DE3347510A1 - Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch gekennzeich-
- nete Verfahren.
- 3-Oxo-17«-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactone der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch sind bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Substanzen. Ihre Herstellung nach dem bekannten Verfahren ist aber sehr aufwendig (US-Patent 4,129,564).
- Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen mithilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens auf wesentlich einfacheren Wege und unter Erzielung wesentlich höherer Ausbeuten darstellen kann.
- Der erste Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird unter Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise zur Hydroborierung ungesättigter Verbindungen verwendet.
- Geeignete Bedingungen sind z.B. folgende: Propenylsteroide der Formel II werden in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, (Diethylether, Diisobutylether, Di-N-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) mit einem Boran, wie z.B. Diboran, Pentaboran, oder insbesondere 9-Borbicyclo[3.3.1]-nonan und Bis-(perhydroborin) bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 800 C umgesetzt und die gebildete bororganische Verbindung mittels wässriger Peroxydlösung zum Steroid der allgemeinen Formel III oxydiert.
- Besonders geeignete Peroxydlösungen sind wässrige Natriumperoxyd- oder alkalische Wasserstoffperoxydlösungen. Diese Oxydation wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 1000 C durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die gebildete bororganische Verbindung nicht zu isolieren, sondern die erhaltene Lösung dieser Verbindung mit der Peroxydlösung umzusetzen. Dies gelingt besonders gut, wenn man als Lösungsmittel für die Borananlagerung einen wasserlöslichen Ether verwendet.
- Die hohe Selektivität, welche man mit dieser ersten Reaktionsstufe erzielt, ist für den Fachmann überraschend. Sie ist Voraussetzung für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- In einem zweiten Reaktionsschritt wird das Steroid der allgemeinen Formel III in die Verbindung der Formel IV überführt, indem man an diese unter Eliminierung der Enolethergruppe Brom anlagert. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die Verbindung in einem wasserhaltigen inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem der obengenannten wasserlöslichen Ether oder einem niederen Keton wie Aceton, mit einem Bromkationen liefernden Reagens wie Brom oder insbesondere N-Bromsuccinimid umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen wie Pyridin, Pipolin, Alkalimetallacetate, wie Natriumacetat etc. bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200 C durchgeführt.
- Aus der erhaltenen Verbindung der Formel IV wird dann Bromwasserstoff abgespalten. Dies kann beispielsweise geschehen, daß man die Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (Dimethylmethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylsäuretriamid etc.) mit Basen umsetzt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder insbesondere Lithiumcarbonat. Bei der Verwendung von Lithiumcarbonat wird der Reaktionsmischung, wie auch sonst üblich vorzugsweise noch Lithiumhalogenid (insbesondere Lithiumbromid) zugefügt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 1200 C durchgeführt.
- Die anschließende Oxydation der 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-one zu den Verfahrensprodukten erfolgt unter den Bedingungen, die man üblicherweise zur Oxydation von Alkoholen zu Säuren verwendet. Geeignete Oxydationen sind beispielsweise solche mit alkalischer Permanganatlösung oder insbesondere solche mit saurer Chromatlösung oder Chromsäurelösung, wie sie unter dem Begriff Jones-Oxidation dem Fachmann wohl bekannt sind. Hierzu wird die Verbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem der obengenannten Lösungsmittel, mit schwefelsaurer Chromsäurelösung umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von -30 bis + 10° C.
- Die Herstellung der Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beisspielsweise so erfolgen, daß man ein Androstendion der allgemeinen Formel VI worin R1 und R2 die im Patentanspruch genannte Bedeutung besitzt, mit einem Ortoameisensäuretrialkylester partiell ketalisiert, wie dies in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben ist und den gebildeten Enolether mit Allylmagnesiumbromid in Ether zur Verbindung der Formel II umsetzt.
- Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- Beispiel 1 A. 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-androsta-3,5-dien-17-on Zu einer Lösung von 38.17 g 15ß.16ß-Methylen-4-androsten-3,17-dion in 442 ml absolutem Dioxan gibt man 44.9 ml o-Ameisensäuretriethylester und anschließend eine aus 41.75 ml Dioxan und 1.76 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellte Lösung und rührt I Stunde bei Raumtemperatur nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit etwas Pyridin, verdünnt mit Dichlormethan und wäscht mit Wasser neutral.
- Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man im Vakuum ein und rührt mit Methanol aus. Man erhält 35.25 g 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-androsta-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 153.30C.
- B. ZU einer aus 0.93 g Magnesium und 3.7 ml Allylbromid hergestellten Lösung von Allylmagnesiumbromid in Ether tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 2 g 3-Ethoxy-15ß,16ßmethylen-androsta-3,5-dien-17-on in 25 ml Tetrahydrofuran und rührt anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur nach.
- Zur Aufarbeitung versetzt man mit gesättigter Amonchloridlösung, verdünnt mit Ether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über.Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 2.52 g 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol.
- C. Zu einer Lösung von 2.25 g 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 1.91 g 9-Borabicyclononan in 32 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach tropft man eine Lösung von 553 mg Natriumhydroxid in 7 ml Wasser und 3.16 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid und kocht 1 Stunde am Rückfluß.
- Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 1,75 g 3-Ethoxy~15ß~,16ß-methylen~ 17α-(3-hydroxypropyl)-androsta-3,5-dien-l7ß-ol vom Schmelzpunkt 152,7° C.
- D. Zu einer Lösung von 1,4 g 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-17α-(3-hydroxypropyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol in 50 ml Aceton gibt man unter Eiskühlung 0,24 ml Pyridin, 980 mg Natriumacetat, 3,25 ml Wasser und portionsweise 736 mg N-Brom succinimid und rührt 30 Minuten nach. Anschließend verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,79 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß,15ß-methylen-4-androsten-3-on.
- IR (CHC13): 1660 cm-1 UV: 246-48 8354 E. Zu einer Lösung von 1.75 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15ß,16ß-methylen-4-androsten-3-on in 17.5 ml Dimethyl formamid gibt man 892 mg Lithiumbromid und 750 mg Lithiumcarbonat und rührt 1.5 Stunden bei 100'C. Nach dem Abkühlen fällt man in Eiswasser und kristallisiert das erhaltene Produkt mit Aktivkohle aus Dichlormethan/Methanol um. Man erhält 1.13 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15ß,16ßmethylen-androsta-4,6-dien-3-on vom Schmelzpunkt 20l-202.50C.
- F. Zu einer Lösung von 1.1 g 170-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on in 100 ml Aceton tropft man bei -20°C 6 ml Jones-Lösung)und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur nach. Anschließend versetzt man mit wenig Methanol und Triethylamin und engt im Vakuum weitgehend ein, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet uber Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Diisopropylether/Aceton umkristallisiert. Man erhält 772 mg lbl3,16i3-Methylen-3-oxo-17«-pregna-4,6-dien-21,17-car3olacson vom Schmelzpunkt 169.7°C, *) (= 8 n Cromtrioxid in verdünnter Schwefelsäure) Beispiel 2 A. Zu einer aus 4.82 g Magnesium und 19.2 ml Allylbromid hergestellten Lösung von Allylmagnesiumbromid in Ether tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 109 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran und rührt anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit gesättigter Amonchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 139 3-Methoxy-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol.
- Eine aus Dichlormethan/Methanol umkristallisierte Probe schmolz bei 107.80C.
- B. Zu einer Lösung von l2.7g 3-Methoxy-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 14.5 g 9-Borabicyclononan in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach tropft man nacheinander eine Lösung von 4.1 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und 23.7 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zu und kocht eine Stunde am Rückfluß.
- Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 8.99 3-Methoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 1200C, C. Zu einer Lösung von 9.6g 3-Methoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol in 350 ml Aceton, 1.7 ml Pyridin und 23 ml Wasser gibt man 7.1 g Natriumacetat und portionsweise unter Eiskühlung 5.21 g N-Bromsuccinimid und rührt 30 Minuten nach. Anschließend destilliert man das Aceton teilweise ab, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 11.3 g 6-Brom-17ß-hydroxyl7a-(3-hydroxypropyl )-4-androsten-3-on IR: 1660 cm 1 D. Zu einer Lösung von 11.3 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on in 125 ml Dimethylformamid gibt man 5.6 g Lithiumbromid und 4.75 g Lithiumcarbonat und rührt 2 Stunden bei 1000C unter Argon. Nach dem Abkühlen fällt man in Eiswasser und trocknet über Nacht bei 500C. Man erhält 7.8 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-4,6-dien-3-on.
- E. Zu einer Lösung von 7.6 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-4,6-dien-3-on in 500 ml Aceton tropft man bei -200C 42 ml Jones-Lösung und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur nach. Anschließend versetzt man mit wenig Methanol und Triethylamin und engt im Vakuum weitgehend ein, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 5.2 g 3-Oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,I7-carbolacton vom Schmelzpunkt 162.20C.
- Beispiel 3 A. Unter den im Beispiel 1A angegebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 5 g 15a,16a-Methylen-4-androsten-3,17-dion, 4.73 g 3-Ethoxy-15a,16a-methylen-androsta-3,5-dien-17-on.
- IR: 1720, 1650, 1625 cm 1 B. Unter den im Beispiel 1B beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 4.6 g 3-Ethoxy-15a,16a-methylen-androsta-3,5-dien-17-on, 4.85 g 3-Ethoxy-15a,16a-methylen-17a-(2-propeny androsta-3,5-dien-17ß-ol.
- IR: 3400, 1650, 1625 cm C. Unter den im Beispiel 1C beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 4.85 g 3-Ethoxy-15a,16a-methylen-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol, 4.15 g 3-Ethoxyl7a-(3-hydroxypropyl )-l5a,16a-methylen-androsta-3,5-dien-l7ß-ol IR: 3400, 1650, 1625 cm 1 UV: 238 = 16000 D. Unter den im Beispiel 1D beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 4 g 3-Ethoxy-17cr-(3-hydroxypropyl)-15α,16α-methylen-androsta-3,5-dien-17ß-ol, 4.35 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15α,16α-methylen-4-androsten-3-on.
- IR: 3400, 1660 cm 1 E. Unter den im Beispiel 1E beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 4.3 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15α,16α-methylen-4-androsten-3-on, 2.7 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropy1)-15a,16a-methylen-androsta-4,6-dien-3-on.
- IR: 3400, 1660, 1620, 1575 cm 1 UV: 284 = 24600 F. Unter den im Beispiel 1F angegebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 2g6 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15α,16α-methylen-androsta-4,6-dien-3-on, 2.1 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17α-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton.
- Fp.: 181.30C (Diisopropylether).
Claims (1)
- Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonen der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 gemeinsam eine Methylengruppe darstellen oder jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17a-Propenylsteroid der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen und R3 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mittels Hydroborierung in ein Steroid der allgemeinen Formel III worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, überführt, an dieses unter Eliminierung der Enolethergruppe Brom anlagert, aus der erhaltenen Verbindung der Formel IV worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, Bromwasserstoff abspaltet und das erhaltene i7ß-Hydroxy-l7-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-on der allgemeinen Formel V worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, mittels Chromsäure oder Permanganat oxydiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833347510 DE3347510A1 (de) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833347510 DE3347510A1 (de) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3347510A1 true DE3347510A1 (de) | 1985-08-01 |
Family
ID=6218409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19833347510 Withdrawn DE3347510A1 (de) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3347510A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4410464A1 (de) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Trw Vehicle Safety Systems | Höheneinstellvorrichtung für den Schultergurt eines Sitzgurtes |
| RU2168516C2 (ru) * | 1994-10-27 | 2001-06-10 | Акцо Нобель Н.В. | Стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и способ его получения |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1983
- 1983-12-27 DE DE19833347510 patent/DE3347510A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4410464A1 (de) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Trw Vehicle Safety Systems | Höheneinstellvorrichtung für den Schultergurt eines Sitzgurtes |
| RU2168516C2 (ru) * | 1994-10-27 | 2001-06-10 | Акцо Нобель Н.В. | Стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и способ его получения |
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