bedeuten: R₁ und R₄ = H, R₅ = -CH₃ und Rg = p-CO₂H, worin X

in p-Stellung vorliegt

Man erhält diese Verbindung durch Hydrolyse der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung unter Anwendung des gleichen VeIf₁IlHHMiS wie es in Beispiel 10 beschrieben ist.

Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 265⁰C

U.V.-Spektrum (CHCl₃) : /\ max : 336 nm £ = 41200 Elementaranalyse: C H 0

ber. : 81,00 7,00 12,00

gef. : 81,04 7,09 11,73

Beispiel 17

Herstellung der Verbindung der Formel (III), in der bedeuten: R. und R_n = H, R. = -CH₀ und R₀ = p-C0_oH

Man erhält diese Verbindung durch Hydrolyse der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung nach dem gleichen Verfahren wie es in Beispiel 10 beschrieben worden ist. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt. Schmelzpunkt: 23O⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH):

Elementaranalyse _: ^ _max : 325 nm <£ = 36700 ber.: ; C H 0

gef.: 77,74 7,45 14,79

77,73 7,51 14,65

Beispiel 18

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R₄, R₅ und R₇ = H, Rg = -CH₃ und R_g = -CO₂H,

worin X in p-Stellung vorliegt

a) Diese Verbindung wird hergestellt durch Hydrolyse der

in Beispiel 1 (al) erhaltenen Verbindung unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 10 beschrieben. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 2 51⁰C

U.V.-Spektrum (EtOH) : λ max : 3A8 ran ^= 50800 Elementaranalyse: CHO

ber.: 78,82 7,47 13,69

gef.: 78,76 7,53 13,70

b) Durch Hydrolyse des in Beispiel 1 (a2) erhaltenen (1E, 3Z)-Isomeren unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 10 beschrieben, erhält man die entsprechende Säure mit der (1E,3Z)-Struktur. Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 244 bis 246⁰C

U.V.-Spektrum (Methanol) ^: λ max : 348 mn

= 46 600

Elementaranalyse ^{: c H} 0

ber.: 78,82 7,47 13,69

gef.: ⁷⁸>91 7,45 13,52

c) Durch Hydrolyse der in Beispiel 1 (a3) erhaltenen Verbindung unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 10 beschrieben, erhält man das entsprechende opti sche Isomere. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 238⁰C

U.V.-Spektrum (Methanol/DMSO): λ max : 3Al nm

£ = 52 300

Elementaranalyse: CHO

ber.: 78,82 7,47 13,69

bef.: 78,94 7,52 13,80

optisches Drehvermögen (Chloroform) [⁰^Jp ^{= + 57}O.

Beispiel 19

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R₅, R₆, R₇ = H, R₄ =-CH₃ und Rg = -CO₂-C₂H₅, wobei

X in p-Stellung vorliegt

Diese Verbindung wird unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben erhalten, wobei man diesmal den Benzyliden-3-kämpfer-4'-carbaldehyd durch Acetyl-4'-benzyliden-3-kampfer und das Diethyl-ethoxycarbonyl-4-benzylphosphonat durch das Triethyl-phosphono-4-crotonat ersetzt.

Beispiel 20

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R₅, R₆, R₇ = H, R. = CH₃ und Rg = CO₂H, wobei X in p-

Stellung vorliegt

Die in Beispiel 19 erhaltene rohe Verbindung wird unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 10 beschrieben hydrolysiert. Das erhaltene Produkt wird durch ümkristallisation aus Aceton gereinigt.

Schmelzpunkt: 228⁰C

U. V.-Spektrum (CHCl₃) : / max : 345 nm £ = 40500 Elementaranalyse: C H 0 ber.: 78,83 7,48 13,70

gef.: 78,87 7,54 13,67

Beispiel 21

Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der bedeuten: R₁, R., R_c und R₇ = H, R_c = -CH- und R₀ = -CO₂C₂H,./ wobei X in m-Stellung vorliegt Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man jedoch den Benzyliden-3-kampfer-4'-carbaldehyd durch den Benzyliden-3-kampfer-3'-carbaldehyd ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt.

Beispiel 22

Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der bedeuten: R , R., R und R_ = H, Rg = -CH₃ und R_ft = -CO..H, worin X in m-Stellung vorliegt Diese Verbindung wird hergestellt durch Hydrolyse der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindung nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Essigsäure gereinigt. Schmelzpunkt >2 50°C

"⁵⁰" 3UB712

U.V.-Spektrum (gesättigte Lösunc] in Methanol): \ .,

^£ ■> ■> ' Λ max : JU-? am

Elementaranalyse: CHO

^ber'^: 78,82 7,47 13,69

^gef-^: 78,83 7,52 13,86

Beispiel 23

Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der bedeuten: R₁, R,, R_c und R_ = H, R_c = -CH_n und

Ί 4 D / b J

R₀ = -CONHC₀Ht-, worin X in p-Stellung vorliegt

ö / D

Man rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur 2 g der in Beispiel 18 (a) erhaltenen Verbindung und 0,55 cm³ Phosphor· trichlorid in 20 cm³ Toluol. Man destilliert unter vermindertem Druck, gibt dann 100 cm³ Äther zu. Man kühlt auf -30⁰C ab und gibt eine Lösung von 1 cm³ Ethylamin in 50 cm³ Äther zu. Man rührt 3 h lang bei Umgebungstemperatur. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck destilliert und das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Eluierungsmittel: Dichlormethan, dann Dichlormethan/-Ethylacetat (50/50)). Man erhält 1,4 g des erwarteten Produkts, das die folgenden Eigenschaften aufweist: Schmelzpunkt: 158⁰C

U.V.-Spektrum: λ max : 349 nm

£ = 52800

Elementaranalyse: CHNO (0,5H₂O) ber.: 77,62 8,28 3,62 10,35

gef.: 77,62 8,34 3,66 10,18.

Beispiel 24

Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) , in der bedeuten: R₁, R., R₅ und R₇ = H, R, = -CH^ und

-C-N ) ,
R₀ = \ / wobei X in p-Stellung vorliegt

Man erwärmt eine Suspension von 2 g der in Beispiel 18 (a) erhaltenen Verbindung in 20 cm³ Toluol und 0,55 cm³ Phosphortrichlorid auf 40⁰C. Man destilliert das Toluol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in 100 cm³ Äther wieder aufgelöst. Man gibt 0,6 cm³ Piperidin, gelöst in 30 cm³ Äther, zu. Man rührt 3 h lang bei Umgebungstemperatur. Nach dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Extrahieren mit Äther wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Eluierungsmittel: Dichlormethanjdann Dichlormethan/Ethylacetat (85/15)). Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 0,6 g des erwarteten Produkts. Schmelzpunkt: 140⁰C

U.V.-Spektrum (Chloroform): \ _max . 343 ^_n

£. = 49600

Elenientaranalysc: CHNO

ber.: 80,53 8,44 3,35 7,66

gef.: 80,54 8,51 3,40 7,66

Beispiel 25

Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der bedeuten: R₁, R₄, R₅, Rg = H, R₇ = -CH₃ und Rg = -CO₂H, worin X in p-Stellung vorliegt

Diese Verbindung wird durch Hydrolyse der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung unter Anwendung des in Beispiel beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt. Schmelzpunkt: 240⁰C
U.V.-Spektrum (gesättigte Methanollösung): ^ _{max :} 354 ^_1n

Elementaranalyse:	73	C	7	H	13	0
ber. :	78	,83	7	,48	13	,70
gef. :		,84		,48		,58.
Beispiel 26

Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der bedeuten: R₁, R., R_c und R-, = H, R_c = -CH-. und

I 4 ο / ο ο

- C - NH
^R8 \=/ wobei X in p-stellung vorliegt

Man rührt 2 h lang eine Suspension von 2,5 g der in Beispiel 18 (a) erhaltenen Verbindung in 40 cm³ Tetrahydrofuran und 0,53 cm³ Thienylchlorid bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wird filtriert und man gibt zu dem Filtrat eine Lösung von 0,82 g p-Aminophenol in 10 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man läßt 2 0 min lang bei Umgebungstemperatur stehen, verdünnte dann mit 100 cm³ Wasser. Nach dem Ansäuern mit 2 η Chlorwasserstoffsäure wird das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck

destilliert. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.
Schmelzpunkt: 360⁰C

U. V.-Spektrum (Methanol) λ max : 360 mn

£ - 69600

Elementaranalyse: CHNO

ber.: 79,06 6,86 3,17 10,89

gef.: 79,31 6,99 3,22 10,68

Beispiel 27

Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II). in der bedeuten: R₁, R., R_c und R^ = H, R, =-CH_o und R_Q =

I 4 D / OJ O

-CONHCH₂CH₂OH, wobei X in p-Stellung vorliegt Man erwärmt 1 h lang 3,5 g der in Beispiel 18(a) erhaltenen Verbindung und 1,6 g Carbonyldiimidazol in 200 cm³ Dimethylformamid auf 5O⁰C. Man kühlt auf 0⁰C ab und gibt dann 0,7 cm³ Monoethanolamin zu. Man erwärmt allmählich auf 70⁰C und hält diese Temperatur 2 h lang aufrecht. Man gibt erneut 0,7 cm³ Monoethanolamin zu und setzt das Erwärmen 1 h lang fort. Man destilliert das Dimethylformamid unter vermindertem Druck ab und verdünnt dann mit Wasser. Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und nach dem Reinigen durch Chromatographie an Silicagel erhält man 1,4 g eines klaren Öls, das in Ethylacetat kristallisiert. Das erhaltene Produkt weist die folgenden Eigenschaften auf: Schmelzpunkt: 138°C

U.V.-Spektrum (CHCl₃):^ max : 352 im

t = 46.000

Elementaranalyse : CHNO (0,25 H₂O) ber.: 75,69 8,26 3,58 12,90

: 75,47 7,92 3,52 13,08

Beispiel 28

Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin bedeuten: R_-1, R., R_c und R_ = H, R_c = -CH.. und R_n = -C-O-(CH₉J₁-CH-, wobei X in p-Stellung vorliegt

Man erwärmt 3,5 g der in Beispiel 18 (a) erhaltenen Verbindung und 1,8 g Carbonyldiimidazol in 50 cm³ Dimethylformamid 2 h lang auf 8O⁰C. Man kühlt auf 0⁰C ab, gibt dann 3 g 1-Octadenol und 1,7 g Diaza-1 , 8-bicyclo^5 . 4 . 0_7undecen-7 zu. Man rührt 4 h lang, verdünnt dann mit 200 cm³ Isopropyläther. Die organische Phase wird mit 2 η Chlorwasserstoff säure, dann mit Wasser und schließlich mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird erneut in 100 cm³ Hexan gelöst und die Lösung wird filtriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat (95/5)). Man erhält eine erste Fraktion (1 g) des 1E,3Z-Isomeren, das die folgenden Eigenschaften aufweist: Schmelzpunkt: 78⁰C

U.V.-Spektrum (Chloroform) . \ _max . 354 ^

£, : 47.250

Elementaranalyse: CHO

ber.: 81,67 10,36 7,96

gef.: 81,66 10,39 8,25

Die zweite Fraktion (1,8 g) ist das 1E,3E-Isomere, das die folgenden Eigenschaften aufweist: Schmelzpunkt: 8O⁰C

U.V.-Spektrum (Chloroform) . \ _max . ₃₅₂ ^_n

J : 54.500 Elementaranalyse: CHO

: 81,67 10,36 7,96

: 81,66 10,38 8,20

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Arzneimittel, das die erfindungsgemäßen ungesättigten Kampferderivate der Formel (I), ihre Isomeren und ihre Salze, wie weiter oben definiert, enthält oder daraus besteht.

Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Aktivität in dem Ornithindecarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch "tape stripping" bei der nackten Ratte auf. Dieser Test ist anerkannt als Maß für die Wirkung der Retinoide auf die Zeilvermehrungsphänomene.

Sie weisen ferner eine verstärkte Aktivität beim Difference

zierungstest der embryonalen Terato-Carcinom-Zellen F_g auf (Cancer Research 43, Seite 5268, 1983).

~⁵⁶~ 3Ü5712

Diese Verbindungen eignen sich besonders gut zur Behandlung der Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung (Differenzierung, Vermehrung beispielsweise von Epithelzellen) verbunden sind, sowie von Hauterkrankungen oder anderen Erkrankungen insbesondere mit einer inflammatorisehen Komponente:

- gewöhnlichen,Mitesser- oder polymorphmAknen, durch Sonne hervorgerufenenAltersaknen, medikamenten- oder berufsbedingtenAknen,

- verbreiteten(großflächigen) und/oder schweren Formen der Psoriasis und andere Keratinisierungsstörungen, insbesondere Ichthiosen und ichthiosiformen Zuständen,

- der Darier-Krankheit,

- der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien,

- der Leucoplasien und leucoplasiformen Zustände, der Hautflechte ,

- aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder verbreiteten (großflächigen) Hautwucherungen.

Sie sind auch aktiv gegenüber bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Arzneimittel-Zusammensetzungen bzw. -Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie sie weiter oben definiert ist, enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner eine neue Arzneimittel-Zusammensetzung, die insbesondere bestimmt ist für die Behandlung der obengenannten Erkrankungen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält.

Darüber hinaus hat ein Reiztest, der mit einem Kaninchen durchgeführt wurde, gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger reizend sind als Retinosäure (l'acide retinoique).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 \xq bis 5 mg pro kg, vorzugsweise von 10 ug bis 2 mg pro kg verabreicht.

Als Träger für die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen kann jeder konventionelle Träger verwendet werden, wobei die aktive Verbindung in dem Träger bzw. Vehiculum gelöst oder dispergiert sein kann.

Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem oder topischem Wege erfolgen.

Bei enteraler Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen,

Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten oder Emulsionen vorliegen.

Bei parenteraler Verabreichung können die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen in Form von Lösungen oder Suspensionen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form vorliegen, sind in diesem Falle Salben, Pomaden, Puder, Polsterkissen) oder Tampons, die mit Tinkturen getränkt sind, Cremes, Lösungen, Lotionen, Gele, Sprays oder auch Suspensionen.

Gemäß dieser Ausführungsform enthalten die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung vorzugsweise 0,0001 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (I). Diese Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung können entweder in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen und sie können auch weitere Zusätze (Komponenten) enthalten. Diese Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung, wie z.B.

Gele und Hautcremes, sind insbesondere bestimmt für die lokale Behandlung von Aknen, gewöhnlichen Aknen, Sonnenaknen und medikameηten- oder berufsbedingten Aknen sowie für die Behandlung von Keratxnisierungsstörungen, insbesondere der Parakeratose-, Hyperkeratose- und Dyskeratose-Formen.

Bei diesem Typ der Behandlung wurden bisher keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt, da die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen im allgemeinen von den,Patienten gut vertragen werden.

Allgemein wird empfohlen, einen Auftrag pro Tag auf die zu behandelnden Erkrankungen unter Einmassieren durchzuführen, um das Eindringen des Produkts zu erleichtern.

Die Behandlung sollte nach diesem Rhythmus erfolgen oder man kann die Häufigkeit des Auftragens auf zweimal pro
Tag erhöhen, wobei keinerlei lokale Reaktion auftritt.

Die Dauer der Behandlung beträgt im allgemeinen mehrere Wochen, wobei die ersten Besserungsanzeichen etwa in der sechsten Woche der Behandlung auftreten und sich bis zum Ende der Behandlung, d.h. bis etwa zur 12. bis 14. Woche fortsetzen. Nach dieser Behandlungsdauer bei mindestens einem Auftrag pro Tag kann die Dauerbehandlung aus zwei-

-60- .:. : -.:.. ₃Z 4 571

oder dreimaligem Auftragen pro Woche bestehen.

Die Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert sind, können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und in der Haarhygiene und speziell für die Akne, für das Wachstum der Haare, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zum Schutz gegen schädliche Einflüsse der Sonne oder auch zur Bekämpfung physiologisch trockener Haut verwendet werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine kosmetische Zusammensetzung bzw. Zubereitung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält und die insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife oder eines Haarwaschmittels (Shampoos) vorliegt.

Die Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel-ZusammenSetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können inerte Zusätze oder selbst pharmakodynamisch oder kosmetisch ak-

tive Zusätze und insbesondere die folgenden Zusätze enthalten: Hydratationsmittel, wie Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und ihre Derivate, Thioxolon, Antibiotika, wie Erythromycin, Neomycin und Tetracycline; den Haarwuchs fördernde Agentien, wie z.B. "Minoxidil" (2^-Diamino-S-piperidinopyrimidin-3-oxid) und seine Derivate; Anthralin und seine Derivate; Diazoxid, Phenytoin und Oxapropaniumjodid; antiinflammatorische Mittel der Steroid- und Nicht-Steroid-Reihen; Karotinoide und insbesondere ß-Karotin; Antipsoriasis-Mittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5,8,11,14-tetrain- und -5,8,11-triin-Säuren.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsreguliermittel, pH-Wertreguliermittel, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Druckes, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidationsmittel, wie C<-Tocopherol, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxytoluol, enthalten.

Nachstehend werden einige Beispiele von erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln auf Basis der ungesättigten Kampferderivate der Formel (I) zur näheren Erläuterung der Erfindung angegeben, ohne daß

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die Erfindung jedoch darauf beschränkt ist.

Beispiel 1 Nicht-lösliche Tablette von 0,5 g

Verbindung des Beispiels 13 0,0 50 g

Lactose 0,082 q

Stearinsäure 0,00 3 g

gereinigter Talk 0,015 g

Süßungsmittel QS

Färbemittel QS

Reisstärke QSP 0,500 g

Die Tabletten mit 0,05 g aktiver Verbindung werden erhalten durch direktes trockenes Pressen der Mischung der verschiedenen Bestandteile. Diese Tabletten werden in einer Menge von 2 bis 4 Tabletten pro Tag für die Behandlung der Psoriasis verabreicht.

Beispiel 2 Gelatinekapsel mit der folgenden Zusammensetzung;

Verbindung des Beispiels 1 (al) 0,050 g

Maisstärke 0,060 g

Lactose qsp 0,300 g

Die Mischung wird in Gelatinekapseln, bestehend aus GeIa-

tine, TiO₂ und einem Konservierungsmittel, konditioniert. Man verabreicht 1 bis 3 Gelatinekapseln pro Tag für die Behandlung der Akne, der Psoriasis und der chronischen Polyarthritis.

Beispiel 3 Gel für den topischen Auftrag

Verbindung des Beispiels 2 0,050 g

Polyethylenglykol 400 80 g

Butylhydroxytoluol 0,04 g

Ethanol qsp 100 g

Dieses Gel wird auf eine Haut mit Dermatose oder eine Akne-Haut 1 bis 3 mal pro Tag aufgetragen.

Beispiel 4 Emulsion für den topischen Auftrag

Verbindung des Beispiels 8 2g

Benzylidenkampfer 4 g

(C₀-C )-Fettsäuretriglyceride 31 g

⁸ 12

Glycerinmonostearat 6 g

Stearinsäure 2 g

Cetylalkohol 1,2g

Lanolin 4 g

Konservierungsmittel 0,3 g

l'rop.uul Io 1 .! ij

Triethanolamin 0,5 g

Parfüm 0,4 g

entmineralisiertes Wasser qsp 100 g

Beispiel 5 Gel für den topischen Auftrag

Verbindung des Beispiels 18 (a) 0,1 g

Ethanol 4 3 g

O^-Tocopherol 0,0 5 g

Triethanolamin als 20 %ige wäßrige Lösung 3,8 g

Wasser 9,3 g

Propylenglykol qsp 100 g

In diesem Beispiel kann man die Verbindung des Beispiels

(a) durch eine der in den Beispielen 15, 17, 18 (c) und 2 3 angegebenen Verbindungen ersetzen.

Claims

BERG STAPF ■ SCHWABE ·-SAMDM^iR-

STUNTZSTRASSE 16* "8000 MÜNCHen«)

Anwaltsakte 33 89 5

Patentansprüche

Λ J Kampferderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

(D

worin bedeuten:

R bis R_ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest

oder den Trifluoromethylrest, R₀ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest,

einen niederen Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen Rest -C=N, einen Oxazolinylrest oder einen Rest, der einer der folgenden Formeln entspricht:

(i) -CR - R₁₀ I

»(089)9882 72-74
Telegramme (cable).

Telex- 524560BERGd Telekopierer: (089) 983049

W-,"„ Infolc-

Bankkonten: Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 700202 70) Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE K Il + Hl Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

worin darstellen:

- Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den Rest -OR₁₄,

■ R. den Rest -N oder den Rest -OR₁₄,

■ R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-

r· rest, den Rest -OR₁₅ oder den Rest -(CH₂) -Er

r " worin ρ für die Zahl 0, 1,2 oder 3 steht, r¹ und r", die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen Aralkylrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden oder worin r' ein Wasserstoffatom und r" einen Rest einer Aminosäure oder von Glucosamin darstellen,

R₁₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkanoylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Alkenylrest,

R₁₁. ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen Rest eines Zuckers,

a, b, c, d und e die Zahl O oder 1, wobei einerseits dann,

wenn b und/oder d=1,a+b + c + d + e ^2, und andererseits dann, wenn b und d = 0, a + c + e = 3,

sowie die geometrischen und optischen Isomeren dieser Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I), in denen bedeuten: 1) a+b+c+e=0 und d = 1, 2)a+b+c=0,d=1 und e = 1, wenn R_Q -CH-R_1n

ο , Iv

und -C-R₁₁ darstellt, und 0

R₉

3)a+b+e=0,c=1 und d = 1, wenn R₁, R. und R^ ein Wasserstoffatom und R₀ ein Wasserstoffatom, -CH₀

O J

oder -OCH₃ darstellen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist und insbesondere umfaßt die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl- und Octadecylreste.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest ein Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methoxy-, Ethoxy- oder Isopropoxyrest, ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest der Phenylrest ist, der gegebenenfalls sub-

stituiert ist durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitro-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppe.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest 2 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus den Propenyl-, Butenyl- und Isopentenylresten.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest ist.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Hydroxyalkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus den 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylresten.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest der Benzyl- oder Phenethylrest ist, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder quaternäre Ammoniumgruppe.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkanoylrest ein Acetyl- oder Propionylrest ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß die Reste r¹ und r" gemeinsam einen Heterocyclus bilden, der ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus einem Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- und Pyrrolidinorest.

11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben:

(II)

worin bedeuten:

X die m- oder p-Stellung des aromatischen Kerns, R ein Wasserstoffatom,

R₄ bis R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R₀ entweder den Rest O

-C-OR₁₅,

worin R₁₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest darstellt, oder den Rest 0 ,

-C-N''

worin r¹ ein Wasserstoffatom und r" einen niederen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen Phenylrest oder einen durch

eine Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest darstellen oder r¹ und r" gemeinsam einen Piperidinring bilden.

12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben:

^R8

R₁

(III)

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest/ R. und R₁- ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest und R₀ -CH-, wenn mindestens einer der Reste R„, R. und R_ einen Alkylrest darstellt, oder einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

auch den Rest O ,
-C-OR₁₅

worin R₁₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest darstellt, wobei Rg in p-Stellung des aromatischen Kerns vorliegt.

13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10,

dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben:

R.

(IV)

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom,

R. und R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und

einen Rest -C-OR₁₅^ _{worin R}^ _{ein Wasser}stoffatom, einen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest darstellt,

wobei R₀ und X in m- oder p-Stellung des aroma-ο

tischen Kerns vorliegen.

14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben:

3 (V)

K-

worin bedeuten:

die Reste R₁ bis R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und _n

II

Rg den Rest -C-OR₁₅ , worin R₁₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen niederen Hydroxyalkylrest darstellt.

15. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:

/Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E7~yl-4'-benzyl iden-3E-kampfer,

^thoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3z7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-iE,3E_7-yl-3 '-benzyliden-3E-kampfer,

^Ethoxy-carbonyl-4-butadien-1E, 3E_7-yl-4 ' -benzyliden-3E-kampfer,

^Ethoxy-carbonyl-4-methyl-4-butadien-1E,3E7-yl-4 '-benzyliden-3E-kampfer,

^Octadecy1-oxy-carbony1-4-methyl-3-butadien-1E,3E7~yl-4 ' -benzyliden-SE-kampfer,

/Ethoxy-carbonyl-4-methyl-1-butadien-1E,3E7~yl-4'-benzy1iden-3E-kampfer,

^Ethoxy-carbonyl-4-methyl-2-butadien-1E , 3E_7-yl-4 ' -benzyliden-3E-kampfer,

^Carboxy-4-methyl-2-butadien-1E,3E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4-butadien-1E,3E/-yl-4'-benzyliden-SE-kampfer, /Carboxyl-methyl-3-butadien-iE,3E?-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3E/~yl~3'-benzyliden-3E-kämpfer,

/Carboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3z7-yl~4'-benzyliden-3E-kampfer,

^Carboxy-4-methyl-1-butadien-1E,3E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4-methyl-4-butadien-1E_/3E_7-yl-4 '-benzyliden-3E-kampfer,

/N-Ethyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E7~y1-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Piperidyl-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3Ej-yI-4·- benzyliden-3E-kampfer,

/N-p-Hydroxy-phenyl-carbamyl -4-methy1-3-butadien-1E,3E7~ yl-4·-benzyliden-3E-kämpfer,

/N-Hydroxy-2-ethyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer.

16. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:

/Methoxy-carbonyl-4'-phenyl-3-methyl-2-propen-2E7yliden-3E-kampfer,
/p-Tolyl-3-methyl-2-propen-2E7yliden-3E-kampfer,

/carboxy-4'-kampfer.

17. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:

/Ethoxy-carbonyl-4 ' -phenyl-2-ethen-1E_7-yl-4 ' -benzyliden-3E-kampfer,

/Ethoxy-carbonyl-3'-phenyl-2-ethen-1E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Ethoxy-carbonyl-4'-phenyl-2-methyl-2-ethen-iE7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

/Ethoxy-carbonyl-4'-phenyl-2-methyl-1-ethen-1ß7-yl-4"-benzyliden-3E-kampfer,

/Carboxy-4'-phenyl-2-methyl-1-ethen-1E7-yl-4'-benzyliden-3E-kampfer,

^arboxy-4'-phenyl-2-ethen-1E7~yl-4'-benzyliden-SE-kampfer, /Carboxy-4 ' -phenyl-2-methyl-2-ethen-iE_/-yl-4 ' -benzyliden-3E-kampfer.

18. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um:

/pimethyl-2 , S-methoxy-carbonyl-V-heptatrien-2E , 4E, 6E_7~ yliden-3E-kampfer.

19. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 enthält oder daraus besteht.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem geeigneten Träger bzw. Vehiculum für die Verabreichung auf enteralem, parenteralem oder topischem Wege mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 enthält.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für den topischen Auftrag geeigneten Form vorliegt und 0,0001 bis 5 Gew.-% mindestens einer Verbindung der Formel (I) enthält.

22. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 19 oder einer phrmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 und 21 für die topische und systemische Behandlung der Akne, der Psoriasis und anderer Dermatosen oder inflammatorischer und allergischer Hauterkrankungen sowie für die Behandlung von Tumoren.

23. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger bzw. Vehiculum mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 enthält.