DE3322459C2

DE3322459C2 -

Info

Publication number: DE3322459C2
Application number: DE3322459A
Authority: DE
Inventors: Jerry Arnold Walker; Sanjay Indubhai Kalamazoo Mich. Us Amin
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1982-07-09
Filing date: 1983-06-22
Publication date: 1993-03-18
Also published as: JPH0446257B2; GB8317894D0; NL192108B; DE3322459A1; US4623736A; IT8321973A0; GB2123416B; NL8302327A; GB2123416A; JPS5921647A; FR2529886A1; CH661268A5; FR2529886B1; IT1165459B; NL192108C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylarylalkanoatestern oder den entsprechenden Arylalkancarbonsäuren, insbesondere ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Arylalkanoatestern oder den entsprechenden Säuren aus Ketalderivaten von 1-Halogenalkylarylketonen unter Verwendung von Zinkcarboxylatsalzkatalysatoren.

Aus der offengelegten europäischen Patentanmeldung 34 871 ist es bekannt, daß man Ester von Alkancarbonsäuren über eine Umlagerung von α-Halogenketalen in heterogener Phase unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. eines Zinksalzes, herstellen kann.

Die Durchführung der Reaktion in heterogener Phase und in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels führt jedoch zu dem unvermeidbaren Problem einer erforderlichen hohen Wärmezufuhr. Ferner ist der verwendete Zinkkatalysator in dem Ketalreaktionsteilnehmer nicht löslich, was eine große Menge an Katalysator sowie die Verwendung eines Co-Lösungsmittels erfordert. Auch die Herstellung einfacher Ketalreaktionsteilnehmer (z. B. Dimethylketale) ist schwierig und häufig unwirtschaftlich. Darüber hinaus liefert das gemäß EP-A-0 34 871 als "übliches" Ausgangsmaterial vorgeschlagene, einen 5gliedrigen Dioxolanring bildende Ethylenketal bei der Umlagerung im großtechnischen Maßstab unerwünschte Nebenprodukte. Schließlich ist bei diesem Verfahren immer die Anwesenheit eines Verdünnungsmittels erforderlich.

Allgemeine Beispiele für die Umwandlung von α-Halogenketonen zu Estern finden sich in folgenden Literaturstellen:

Aus A. C. Cope und E. S. Graham, "J. Amer. Chem. Soc.", Band 73, Seite 4702 (1951) und D. J. Paslo und J. P. Sevenair, "J. Amer. Chem. Soc.", Band 93, Seite 711 (1970) ist die Behandlung von α-Bromisobutyrophenon mit Silbernitrat in Ethanol bei Rückflußtemperatur bekannt, wobei in 40%iger Ausbeute α,α-Dimethylphenylessigsäure entsteht. Von C. Giordano und Mitarbeitern wird in "Tetrahedron Letters", 1385 (1982) eine Modifizierung unter Verwendung von Silber(I) an einem α-Halogenketon beschrieben. Auch von α-Halogencyclobutanonketalen ist es bekannt, daß sie durch thermische Umlagerung in Cyclopropancarboxylate übergehen (vgl. J. Salaun und J. M. Conia in "Tetrahedron Letters" (1968), Seite 4545). Einerseits spricht die erforderliche Verwendung von Silbersalzkatalysatoren gegen eine wirtschaftliche Durchführbarkeit der betreffenden Verfahren zur Herstellung von Arylalkancarbonsäuren, darüber hinaus lassen sich offensichtlich nach dem bekannten Verfahren auch keine hohen Ausbeuten an den gewünschten Esterzwischenprodukten gewinnen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein preisgünstiges und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylarylalkanoatestern, insbesondere Halogenalkyl-2-Arylalkanoatestern, die Zwischenprodukte bei der Herstellung wertvoller Arylalkancarbonsäuren und ihrer Salze darstellen, zu entwickeln.

Der Erfindung lag die Erkenntnis zugrunde, daß sich die gestellte Aufgabe in höchst wirtschaftlicher Weise lösen läßt, wenn man die Umlagerung des Ketalderivats eines 1-Halogenalkylarylketons in Gegenwart eines Zinksalzkatalysators durchführt.

Es wurde gefunden, daß man bei einem Verfahren zur Herstellung von Arylalkancarbonsäuren über eine Umwandlung eines Ketalderivats eines 1-Halogenalkylarylketons zu dem entsprechenden Halogenalkyl-2-arylalkanoatester bei der Umwandlung des Esters zu einem Arylalkanoatsalz und bei der Umwandlung des Salzes zu der gewünschten Arylalkancarbonsäure die Endproduktausbeute an der gewünschten Arylalkancarbonsäure erhöhen und deren Qualität verbessern kann. Es wird möglich, das gesamte Verfahren zu vereinfachen und eine Nebenproduktbildung sowie eine Verschleppung von Verunreinigungen zu eliminieren oder auf ein Mindestmaß zu senken, indem man

1. ein alicyclisches, von einem Glycol abgeleitetes, substituiertes 1,3-Dioxanketalderivat des gewählten 1-Halogenalkylarylketons so lange mit
2. einem in dem Ketal (I)-Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, bei der die Reaktion abläuft, in der Regel bei etwa 100 bis etwa 170°C, löslichen Zinkcarboxylatsalz umsetzt, bis das Ketal zu dem halogenierten Ester der Arylalkancarbonsäure umgewandelt ist.

Der Halogenalkylester wird dann mit einer Alkalimetallbase in einem Gemisch aus Wasser und einer in Wasser unlöslichen organischen Flüssigkeit in das Alkalimetallsalz der Säure umgewandelt, worauf das Arylalkanoatsalz abgetrennt wird. Das rohe Salz wird dann in einem Gemisch aus Wasser und einem in Wasser unlöslichen organischen flüssigen Lösungsmittel für die Arylalkancarbonsäure in die Arylalkancarbonsäure überführt, worauf die Lösung der Säure in dem organischen Lösungsmittel mit einer Pufferlösung eines pH-Werts von 7,0 bis 8,0 gewaschen wird. Schließlich wird die Arylalkancarbonsäure aus ihrer Lösung in dem organischen flüssigen Lösungsmittel abgetrennt. Die restliche Lösungsmittel-Mutterlauge, die noch etwas gelöste Arylalkancarbonsäure enthält, wird in die frühere Salzbildungsstufe des Verfahrens rückgeführt, um auf diese Weise die Gesamtausbeute an Arylalkancarbonsäuren weiter zu erhöhen.

Insbesondere hat es sich gezeigt, daß man eine Reihe von bei großtechnischen Verfahren zur Herstellung der verschiedensten brauchbaren Arylalkancarbonsäure-Arzneimitteln und sonstigen wertvollen Verbindungen aus Ketalderivaten von 1-Halogenalkylarylketonen unter Zinksalzkatalyse auftretenden Problemen eliminieren oder auf ein Mindestmaß herabsetzen kann, indem man

(a) ein substituiertes alicyclisches, von einem Glycol abgeleitetes, 6gliedriges Ketalderivat eines 1-Halogenalkylarylketons der allgemeinen Formel worin bedeuten:
Ar einen einen aromatischen Ring enthaltenden Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei ein Arylringkohlenstoff der Einheit Ar an das C-2-Ketalkohlenstoffatom gebunden ist;
R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₄-Alkylrest oder einen Phenylrest,
wobei es sich bei den C₁- bis C₄-Alkylsubstituenten um im wesentlichen lineare Alkylreste handelt und die Ketalverbindung der Formel (I) bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C flüssig ist;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und
R⁵ einen C₁- bis C₃-Alkylrest,
mit einer katalytischen Menge eines in dem Ketal(I)- Reaktionsgemisch löslichen Zink-C₃- bis -C₂₀-carbonsäuresalzes bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C so lange in Berührung bringt, bis das Ketal zu einem halogenierten Ester einer der allgemeinen Formeln: worin Ar, R¹, R², R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen besitzen,
umgesetzt ist, und diesen gegebenenfalls in die Säure umwandelt. Welcher spezielle Ester (der Formel II oder der Formel III) im einzelnen gebildet wird, hängt davon ab, wie sich der Ketalring in der Umlagerungsstufe öffnet.

Die bevorzugten α-Halogenketalreaktionsteilnehmer sind solche, die in den Stellungen R¹, R², R³ und R⁴ ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) enthaltende Substituenten aufweisen. Im allgemeinen können aber Ketalverbindungen mit beliebiger Kombination von Substituenten in den Stellungen R¹, R², R³ und R⁴ zum Einsatz gelangen. Bevorzugte Ketale sind beispielsweise von Glycolen, wie 1,3-Butandiol, 2-Methyl-1,3-butandiol, 2,2-Dimethyl-1,3- propandiol, 2-Phenyl-1,3-propandiol, 2-Phenyl-1,3-butandiol abgeleitete Ketale. Zur Herstellung der im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten α-halogen-1,3-dioxanartigen Ketale können auch andere Glycole, wie 3-Methyl-2,4-pentandiol, eingesetzt werden.

Der Ablauf dieser Ketal-zu-Ester-Umlagerung findet im Rahmen des Gesamtverfahrens zur Herstellung der gewünschten Arylalkancarbonsäure aus dem aromatischen bzw. Ar-Ausgangsmaterial in vier Stufen statt. Letztere lassen sich kurz wie folgt definieren:

(a) Ketalisierung der Ausgangs-Ar-Verbindung (Keton);
(b) Ketalumwandlung zu dem Halogenalkylester;
(c) Salzbildung und
(d) Säurebildung.

Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verbesserung der Stufenabfolge wird zunächst die aromatische α-Halogenacylverbindung der allgemeinen Formel

worin bedeuten:
Ar einen Rest des Ketonderivats des jeweiligen aromatischen Ausgangsmaterials;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom und
R⁵ einen C₁- bis C₃-Alkylrest,
mit dem jeweiligen 1,3- Glycol der allgemeinen Formel

in einem organischen flüssigen Verdünnungsmittel, wie Hexan, Heptan, Toluol, Xylol und/oder Chlorbenzol, vorzugsweise Heptan oder Toluol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zu dem gewünschten substituierten alicyclischen 6gliedrigen Ringketalderivat (I) des eingangs eingesetzten 1-Halogenalkylarylketons reagieren gelassen.

Es können auch andere bekannte Verfahren zur α-Halogenketalbildung durchgeführt werden.

Während der Zinkalkanoatsalzkatalysator zu dem das Ketal enthaltenden Reaktionsgemisch nach beendeter Ketalisierungsreaktion zugegeben werden kann, müssen der überschüssige Glycolreaktionsteilnehmer und der Säurekatalysator aus dem Ketalzwischenprodukt beispielsweise durch wäßrige Extraktion oder wäßrige Bicarbonatlösungsextraktion oder durch Destillation des der Ketalbildung dienenden Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck entfernt werden, um sicherzustellen, daß bei der anschließenden Ketalumlagerungsreaktion akzeptable Reaktionsgeschwindigkeiten erreicht werden.

Vorzugsweise wird jedoch der Zinkalkanoatsalzkatalysator dem α-Halogenketal nach Entfernung des überschüssigen Glycols und Säurekatalysators zugegeben.

Beispiele für verwendbare Zinkcarbonsäuresalze sind Zink-C₃- bis -C₂₀-alkanoate, z. B. Zinkpropionat, -n-butyrat, -isobutyrat, -valerat, -hexanoat, -heptanoat, -octanonat, -nonanoat, -dodecanoat, -undecanoat, -neo decanoat, -tridecanoat, -palmitat und -stearat. Die Säurereste können hierbei von beliebigen gerad- oder verzweigtkettigen Alkancarbonsäuren herrühren. Verwendbar sind auch einige Zinksalze aromatischer Säuren, z. B. Zinkbenzoat. Besonders bevorzugt werden Zink-C₈- bis -C₁₆-alkanoatsalze, insbesondere Zink-2- ethylhexanoat, d. h. ein Zinkoctanoatsalz, und die verschiedensten handelsüblichen Gemische solcher Salze, die wechselnde Mengen an Zink-2-ethylhexanoat, beispielsweise 18-22 Gew.-% Zink-2-ethylhexanoat enthalten.

Die Umwandlung des α-Halogenketals der Formel (I) zu dem Halogenalkylarylalkanoatester in Gegenwart des Zinkcarboxylatsalzes, das bei einer Reaktionstemperatur von etwa 100-200°C, vorzugsweise 130-150°C, löslich ist, kann im selben Reaktionsgefäß wie die Ketalbildung stattfinden. Diese Esterbildungsreaktion läuft jedoch erfindungsgemäß in im wesentlichen lösungsmittelfreier flüssiger Form bzw. in Form der bloßen Mischung ab. Bei Temperaturen unter 100°C benötigt man eine unangemessen lange Reaktionsdauer. Temperaturen über 170°C sind unwirtschaftlich. Bei einigen Ketalausgangsmaterialien benötigt man zur Vervollständigung der Umsetzung bis zu 10 h. Wenn jedoch die Reaktionstemperaturen im Bereich von 130-150°C gehalten werden, reichen Reaktionszeiten von weniger als 5 h aus. Bei einigen Kombinationen von Ketal (I) und Zinkcarboxylatkatalysatorkonzentrationen können Reaktionszeiten von weniger als 3 h ausreichen, um den Hauptteil des Ketals (I) zu dem Halogenalkylarylalkanoatesterzwischenprodukt umzuwandeln.

Zur Umwandlung von α-Halogenketalen in die betreffenden Ester eignet sich auch Zinkacetat, d. h. ein Feststoff. Die hierbei erzielbaren Ausbeuten sind jedoch im Durchschnitt geringer und die Reaktionszeiten sind länger als bei Verwendung der besser löslichen höheren Zinkcarboxylatsalzkatalysatoren. Die Zinkcarboxylatsalze können in beliebigen katalytischen Mengen von Mol-zu-Mol-Verhältnissen, bezogen auf die molare Konzentration des Ketals (I) bis zu etwa 1 Mol-% Zinkcarboxylatsalz, bezogen auf die molare Konzentration des Ketals (I) im Reaktionsgefäß, eingesetzt werden. Konzentrationen von weniger als etwa 1% Zinkcarboxylatsalz können zwar eingehalten werden, bei diesen niedrigeren Konzentrationen dauert jedoch die Reaktion länger. In der Regel werden bei der bevorzugten Reaktionstemperatur von 130-150°C Zinkcarboxylatsalzkonzentrationen von etwa 1 bis etwa 10, vorzugsweise von 1 bis 2,5 Mol-%, bezogen auf die molare Konzentration des Ketals (I) im Reaktionsgefäß, eingesetzt.

Wenn man diese Ketal(I)-Umlagerung im wesentlichen lösungsmittelfrei durchführt, lassen sich mit der zum Erwärmen des Reaktionsgemisches auf die bevorzugte Reaktionstemperatur erforderlichen hohen Wärmezufuhr einhergehende Probleme auf einem Minimum halten. Die Verwendung der löslichen Zinkcarboxylatsalze vermindert die (molprozentuale) Menge an in der Mischung erforderlichem Zinkcarboxylatkatalysator oder die Notwendigkeit, irgend ein Colösungsmittel mitverwenden zu müssen. Letzteres wird oft benötigt, um in diesen Mischungen Zinkchlorid zu einem wirksamen Katalysator zu machen. Die Verwendung dieser löslichen Zinkcarboxylatkatalysatoren gestattet die Durchführung der Ketal(I)-Umlagerung ohne die erforderliche Mitverwendung eines höher siedenden Lösungsmittels. Gleichzeitig wird die Zunahme schwierig zu entfernender Nebenprodukte auf einem Mindestmaß gehalten. Bei Untersuchungen der katalytischen Wirksamkeit der verschiedensten Zinkformen bei dieser Umlagerung hat es sich gezeigt, daß bei Temperaturen von 130-150°C in Abwesenheit von Lösungsmitteln zahlreiche Zinkcarboxylate sehr wirksame Katalysatoren für die Umwandlung von Ketalen (I) zu Esterzwischenprodukten darstellen. Zinkchlorid kann dagegen nicht in wirksamer Weise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisch als Katalysator eingesetzt werden.

Ein Hauptvorteil der Durchführung der Ketal-zu-Ester- Umlagerung (im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens) mit Hilfe eines löslichen Zinkalkanoat-(Zinkcarboxylat-)- Katalysators besteht darin, daß bei Verwendung dieser Katalysatoren das Ketal/Zinkcarboxylat-Katalysator- Gemisch anders als im Falle der Verwendung von Zinkchlorid als Katalysator homogen ist. Wenn als Katalysator Zinkchlorid verwendet wird, treten die verschiedensten Massenübertragungsprobleme auf. Zinkchlorid ist ein Feststoff. Bei durch Zinkchlorid katalysierten Reaktionen hängt die Reaktionsgeschwindigkeit in hohem Maße von der Temperatur, dem Rührgrad, der Form des Katalysators, z. B. der Teilchengröße, dem Zustand, ob es sich um eine pastöse Masse handelt, und von der Reaktionsmenge ab. Darüber hinaus sind bei Verwendung von zinkchloridartigen Katalysatoren Änderungen in der Reaktionsgeschwindigkeit von Lauf-zu-Lauf verschieden. Bei steigenden Reaktionsgeschwindigkeiten kommt es dann zu Änderungen entsprechend den bereits genannten Variablen. Bei Verwendung von Zinkchlorid ist der Katalysator zunächst ein kristalliner und freifließender Feststoff. Mit fortschreitender Umsetzung bildet jedoch der Katalysator offensichtlich eine unbekannte, klebrige, pastöse bzw. verbackene Masse (diese physikalische Form ist offensichtlich auf eine Wechselwirkung des Zinkchlorids mit dem Ketalreaktionsteilnehmer zurückzuführen. Wenn erfindungsgemäß ein lösliches Zinkcarboxylatsalzkatalysator verwendet wird, stimmt die Kinetik der Ketal-zu-Ester-Umlagerung besser und ist weniger beschleunigungsanfällig und weniger von Temperatur- und Rührgradänderungen abhängig) die an der Wand des Reaktionsgefäßes haften bleibt. Hierdurch verkleinert sich die zur Förderung der Ketal-zu- Ester-Umlagerungsreaktion verfügbare spezifische Fläche der Katalysatoroberfläche.

Die Ausbeuten bei der Umwandlung der Ketale (I) zu den Estern im Rahmen des durch ein lösliches Zinkcarboxylatsalz katalysierten Verfahrens gemäß der Erfindung sind bei nur geringer Hydrolyse oder Nebenproduktbildung sehr hoch.

Vorzugsweise sollten cyclische 1,3-dioxanartige Ketalreaktionsteilnehmer (I) zum Einsatz gelangen, da sie sich unter Verwendung der substituierten Glycole direkt aus den Halogenalkylarylketonen in hoher Ausbeute bei geringen Kosten herstellen lassen. Einfache Ketale, z. B. das Dimethylketal, lassen sich nach diesem Verfahren nicht ohne weiteres herstellen. In solchen Fällen ist in der Regel eine Halogenierung des einfachen (beispielsweise Dimethyl) Ketals erforderlich, was nicht wirtschaftlich ist.

Von den cyclischen Ketalen ist das einen 5gliedrigen Dioxolanring bildende Ethylenketal das üblichste und in der euroäischen Patentanmeldung 34 871 empfohlen. Es hat sich gezeigt, daß das α-Halogenethylenketal infolge unvermeidlicher, unerwünschter Bildung eines ungesättigten cyclischen Nebenprodukts, das die theoretischen und praktischen Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt verringert, bei dieser Umsetzung nur von begrenztem Nutzen ist. Im Gegensatz dazu hat es sich aber gezeigt, daß die im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung verwendeten 6gliedrigen Ketale (1,3-Dioxan) keine unerwünschten Nebenprodukte (entsprechend dem Ethylenketal) bilden und daß ferner bei Verwendung der 6gliedrigen Ringketale die Reaktion weit rascher, beispielsweise 3- bis 5mal rascher, abläuft. Diese Umstände ermöglichen die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei milderen Bedingungen und mit weniger Katalysator als für die bekannten Verfahren erforderlich. Darüber hinaus sind auch noch weit größere Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt erhältlich.

Die bevorzugten Zink-C₈- bis -C₁₆-alkanoatsalze sind in Kohlenwasserstofflösungsmitteln relativ (gut) löslich. Von diesen ist das Zink-2-ethylhexanoat (beispielsweise ein 22% Zink enthaltendes Handelsprodukt) eines der das niedrigste Molekulargewicht aufweisenden flüssigen Salze und der am stärksten chemisch reinen erhältlichen Materialien. Man erhält es als viskose Flüssigkeit, die mit organischen Lösungsmitteln und mit dem Halogenketalreaktionsteilnehmer (I) mischbar ist. Seine Zusammensetzung entspricht nicht reinem zweiwertigem Zinkdicarboxylat. Offensichtlich handelt es sich hierbei um ein Gemisch aus zweiwertigem Zink- bis-(2-ethylhexanoat) und Zink-(hydroxid)-(2-ethylhexanoat). Dieses Gemisch stellt einen hervorragenden Katalysator für die erfindungsgemäße Ketal(I)-zu-Ester-Umwandlung dar. Einen Umwandlungsgrad und Reaktionszeiten vergleichbar 2,5 Mol-% Zinkchlorid in Chlorbenzol erreicht man mit 1 bis 2 Mol-% Zink-HEX-CEM (Handelsprodukt mit 22% Zink) in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei derselben Temperatur. Diese Ketal(I)-Umwandlungsreaktion gemäß der Erfindung ist etwas exotherm.

Bei Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung liegt das Reaktionsgemisch in homogener, d. h. lediglich flüssiger und lösungsmittelfreier, Form vor. Hierdurch werden Massenübertragungseinflüsse auf das Ergebnis der Umsetzung auf ein Mindestmaß verringert. Darüber hinaus werden nur geringe Mengen an Zinkcarboxylatkatalysator im Reaktionsgemisch benötigt.

Beispielsweise reichen bei der Herstellung von Ibuprofen aus handelsüblichem Isobutylbenzol über das Neopentylglycolketal von 1-Chlorethyl-4-isobutylphenylketon mit 1 bis 2 Mol-% Zink-HEX-CEM-Katalysator bei 135-145°C Reaktionszeiten von 2 bis 5 h aus, um eine mehr als 98%ige Umwandlung des Ketals zu dem 3-Chlor-2,2-dimethylpropyl- ibuprofenester zu gewährleisten. Die Nebenproduktbildung ist hierbei nicht größer als bei Durchführung derselben Ketalumwandlung unter Verwendung von Zinkchlorid in Chlorbenzol. Die Hauptverunreinigung stellen das 1-Chlorethyl-4-(isobutyl)-phenylketon und aus isomeren 2-(Isobutylphenyl)-propionsäuren, die ihrerseits aus Verunreinigungen des Ketonausgangsmaterials herrühren, gebildete Ester dar. Die Esterverunreinigungen werden bei der Nachbehandlung des rohen Esterzwischenprodukts entfernt.

Alkalimetallarylalkanoatsalzisolierung

Die rohen Halogenalkylester (II) und/oder (III) können direkt der Hydrolysestufe, d. h. der Salzbildungsstufe, zugeführt werden. Die Hydrolyse der Halogenalkylester der Arylalkancarbonsäure kann direkt in dem rohen Esterumlagerungsproduktgemisch oder nach Verdünnung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Heptan, durch Vermischen des mit Wasser nicht mischbaren, organischen flüssigen Estergemischs mit einer wäßrigen Lösung der jeweiligen Alkalimetallbase, z. B. einer 40 bis 60gew.-%igen Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung, und anschließendes Erwärmen des Gemischs zur Durchführung der Esterhydrolyse und Alkalimetallsalzbildung erfolgen. So reicht beispielsweise ein Erwärmen des Esters oder eines Gemischs des Esters mit einem organischen Lösungsmittel mit einem 1,5molaren Überschuß an einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung (bezogen auf den molaren Anteil an Esterzwischenprodukt) für weniger als 1 h auf eine Temperatur von 90-100°C in der Regel aus, um die Hydrolyse vollständig ablaufen zu lassen. Das Fortschreiten der Hydrolyse läßt sich ohne weiteres durch eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse von Proben des Reaktionsgemischs verfolgen.

Wenn die Hydrolysereaktion beendet ist, kann das Reaktionsgemisch mit einer geringen Menge Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Heptan, verdünnt werden. Vorzugsweise wird hierbei die Temperatur des Gemischs so hoch gehalten, daß das Alkalimetallarylalkanoatsalz bis zur beendeten Wasserzugabe in Lösung bleibt. Nach beendeter Wasserzugabe kann das Gemisch abgekühlt und mit einem aus einer vorhergehenden Synthese stammenden, qualitativ guten Alkalimetallsalz der Arylalkancarbonsäure beimpft werden. Die erhaltene Aufschlämmung wird dann innerhalb kurzer Zeit, z. B. 2-3 h auf eine Temperatur von 0-10°C gekühlt und filtriert. Das hierbei abgetrennte Alkalimetallarylalkanoatsalz kann schließlich mit einem organischen Lösungsmittel, wie Heptan, gewaschen werden.

Die meisten Zinkkomplexe und die darauf zurückzuführende Färbung werden durch Verdünnen des Ketal-zu-Ester-Reaktionsgemischs mit der mit Wasser nicht mischbaren organischen Flüssigkeit, z. B. Heptan, oder einem äquivalenten flüssigen Verdünnungsmittel, das einige Feststoffe, z. B. Zinkkomplexe, ausfällt, und Behandeln des Gemischs mit Aktivkohle entfernt. Das Verdünnen des rohen Halogenalkylesterzwischenprodukts mit Heptan und die Isolierung des Alkalimetallsalzes der Arylalkancarbonsäure aus dem verdünnten Gemisch aus wäßriger Base und organischer Flüssigkeit führen zu einer wirksamen Entfernung oder Abtrennung von Prozeßverunreinigungen und gestatten eine wirksame Rückführung der Filtrate aus der zum Endprodukt führenden Endfiltration.

Das Nebenprodukt aus der zur Salzbildung führenden Hydrolyse des Halogenalkylesters besteht aus einem halogenierten Alkohol der Formeln

worin X, R¹, R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung besitzen. Diese halogenierten Alkoholnebenprodukte sind weniger gefährlich und leichter handhabbar als die aus anderen Ketalen, z. B. dem Ethylenketal, das zu 2-Halogenethanol und/oder Ethylenoxid, die beide in hohem Maße toxisch und für das Laborpersonal gefährlich sind, führt, erhaltenen Nebenprodukte.

Die Hydrolyse dieser Halogenalkylester von Arylalkancarbonsäuren ist schwieriger als eines einfachen Esters, z. B. des Methylesters. Die angegebenen Hydrolysemaßnahmen (50%ige NaOH-Lösung; 1,5 molarer Überschuß, Reaktionstemperatur: etwa 100°C) entweder in Heptan, Chlorbenzol oder einer sonstigen äquivalenten mit Wasser nicht mischbaren organischen Flüssigkeit, oder in blanker Form, d. h. ohne Zusatz einer organischen Flüssigkeit, während 0,5-1,0 h reichen jedoch für eine vollständige Hydrolyse des Esters (II) und (III) aus.

Die löslichen Zinkcarboxylate (beispielsweise 22% Zink- HEX-CEM = Zink-bis-(2-ethylhexanoat)), die bei der Umlagerung des Ketals (I) zu dem Halogenalkylester in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorhanden sind, sind in Wasser praktisch unlöslich, so daß eine wäßrige Extraktion des Esterprodukt/Zinksalzkatalysator-Reaktionsgemischs weder möglich noch praktisch ist. Eine Behandlung dieses öligen Gemischs mit einem Filtrationshilfsmittel und Verdünnen mit Heptan im Anschluß an die Kohlebehandlung hat sich jedoch zur Entfernung der Zinksalze und von Verfärbungen als wirksam erwiesen.

Die Hydrolyse des Halogenalkylesterzwischenprodukts erfolgt durch Behandeln des Esterreaktionsgemischs mit den 1,5 Äquivalenten der starken, beispielsweise 50gew.-%igen Alkalimetallhydroxidlösung bei etwa 90-100°C während 0,5-1,0 h. Andererseits kann die Hydrolyse auch ohne Entfernen des Katalysators durchgeführt werden.

Obwohl Kristallisationsmaßnahmen für das Alkalimetallsalz der Arylalkancarbonsäure bisher oftmals in großtechnischem Maße wegen der langsamen Filtrationsgeschwindigkeit der plattenförmigen kristallinen Substanzen Schwierigkeiten bereiteten, hat es sich gezeigt, daß im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens die Alkalimetallarylalkanoatsalzkristallisation (aus dem vorliegenden Reaktionssystem) gut vonstatten geht, was vermutlich auf die völlig anderen Verunreinigungen und das verwendete Lösungsmittelsystem zurückzuführen ist.

Das Alkalimetallsalz der Arylalkancarbonsäure erhält man durch Verdünnen des Hydrolysereaktionsgemischs (bei Beendigung der Esterhydrolysereaktion) mit etwa 0,5 ml Wasser pro ml der verwendeten 50%igen alkalischen Metallhydroxidlösung und mit etwa 6 ml Heptan oder Hexan oder einer äquivalenten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Flüssigkeit, pro ml der bei der Hydrolyse verwendeten Alkalimetallbaselösung, bei etwa 80-100°C, vorzugsweise etwa 90°C. Die hierbei erhaltene Lösung wird abgekühlt und gegebenenfalls mit einem Alkalimetallarylalkanoatsalz beimpft. Das Salzprodukt wird dann bei etwa 70°C ausfallen bzw. kristallisieren gelassen. Die erhaltene kristalline Aufschlämmung des Salzprodukts wird abgekühlt und bei etwa 0-10°C filtriert, worauf das abfiltrierte kristalline Salz mit einer organischen Flüssigkeit, z. B. Heptan, gewaschen wird. Die Chloralkoholnebenprodukte, die neutralen Verunreinigungen und der Hauptteil der (die Verfärbung hervorrufenden) Substanzen werden mit dem Filtrat entfernt. Darüber hinaus erfolgt eine merkliche Steigerung des Alkalimetallarylalkanoatprodukts. Saure Nebenprodukte, z. B. die isomeren Säuren, die aus Kohlenwasserstoffen oder sonstigen aromatischen Ausgangsmaterialien beispielsweise über eine Friedel-Crafts- Reaktion entstanden und durch das Verfahren durchgeschleppt wurden, lassen sich in dieser Stufe des Verfahrens in höchst wirksamer Weise von dem gewünschten Endprodukt abtrennen. Der Verlust an der gewünschten Arylalkancarbonsäure sowie ihres Salzes ist minimal, wenn man die Verbesserung des Produkts zu diesem Zeitpunkt ins Kalkül zieht. Es hat sich gezeigt, daß der Reinheitsgrad des Salzprodukts etwas durch die Konzentration der Base, die Menge des verwendeten Wassers und die Kristallisationsbedingungen gesteuert wird. Das Alkalimetallsalzprodukt braucht in dieser Stufe nicht getrocknet zu werden, es kann vielmehr direkt in die Säureisolierungsstufe überführt werden.

Das kristalline Salz wird unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 40°C in Wasser gelöst und nach Einstellen des pH-Werts auf etwa 8,0-9,0, vorzugsweise auf etwa 8,5, erforderlichenfalls entfärbt.

Eine Isolierung des Alkalimetallsalzes durch Kristallisation ist einer Isolierung durch Lösungsmittelextraktion überlegen, da die Kristallisationsmaßnahmen weniger zeitaufwendig sind und eine Reihe von Lösungsmittelextraktionen vermeiden. Ferner können die Reaktionsgemischvolumina bei hochselektiver Entfernung einer Reihe von Nebenprodukten und allenfalls geringfügigem Verlust an dem gewünschten Säureprodukt gering gehalten werden.

Arylalkancarbonsäureisolierung

Nachdem das Alkalimetallalkanoatsalz in Wasser gelöst ist, wird die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure oder einer äquivalenten Säure auf einen niedrigen pH-Wert, z. B. auf einen pH-Wert von 1,0 oder weniger, angesäuert. Die hierbei gebildete Arylalkancarbonsäure wird bei einer Temperatur von 40-55°C durch ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, z. B. Hexan oder Heptan, extrahiert. Die Volumina an den organischen Lösungsmitteln werden so niedrig wie möglich, z. B. auf 2-4 ml Lösungsmittel pro Gramm Arylalkancarbonsäure im Gemisch gehalten, um die Konzentration des Säureprodukts so hoch wie möglich zu halten und um später möglichst wenig Lösungsmittel entfernen zu müssen.

Die erhaltene konzentrierte Lösung der Arylalkancarbonsäure läßt sich dann mit einer wäßrigen Phosphatpufferlösung eines pH-Werts von etwa 7,0 bis etwa 8,0, vorzugsweise von etwa 7,5, waschen, wobei aus der organischen Lösungsmittellösung wirksam eine Reihe von im Rahmen des Verfahrens gebildeter schwächer polarer Verunreinigungen oder Nebenprodukte entfernt werden.

Nach Abtrennung der wäßrigen Pufferwaschlösungsschicht aus der organischen Lösungsmittellösung der gebildeten Säure wird die Konzentration des Ibuprofens in der Lösung durch Destillation oder Zusatz eines Lösungsmittels eingestellt. Die gereinigte organische Lösung des Arylalkancarbonsäureprodukts wird dann auf etwa 35-40°C abgekühlt und mit kristallinem Säureprodukt beimpft. Die Temperatur des Gemischs wird während einer Kristallisationsdauer von etwa 0,5-1 h (auf dem angegebenen Wert) gehalten, um die Kristallentwicklung zu begünstigen. Danach wird das Gemisch langsam auf 20-30°C und schließlich zur Isolierung der gereinigten kristallinen Säure auf 0 bis -20°C gekühlt.

Verfahrensnebenprodukte, die mit der Arylalkancarbonsäure als solcher nicht verwandt sind, z. B. das Halogenalkanolnebenprodukt aus der Esterhydrolyse, etwas flüssige Alkancarbonsäure, z. B. 2-Ethylhexansäure aus dem Katalysator, und zweiwertige Zinkverbindungen werden bei Durchführung der geschilderten Maßnahmen wirksam auf Werte unterhalb akzeptabler Mengen entfernt.

Die α-Halogenketale (I) werden vorzugsweise aus α-Halogenketonen hergestellt. Die α-Halogenketone erhält man

1. durch Friedel-Crafts-Reaktion des aromatischen Kohlenwasserstoffs oder einer aromatischen Verbindung, beispielsweise von Isobutylbenzol oder 6-Methoxy naphthalin mit einem α-Halogenacylhalogenid, z. B. α-Chlorpropionylchlorid oder α-Brompropionylbromid nach dem Fachmann bekannten Verfahren oder
2. durch Halogenieren des jeweiligen C₆- bis C₁₂-aromatischen Ketons in bekannter Weise und Umsetzen des C₆- bis C₁₂-aromatischen α-Halogenalkylketons mit dem gewünschterweise substituierten 1,3-Glycol unter Bildung des α-halogensubstituierten 1,3-Dioxanketalausgangsmaterials.

Die Ketalisierung kann in üblicher bekannter Weise mit Hilfe des gewünschten Glycols in Gegenwart eines Säurekatalysators in einer organischen Flüssigkeit, die in Form eines azeotropen Gemischs mit dem bei der Umsetzung des Glycols mit dem Keton als Nebenprodukt gebildeten Wasser aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, erfolgen. Geeignete organische Flüssigkeiten sind Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Tetrachlorethan, Hexan und Heptan.

Die Einführung des Halogenatoms in α-Stellung der Carbonylgruppe oder des Ketalgruppenkohlenstoffatoms kann mit Hilfe eines üblichen Halogenierungsmittels, z. B. Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid oder -tribromid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-bromid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorphthalimid, Pyridinperchlorid, Pyrrolidonperbromid oder den analogen Jodiden, insbesondere den Bromiden und vorzugsweise den Chloriden, bewerkstelligt werden.

Die Ketalisierung und α-Halogenketalumlagerung sowie die Esterhydrolyse können ohne Isolieren der Zwischenprodukte im selben Reaktionsgefäß durchgeführt werden.

Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der α-Halogenketalreaktionsteilnehmer (I) verwendeten Ketone erhält man durch Friedel-Crafts-Reaktion aus C₆- bis C₁₂-substituierten, einen aromatischen Ring enthaltenden Verbindungen mit dem gewünschten Alkanoylhalogenid oder α-Halogenalkanoylhalogenid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder eines sonstigen Lewis-Säurekatalysators.

Beispiele für zur Herstellung wertvoller Säuren nach dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendbare α-Halogenketone sind:

6-Methoxy-2-naphthyl-1-chlorethylketon,
3-Phenoxyphenyl-1-chlorethylketon,
4-Isobutylphenyl-1-chlorethylketon,
3,4-Dichlorphenyl-1-chlorethylketon,
4-Methoxyphenyl-1-chlorethylketon,
3′-Fluor-4′-phenylphenyl-1-chlorethylketon und
die entsprechenden 1-Bromethylketone.

Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare α-Halogenketale sind:

2-(1-Bromethyl)-2-(6′-methoxynaphthyl)-4-methyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(6′-methoxynaphthyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(3-phenoxyphenyl)-4,6-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(4′-isobutylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Brompropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-ethyl-1,3- dioxan und
2-(1-Chlorpentyl)-2-(3′-fluorbiphenyl)-5-phenyl-1,3- dioxan.

Aus Kostengründen, der leichten Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Produktausbeute eignen sich als Dioxanreaktionsteilnehmer besonders gut die unter Verwendung von Neopentylglycol-(2,2-dimethyl-1,3- propandiol) hergestellten α-Chlorketalderivate der betreffenden aromatischen Ketone.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindunmg näher veranschaulichen. In den Beispielen ist unter "Kühlung mittels einer Kühlflüssigkeit" eine Außenkühlung des Gefäßes mit Hilfe eines Alkohol/Wasser- oder Glycol/Wasser-Gemischs zu verstehen. "Be" bedeutet die "Baume-Säuredichtemethode" zur Angabe der Konzentration der verwendeten Säure.

Beispiel 1 Herstellung von Ibuprofen über Chlorketal/Zinkcarboxylat (a) Herstellung von 1-Chlorethyl-4-isobutylphenylketon

Ein mit Glas ausgekleideter Reaktor wird mit 18 kg (0,138 kg Mole) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 22 kg Methylenchlorid beschickt, worauf das Gemisch durch Kühlung mittels einer Kühlflüssigkeit auf -5°C gekühlt wird. Dem gekühlten Gemisch werden dann innerhalb von 1 h 15 kg (0,118 kg Mole) α-Chlorpropionylchlorid einverleibt. Nach 15minütigem Rühren des Gemischs werden unter Aufrechterhaltung der Reaktortemperatur von 0 bis -5°C innerhalb 1 h 14,4 kg (0,108 kg Mole) Isobutylbenzol zugegeben. Nun wird die Lösung 30 min lang gerührt. Die Beendigung der Umsetzung wird durch gas/flüssigkeitschromatographische Analyse verfolgt. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von 1 h in eine Lösung von 26,6 kg Chlorwasserstoffsäure von 20° Be und 38,6 l eines durch Kühlung mittels einer Kühlflüssigkeit auf etwa -10°C vorgekühlten Wassers zugegossen. Die Abschrecktemperatur wird bei 5±5°C gehalten. Schließlich wird die wäßrige Phase mit

14,5 kg Methylenchlorid und 12 l Wasser und
2×7,5 kg Methylenchlorid

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann zweimal mit 0,88 kg Natriumbicarbonat in 19,6 l Wasser bis zu einem pH-Wert von 7-8 gewaschen, worauf die Lösung zu einem Öl eingeengt wird. Die noch heiße ölige Lösung wird mit 42 kg Heptan versetzt, wobei die Temperatur über 50°C gehalten wird.

Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse des erhaltenen isolierten Reaktionsprodukts zeigt, daß kein Isobutylbenzol mehr vorhanden ist und 96,85% 1-Chlorethyl- 4-isobutylphenylketon vorhanden sind.

(b) Herstellung des Neopentylketals des in Stufe (a) erhaltenen 1-Chlorethyl-4-isobutylphenylketons

Das rohe Chlorketan in Heptan aus Stufe (a) wird in einen mit 15,6 kg (0,15 kg Mole) Neopentylglycol und 2 l Wasser gefüllten, mit Glas ausgekleideten Reaktor eingetragen. Danach wird das Gemisch auf 90°C erhitzt und mit 0,318 kg (3,2 Mole) konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach wird das Gemisch auf eine Rückflußtemperatur von 97-107°C erhitzt. Das Wasser wird durch azeoptrope Destillation entfernt. Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse eines aliquoten Teils des Reaktionsgemischs nach 8 h zeigt, daß die Umsetzung vollständig ist. Nach dem Abkühlen auf 20-25°C wird das Reaktionsgemisch mit 1,084 kg (12,9 Mole) Natriumbicarbonat und 16 l Wasser versetzt. Danach wird die wäßrige Phase mit 2,2 kg Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 16 l Wasser gewaschen. Nun wird das erhaltene Neopentylchlorketal unter Vakuum vom Heptan befreit und zu einem gelben Öl eingeengt. Letzteres wird ohne Reinigung weiterverwendet.

Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse des Reaktionsprodukts zeigt das Vorhandensein von 94,3% Chlorketal und 0,9% Ausgangschlorketon (I), bezogen auf ein Flächenprozent bei der Integration der Gas/- Flüssigkeitschromatographie.

(c) Herstellung des 3-Chlor-2,2-dimethylpropylesters von Ibuprofen

Das rohe, gelbe, ölige Ketal aus Stufe (b) wird in einem Reaktor auf 140°C erhitzt, wobei sämtliches vorhandenes Heptan entfernt wird. Danach wird der Reaktorinhalt innerhalb von 1 h langsam mit 0,340 kg (0,97 Mol) an in 1 l Heptan gelöstem Zink-2-ethylhexanoat (Katalysator in flüssiger Form) versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs auf etwa 140-150°C gehalten wird. Bei der Katalysatorzugabe läuft eine schwach exotherme Reaktion ab, so daß die Katalysatorzugabe langsam erfolgen muß, um die Temperatur des Gemischs innerhalb eines Bereichs von 135-150°C zu steuern. Unter diesen Bedingungen destilliert das Heptanlösungsmittel für den Katalysator nahezu augenblicklich aus dem Gemisch ab, so daß das Reaktionsgemisch aus dem α-Halogenketal und dem Zinksalzkatalysator im wesentlichen aus einem blanken oder unverdünnten Gemisch besteht. Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse aliquoter Teile des Reaktionsgemischs zeigen, daß die Umlagerungsreaktion in 2 h im wesentlichen beendet ist. Das hierbei erhaltene schwarze ölige Reaktionsgemisch wird auf 25±5°C gekühlt und zur Absorption der Zinkverbindungen im Gemisch mit 1 kg eines handelsüblichen Filtrationshilfsmittels versetzt. Nach Zugabe von 34 kg Heptan und 30minütigem Rühren wird das mit Heptan verdünnte Gemisch zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wird mit 10 kg Heptan gewaschen. Die Lösung wird durch ein mit 1 kg handelsüblicher Aktivkohle und 4 kg Filtrationshilfsmittel gefülltes Spezialfilter gepumpt und auf 2 h rezyklisiert. Schließlich wird die Aktivkohle und das Filtrationshilfsmittel in dem Spezialfilter mit 17 kg Heptan gespült.

Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse der Filtratlösung zeigt, daß sie, bezogen auf eine Flächenintegration, 95,7% des 3-Chlor-2,2-dimethylpropyl- ibuprofenesters und 1,7% des 1-Chlorethyl-4-isobutylphenylketon- Reversionsprodukts enthält.

(d) Herstellung des Natriumibuprofensalzes

Die in Stufe (c) erhaltene Chloresterlösung wird auf eine Rückflußtemperatur von 95-100°C erhitzt und innerhalb von 20 min mit 13 kg einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 40 min lang auf einer Rückflußtemperatur von 95±5°C gehalten. Danach zeigt eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse eines aliquoten Teils des Reaktionsgemischs, daß die Reaktion beendet ist. Während der anschließenden langsamen Zugabe von 6,4 l Wasser wird die Temperatur des Reaktionsgemischs über 75°C gehalten. Nach beendeter Wasserzugabe wird das Gemisch auf 70°C gekühlt und mit 30 g qualitativ hochwertigen Natriumibuprofens beimpft. Die erhaltene Aufschlämmung wird innerhalb von 2 h auf 0°C gekühlt und 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Der nach dem Filtrieren erhaltene Natriumibuprofenkuchen wird schließlich mit 60 kg Heptan gewaschen und getrocknet.

(e) Herstellung von Ibuprofen aus dem Natriumsalz

Das in Stufe (d) erhaltene Natriumsalz von Ibuprofen wird in einen mit Glas ausgekleideten Reaktor gefüllt und in 130 l Wasser aufgeschlämmt. Danach wird das Salz durch Erwärmen auf 60°C in Lösung gebracht. Nach Zugabe von 35,9 kg Heptan werden der Lösung noch 12,9 kg Chlorwasserstoffsäure von 20° Be zugesetzt, wobei die Temperatur auf 60°C gehalten wird. Der pH-Wert der Mischung beträgt nun 1,3. Danach wird die wäßrige Phase mit 12,5 kg Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit einer Pufferlösung eines pH-Werts von 7,5 (7,25 l 0,1 N NaOH und 120 g KH₂PO₄ in 8,9 l Wasser) gewaschen. Die Heptanlösung wird dann auf 71 l destilliert und auf 0°C gekühlt, um das Ibuprofen zur Kristallisation zu bringen. Das auskristallisierte Ibuprofen wird abfiltriert, worauf der Filterkuchen mit 20 l Heptan gewaschen wird. Nach dem Trocknen mit Stickstoff erhält man 18,4 kg Ibuprofen (82,8% aus Isobutylbenzol).

Die Ibuprofenausbeute dieses Verfahrens läßt sich noch weiter erhöhen, da die Mutterlauge aus der Ibuprofenfällung noch Ibuprofen enthält (entsprechend 3-5% Ausbeute) und die Mutterlauge - statt in zeit- und kostenaufwendiger Weise aufgearbeitet zu werden - in das Verfahren rückgeführt wird.

Beispiel 2 Herstellung von Naproxen

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Isobutylbenzols durch 6-Methoxynaphthalin bei der Umsetzung mit dem α-Chlorpropionylchlorid in Stufe (a) erhält man 1-Chlorethyl-6-methoxy-2-naphthylketon. Danach wird das 1-Chlorethyl-6-methoxy-2-naphthylketon wie in Stufe (b) von Beispiel 1 in Heptan mit Neopentylglykol zu dem Neopentylketal des Ketons (2-(1-Chlorethyl)-2-(6′-methoxynaphthyl)- 5,5-dimethyl-1,3-dioxan) umgesetzt. In Stufe (c) wird dieses α-Chlorketal bei einer Temperatur von etwa 135-150°C mit einer Lösung von Zink-2-ethylhexanoat in Heptan gemischt. Bei dieser Temperatur destilliert das Heptan ab. Ferner kommt es hierbei zu einer Umlagerung des α-Chlorketals zu dem 3-Chlor-2,2- dimethylpropylester der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. Das hierbei erhaltene Öl wird nach dem Abkühlen mit einem Filtrationshilfsmittel zur Adsorption von Zinkverbindungen behandelt und dann mit Heptan verdünnt, gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle und einem Filtrationshilfsmittel behandelt, um farbige Verunreinigungen zu entfernen. Die derart geklärte Chloresterlösung wird entsprechend Stufe (d) von Beispiel 1 mit einer wäßrigen Base gemischt, um den Ester zu hydrolysieren und das Natrium-2-(6′-methoxy-2-naphthyl)- propionatsalz zu bilden. Danach wird das gebildete Natriumsalzzwischenprodukt aus dem Gemisch durch Verdünnen mit Wasser, Abkühlen, Beimpfen mit Natriumnaproxen- [natrium-2-(6′-methoxy-2-naphthyl)-propionat]-Kristallen und Kühlen auf 0°C aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt bzw. zur Kristallisation gebracht. Der ausgefallene kristalline feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet. Danach werden entsprechend Stufe (c) von Beispiel 1 die Natriumnaproxen- Kristalle durch Verdünnen mit Wasser und Heptan, Ansäuern entsprechend Stufe (e) von Beispiel 1, Trennen der wäßrigen und organischen flüssigen Phasen und Waschen der organischen flüssigen Phase mit einer wäßrigen Pufferlösung in die freie Naproxensäure-[2-(6′-methoxy-2- naphthyl)-propionsäure] überführt. Nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels verbleibt als Rückstand die praktisch reine Naproxensäure. Diese kann weiter gewaschen und mit Stickstoff getrocknet werden, wobei man eine Naproxensäure von Arzneimittelqualität zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen erhält.

Beispiel 3 Umlagerung von 2-(1-Chlorethyl)-2-[4-(2-methylpropyl)- phenyl]-5,5-dimethyl-1,3-dioxan zu Ibuprofen-3-chlor- 2,2-dimethylpropylester mit Zinkneodecanoat

Ein Gemisch aus 35,46 kg Rohketal und 2,27 g Zinkneodecanoat wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre in einem 140°C heißen Ölbad 1 h lang erhitzt. Nach dem Abkühlen zeigt eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse, daß mehr als 99% Ausgangsverbindung in den gewünschten Ester überführt sind.

In ähnlicher Weise lassen sich entsprechend der folgenden Tabelle auch andere Zinkcarboxylate zum Einsatz bringen.

Beispiel 8 Herstellung von 4-Butyl-α-methylbenzolessigsäure

Entsprechend Beispiel 1 wird n-Butylbenzol in 2-Chlor-1- [4-n-butylphenyl]-1-propanon umgewandelt. Letzteres wird dann in das Ketal 2-(1-Chlorethyl)-5,5-dimethyl-2-[4-n- butylphenyl]-1,3-dioxan überführt. Bei der Behandlung des Ketals mit 1 Mol-% Zn-2-ethylhexanoat ohne Lösungsmittel bei 145°C während 3 h erhält man den 4-n-Butyl-α- methylbenzolessigsäure-3-chlor-2,2-dimethylpropylester. Letzterer wird dann in einer Gesamtausbeute von ungefähr 80% in die 4-n-Butyl-α-methylbenzolessigsäure überführt.

Kernresonanzspektrum (CDCl₃): δ=0,90 (t, 3 H, J=6 H_z), 1-1-1,8 (m, 4 H), 1,45 (d, 3 H, J=7 H_z), 2,55 (t, 2H, J=7,5H_z), 3,64 (q, 1 H, J=7 H_z) und 7,13 (AB_q, 4 H, J=9 H_t, Δγ_AB=7,9 H_z);
IR-Spektrum (blanke Probe) cm^-1: 2932, 1709, 1513, 1459, 1413, 1378, 1232, 1073, 932, 862 und 839.

Beispiel 9 Herstellung von 2-(1-Chlorethyl)-4-methyl-2-[4-(2- methylpropyl)-phenyl]-1,3-dioxan

Ein Gemisch aus 40,0 g rohen 2-Chlor-1-[4-2-methylpropyl)- phenyl]-propanons, 80,0 g 1,3-Butandiol und 3,3 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird im Vakuum (ungefähr 3325 bis 6650 Pa) auf etwa 100°C erhitzt, so daß eine langsame Destillation erfolgt. Nach 6 h wird das Gemisch auf 25°C gekühlt. Danach wird die obere Glycolschicht mit 2×30 ml Hexan extrahiert. Die untere Produktschicht wird mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung verdünnt und mit 3×30 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanfraktionen werden mit 2×50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen im Vakuum erhält man 50,1 g des gewünschten Ketals in Form eines bernsteinfarbenen viskosen Öls. Dieses kristallisiert beim Stehen teilweise aus.

Kernresonanzspektrum (CDCl₃): δ=0,90 (d, 6H, J=7 H_z), 1,19 (d, 3 H, J=6 H_z), 1,33 und 1,40 (d, 3 H-gesamt, J=6 H_z und J=6 H_z), 1,78 (m, 3H), 2,42 (d, 2H, J=7 H_z), 3,80 (m, 4H) und 7,13 (AB_q, 4 H, J=9 H_z, Δγ_AB=15,6 H_z).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylarylalkanoatestern oder den entsprechenden Arylalkancarbonsäuren durch katalytische Umlagerung von α-Halogen-Ketalen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein von einem ringsubstituierten, alicyclischen Glycol abgeleitetes 6gliedriges Ringketalderivat eines 1-Halogenalkylarylketons der allgemeinen Formel: in der
Ar einen einen aromatischen Ring enthaltenden Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei ein Arylringkohlenstoff der Einheit Ar an das C-2-Ketalkohlenstoffatom gebunden ist;
R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₄- Alkylrest oder einen Phenylrest, wobei es sich bei den C₁- bis C₄-Alkylsubstituenten um im wesentlichen lineare Alkylreste handelt und die Ketalverbindung der allgemeinen Formel (I) bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C flüssig ist;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und
R⁵ einen C₁- bis C₃-Alkylrest bedeuten, mit einer katalytischen Menge eines in dem Ketal-(I)-Reaktionsgemisch löslichen Zink-C₃- bis -C₂₀-Carbonsäuresalzes bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C solange in Berührung bringt, bis das Ketal zu einem halogenierten Ester einer der allgemeinen Formeln: in denen Ar, R¹, R², R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt ist, und diesen gegebenenfalls in die Säure umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketal der allgemeinen Formel (I), in der R¹ bis R⁵ die vorgenannten Bedeutungen haben, sowie Ar einen C₁- bis C₅-Alkylphenylrest und X ein Chloratom bedeuten, zusammen mit einem Zink-C₈- bis -C₁₆-Alkanoatsalz solange auf eine Temperatur von 130-170°C erhitzt, bis sich der entsprechende Halogenalkyl-2-(C₁- bis C₅-alkylphenyl)-propionatester gebildet hat.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(1-Chlorethyl)-2-(4′-isobutylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan mit einem Zink-2-ethylhexanoatsalz zu dem 3-Chlor- 2,2-dimethylpropyl-2-(4′-isobutylphenyl)-propionatester umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketal der allgemeinen Formel (I), in der
Ar einen 6-Methoxy-2-naphthylrest und
X ein Chloratom
bedeuten,
solange mit einem Zink-C₈- bis -C₁₆-Alkanoatsalz umsetzt, bis sich ein entsprechender Halogenalkyl-2-(6′-methoxy-2- naphthyl)-propionatester gebildet hat.

5. Verfahren zur Umwandlung des Esters in die freie Säure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Halogenalkylarylalkanoatester mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen flüssigen Lösungsmittel verdünnt, das Gemisch mit einer wäßrigen Alkalimetallbase hydrolysiert, das feste Alkalimetallarylalkanoatsalz aus dem Gemisch isoliert, dann mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Verdünnungsmittel, das die Arylalkancarbonsäure löst, mischt, das erhaltene Lösungsgemisch mit einer Säure ansäuert und schließlich die Arylalkancarbonsäure aus dem organischen flüssigen Lösungsmittel abtrennt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Chlor-2,2-dimethylpropylester von Ibuprofen mit Heptan mischt, die Heptanlösung des Ibuprofenesters mit einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid behandelt, das Alkalimetallibuprofensalz zur Kristallisation bringt, dann mit Wasser und Heptan mischt, das Gemisch ansäuert und schließlich das Ibuprofen aus seiner Lösung in Heptan abtrennt.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Chlor-2,2-dimethylpropylester von Naproxen mit Heptan mischt, die Heptanlösung des Naproxenesters mit einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid behandelt, das Alkalimetallnaproxensalz zur Kristallisation bringt, dann mit Wasser und Heptan mischt, das Gemisch ansäuert und schließlich das Naproxen aus seiner Lösung in Heptan abtrennt.