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DE3390419C2 - Verwendung des Peptids der Forme Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg zur Behandlung der Ulkuskrankheit - Google Patents

Verwendung des Peptids der Forme Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg zur Behandlung der Ulkuskrankheit

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DE3390419C2
DE3390419C2 DE19833390419 DE3390419T DE3390419C2 DE 3390419 C2 DE3390419 C2 DE 3390419C2 DE 19833390419 DE19833390419 DE 19833390419 DE 3390419 T DE3390419 T DE 3390419T DE 3390419 C2 DE3390419 C2 DE 3390419C2
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Description

Es sind verschiedene Pharmaka bekannt, die in der Gastroenterologie zur Behandlung der Ulkuskrankheit verwendet werden, solche wie Anticholinergika - Atropin, Glykopyrrolat, Antazida - Aluminiumhydroxid, Kalziumkarbonat u. a. (Christensen et al., Gastroenterology, 1977, v. 73, pp. 1170-1178).
Die antiulzeröse Wirkung der Anticholinergika und Antazida beruht auf deren Fähigkeit, die Magensaftazidität herabzusetzen: infolgedessen werden die Pharmaka in einer hohen Dosierung benutzt. Die Anwendung solcher Präparatdosen wird durch die Entwicklung vieler Nebeneffekte begleitet.
Für das effektivste Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit wird zur Zeit Cimetidin gehalten, dessen Wirkung auf der Blockierung der H₂-Rezeptoren von Histamin beruht (Brimblecombe et. al., Gastroenterology, 1978, v. 74, pp. 339-347). Zur gleichen Zeit ruft Cimetidin eine Reihe von Nebeneffekten hervor, indem es endokrine Veränderungen auslöst, eine antiandrogene Wirkung aufweist und den Metabolismus des jeweiligen Arzneimittels in der Leber beeinflußt.
In der Literatur ist ein Peptid folgender Struktur beschrieben worden:
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg (Chavkin, Goldstein, Proc. Natr.Acad.Sci.USA, 1981, v.78, pp.6543-6547). Jedoch ist das mögliche Gebiet zu dessen Anwendung nicht angegeben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel zur Behandlung der Ulkuskrankheit anzugeben, das eine beschleunigende Wirkung auf die Ulkusheilung ausübt, eine niedrige Toxizität besitzt, eine große therapeutische Wirkungsbreite aufweist und keine Nebeneffekte hervorruft.
Die Aufgabe wurde wie aus dem Patentanspuch ersichtlich gelöst.
Das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel kann in verschiedenen Arzneiformen (Injektionslösungen, Lösungen, Tabletten, intranasal u. a.) angewendet werden. Vorzugsweise wird es in Form von Injektionslösungen mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 0,5 Gew.% in einer Dosis von 1 ml 2 bis 3 mal täglich verwendet. Als pharmazeutisches Lösungsmittel enthält das Arzneimittel vorzugsweise bidestilliertes Wasser, eine 0,9%ige wäßrige Natriumchloridlösung, Ringersche Lösung oder Glukoselösung. In Tablettenform enthält es vorzugsweise den Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 50 mg pro Tablette. Als pharmazeutisches Füllmittel für Tabletten enthält es vorzugsweise Stärke, Glukose oder Laktose. 1 bis 2 Tabletten werden dreimal täglich vor dem Essen verabreicht.
Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel übt eine beschleunigende Wirkung auf die Heilung von peptischen Gastroduodenalgeschwüren aus. Physiologische Effekte des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels sind durch die Beschleunigung der Narbenformung an der Ulkusstelle bedingt.
Das Arzneimittel besitzt eine niedrige Toxizität, eine niedrige Einzel- und Kurdosis und eine große therapeutische Wirkungsbreite.
Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel wurde im Tierversuch und in der Klinik an Menschen geprüft.
Die Effektivität des Arzneimittels wurde am experimentellen Modell des Cysteaminduodenalgeschwürs bei Ratten und am Modell des Magengeschwürs bei Ratten untersucht, die durch die Immobilisierung während 24 Stunden induziert wurden.
Die Duodenalgeschwüre wurden durch die einmalige subkutane Einführung von Cysteaminhydrochlorid in einer Dosis von 350 mg/kg hervorgerufen.
Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel wurde auch subkutan zweimal täglich in physiologischer Lösung eingeführt. In den Versuchen wurden 370 männliche Ratten der Wistar-Gattung von 150 bis 200 g Körpergewicht untersucht. Die Tiere wurden 48 Stunden nach der Cysteamin-Einführung dekapitiert. Der Zustand der Schleimhaut des Zwölffingerdarms wurde visuell mit Hilfe eines binokulären Vergrößerungsglases (× 5) nach folgender Skala eingeschätzt: 0 - intakte Schleimhaut, 1 - oberflächliche Erosionen, 2 - vereinzelte Geschwüre, 3 - multiple Geschwüre, 4 - perforierende oder penetrierende Geschwüre. Die Läsionsschwere in jeder Tiergruppe wurde mit einer durchschnittlichen Note eingeschätzt, es wurde auch die Läsionsfrequenz (die Zahl der Tiere mit Geschwüren/die Zahl der Tiere in der Gruppe) berechnet. Zur Summeneinschätzung wurde der Geschwürindex benutzt, der nach der Formel berechnet wurde:
Index = Schwere + verdoppelte Frequenz.
Die erhaltenen Ergebnisse bei der Einführung veschiedener Dosen des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels sind in Tabelle 1 angeführt.
Tabelle 1
Einfluß des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels auf die Entwicklung der Duodenalgeschwüre bei Ratten
Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel besaß eine antiulzeröse Wirksamkeit in einem breiten Dosisumfang von 5 bis 50 µg/kg Wirkstoff. Die effektivste Dosis betrug 12 µg/kg.
In einer speziellen Versuchsserie wurde die vergleichende Untersuchung des Einflusses des erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittels und des Cimetidins auf die Bildung und den Verlauf der experimentellen Duodenalgeschwüre durchgeführt. Es wurden 170 Ratten untersucht. Nach der Einführung von Cysteamin während einiger Wochen wurde der ersten Tiergruppe zweimal täglich das Arzneimittel in der maximal effektiven Dosis (12 µg/kg), der zweiten Gruppe Cimetidin in einer Dosis von 7 mg/kg pro Tag eingeführt, was der Standarddosis entsprach, die zur Behandlung des peptischen Geschwürs beim Menschen verwendet wird. Den Kontrolltieren wurde physiologische Lösung eingeführt. Die Tiere wurden in Gruppen zu 10 Ratten zu verschiedenen Zeitpunkten nach Beginn des Versuchs getötet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Veränderung des Ulkusindexes unter dem Einfluß des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels und des Cimetidins
Somit erfolgte eine vollständige Geschwürenheilung unter dem Einfluß des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels schon zum Ende der ersten Woche, und unter dem Einfluß von Cimetidin - zum Ende der 2. Woche. Nach 2 Tagen rief das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel eine deutlicher ausgeprägte Herabsetzung des Indexes als Cimetidin hervor. Die Einzeldosis des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels war fast um das 600fache niedriger als die von Cimetidin.
Die Bildung der Magengeschwüre wurde bei den auf dem Rücken liegenden Ratten durch die Immobilisierung während 24 Stunden bei einer Temperatur von 25°C induziert. Die Versuche wurden an 120 männlichen Ratten von 150 bis 200 g Körpergewicht durchgeführt. Die Tiere wurden sofort nach Beendigung der Immobilisierung getötet. Das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel wurde einmalig subkutan 30 min nach dem Beginn der Immobilisierung eingeführt. Bei der visuellen Einschätzung wurde die Intensität der ulzerösen- und Erosionsläsionen des Magens als die Summe der Maximallänge aller Defekte der Magenschleimhaut (in mm) ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Einfluß des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels auf die Entwicklung von Magengeschwüren bei Ratten
Dadurch vermindert das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel bedeutend die Intensität der ulzerösen- und Erosionsläsionen der Magenschleimhaut der Ratten bei der Immobilisierung. Die höchste Wirksamkeit wies der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff in einer Dosis von 12 µg/kg auf.
Beim Töten der Tiere wurde aus den Halsgefäßen Blut genommen, in dessen Serum die Gastrinkonzentration bestimmt wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 angeführt.
Tabelle 4
Einfluß des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels auf die Gastrinkonzentration im Blutserum der Ratten
Wie aus Tabelle 4 folgt, setzt das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel in einer Wirkstoffdosis von 12 µg/kg zuverlässig das Niveau des Gastrins herab, dessen Steigerung bei den der Immobilisierung ausgesetzten Ratten nachgewiesen wurde.
In den Versuchen an 50 männlichen Ratten wurde der Einfluß des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels auf die Salzsäuresekretion durch den Magen untersucht. Den Ratten wurde vorangehend der Magenpförtner ligiert, wonach das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel einmalig subkutan eingeführt wurde. Die Ratten wurden nach 1 Stunde getötet, und die Menge des Magensaftes (in ml) und dessen Azidität in Titrationseinheiten gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angeführt.
Tabelle 5
Einfluß des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels auf die Salzsäuresekretion bei Ratten
Auf diese Weise setzte das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel die Azidität des Magensaftes in allen Dosen herab, ohne das Volumen der Magensekretion zu verändern.
Die experimentellen Untersuchungen zeigten eine ausgeprägte Schutzwirkung des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels auf die Schleimhaut des Magens und des Zwölffingerdarms, was dessen antiulzerösen Effekt bedingt. Zu dieser Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels trägt dessen inhibierende Wirkung auf die Gastrin- und Salzsäuresekretion bei.
Die Untersuchung der Toxizität des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels zeigte eine niedrige Toxizität bei der einmaligen Einführung. Die LD50 betrug 520 mg/kg (Schwankungen von 433 bis 624 mg/kg) bei der intravenösen Einführung. Bei Ratten der Wistar-Gattung betrug die LD50 bei der intravenösen Einführung 270 mg/kg.
Die chronische Toxizität des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels wurde während 2 Monate an Ratten, Kaninchen und Hunden untersucht. Das Arzneimittel wurde täglich einmal intramuskulär in Wirkstoffdosen von 0,2 und 2,0 mg/kg einzelnen Tiergruppen jeder Gattung eingeführt. Es wurde keine allgemein toxische Wirkung nachgewiesen. Es wurden keine zuverlässigen Veränderungen seitens der hämatologischen Indexe, der biochemischen Indexe im Blut und der Harnanalysen festgestellt. Nach Angaben der funktionellen Proben veränderte sich die Funktion der Leber, der Nieren, der Schilddrüse und des Pankreas nicht. Es wurden keine zuverlässigen Veränderungen des Niveaus der Geschlechtshormone und der Nebennierenrindenhormone beobachtet.
Bei der histologischen Untersuchung der Lungen, der Leber, der Nieren, des Herzens, der Hypophyse und der Geschlechtsdrüsen der Tiere, die das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel in einer Wirkstoffdosis von 2 mg/kg (d. h. in einer Dosis, die die vermutliche therapeutische Dosis um das 100fache überstieg) erhielten, wurde festgestellt, daß es keine wesentlichen morphologischen Veränderungen hervorruft.
Bei der Untersuchung der mutagenen Wirksamkeit des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels an Mäusen der Linie C 57 BL/6 wurde in den Zellen des Knochenmarks der Mäuse keine Vergrößerung der Chromosomenschädigungen nachgewiesen, was vom Ausbleiben der mutagenen Wirksamkeit zeugt.
Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel wurde in der Klinik an 40 Kranken mit Duodenalgeschwür geprüft. Als Kontrollgruppe dienten 20 Patienten, die mit Cemetidin zu 80 mg täglich behandelt wurden. Der Behandlung wurden nur Patienten männlichen Geschlechts im Alter von 22 bis 56 Jahren unterzogen. Die Erkrankungsdauer war verschieden: vom zum erstenmal entdeckten Geschwür bis 28 Jahren Erkrankungsdauer. Die Diagnose der Ulkuskrankheit wurde an Hand der allgemein üblichen klinischen Tests unter der obligatorischen Ausnutzung der Gastroduodenoskopie gestellt. Die Gastroduodenoskopie wurde vor der Verordnung des Arzneimittels und nach 14-, 21- und 28tägiger Anwendung durchgeführt (die letzten zwei Endoskopien wurden nur im Falle der nicht vernarbenden Geschwüre vorgenommen).
Am ersten Tag und nach 14 Tagen Medikation wurde das Blut für biochemische Bestimmungen und für die Bestimmung der Konzentration einer Reihe von Hormonen genommen. Gleichzeitig wurden Harn- und Kotanalysen durchgeführt. Während der Gastroduodenoskopie wurde die Biopsie aus dem fundalen und anatralen Magenabschnitt sowie aus der Zwiebel des Zwölffingerdarms genommen. Am Anfang und am Ende der Medikation wurde die sekretorische Magenfunktion unter Einschätzung der basalen und mit Pentagastrin angeregten Salzsäuresekretion untersucht.
Das Arzneimittel wurde intramuskulär in einer Wirkstoffdosis von 10 bis 15 µg/kg in 0,9%iger, wäßriger Natriumchloridlösung zweimal täglich (um 7 Uhr morgens und um 19 Uhr abends) eingeführt. Die Behandlungsdauer betrug 14 bis 28 Tage, und die Dosis 30 bis 60 mg. Außer dem Arzneimittel erhielten die Kranken keine zusätzlichen Pharmaka, auch Antazida wurden ausgeschlossen.
Die durchschnittliche Heilungsdauer von Duodenalgeschwüren in der Gruppe der mit dem Arzneimittel behandelten Kranken betrug 22,8 Tage. Dabei wurde zum Ende der 2. Behandlungswoche die Geschwürvernarbung bei 47,5% der Kranken, zum Ende der 3. Woche - bei 85% der Kranken festgestellt, und zum Ende der 4. Behandlungswoche heilte das Geschwür nur bei einem Kranken nicht aus, d. h. die Heilung fand in 97,5% der Fälle statt.
Bei den Kranken, die 200 mg Cimetidin viermal pro Tag erhielten, wurde die Geschwürheilung zum Ende der 3. Woche bei 65% der Kranken beobachtet, was bedeutend weniger ist, als bei derselben Behandlungsdauer mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel (85%).
Während der Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel verschwanden schnell die für die Ulkuskrankheit kennzeichnenden Schmerzen im epigastrischen Gebiet: am 3. Tag verschwanden die Schmerzen bei 50% der Kranken und zum Ende der 2. Behandlungswoche wurden keine Schmerzen bei 97,5% der Kranken festgestellt. Bei der Cimetidin-Medikation blieben die Schmerzen bei 35% der Kranken zum Ende der 2. Behandlungswoche aufrechterhalten.
Während der Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel wurden praktisch keine klinisch ausgeprägten Nebenerscheinungen nachgewiesen, mit Ausnahme von 2 Kranken, bei denen während 3 Tagen ein leichtes Hautjucken beobachtet wurde, das ohne Absetzen der Medikation nach der Verabreichung von Antihistaminika verschwand.
Die Anwendung des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels rief keine wesentlichen Abweichungen der Merkmale der Funktion des kardiovaskulären Systems hervor: des Elektrokardiogramms, des arteriellen Blutdrucks und der Herzfrequenz. Bei 3 Kranken mit Neigung zur arteriellen Hypertensie wurde während der Verabreichung des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels die Normalisierung des arteriellen Blutdrucks nachgewiesen.
Die Untersuchungen des Magensaftes wurden vor der Behandlung und nach 2 Wochen Behandlung mit dem Arzneimittel nach der fraktionierten Methode unter Einschätzung der basalen Salzsäuresekretion und der Sekretion als Antwort auf die Stimulation mit der intramuskulären einmaligen Einführung von Pentagastrin in einer Dosis von 5 µg/kg durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angeführt.
Tabelle 6
Salzsäuresekretion vor und nach der Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel
Dadurch führte die Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel zur Herabsetzung der basalen Salzsäuresekretion, ohne die sekretorische Antwort der Magendrüsen auf die Stimulation mit Pentagastrin zu beeinflussen.
Die Untersuchung der hämatologischen Indexe (Hämoglobin, Leukozyten, eosinophile-, neutrophile Leukozyten, Lymphozyten, Monozyten, Blutsenkungsgeschwindigkeit) wurde jede Woche durchgeführt. Die Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel beeinflußte die untersuchten Indexe nicht.
Bei den Kranken, die das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel erhielten, wurden einmal in 2 Wochen folgende Kennwerte im Blut bestimmt: Glukose, Transaminasen, Amylase, alkalische Phosphatase, Harnstoff, Kreatinin, Allgemeineiweißstoff, Albumin, Globuline, Cholestrin, Bilirubin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase, Cholinesterase, Leuzinaminopeptidase, Gammaglutamyltranspeptidase, Glutamatdehydrogenase, Kalium, Kalzium, Natrium, Chlor. Es wurden keine zuverlässigen Veränderungen dieser Indexe während der Behandlung mit dem Arzneimittel verzeichnet. Bei 3 Kranken wurde eine vorübergehende Erhöhung der Aktivität der Asparagintransaminase im Blut festgestellt, die bei der wiederholten Bestimmung der Fermentaktivität nach einer Woche verschwand. Dabei veränderten sich bei den Kranken andere Indexe nicht, die den funktionellen Zustand der Leber kennzeichnen.
Bei 20 Kranken wurde vor und nach der Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel die basale Plasmakonzentration einer Reihe von Hormonen mit Hilfe der radioimmunologischen Methoden bestimmt: Gastrin, Insulin, Glukagon, Wachstumshormon, adrenokortikotropes Hormon, Prolaktin, thyreothropes Hormon, Thyroxin, Trÿodthyronin, Follikelreifungshormon, Luteinisierungshormon, Aldosteron, Kortisol, Östrodiol, Progesteron und Testosteron. Die Blutkonzentration aller Hormone veränderte sich nicht; es wurde nur eine unzuverlässige Erhöhung des basalen Insulinniveaus nachgewiesen (vor der Behandlung 12,1 ± 0,67 µEinh./ml, nach der Behandlung 16,7 ± 2,2 µEinh./ml).
Die morphologische Untersuchung wurde an 17 Kranken durchgeführt, die mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel behandelt wurden. Die Biopsie wurde durch das Endoskop aus der intakten Schleimhaut des Zwölffingerdarms, aus dem antralen und fundalen Magenabschnitt genommen. Die Bioptate wurden fixiert und mit Paraffin zugegossen. Die Serienschnitte von 3 bis 5 µm Dicke wurden mit Hämatoxylin- Eosin gefärbt; es wurden auch die Methoden der immunozytochemischen Färbung unter Verwendung von spezifischen Antiseren zu Gastrin 1-17 (zum Nachweis der G-Zellen). zu Somatostatin 1-14 (zum Nachweis der D-Zellen) und des Komplexes Peroxydase-Antiperoxydase verwendet. Die Zahl der endokrinen Zellen wurde mit Hilfe eines speziellen Netzes pro 1 mm² Magen- und Darmschleimhaut gezählt. Die Ergebnisse der Zählung wurden mit den Angaben verglichen, die bei der immunozytochemischen Analyse der Biopsien bei 12 Personen der Kontrollgruppe (praktisch gesunde Menschen) erhalten wurden.
Das morphologische Gesamtbild vor der Behandlung war durch die Erhöhung der Infiltration der Schleimhaut des Magens und des Zwölffingerdarms mit Lymphozyten und Plasmazellen durch die Verminderung des mitotischen Indexes im Ephitel gekennzeichnet. Nach der Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel wurde bei 53% der Kranken die Verstärkung der lympho-plasmazitären Infiltration im Vergleich zu den Angaben vor der Behandlung nachgewiesen, bei 35% der Kranken wurden keine Änderungen verzeichnet und bei 12% der Kranken wurde die Verminderung dieser Infiltration festgestellt. Gleichzeitig wurde die Erhöhung des mitotischen Indexes fast um das Doppelte beobachtet, was von der Verstärkung der Regenerierungsprozesse in der Schleimhaut zeugen kann.
Die Veränderung der Zahl der endokrinen Zellen ist in Tabelle 7 dargestellt.
Auf diese Weise geht während der Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel die Verminderung der erhöhten Zahl der Gastrin produzierenden G-Zellen vor sich; der Prozeß wird durch die Erhöhung der verminderten Zahl der D-Zellen begleitet, die Somatostatin produzieren.
Tabelle 7
Einfluß des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels auf die Zahl der endokrinen Zellen in der Schleimhaut des antralen Magenabschnitts und des Zwölffingerdarms
Die klinischen Prüfungen des erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittels zeigten seine hohe Effektivität in bezug auf die Heilung von Duodenalgeschwüren, die die Effektivität für Cimetidin übersteigt. Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel trägt zu einem schnellen Verschwinden des Schmerzsyndroms bei, setzt die basale Salzsäuresekretion herab und erhöht die Regenerationsprozesse in der gastroduodenalen Schleimhaut (nach den Angaben der Bestimmung des mitotischen Indexes). Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel weist keine Toxizität auf, beeinflußt die Funktionen der wichtigsten viszeralen Organe nicht, ruft keine Veränderungen der Blutindexe hervor und übt keinen Einfluß auf die Endokrindrüsen aus.
Das Arzneimittel in Form von Suppositorien enthält den Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 50 mg pro Suppositorium.
Es kann eine beliebige pharmazeutisch geeignete Grundlage benutzt werden.
Die Behandlungsdauer mit dem erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel beträgt 14 bis 28 Tage. Es zeigt keine Nebenwirkungen und keine Kontraindikationen. Die Arzneiformen werden in an sich bekannter Weise bereitgestellt. Der Wirkstoff kann nach Standardmethoden der Peptidchemie synthetisiert werden, beispielsweise nach der Methode des stufenweisen Aufbaus der Peptidkette, angefangen mit dem freien C-Endarginin, mit Hilfe der aktivierten Ester der geschützten Aminosäuren durch folgende Zwischenverbindungen: Karbobenzoxy-leuzyl-arginin, Karbo- benzoxy-phenylalanyl-leuzyl-arginin; Karbobenzoxy-glyzyl- phenylalanyl-leuzyl-arginin, Karbobenzoxy-D-alanyl-glyzyl- phenylalanyl-leuzyl-arginin und Karbobenzoxy-O-benzyl- tyrosyl-D-alanyl-glyzyl-phenylalanyl-leuzyl-arginin.

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  1. Verwendung des Peptids der Formel Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg zur Behandlung der Ulkuskrankheit.
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