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DE3309850A1 - Neue pharmazeutische coenzym q(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)0(pfeil abwaerts) enthaltende zubereitungen - Google Patents

Neue pharmazeutische coenzym q(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)0(pfeil abwaerts) enthaltende zubereitungen

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DE3309850A1
DE3309850A1 DE19833309850 DE3309850A DE3309850A1 DE 3309850 A1 DE3309850 A1 DE 3309850A1 DE 19833309850 DE19833309850 DE 19833309850 DE 3309850 A DE3309850 A DE 3309850A DE 3309850 A1 DE3309850 A1 DE 3309850A1
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Alberto Milano Bertelli
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Italfarmaco Sa Lugano Ch
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SEUREF AG VADUZ
Seuref AG
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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft eine neue, das Coenzym Q1fi enthaltende pharmazeutische Zubereitung. Die erfindungsgemäße Zubereitung oder das erfindungsgemäße Arzneimittel kann weiterhin geeignete pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können für die topische Anwendung und Behandlung von Haut- und mukösen Membrankrankheiten und für die Prophylaxe von dystrophischen oder dysmethabolischen Zuständen der Cutis und ihrer benachbarten Organe verwendet werden.
Das Coenzym Q10 besitzt die folgende Strukturformel (I)
; 0
CH3O-^^(CH2-CH=C-CH2)1O-H (I)
und sein chemischer Name ist 2^-Dimethoxy-S-methyl-e-decaprenyl-benzochinon.
Die Aktivität des Coenzyms Q1n ist direkt mit dem Geweberespirations-Verfahren verbunden.
In vielen Literaturstellen wird seine Fähigkeit beschrieben, anoxische Gewebsschäden zu heilen -der zu verhindern, insbesondere im Myocardium.
Andere positive Wirkungen wurden mit dem Coenzym Q10 bei der Behandlung von arteriellem Hochdruck, der muskulären Dystrophie, der Periodontopathies, von Penphigus und liehen Planus beschrieben.
Bei all diesen pathologischen Zuständen wurden beobachtet, daß die Verabreichung von Coenzym Q. zu der Normalisation der Gewebskonzentration dieses Enzyms/ die sonst unregelmäßig war, führt.
5
Obgleich die therapeutische Wirkung von Coenzym Q10 bei entzündeten und geschädigten Geweben, wie gingivalmuskösen Membranen, bei der Periodontopathies oder beim Penfigus oder liehen Planus, bekannt ist, wurde es bis heute nur oral oder parenteral verabreicht.
Pharmazeutische Zubereitungen, die die vorteilhafte lokale Therapie der oben erwähnten Krankheiten oder anderer pathologischer oder Mangel-Zustände erlauben, wurden jetzt überraschenderweise gefunden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen erlauben die Anwendung von Coenzym Q1n direkt auf die beschädigten oder krankhaften Gewebe.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind ebenfalls für die lokale Anwendung von Coenzym Q10 auf die Cutis im Falle metabolischer Respirationsschäden der Cutis nützlich, die sowohl durch chemische als auch physikalische Behandlungen (Hitze, Kälte, UV-Strahlen) entstanden sind, und sie sind einfach anzuwenden und auch für ein verzögertes Respirationsverfahren, das beispielsweise mit dem Alter und der Abnutzung verbunden ist, geeignet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die topische Anwendung können hergestellt werden, indem man das Coenzym Q10 in Dimethylsulfoxid (DMSO), pflanzlichen ölen, wie Samenöl oder Sojabohnenöl, Lecithin, Glycerin, Glycerylfurfurol, Tween 80 oder anderen Derivaten, gegebenenfalls unter Verwendung von Suspensions- oder Verdünnungsmitteln, löst oder suspendiert.
Nach der Zugabe geeigneter Arzneimittelträgerstoffe zu solchen Lösungen oder Suspensionen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen oder Arzneimittel in Form von Pasten, Cremes, Salben, Gelen, Lotionen oder dünnflüssigen Salben formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten das Coenzym Q1n als aktives Prinzip in Mengen von 0,1 bis 10%, bevorzugt von 0,25 bis 1%. Die neuen pharmazeutischen Zubereitungen können ebenfalls für kosmetische Zwecke verwendet werden. In einem solchen Fall kann der Gehalt an Coenzym Q10 niedriger sein, als es den zuvor erwähnten Grenzen entspricht. Das Coenzym Q10 ist bevorzugt in Mengen von 0,0001 bis 0,1% enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen können ebenfalls andere pharmakologisch aktive Verbindungen, die auf topischem Weg verabreicht werden können, außer dem aktiven Prinzip (Coenzym Q1n) enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen stellen eine bemerkenswerte Bereicherung auf therapeutischem Gebiet dar, bedingt durch ihre hohe Wirksamkeit bei der Behandlung der zuvor erwähnten Krankheiten, das praktische Fehlen von Toxizität und ihre einfache Anwendung.
Die topische Verwendung erlaut eine direktere Wirkung, die auf den kranken Bereich lokalisiert ist, und dadurch werden Nebenwirkungen, die bei der oralen od^r parenteralen Verabreichung von Coenzym Q10 auftrete * können, vermieden.
Für die im folgenden beschriebenen Toxizitäts-, Teratogenese-, Kutanabsorptions- und pharmako3ogischen Untersuchungen wurden erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen, die Coenzym Q10 (mit den jeweils angegebenen Konzentrationen) in einem Vehikel aus Sojabohnenöl, Lecithin oder einem Gemisch aus Glycerylfurfurol und Dimethylsulfoxid, enthalten, verwendet.
Versuche für die akute Toxizität
Die niedrige Toxizität von Coenzym Q10/ welches oral und subkutan oder intraperitoneal verabreicht wird, in hohen Dosen wurde bereits beschrieben (die LD50 des Produkts bei oraler Verabreichung war höher als 4 g/kg und bei subkutaner oder intraperitonealer Verabreichung höher als 250 bis 500 mg/kg). Um die Toxizität des Produkts, welches topisch kutan verabreicht wurde, festzustellen, wurden zwei Gruppen von vierzig Wistar-Ratten beider Geschlechter in gleicher Zahl, die sorgfältig auf ihrem Rücken enthaart waren, verwendet.
Bei einer Gruppe dieser Ratten, wurde die enthaarte Haut ebenfalls abgerieben. Auf die so freigelegte Cutis wurden zwei Tage danach erfindungsgemäße Zubereitungen, die steigende Mengen an Coenzym Q10 in einem Verhältnis von 5 mg bis zu 20 mg für jeden Quadratzentimeter enthaarter Haut enthielten, aufgestrichen, jeweils bei einer Gruppe von zehn Ratten.
Die unmittelbare Beobachtung wie auch die acht Tage nach der Behandlung zeigte keine Mortalitätsfälle, toxische Wirkungen oder eine Intoleranz bei den so behandelten Ratten.
Ähnliche Versuche wurden ebenfalls mit einer Gruppe von 8 Neuseelandkaninchen beider Geschlechter, deren Rücken enthaart war, durchgeführt. Die Cutis von 4 dieser Tiere wurde ebenfalls abgerieben.
Zwei Tage nach der Depilation wurden die erfindungsgemäßen Zubereitungen, die Dosismengen von Coenzym Q1n im Bereich von 5 bis 20 mg pro Quadratzentimeter Fläche der enthaarten Rücken entsprachen, aufgetragen, indem man das Arzneimittel auf die Cutis der so präparierten Tiere verstrich.
»e α ο ·· ο
β·· β O ·
β β s e O · » ο
— 7 —
Wie im ersteren Fall beobachtet man weder unmittelbar nach der Verabreichung noch 8 Tage danach Mortalitätsfälle oder eine Toxizität.
Chronische Toxizitätsversuche
Diese Versuche wurden durchgeführt, indem man lokal auf die Haut von zwei Gruppen von 30 männlichen Wistar-Ratten und männlichen Neuseeland-Kaninchen mit enthaarter Haut eine pharmazeutische Zubereitung in einer Gesamtmenge von 50 mg/ kg/Tag Coenzym Q1Q aufbrachte, wobei die Haut einer Gruppe enthaart und abgerieben war. Die Verabreichung erfolgte täglich während 60 aufeinanderfolgenden Tagen.
Vor Beginn der Behandlung und gegen Ende wurden alle Tiere einer Reihe von Kontrolluntersuchungen und Prüfungen hinsichtlich der ponderalen Zunahme der roten und weißen Zellen, der Haemoglobinkonzentration im Blut, Glycemia, Azotemia, Transaminasen und Gesamtblutproteinen unterworfen. Die Urinausscheidungen wurden ebenfalls geprüft. Gegen Ende der Behandlung wurden alle Tiere getötet und eine genaue anatomopathologische und histopathologische Prüfung wurde mit jedem Tier unter besonderer Bezugnahme auf die Zonen der behandelten Haut durchgeführt.
Alle durchgeführten Prüfungen zeigten im Vergleich mit nichtbehandelten Kontrolltieren keinen wesentlichen Unterschied bei den verschiedenen geprüften biologischen Parametern. Weiterhin zeigten die histologischen Prüfungen der Haut der behandelten. Tiere keine pathologischen Änderungen.
Teratogentest
Um zu prüfen, ob Coenzym Q10 bei der topischen Verabreichung die normale embryonale oder faetale Entwicklung beeinflußt,
wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, die das Coenzym Q1Q in einer Menge von 50 mg/kg/Tag enthielt,auf die enthaarte und abgeriebene Haut von 10 trächtigen Wistar-Ratten aufgetragen.
5
Die Verabreichung erfolgte vom 7. bis zum 15. Tag der Trächtigkeit.
Am 21. Tag, beginnend mit der Trächtigkeit, wurden die Foeten aller behandelten und Kontrollratten entfernt, gezählt und morphologisch untersucht. Die wichtigsten inneren Organe wurden ebenfalls geprüft.
Bei den verwendeten Versuchsbedingungen beobachtete man keine Veränderung oder Mißbildung.
Versuche für die kutane Absorption von Coenzym Q10 Versuche mit Ratten
Um die kutane Absorption von Coenzym Q10 nach der Anwendung auf die Haut zu prüfen, wurde eine Gruppe von männlichen Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 280 g verwendet. Die Tiere wurden auf dem Rücken enthaart und ein Mittel, das einer Dosis von Coenzym C10 von 5 mg/kg/cm2 auf der Haut entsprach, wurde auf den enthaarten Rücken aufgebracht.
Proben der Haut sowohl von den behandelten als auch von den nicht behandelten Tieren wurden in Intervallen von 1,3,6 und 24 Std. von der Behandlung entnommen. Die Haut zusammen mit dem entfernten subkutanen Gewebe wurde homogenisiert und bei -20°C bis zum Zeitpunkt der Analyse aufbewahrt.
Proben von je 5 g des Gewebes wurden in Anwesenheit von Pyrogallol verseift.
35
Die Coenzym Q10 enthaltende Fraktion und andere neutrale Fette wurden mit Kohlenwasserstofflösungsmitteln extrahiert und chromatographisch auf einer Säule gereinigt.
Die spektrophotometrischen Messungen erfolgten entsprechend dem von Linn B.O., Page A.C., Wong E.L., Gale P.H., Shunk CH. , Folkers K. /j. Am. Chem. Soc. , f}1_, 4007 (1959_)_7 beschriebenen Verfahren.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen Ergebnisse zeigten keine Anwesenheit meßbarer Mengen von Coenzym Q10 in dem normalen kutanen Gewebe.
Das Coenzym Q10 wurde im Gegenteil in den Proben von Gewebe gefunden, auf die das Coenzym Q10 zuvor aufgetragen wurde.Es wurde gefunden, daß' -die.Mengen' in Relation mit der verabreichten Dosis stehen und im Bereich von 0,2 meg/100g bis mcg/100g Gewebe liegen. Die höchsten Konzentrationen wurden 6 Std. nach der Verabreichung festgestellt. 20
Versuche an Versuchspersonen
Bei diesen Versuchen wurde das von Tauber u.a. /Arzneimittelforschung, 2j5, N7b, 14 92 (1976_)7 beschriebene Verfahren verwendet.
Bei vier gesunden Versuchspersonen wurden Flächen von etwa 30 cm2 der Haut, deren Hornschicht entfernt wurde, mit einem Mittel,entsprechend 1 mg/cm2 Coenzym Q-iq' bestrichen..
Unmittelbar nach der Anwendung und 24 Std. nach der Anwendung auf die Haut wurden die nicht absorbierten Mittel mit Baumwolle entfernt und die für die Entfernung verwendete Baumwolle wurde mit Chloroform/Ethanol extrahiert.
Nach der Verseifung in Anwesenheit von Pyrogallol wurde die Fraktion, die das Coenzym Q1n und andere neutrale Fette ent-
- ίο -
hielt, mit Kohlenwasserstofflösungsmitteln extrahiert und chromatographisch auf einer Säule gereinigt.
Die spektrophotometrische Bestimmung erfolgte entsprechend dem von Linn u.a. /J. Am. Chem. Soc. ,8J_, 4 007 (1959]_7 beschriebenen Verfahren.
Die Unterschiede, die zwischen der Menge an subkutan verabreichten und der Menge an wiedergewonnener Verbindung bestanden, wurden als mittlere Prozentabsorption von 18,5jf6,2% berechnet.
Pharmakologische Versuche
Coenzym Q10 wurde lokal durch topische Verabreichung in Form eines erfindungsgemäßen Arzneimittels verabreicht, und es ■ zeigte sich, daß es bei Geweberegerationsverfahren wirksam ist und eine ausgeprägte Heilwirkung zeigt, wie auch eine Abnahme lokaler Schäden, die durch Verbrennungen hervorgerufen wurden. Es verhindert weiterhin den Beginn einer Zahnkaries.
Versuche wurden durchgeführt, indem man Löcher mit gleichem Durchmesser auf Kaninchenohren vom Neuseeland-Stamm anbrachte und lokal die Haut um die Löcher in den Ohren mit einer Zubereitung aus Coenzym Q10 in einer Konzentration von 5 mg/ ecm bestrich. Man beobachtet eine Geweberegeneration und ein Heilverfahren bei den mit Coenzym Q10 behandelten Kaninchen. Die Geweberegeneration und das Heilverfahren verliefen wesentlich schneller als bei den nicht-behandelten Kaninchen.
Weiterhin wurden Versuche durchgeführt mit Hamstern, die mit verschiedenen kariogenen Diäten gefüttert wurden. Die Anwendung mit einer geeigneten Spatel in dem dentalen Gingivabereich dieser Tiere von Coenzym Q10 in einer Dosis pro Tier von 25 mg/kg verhindert das Auftreten einer dentalen Karies bei mehr als 50% der behandelten Tiere. Einige Versuche wur-
den mit Versuchsverbrennungen bei Ratten durchgeführt, und sie zeigten die Schutzwirkung, die von Coenzym Q10 ausgeht, welches topisch verabreicht wird.
Bei männlichen Wistar-Ratten verringert die präventive Anwendung von Coenzym Q10 auf die enthaarte Haut des Rückens eines Mittels entsprechend einer Dosis von 1-2 mg/crn2 die Stärke der Läsionen, die durch lokale Anwendung einer Heißwasservorrichtung hervorgerufen werden, mit der Versuchs-Verbrennungen verschiedener Grade erzeugt werden können.
Die intravenöse Injektion dieser Tiere mit einem vitalen Farbstoff, wie Evans-Blau, erlaubt die Stärke der Verbrennung anzuzeigen. Es konnte gezeigt werden, daß die Stärke der Verbrennung im Vergleich mit Kontrollratten nicht wesentlich unterschiedlich ist bei Ratten, die 1/2 Std. vor der Induktion der Verbrennung behandelt wurden. Die Verbrennung wurde jedoch um mehr als 50% reduziert bei Ratten, die täglich mit Coenzym Q10 (1-2 mg/cm2 der Haut) während 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Verbrennungsinduktion behandelt wurden.
Ende der Beschreibung.

Claims (7)

a · · α β ο KRAUS & WEISERT PATENTANWÄLTE UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPAISCHEN PATENTAMT DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · D R.-I N S. AN N EKÄTE WEISERI DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON O 8 9/7 θ 7O 77-79 7O 78 · TELEX Ο5-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 3652 AW/an SEUREF AG Vaduz, Liechtenstein Neue pharmazeutische Coenzym Q10 enthaltende Zubereitungen PATENTANSPRÜCHE
1. Für die topische kutane Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, dadurch, ge k e η η zeichnet , daß sie das Coenzym Q10 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-benzochinon der Formel (I)
CH 0-CH.0
Π—^v. s* { ph pm π Pu ^ υ /-r ^
3υ \j|^ ^n2-OH-U-LH2J10-H (I) °
zusammen mit pharmazeutisch annehmbare.* Arzneimittelträgern und gegebenenfalls mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen enthalten.
2. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie das Coenzym Q1n in einer Menge von 0,0001 bis 10% enthalten.
3. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie das Coenzym Q10 in einer Menge von 071 bis 1% enthalten.
4. Pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß das Coenzym Q1-. als Lösung oder Verdünnung in Dimethyl· sulfoxid, Samenöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Glycerin, GIycerylfurfurol oder Tween 80 vorliegt. 10
5. Pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form von Pasten, Cremes, Salben, Gelen, Lotionen oder dünnflüssigen Salben vorliegen.
6. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß das Coenzym Q1n in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert wird und daß die Lösung oder Suspension zu einer der Zubereitungen nach Anspruch 5 verarbeitet wird.
7. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Arzneimittelträger Dimethylsulfoxid, Samenöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Glycerin, Glycerylfurfurol oder Tween 80 verwendet.
DE19833309850 1982-03-19 1983-03-18 Neue pharmazeutische coenzym q(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)0(pfeil abwaerts) enthaltende zubereitungen Ceased DE3309850A1 (de)

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