DE3321200C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine als Blutersatz mit physiologischen Puffereigenschaften verwendbare Flüssigkeit.

Die Physiologie des Warmblüters wird wesentlich bestimmt durch die Transportmedien für den im Organismus ablaufenden Stoffwechsel. Die zum Transport eingesetzten Flüssigkeiten, wie beispielsweise Blut oder Gewebsflüssigkeit, müssen deshalb sehr häufig diagnostisch untersucht, therapeutisch beeinflußt oder ersetzt werden. Dabei ist im ersten Falle die Eichung der benutzten Meßanordnung, im zweiten Falle die Verträglichkeit mit dem Organismus von vorrangiger Bedeutung.

Aus "Rote Liste" 1981, Nr. 51090 B und 51091 B sind Infusionslösungen bekannt, die Natriumhydrogencarbonatlösungen bzw. als "Tutofusin Tris" bezeichnete Lösungen von Natriumchlorid, Natriumacetat, Sorbit und Trometamol sind. Die US-PS 42 89 648 beschreibt eine Flüssigkeit zur Blutgassteuerung, die in wäßriger Lösung Kohlendioxid, Carbonat oder Bicarbonat sowie Sauerstoff oder eine Peroxidquelle enthält. Außerdem kann die Lösung Natriumchlorid und Phosphorsalz enthalten. Schließlich erwähnt die US-PS 42 66 941 eine Flüssigkeit für Blutgasanalysegeräte, die eine gepufferte Bicarbonatlösung ist.

Diese Flüssigkeiten haben jedoch Eigenschaften, die nur in mehr oder weniger engen Bereichen mit denen des Blutes übereinstimmen.

Beispielsweise ist beim Ersatz von Blut die respiratorische und die nicht-respiratorische Pufferkapazität, bei Messungen zur Feststellung des Säure-Basen-Status des Blutes der besondere funktionale Zusammenhang zwischen den Parametern pH-Wert, CO₂- Partialdruck, Konzentration von Bicarbonat und nichtflüchtigen Basen von Bedeutung.

Zur Eichung der Apparaturen mußte bisher mindestens eine Eichflüssigkeit mit fest und sorgsam eingestellten elektrolytischen Parametern verwendet werden. Dieses Verfahren ist aufwendig, und es ergeben sich Kompatibilitätsprobleme für die unter verschiedenen Beobachtern gewonnenen Meßwerte.

Für die Therapie von Azidosen oder Alkalosen sind zwar Pufferlösungen bekannt, die Korrektur solcher Azidosen oder Alkalosen muß jedoch wegen der engen Paßbereiche der verwendeten Pufferlösungen sehr genau überwacht werden, weil diese sich vollkommen anders verhalten als Blut.

Für die Therapie von Azidosen beispielsweise stehen Lösungen von Natriumbicarbonat, Natriumlactat oder Natriumacetat oder Lösungen von TRIS (Trishydroxymethylaminomethan) zur Verfügung. Für die Therapie von Alkalosen werden Lösungen von Argininhydrochlorid oder Lysinhydrochlorid verwendet.

Keine dieser Flüssigkeiten weist jedoch nur annähernd die physiologische respiratorische und nicht-respiratorische Pufferkapazität des Blutes auf.

Der Erfindung war demnach die Aufgabe gestellt, eine Flüssigkeit zu schaffen, die möglichst weitgehend mit den elektrolytischen Puffereigenschaften des Blutes übereinstimmt, so daß sie therapeutisch, etwa als Dialyse- oder Blutersatzlösung oder als Lösung für die Organaufbewahrung, verwendet werden oder Standardisierungsaufgaben lösen kann. Diese Aufgabe wird mit einer Lösung mit den Merkmalen gemäß Anspruch 1 gelöst.

Eine solche Lösung stimmt bei Äquilibrierung mit CO₂ (respiratorisch) bei Zugabe von Wasserstoffionen bezüglich der pH-Wertänderung mit Blut überein. Bei konstantem pCO₂ (nicht-respiratorisch) bewirkt eine Zugabe von Wasserstoffionen die gleiche pH- Wertänderung wie im Blut.

Eine Lösung nach der Erfindung ist im pH-Bereich zwischen 6,5 und 8,5 hinsichtlich ihrer Puffereingenschaften dem Blut äquivalent. Sie kann deshalb ohne weiteres als sogenannter "Plasmaexpander" verwendet, also zur Infusion in das Gefäßsystem, herangezogen werden. Dort ersetzt sie elektrolytisch das Blut vollständig, weil sie sich bei Gleichgewichtsänderungen des Organismus hinsichtlich der elektrolytischen Pufferung identisch zum Blut verhält. Sie kann somit zur Therapie von Azidosen oder Alkalosen herangezogen werden. Dabei ist die gegenüber Blut vergrößerte nicht-respiratorische Pufferkapazität ein therapeutischer Vorteil.

Sie kann weiterhin verwendet werden, um beispielsweise konservierte Organe in Organbanken zu perfundieren, weil praktisch kein Unterschied zwischen Organ und Perfusionslösung bezüglich der Puffereigenschaften besteht.

Weiterhin ist die erfindungsgemäße Flüssigkeit als Spülflüssigkeit bei der Dialyse verwendbar, weil sie dort keine unkontrollierten Bicarbonatveränderungen im Patientenkreislauf provozieren kann.

Auch zur Standardisierung von Blutgasanalysatoren läßt sich die Lösung mit Vorteil verwenden.

Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Lösungen zeigt eine in "Resuscitation" 12, Seite 279 (1985) beschriebene Lösung von 300 mMol/l TRIS, 200 mMol/l Acetat, 20 mMol/l Phosphat, 160 mMol/l Bicarbonat und 125 mMol/l HCl. Auf diese nachveröffentlichte Literaturstelle wird hier gutachtlich hingewiesen.

Eine Lösung als Beispiel wird in der folgenden Weise hergestellt:

Von der Komponente A (pK = 7,9) weden 34 mMol/l, von der Komponente B (pK = 6,9) werden 27 mMol/l eingewogen und mit NaOH oder HCl in Abwesenheit von CO₂ auf einen pH-Wert von 8,285 titriert.

Im folgenden werden die folgenden Trivialnamen verwendet:

BICIN
N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-glycin
BES	N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure
TAPS	N-Tris-(hydroxymethyl)-methyl-3-aminopropansulfonsäure
TRICIN	N-Tris-(hydroxymethyl)-methylglycin
TRIS	Tri-(hydroxymethyl)-aminomethan

Folgende Lösungsansätze für ein Zweikomponentensystem sind möglich:

Für den Fall, daß keine geeigneten Puffersubstanzen mit den genannten pK-Werten zur Verfügung stehen, können Abweichungen durch die im Anspruch genannten Konzentrationsänderungen ausgeglichen werden, solange die Pufferbasenkonzentration bei pH = 8,285 den Wert von 50±2 mMol/l aufweist.

Soll das Stoffgemisch aus mehr als zwei Komponenten bestehen, so sind nach der Erfindung die pK-Werte der n-2 weiteren Stoffe etwa äquidistant zwischen den pK-Werten 6,9 und 7,9 angeordnet, und die Pufferbasenkonzentrationen der Stoffe ergeben bei pH = 8,285 und dem Partialdruck der Kohlensäure von pCO₂ = 0 mm Hg zu etwa gleichen Teilen zusammen 50 mMol/l.

Bei einem Stoffgemisch aus beispielsweise drei Komponenten ergibt sich die folgende Zusammensetzung:

Stoff A:
23,5 mMol/l mit pK = 7,9
Stoff B:	19,5 mMol/l mit pK = 7,4
Stoff C:	17,0 mMol/l mit pK = 6,9

Auf diese Weise lassen sich für den jeweiligen Zweck besonders günstige Stoffkombinationen auswählen. Dabei kann die Stoffkombination auch dadurch erreicht werden, daß ein Stoff, beispielsweise durch eine chemische Reaktion, aus mehreren Komponenten gebildet wird.

Bevorzugt beträgt die Ionenstärke etwa I = 160 mMol/l. Sie kann durch Zugabe eines Neutralsalzes entsprechend eingestellt werden.

Hierdurch wird zwar die Pufferkapazität der Lösung etwas verringert, sie entspricht dafür jedoch fast vollständig der des Blutes und führt damit zu einer optimalen Simulation der CO₂- Äquilibrierung des Blutes im pH-Bereich von pH = 6,6 (pCO₂ = 500 mm Hg) bis pH = 8,285 (pCO₂ = 0 mm Hg).

Ein derartiger Lösungsansatz hat zum Beispiel bei einem Zweikomponentensystem die folgende Zusammensetzung:

Zweckmäßig beträgt die effektive CO₂-Löslichkeit der Lösung L = 0,022 mMol/l/mm Hg.

Eine solche Löslichkeit läßt sich dadurch erreichen, daß so lange Glycerin, Saccharose oder ähnliche Kohlehydrate der Lösung zugegeben werden, bis die nicht-respiratorische Pufferkapazität der erfindungsgemäßen Lösung mit der nicht-respiratorischen Pufferkapazität des Blutes übereinstimmt.

Der Vorteil hiervon besteht darin, daß man eine Lösung bekommt, die eine sehr genaue Standardisierung von Blutanalysatoren ermöglicht, wie dies beispielsweise bei der Messung des Säure- Basen-Status des Blutes oder auch von anderen Blutparametern erforderlich ist.

Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, die Standardisierung der Meßwerte so zu verbessern, daß in den verschiedenen klinischen und wissenschaftlichen Bereichen quantitative und territoriale Vergleichbarkeit der Messungen auch bei der Anwendung verschiedener Methoden und verschiedener Geräte an verschiedenen Orten erreicht wird. Dies ist bei der großen Bedeutung dieser Messungen für Diagnose und Therapie in Klinik und Wissenschaft ein nicht zu überschätzender Vorteil.

Je nach Anwendungsbereich können oder müssen bestimmte Arten von Puffersubstanzen verwendet werden.

Während für ein Diagnostikum praktisch alle chemischen Puffersubstanzen Verwendung finden können, müssen für den Fall eines Therapeutikums nichttoxische Substanzen verwendet werden. Für diesen Fall können neben dem erwähnten TRIS vor allem Mischungen zweier Aminosäuren mit entsprechenden pK-Werten benutzt werden, oder es werden Dipeptide ausgewählt, die die beiden notwendigen pK-Werte aufweisen.

Als Beispiele seien dazu Zweikomponentensysteme aus Alanylalanin und Imidazol, Homocystin und Glycerol-1-phosphat oder Einkomponentensysteme aus Glycylhistidin oder 1-Methylhistidin genannt. In der Zeichnung zeigt

Fig. 1 und

Fig. 2 die Änderung des pH-Wertes bei Änderung des pCO₂ für bekannte Pufferlösungen im Vergleich mit derjenigen für Blut und eine Lösung nach der Erfindung und

Fig. 3 die Abhängigkeit des Plasma-pH-Wertes des Blutes von der jeweiligen respiratorischen Belastung R.

Die Fig. 1 und 2 zeigen das Verhalten der respiratorischen Puffereigenschaften (Änderung des pH-Wertes bei Änderung des pCO₂) herkömmlicher Pufferlösungen für die Qualitätskontrolle von Blutgasanalysatoren (Diagnostika) im Vergleich mit Blut und einer erfindungsgemäßen Lösung. Wie Fig. 1 zeigt, weisen im Vergleich zum Verhalten des menschlichen Blutes herkömmliche Pufferlösungen (z. B. Phosphat, Lysin) ein sehr unphysiologisches Verhalten auf. Das gleiche zeigt Fig. 2 für folgende bekannte Infusionslösungen zur Korrektur von Störungen des Säure-Basen- Haushaltes des Menschen (Therapeutika):

Bicarbonat
NaHCO₃ 8,4% Salvia, Boehringer Mannheim, NaHCO₃ 4,2%, Braun Melsungen, Tutofusin CD, Pfrimmer, elomel CD Salvia, Boehriger Mannheim
Tris	Sterofundin Tris, Braun Melsungen
Tris + Acetat	Tutofusion Tris, Pfimmer
Tris + Acetat @	+ Malat + Bicarbonat	Tutofusin AZ, Pfrimmer
Lactat	Eufusol Ringerlactat, Knoll, Sterofundin OH-, Braun Melsungen
Acetat	Tutofusin K 10, Pfrimmer

Bei den angegebenen Lösungen handelt es sich um Handelsnamen. Keine der angeführten Lösungen weist auch nur annäherungsweise das respiratorische Pufferverhalten von menschlichem Blut auf. Diese gilt auch für das nicht-respiratorische Pufferverhalten (nicht dargestellt).

Als erfindungsgemäße Lösung wurde eine solche der Zusammensetzung nach Anspruch 3 verwendet. Deren Kurve für die Abhängigkeit des pH-Wertes von pCO₂ deckt sich völlig mit derjenigen für Blut.

Zur Erläuterung der Erfindung ist in Fig. 3 die Abhängigkeit des Plasma-pH-Wertes von der jeweiligen respiratorischen Belastung R (CO₂-Belastung) des Blutes dargestellt (Hb = 15 g/dl, BE = 0 mMol/l). Parameter der Kurven A bis F ist die unterschiedliche Konzentration der im Blut vorliegenden "nichtflüchtigen Basen", im wesentlichen die aus Protein und Phosphat bestehende "PP-Fraktion", die aufgrund der nicht-respiratorischen Belastung NR verbleibt (meist als BE bezeichnet).

Diese PP-Fraktion bestimmt fast ausschließlich die Puffereigenschaften des Blutes, da sie die Bicarbonatfraktion obligatorisch aus der jeweils vorliegenden CO₂-Konzentration erzeugt. Darauf ist insbesondere deshalb hinzuweisen, weil das Bicarbonat im wesentlichen im Plasma, die PP-Fraktion im wesentlichen innerhalb der Erythrocyten angetroffen wird.

Das so entstandene Bicarbonat erhöht seinerseits die Pufferwirkung beträchtlich: Bei einem pCO₂-Wert von 40 mm Hg enthält das Blut etwa 17 mMol/l Bicarbonat. Dies führt zu einem pH-Wert von etwa 7,4. Die respiratorische Pufferkapazität beträgt dabei etwa 25 mMol/l/pH. Die nicht-respiratorische Pufferkapazität beträgt etwa 65 mMol/l/pH. Die nicht-respiratorische Pufferkapazität wird dabei etwa zu 40% von der PP-Fraktion und zu 60% von der Bicarbonatfraktion repräsentiert.

Die Puffereigenschaften des menschlichen Blutes zeigen damit ein sehr komplexes Verhalten, da die Pufferung vom pH-Wert, vom CO₂- Partialdruck und von der Art des zugeführten Elektrolyten abhängig ist.

Die Zone UP in der Zeichnung ist der unphysiologische, die Zone PAP der pathophysiologische, die Zone P ist der physiologische Bereich der Variablen pH-pCO₂, die Abhängigkeiten der Puffereigenschaften von der Hämoglobinkonzentration oder dem Hämatokrit sind dabei nicht berücksichtigt.

Aus der Zeichnung läßt sich folgendes ablesen: Bei verschwindendem pCO₂, wenn also nur noch nichtflüchtige Basen, die PP-Fraktion, im Blut verblieben sind, schneidet die Kurve D, die auch im physiologischen Bereich P verläuft, die Abszisse bei pH = 8,285. Ein Blutersatz muß demnach diesen Schnittpunkt aufweisen. Der Schnittpunkt kann durch entsprechende Titration mit NaOH oder HCl eingestellt werden.

Wird nun die erfindungsgemäße Lösung, ein Zwei- oder Mehrkomponentensystem mit eingestellter Ionenstärke I = 160 mMol/l, mit Kohlensäure, der wichtigsten flüchtigen Säure, äquilibriert, dann bildet sich obligatorisch Bicarbonat. Der pH-Wert folgt dabei genau dem des Blutes, und die Kurve D wird vollständig nachgebildet. Damit ist die wichtige respiratorische Äquivalenz von Blut und Ersatzlösung voll erreicht.

Für Eichzwecke sollten aber auch die Änderungen NR des pH-Wertes der erfindungsgemäßen Lösung bei Zugabe von nichtflüchtigen Basen den pH-Änderungen von Blut entsprechen, weil sich dann auch beim Titrieren Blut und Eichlösung gleich verhalten.

Ein solches Verhalten wird zunächst dadurch genähert, daß die effektive CO₂-Löslichkeit auf L = 0,022 mMol/l/mm Hg eingestellt wird.

Die nicht-respiratorische Pufferung ist damit ebenfalls der des Blutes vollständig angeglichen.

Claims (5)

1. Als Blutersatz mit physiologischen Puffereigenschaften verwendbare Flüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Lösung

• A) einen Puffer mit einem pK-Wert von etwa 7,9 bei 37°C und
• B) einen Puffer mit einem pK-Wert von etwa 6,9 bei 37°C

oder zusätzlich zu den Puffern A) und B) weitere Puffersubstanzen mit äquidistant zwischen 6,9 und 7,9 angeordneten pK-Werten enthält,
wobei Abweichungen der pK-Werte von den angegebenen Werten je 0,1 pK-Einheiten durch etwa 5 mMol/l Konzentrationsänderung bezüglich des betreffenden Puffers ausgeglichen sind
und die Lösung nach Titration auf einen pH-Wert von 8,285 bei einem CO₂-Partialdruck von 0 mm Hg eine Gesamtpufferbasenkonzentration von 50±2 mMol/l aufweist.

2. Flüssigkeit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ionenstärke I = 160 mMol/l beträgt.

3. Flüssigkeit nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Komponenten enthält:

4. Flüssigkeit nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die effektive CO₂-Löslichkeit mittels eines Kohlenhydrats auf L = 0,022 mMol/l/mm Hg eingestellt ist.