DE3321200A1

DE3321200A1 - Als blutersatz verwendbare fluessigkeit

Info

Publication number: DE3321200A1
Application number: DE19833321200
Authority: DE
Inventors: Rolf Prof. Dr.med. 6500 Mainz Zander
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-06-11
Filing date: 1983-06-11
Publication date: 1984-12-13
Also published as: DE3321200C2

Description

ALS BLUTERSATZ VERWENDBARE FLüSSIGKEIT.
Die Erfindung betrifft eine als Blutersatz mit physiologischen Puffereigenschaften verwendbare Flüssigkeit.
Die Physiologie des Warmblüters wird wesentlich bestimmt durch die Transportmedien für den im Organismus ablaufenden Stoffwechsel. Die zum Transport eingesetzten Flüssigkeiten, wie beispielsweise Blut oder Gewebsflüssigkeit, müssen deshalb sehr häufig diagnostisch untersucht, therapeutisch beeinflusst oder ersetzt werden. Dabei ist im ersten Falle die Eichung der benutzten Messanordnungen, im zweiten Falle die Verträglichkeit mit dem Organismus von vorrangiger Bedeutung.
Die bisher bekannten Eich-und-Ersatzflüssigkeiten insbesondere für Blut, die künstlich herstellbar, reproduzierbar und sterilisierbar sein sollen, haben Eigenschaften, die nur in mehr oder weniger engen Bereichen mit dem Messobjekt oder dem Substituenten übereinstimmen.
Die künstliche Herstellbarkeit dieser Stoffe ist dabei eine wesentliche Eigenschaft. Die Gefahren nämlich, die bei Verwendung von aus natürlichem Blut hergestellten Blutpräparaten auftreten, werden zunehmend schärfer gesehen und als sehr gross erkannt, sodass ein starkes Bedürfnis besteht, synthetisierte und physiologisch beherrschbare Stoffe zur Verfügung zu haben.
So ist es gelungen, synt-hetische Flüssigkeiten zu entwickeln, die die gleichen osmotischen und kolloidosmotischen Eigenschaften wie das Blut aufweisen und zugleich die Viskosität des Blutes simulieren.
Allerdings ist es bisher nicht gelungen, Ersatzflüssigkeiten zu erzeugen, die dem Blut hinsichtlich der Blutgerinnung oder des Sauerstofftransports oder der elektrolytischen Puffereigenschaft entsprechen.
Beispielsweise ist beim Ersatz von Blut die respiratorische und die nicht-respiratorische Pufferkapazität, bei Messungen zur Feststellung des Säures-Basen-Status des Blutes der besondere funktionale Zusammenhang zwischen den Parametern, -pH-Wert, CO2-Partialdruck, Konzentration von Bikarbonat und nichtflüchtigen Basen-, von Bedeutung.
Zur Eichung der Apparaturen musste bisher mindestens eine Eichflüssigkeit mit fest und sorgsam eingestellten elektrolytischen Parametern verwendet werden. Dieses Verfahren ist aufwendig und es ergeben sich Kompatibilitätsprobleme für die unter verschiedenen Beobachtern gewonnenen Messwerte.
So sind zwar, unter anderem auch aus der US-PS 4266941 und der US-PS 4289648 Anordnungen und Flüssigkeiten zur Standardisierung bekannt. Es hat sich jedoch bisher noch kein System allgemein durchsetzen können.
Die Vergleichbarkeit der Messungen wird daher als dringend verbesserungsbedürftig angesehen.
Für die Therapie von Azidosen oder Alkalosen sind zwar Pufferlösungen bekannt. Die Korrektur solcher Azidosen oder Alkalosen muss jedoch wegen der engen Passbereiche der verwendeten Pufferlösungen sehr genau überwacht werden, weil diese sich vollkommen anders verhalten als Blut.
Für die Therapie von Azidosen beispielsweise stehen Lösungen von Natrium-Bikarbonat, Natrium-Lactat oder Natrium-Acetat oder Lösungen von TRIS (Tris-hydroxymethyl-aminomethan) zur Verfügung, für die Therapie von Alkalosen werden Lösungen von Argininhydrochlorid oder Lysinhydrochlorid verwendet.
Keine dieser Flüssigkeiten weist jedoch nur annähernd die physiologische respiratorische und nicht-respiratorische Pufferkapazität des Blutes auf.
Der Erfindung war demnach die Aufgabe gestellt, eine Flüssigkeit zu schaffen, die möglichst weitgehend mit den elektrolytischen Puffereigenschaften des Blutes übereinstimmt, sodass sie therapeutische oder Standardisierungsaufgaben Lösen kann.
Sie löst diese Aufgabe dadurch, dass: a. eine Lösung aus zwei Stoffen A,B gebildet ist, b. der Stoff A ein Puffer mit einem pK-Wert von 7.9 bei 37 Grad C ist, c. der Stoff B ein Puffer mit einem pK-Wert von 6.9 bei 37 Grad C ist, d. die Stoffe nach Titration der Lösung auf pH=8.285 bei einem Partialdruck der Kohlensäure von pC02=OmmHg zu etwa gleichen Teilen Pufferbasenkonzentrationen von zusammen 50 mmol/l aufweisen.
Eine solche Lösung nach der Erfindung ist im pH-Bereich zwischen 6.5 und 8.5 hinsichtlich ihrer Puffereigenschaften dem Blut äquivalent. Sie stimmt in ihrer respiratorischen Pufferkapazität voll, in ihrer nichtrespiratorischen Pufferkapazität weitgehend mit Blut überein und ist hinsichtlich der letzteren sogar besser als Blut.
Sie kann deshalb ohne weiteres als sogenannter "Plasmaexpander" verwendet, also zur Infusion in das Gefässystem herangezogen werden. Dort ersetzt sie elektrolytisch das Blut vollständig, weil sie sich bei Gleichgewichtsänderungen des Organismus hinsichtlich der elektrolytischen Pufferung identisch zum Blut verhält. Sie kann somit zur Therapie von Azidosen oder Alkalosen herangezogen werden. Dabei ist die gegenüber Blut vergrösserte nichtrespiratorische Pufferkapazität ein therapeutischer Vorteil.
Sie kann weiterhin verwendet werden, um beispielsweise konservierte Organe in Organbanken zu perfundieren, weil praktisch kein Unterschied zwischen Organ und Perfusionslösung bezüglich der Puffereigenschaften besteht.
Weiterhin ist die erfindungsgemässe- Flüssigkeit als Spülflüssigkeit bei der Dialyse verwendbar, weil sie dort keine unkontrollierten Bikarbonatveränderungen im Patientenkreislauf provozieren kann.
Auch zur Standardisierung von Blutgasanalysatoren lässt sich die Lösung mit Vorteil verwenden.
Eine Lösung als Beispiel wird in der folgenden Weise hergestellt: Von der Komponente A (pK=7.9) werden 34 mmol/l, von der Komponente B CpK=6.9) werden 27 mmol/l eingewogen und mit NaOH oder HCl in Abwesenheit von C02 auf einen pH-Wert von 8.285 titriert.
Zur Herstellung von anderen erfindungsgemässen Lösungen werden gängige Sustanzen verwendet.
Werden die folgenden Trivialnamen verwendet: BICIN : N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)glycin BES : N,N-Bi s-(2-hydroxyäthyl)-2-aminoäthansulfonsäure TAPS : N-Tris-(hydroxymethyl)methyl-3-aminopropansulfonsäure TRICIN : N-Tris-(hydroxymethyl)methylglycin TRIS : Tris-(hydroxymethyl)aminomethan sind folgende Lösungsansätze für ein Zweikomponentensystem möglich Komp.A conc.A Komp.B conc.B Titer conc.
(mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) BICIN 28.0 IMIDAZOL 32.0 NaOH 14.3 BICIN 33.0 Na2HP04 33.0 NaOH 18.3 BICIN 30.0 BES 32.0 NaOH 46.1 TAPS 37.0 Na2HP04 30.6 NaOH 19.2 TRICIN 33.0 Na2HPO4 30.0 NaOH 20.0 TRIS 36.0 Na2HP04 26.0 HCl 13.0 TRIS 25.0 IMIDAZOL 30.0 HCl 8.0 TRIS 27.0 BES 30.0 NaOH 19.4 Für den Fall, dass keine geeigneten Puffersubstanzen mit den genannten pK-Werten zur Verfügung stehen, können Abweichungen durch Konzentrationsänderungen ausgeglichen werden, solange die Pufferbasenkonzentation bei pH=8,285 den Wert von 50 +-2mmol/l aufweist.
Als Richtwert kann gelten: eine Abweichung von 0,1 pK Einheiten wird durch etwa Smmol/l Konzentrationsänderung ausgeglichen.
Soll das Stoffgemisch aus mehr als zwei Komponenten bestehen, so sind nach der Erfindung die pK-Werte der n-2 weiteren Stoffe etwa äquidistant zwischen den pK-Werten 6.9 und 7.9 angeordnet und die Pufferbasenkonzentrationen der Stoffe ergeben bei pH=8.285 und dem PartiaLdruck der Kohlensäure von pCO2=OmmHg zu etwa gleichen Teilen zusammen 50 mmol/l.
Bei einem Stoffgemisch aus drei Komponenten als Beispiel ergibt sich die folgentde Zusammensetzung: Stoff A : 23.5 mmol/l mit pK=7.9 Stoff B : 19.5 mmol/l mit pK=7.4 Stoff C : 17.0 mmol/l mit pK=6.9 Auf diese Weise lassen sich für den jeweiligen Zweck besonders günstige Stoffkombinationen auswählen. Dabei kann die Stoffkombination auch dadurch erreicht sein, dass ein einziger Stoff -beispielsweise durch eine chemische Reaktion- aus mehrern Komponenten gebildet ist, die nach Lösung in Wasser, pK-Werte gemäss der Erfindung zeigen.
In Weiterentwicklung der Erfindung beträgt die Ionenstärke etwa I=160 mmol/l. Sie kann durch Zugabe eines Neutralsalzes entsprechend eingestellt werden.
Durch diese Weiterentwicklung wird zwar die Pufferkapazität der Lösung etwas verringert, sie entspricht dafür jedoch fast vollständig der des Blutes und führt damit zu einer optimalen Stimulation der C02-Aquilibrierung des Blutes im pH-Bereich von pH=6.6 (pC02=500 mm Hg) bis pH=8.285 (pC02=0 mm Hg).
Ein derartiger Lösungsansatz hat zum Beisp-iel bei einem Zweikomponentensystem die folgende Zusammensetzung: Komp.A conc.A Komp.B conc.B Titer conc. NaC (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) (mmol TRIS 36.0 Na2HP04 34.0 HCl 12.0 10.
In Weiterentwicklung der Erfindung beträgt die effektive CO2-Lös Ii chkeit L=0.022 mmol/l/mmHg.
Eine solche Löslichkeit lässt sich dadurch erreichen, dass solange Glycerin, Saccharose oder ähnliche Kohlehydrate der Lösung zugegeben werden, bis die nichtrespiratorische Pufferkapazität der erfindungsgemässen Lösung mit der nichtrespiratorsichen Pufferkapazität des Blutes übereinstimmt.
Der Vorteil dieser Weiterentwicklung der Erfindung besteht darin, dass nunmehr eine Lösung herstellbar ist, die eine sehr genaue Standardisierung von Blutanälysatoren ermöglicht, wie dies beispielsweise bei der Messung des Säure-Basen-Status des Blutes oder auch von anderen Blutparametern erforderlich ist.
Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, die Standardisierung der Messwerte so zu verbessern, dass in den vers-chiedenen klinischen und wissenschaftlichen Bereichen quantitative und territoriale Vergleichbarkeit der Messungen auch bei der Anwendung verschiedener Methoden und verschiedener Geräte an verschiedenen Orten erreicht wird.
Dies ist bei der grossen Bedeutung dieser Messungen für Diagnose und Therapie in Klinik und Wissenschaft ein nicht zu überschätzender Vorteil.
Je nach Anwendungsbereich können oder müssen bestimmte Arten von Puffersubstanzen verwendet werden.
Während für ein Diagnostikum praktisch alle chemischen Puffersubstanzen Verwendung finden können, müssen für den Fall eines Therapeutikums besondere, vor allem nichttoxische Substanzen verwendet werden.
Für diesen Fall können nebem dem erwähnten TRIS vor allem Mischungen zweier Aminosäuren mit ensprechenden pK-Werten benutzt werden, oder es werden Dipeptide ausgewählt, die die beiden notwendigen pK-Werte aufweisen.
Als Beispiele seien dazu Zweikomponentensysteme aus Alanyl-Alanin und Imidazol, Homocystine und Glycerol-1-Phosphat oder Einkomponentensysteme aus Glycyl-Histidin oder 1-Methyl-Hystidin genannt.
Zur Erläuterung der Erfindung ist in der Zeichnung die Abhängigkeit des Plasma-pH-Wertes von der jeweiligen respiratorischen Belastung R, (C02-Belastung) des Blutes dargestellt (Hb=159/dl, BE=Ommoll). Parameter der Kurven A bis F ist die unterschiedliche Konzentration der im Blut vorliegenden "nichtflüchtigen Basen", im wesentlichen die aus Protein und Phosphat bestehende "PP-Fraktion", die aufgrund der nicht-respiratorischen Belastung NR verbleibt (meist als BE bezeichnet).
Diese PP-Fraktion bestimmt fast ausschliesslich die Puffereigenschaften des Blutes, da sie die Bikarbonatfraktion obligatorisch aus der jeweils vorliegenden C02-lConzentration erzeugt. Darauf ist insbesondere deshalb hinzuweisen, weil das Bikarbonat im wesentlichen im Plasma, die PP-Fraktion im wesentlichen innerhalb der Erythrocyten angetroffen wird.(Vergl.auch DE-OS 31.13.797).
Das so entstandene Bikarbonat erhöht seinerseits die Pufferwirkung beträchtlich: Bei einem pC02-Wert von 40 mm Hg enthält das Blut etwa 17 mmol/l Bikarbonat. Dies führt zu einem pH-Wert yon etwa 7.4 Die respiratorische Pufferkapazität beträgt dabei etwa 25 mmol/l/pH, die nichtrespiratorische Pufferkapazität beträgt etwa 65 mmol/l/pH. Die nichtrespiratorische Pufferkapazität wird dabei etwa zu 40% von der PP-Fraktion und zu 60X von der Bikarbonatfraktion repräsentiert.
Die Puffereigenschaften des menschlichen Blutes zeigen damit ein sehr komplexes Verhalten, da die Pufferung vom pH-Wert, vom C02-Partialdruck und der Art des zugeführten Elektrolyten abhängig ist.
Die Zone UP in der Zeichnung ist der unphysiologische, die Zone PAP der pathophysiologische, die Zone P ist der physiologische Bereich der Variablen pH-pC02, die Abhängigkeiten der Puffereigenschaften von der Hämoglobinkonzentration oder dem Hämatokrit sind dabei nicht berücksichtigt.
Aus der Zeichnung lässt sich noch das folgende ablesen: Bei verschwindendem pC02, wenn also nur noch nichtflüchtige Basen,-die PP-Fraktion-, im Blut verblieben sind, schneidet die Kurve D, die auch im physiologischen Bereich P verläuft, die Abszisse bei pH=8,285. Ein Blutersatz muss demnach diesen Schnittpunkt aufweisen. Der Schnittpunkt kann durch entsprechende Titration mit NaOH oder HCl eingestellt werden.
Wird nunmehr die erfindungsgemässe Lösung, ein Zwei-oder Mehrkomponentensystem mit eingestellter Ionenstärke I=160 mmol/l mit Kohlensäure, der wichtigsten flüchtigen Säure, äquilibriert, dann bildet sich obligatorisch Bikarbonat. Der pH-Wert folgt dabei genau dem des Blutes und die Kurve D wird vollständig nachgebildet. Damit ist die wichtige respiratorische äquivalent von Blut und Ersatz lösung voll erreicht.
Für Eichzwecke sollten aber auch die Anderungen NR des pH-Wertes der erfindunggemässen Lösung bei Zugabe von nichtflüchtigen Basen den pH-Anderungen von Blut entsprechen, weil sich dann auch beim Titrieren Blut und Eichlösung gleich verhalten.
Ein solches Verhalten wird zunächst dadurch genähert, dass die effektive C02-Löslichkeit auf L=0.022 mmol/l/mmHg eingestellt wird.
Die nichtrespiratorische Pufferung ist damit ebenfalls der des Blutes vollständig angeglichen.
Diese zur Standardisierung vorteilhafte Anpassung hat therapeutisch allerdings den Nachteil, dass die ohne Korrektur der effektiven CO2-Löslichkeit grössere nichtrespiratorische Pufferkapazität der Ersatzlösung nunmehr auf den physiologischen Wert zurückgeführt wurde.
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Claims

PATENTANSPRüCHE 1. Flüssigkeit, die als Blutersatz mit physiologischen Puffereigenschaften verwenbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass: a. eine Lösung aus zwei Stoffen A,B gebildet ist, b. der Stoff A ein Puffer mit einem pK-Wert von 7.9 bei 37 Grad C ist, c. der Stoff B ein Puffer mit einem pK-Wert von 6.9 bei 37 Grad C ist, d. die Stoffe nach Titration der Lösung auf pH=8.285 bei einem Partialdruck der Kohlensäure von pC02=OmmHg zu etwa gleichen Teilen Pufferbasenkonzentrationen von zusammen 50 mmol/l aufweisen.
2. Mehrstoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pK-Werte der n-2 weiteren Stoffe etwa äquidistant zwischen den pK-Werten 6.9 und 7.9 angeordnet sind und die Pufferbasenkonzentrationen der Stoffe bei pH=8.285 und dem Partialdruck der Kohlensäure von pC02=OmmHg zu etwa gleichen Teilen zusammen 50 mmol/l ergeben.
3. stoffgemisch nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Ionenstärke etwa I=160 mmol/l beträgt.
4. Stoffgemisch nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zweikomponentensystem die folgende Zusammensetzung aufweist: Komp.A conc.A Komp.B conc.B Titer conc. NaCl (mmolll) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) TRIS 36.0 Na2HP04 34.0 HCl 12.0 10.0
5. Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die effektive C02-Löslichkeit etwa L=0.022 mmol/l/mmHg beträgt.
6. Stoffgemisch nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Löslichkeit mittels eines Kohlehydrats eingestellt ist.
7. Stoffgemisch nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Abweichungen des pH von etwa 0,1 Einheiten durch Anderung der Konzentration von etwa 5 mmol/l ausgeglichen sind.
8 Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Stoffe des Stoffgemisches chemisch zu einem Stoff verbunden sind.