DE3309850A1 - Neue pharmazeutische coenzym q(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)0(pfeil abwaerts) enthaltende zubereitungen - Google Patents
Neue pharmazeutische coenzym q(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)0(pfeil abwaerts) enthaltende zubereitungenInfo
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft eine neue, das Coenzym Q1fi enthaltende
pharmazeutische Zubereitung. Die erfindungsgemäße Zubereitung oder das erfindungsgemäße Arzneimittel kann
weiterhin geeignete pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zubereitungen können für die topische Anwendung und Behandlung von Haut- und mukösen Membrankrankheiten
und für die Prophylaxe von dystrophischen oder dysmethabolischen Zuständen der Cutis und ihrer benachbarten
Organe verwendet werden.
Das Coenzym Q10 besitzt die folgende Strukturformel (I)
; 0
CH3O-^^(CH2-CH=C-CH2)1O-H (I)
und sein chemischer Name ist 2^-Dimethoxy-S-methyl-e-decaprenyl-benzochinon.
Die Aktivität des Coenzyms Q1n ist direkt mit dem Geweberespirations-Verfahren
verbunden.
In vielen Literaturstellen wird seine Fähigkeit beschrieben, anoxische Gewebsschäden zu heilen -der zu verhindern,
insbesondere im Myocardium.
Andere positive Wirkungen wurden mit dem Coenzym Q10 bei
der Behandlung von arteriellem Hochdruck, der muskulären Dystrophie, der Periodontopathies, von Penphigus und liehen
Planus beschrieben.
Bei all diesen pathologischen Zuständen wurden beobachtet, daß die Verabreichung von Coenzym Q. zu der Normalisation
der Gewebskonzentration dieses Enzyms/ die sonst unregelmäßig
war, führt.
5
5
Obgleich die therapeutische Wirkung von Coenzym Q10 bei
entzündeten und geschädigten Geweben, wie gingivalmuskösen Membranen, bei der Periodontopathies oder beim Penfigus
oder liehen Planus, bekannt ist, wurde es bis heute nur
oral oder parenteral verabreicht.
Pharmazeutische Zubereitungen, die die vorteilhafte lokale Therapie der oben erwähnten Krankheiten oder anderer pathologischer
oder Mangel-Zustände erlauben, wurden jetzt überraschenderweise gefunden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen
erlauben die Anwendung von Coenzym Q1n direkt
auf die beschädigten oder krankhaften Gewebe.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind ebenfalls für die
lokale Anwendung von Coenzym Q10 auf die Cutis im Falle
metabolischer Respirationsschäden der Cutis nützlich, die sowohl durch chemische als auch physikalische Behandlungen
(Hitze, Kälte, UV-Strahlen) entstanden sind, und sie sind einfach anzuwenden und auch für ein verzögertes Respirationsverfahren,
das beispielsweise mit dem Alter und der Abnutzung verbunden ist, geeignet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für
die topische Anwendung können hergestellt werden, indem man das Coenzym Q10 in Dimethylsulfoxid (DMSO), pflanzlichen
ölen, wie Samenöl oder Sojabohnenöl, Lecithin, Glycerin, Glycerylfurfurol, Tween 80 oder anderen Derivaten,
gegebenenfalls unter Verwendung von Suspensions- oder Verdünnungsmitteln,
löst oder suspendiert.
Nach der Zugabe geeigneter Arzneimittelträgerstoffe zu solchen
Lösungen oder Suspensionen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen oder Arzneimittel in Form von Pasten,
Cremes, Salben, Gelen, Lotionen oder dünnflüssigen Salben formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten
das Coenzym Q1n als aktives Prinzip in Mengen von
0,1 bis 10%, bevorzugt von 0,25 bis 1%. Die neuen pharmazeutischen
Zubereitungen können ebenfalls für kosmetische Zwecke verwendet werden. In einem solchen Fall kann der
Gehalt an Coenzym Q10 niedriger sein, als es den zuvor erwähnten
Grenzen entspricht. Das Coenzym Q10 ist bevorzugt
in Mengen von 0,0001 bis 0,1% enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen
können ebenfalls andere pharmakologisch aktive Verbindungen,
die auf topischem Weg verabreicht werden können, außer dem aktiven Prinzip (Coenzym Q1n) enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen stellen
eine bemerkenswerte Bereicherung auf therapeutischem Gebiet dar, bedingt durch ihre hohe Wirksamkeit bei der
Behandlung der zuvor erwähnten Krankheiten, das praktische Fehlen von Toxizität und ihre einfache Anwendung.
Die topische Verwendung erlaut eine direktere Wirkung, die auf den kranken Bereich lokalisiert ist, und dadurch werden
Nebenwirkungen, die bei der oralen od^r parenteralen
Verabreichung von Coenzym Q10 auftrete * können, vermieden.
Für die im folgenden beschriebenen Toxizitäts-, Teratogenese-,
Kutanabsorptions- und pharmako3ogischen Untersuchungen wurden erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen,
die Coenzym Q10 (mit den jeweils angegebenen Konzentrationen)
in einem Vehikel aus Sojabohnenöl, Lecithin oder einem Gemisch aus Glycerylfurfurol und Dimethylsulfoxid,
enthalten, verwendet.
Die niedrige Toxizität von Coenzym Q10/ welches oral und
subkutan oder intraperitoneal verabreicht wird, in hohen Dosen wurde bereits beschrieben (die LD50 des Produkts bei
oraler Verabreichung war höher als 4 g/kg und bei subkutaner oder intraperitonealer Verabreichung höher als 250 bis
500 mg/kg). Um die Toxizität des Produkts, welches topisch kutan verabreicht wurde, festzustellen, wurden zwei Gruppen
von vierzig Wistar-Ratten beider Geschlechter in gleicher Zahl, die sorgfältig auf ihrem Rücken enthaart waren,
verwendet.
Bei einer Gruppe dieser Ratten, wurde die enthaarte Haut ebenfalls abgerieben. Auf die so freigelegte Cutis wurden
zwei Tage danach erfindungsgemäße Zubereitungen, die steigende Mengen an Coenzym Q10 in einem Verhältnis von 5 mg
bis zu 20 mg für jeden Quadratzentimeter enthaarter Haut enthielten, aufgestrichen, jeweils bei einer Gruppe von
zehn Ratten.
Die unmittelbare Beobachtung wie auch die acht Tage nach der Behandlung zeigte keine Mortalitätsfälle, toxische Wirkungen
oder eine Intoleranz bei den so behandelten Ratten.
Ähnliche Versuche wurden ebenfalls mit einer Gruppe von 8 Neuseelandkaninchen beider Geschlechter, deren Rücken enthaart
war, durchgeführt. Die Cutis von 4 dieser Tiere wurde ebenfalls abgerieben.
Zwei Tage nach der Depilation wurden die erfindungsgemäßen
Zubereitungen, die Dosismengen von Coenzym Q1n im Bereich
von 5 bis 20 mg pro Quadratzentimeter Fläche der enthaarten Rücken entsprachen, aufgetragen, indem man das Arzneimittel
auf die Cutis der so präparierten Tiere verstrich.
»e α ο ·· ο
β·· β O ·
β β s e O · » ο
— 7 —
Wie im ersteren Fall beobachtet man weder unmittelbar nach der Verabreichung noch 8 Tage danach Mortalitätsfälle oder
eine Toxizität.
Chronische Toxizitätsversuche
Diese Versuche wurden durchgeführt, indem man lokal auf die Haut von zwei Gruppen von 30 männlichen Wistar-Ratten und
männlichen Neuseeland-Kaninchen mit enthaarter Haut eine pharmazeutische Zubereitung in einer Gesamtmenge von 50 mg/
kg/Tag Coenzym Q1Q aufbrachte, wobei die Haut einer Gruppe
enthaart und abgerieben war. Die Verabreichung erfolgte täglich während 60 aufeinanderfolgenden Tagen.
Vor Beginn der Behandlung und gegen Ende wurden alle Tiere einer Reihe von Kontrolluntersuchungen und Prüfungen hinsichtlich
der ponderalen Zunahme der roten und weißen Zellen, der Haemoglobinkonzentration im Blut, Glycemia, Azotemia,
Transaminasen und Gesamtblutproteinen unterworfen. Die Urinausscheidungen wurden ebenfalls geprüft. Gegen Ende
der Behandlung wurden alle Tiere getötet und eine genaue anatomopathologische und histopathologische Prüfung wurde
mit jedem Tier unter besonderer Bezugnahme auf die Zonen der behandelten Haut durchgeführt.
Alle durchgeführten Prüfungen zeigten im Vergleich mit nichtbehandelten
Kontrolltieren keinen wesentlichen Unterschied bei den verschiedenen geprüften biologischen Parametern. Weiterhin
zeigten die histologischen Prüfungen der Haut der behandelten. Tiere keine pathologischen Änderungen.
Um zu prüfen, ob Coenzym Q10 bei der topischen Verabreichung
die normale embryonale oder faetale Entwicklung beeinflußt,
wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, die
das Coenzym Q1Q in einer Menge von 50 mg/kg/Tag enthielt,auf
die enthaarte und abgeriebene Haut von 10 trächtigen Wistar-Ratten
aufgetragen.
5
5
Die Verabreichung erfolgte vom 7. bis zum 15. Tag der Trächtigkeit.
Am 21. Tag, beginnend mit der Trächtigkeit, wurden die Foeten
aller behandelten und Kontrollratten entfernt, gezählt und morphologisch untersucht. Die wichtigsten inneren Organe wurden
ebenfalls geprüft.
Bei den verwendeten Versuchsbedingungen beobachtete man keine Veränderung oder Mißbildung.
Versuche für die kutane Absorption von Coenzym Q10
Versuche mit Ratten
Um die kutane Absorption von Coenzym Q10 nach der Anwendung
auf die Haut zu prüfen, wurde eine Gruppe von männlichen Wistar-Ratten
mit einem durchschnittlichen Gewicht von 280 g verwendet. Die Tiere wurden auf dem Rücken enthaart und ein Mittel,
das einer Dosis von Coenzym C10 von 5 mg/kg/cm2 auf der Haut
entsprach, wurde auf den enthaarten Rücken aufgebracht.
Proben der Haut sowohl von den behandelten als auch von den nicht behandelten Tieren wurden in Intervallen von 1,3,6 und
24 Std. von der Behandlung entnommen. Die Haut zusammen mit dem entfernten subkutanen Gewebe wurde homogenisiert und bei
-20°C bis zum Zeitpunkt der Analyse aufbewahrt.
Proben von je 5 g des Gewebes wurden in Anwesenheit von Pyrogallol
verseift.
35
35
Die Coenzym Q10 enthaltende Fraktion und andere neutrale Fette
wurden mit Kohlenwasserstofflösungsmitteln extrahiert und chromatographisch auf einer Säule gereinigt.
Die spektrophotometrischen Messungen erfolgten entsprechend
dem von Linn B.O., Page A.C., Wong E.L., Gale P.H., Shunk
CH. , Folkers K. /j. Am. Chem. Soc. , f}1_, 4007 (1959_)_7 beschriebenen
Verfahren.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen Ergebnisse zeigten keine
Anwesenheit meßbarer Mengen von Coenzym Q10 in dem normalen
kutanen Gewebe.
Das Coenzym Q10 wurde im Gegenteil in den Proben von Gewebe
gefunden, auf die das Coenzym Q10 zuvor aufgetragen wurde.Es
wurde gefunden, daß' -die.Mengen' in Relation mit der verabreichten
Dosis stehen und im Bereich von 0,2 meg/100g bis mcg/100g Gewebe liegen. Die höchsten Konzentrationen wurden
6 Std. nach der Verabreichung festgestellt. 20
Bei diesen Versuchen wurde das von Tauber u.a. /Arzneimittelforschung,
2j5, N7b, 14 92 (1976_)7 beschriebene Verfahren
verwendet.
Bei vier gesunden Versuchspersonen wurden Flächen von etwa 30 cm2 der Haut, deren Hornschicht entfernt wurde, mit einem
Mittel,entsprechend 1 mg/cm2 Coenzym Q-iq' bestrichen..
Unmittelbar nach der Anwendung und 24 Std. nach der Anwendung auf die Haut wurden die nicht absorbierten Mittel mit
Baumwolle entfernt und die für die Entfernung verwendete Baumwolle wurde mit Chloroform/Ethanol extrahiert.
Nach der Verseifung in Anwesenheit von Pyrogallol wurde die
Fraktion, die das Coenzym Q1n und andere neutrale Fette ent-
- ίο -
hielt, mit Kohlenwasserstofflösungsmitteln extrahiert und
chromatographisch auf einer Säule gereinigt.
Die spektrophotometrische Bestimmung erfolgte entsprechend dem von Linn u.a. /J. Am. Chem. Soc. ,8J_, 4 007 (1959]_7 beschriebenen
Verfahren.
Die Unterschiede, die zwischen der Menge an subkutan verabreichten
und der Menge an wiedergewonnener Verbindung bestanden, wurden als mittlere Prozentabsorption von 18,5jf6,2%
berechnet.
Coenzym Q10 wurde lokal durch topische Verabreichung in Form
eines erfindungsgemäßen Arzneimittels verabreicht, und es ■
zeigte sich, daß es bei Geweberegerationsverfahren wirksam ist und eine ausgeprägte Heilwirkung zeigt, wie auch eine Abnahme
lokaler Schäden, die durch Verbrennungen hervorgerufen wurden. Es verhindert weiterhin den Beginn einer Zahnkaries.
Versuche wurden durchgeführt, indem man Löcher mit gleichem Durchmesser auf Kaninchenohren vom Neuseeland-Stamm anbrachte
und lokal die Haut um die Löcher in den Ohren mit einer Zubereitung aus Coenzym Q10 in einer Konzentration von 5 mg/
ecm bestrich. Man beobachtet eine Geweberegeneration und ein Heilverfahren bei den mit Coenzym Q10 behandelten Kaninchen.
Die Geweberegeneration und das Heilverfahren verliefen wesentlich schneller als bei den nicht-behandelten Kaninchen.
Weiterhin wurden Versuche durchgeführt mit Hamstern, die mit verschiedenen kariogenen Diäten gefüttert wurden. Die Anwendung
mit einer geeigneten Spatel in dem dentalen Gingivabereich dieser Tiere von Coenzym Q10 in einer Dosis pro Tier
von 25 mg/kg verhindert das Auftreten einer dentalen Karies bei mehr als 50% der behandelten Tiere. Einige Versuche wur-
den mit Versuchsverbrennungen bei Ratten durchgeführt, und sie zeigten die Schutzwirkung, die von Coenzym Q10 ausgeht,
welches topisch verabreicht wird.
Bei männlichen Wistar-Ratten verringert die präventive Anwendung von Coenzym Q10 auf die enthaarte Haut des Rückens
eines Mittels entsprechend einer Dosis von 1-2 mg/crn2 die Stärke der Läsionen, die durch lokale Anwendung einer Heißwasservorrichtung
hervorgerufen werden, mit der Versuchs-Verbrennungen verschiedener Grade erzeugt werden können.
Die intravenöse Injektion dieser Tiere mit einem vitalen Farbstoff, wie Evans-Blau, erlaubt die Stärke der Verbrennung
anzuzeigen. Es konnte gezeigt werden, daß die Stärke der Verbrennung im Vergleich mit Kontrollratten nicht wesentlich
unterschiedlich ist bei Ratten, die 1/2 Std. vor der Induktion der Verbrennung behandelt wurden. Die Verbrennung
wurde jedoch um mehr als 50% reduziert bei Ratten, die täglich mit Coenzym Q10 (1-2 mg/cm2 der Haut) während
4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Verbrennungsinduktion
behandelt wurden.
Ende der Beschreibung.
Claims (7)
1. Für die topische kutane Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, dadurch, ge k e η η zeichnet
, daß sie das Coenzym Q10 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-benzochinon
der Formel (I)
CH 0-CH.0
Π—^v. s* { ph pm π Pu ^ υ /-r ^
3υ \j|^ ^n2-OH-U-LH2J10-H (I)
°
zusammen mit pharmazeutisch annehmbare.* Arzneimittelträgern
und gegebenenfalls mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen enthalten.
2. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie das Coenzym
Q1n in einer Menge von 0,0001 bis 10% enthalten.
3. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie das Coenzym
Q10 in einer Menge von 071 bis 1% enthalten.
4. Pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet ,
daß das Coenzym Q1-. als Lösung oder Verdünnung in Dimethyl·
sulfoxid, Samenöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Glycerin, GIycerylfurfurol
oder Tween 80 vorliegt. 10
5. Pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet ,
daß sie in Form von Pasten, Cremes, Salben, Gelen, Lotionen oder dünnflüssigen Salben vorliegen.
6. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß das Coenzym Q1n in einem
geeigneten Träger gelöst oder suspendiert wird und daß die Lösung oder Suspension zu einer der Zubereitungen nach
Anspruch 5 verarbeitet wird.
7. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Arzneimittelträger Dimethylsulfoxid, Samenöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Glycerin, Glycerylfurfurol
oder Tween 80 verwendet.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ITALFARMACO S.A., LUGANO, CH |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KRAUS, W., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. WEISERT, A., DI |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8131 | Rejection |