DE3344317A1

DE3344317A1 - Verfahren zur herstellung von 2-thiacephem- und (5r)-penemderivaten sowie diese verbindungen

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Publication number: DE3344317A1
Application number: DE19833344317
Authority: DE
Inventors: Marco Alpegiani; Angelo Bedeschi; Maurizio 20100 Milano Foglio; Giovanni 20144 Milano Franceschi; Ettore 20100 Milano Perrone
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1982-12-08
Filing date: 1983-12-07
Publication date: 1984-06-14
Also published as: GR78788B; SE8702302L; FI77459C; FI834411A7; US4585874A; US4713450A; CA1221358A; IE56676B1; FR2543958B1; IT1210490B; CH665643A5; SE8306740L; DK563883D0; FR2541682A1; NL8304208A; CA1254891C; AU6907487A; AU2190183A; DK162230C; DE3344317C2

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Thiacephem- und (5R)-Penemderivaten sowie diese Verbindungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von (5R)-Penemverbindungen der allgemeinen Formel (I) :

^R1

(D

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine organische Gruppe darstellt, und deren pharmazeutisch und/oder Veterinärisch annehmbaren Salzen.

Organische Gruppen, die R darstellen kann, sind gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Gruppen. Die aliphatischen Gruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen und die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten können eine oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Cyano- und/oder Mercaptogruppen sein. Die Hydroxy-, Amino- und Mercaptogruppen können frei oder geschützt sein. Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl, insbesondere letzteres, und ein bevorzugter Substituent für eine derartige Gruppe ist eine Hydroxygruppe, die frei oder geschützt sein kann. Die 1-Hydroxyäthylgruppe in 6S,8R- oder 6R,8S-Konfiguration wird am meisten bevorzugt. Die cycloaliphatischen Gruppen sind vorzugsweise Monocycloalkylgruppen mit 4 bis 7 C-Atomen. Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen werden besonders bevorzugt. Gegebenenfalls vorhandene Substituenten werden vorzugsweise unter den Alkylgruppen mit

1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methyl- oder Äthy1gruppen, Hydroxy-, Amino- und Mercaptogruppen, wobei die Hydroxy-, Amino- und Mercaptogruppen frei oder geschützt sein können, gewählt.

Die Carboxyschutzgruppe R₂ kann jede Gruppe sein, die zusammen mit der Gruppe -COO eine veresterte Carboxygruppe bildet. Beispiele von Carboxyschutzgruppen R₂ sind insbesondere Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl oder tert.Butyl; halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthyl; Alkenylgruppen mit 2 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Allyl; gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, beispielsweise Phenyl und p-Nitrophenyl; arylsubstituierte Alkylgruppen, deren Alkylteil 1 bis 6 C-Atome aufweist und deren Arylteil gegebenenfalls substituiert ist, beispielsweise Benzyl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl; aryloxysubstituierte Alkylgruppen, deren Alkylteil 1 bis 6 C-Atome aufweist, beispielsweise Phenoxymethyl; oder Gruppen, wie Benzhydryl, o-Nitrobenzhydryl, Acetonyl, Trimethylsilyl, Diphenyl-tert.butylsilyl und Dimethyl-tert.butylsilyl. Die Definition von R„ als Carboxyschutzgruppe umfaßt jeden Rest, wie Acetoxymethy1, Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl, der zu einer Estergruppe führt, von der bekannt ist, daß sie "in vivo" hydrolysiert wird und günstige pharmakokinetische Eigenschaften besitzt.

Wenn Y ein Halogenatom ist, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom» Wenn Y eine organische Gruppe ist, ist sie vorzugsweise

a) eine freie oder geschützte Hydroxygruppe,

b) eine Formyloxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, oder durch eine Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt,

c) eine unsubstituierte oder N-alkylsubstituierte Carbamoyloxygruppe,

d) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, wovon jede gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Formylgruppen, Acyl-

gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen und/oder Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, gegebenenfalls in geschlitzter Form, substituiert ist, e) eine 1-Pyridiniumgruppe, unsubstituiert oder substituiert in der m- oder p-Stellung mit der Gruppe -COSlH₂,

f) eine Heterocyclylthiogruppe -S-Het, worin Het, das einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bezeichnet, der zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- und/ oder Stickstoffheteroatom enthält, vorzugsweise ist: A) ein fünf- oder sechsgliedriger heteromonocyclischer Ring, der zumindest eine Doppelbindung und zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffheteroatom enthält, wie eine Thiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Triazinylgruppe, gegebenenfalls substituiert ein- oder mehrfach durch

a') Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, aliphatische

Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxygruppen und/oder Halogenatome,

b') Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxygruppen und/oder Halogenatome,

c') Alkenylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxygruppen und/oder Halogenatome,

d') Gruppen der allgemeinen Formel -S-R₃, worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

C-Atomen ist, oder Gruppen der allgemeinen Formel -S-CH₂-COOR₄, worin R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Carboxyschutzgruppe ist,

e') Gruppen der allgemeinen Formel -(CH₂J_1n-COOR₄ oder

-CH=CH-COOR,, oder -(CH₀) -CN oder -(CH₀) -CONH₀

4 Z υ Z xii A

oder -(CH₀) -SO,H_f worin m Null, 1, 2 oder 3 ist und 2 m -i

R. die oben angegebene Bedeutung hat, _,

f) Gruppen der allgemeinen Formel -(CH₀) -N<T„ , worin m die oben angegebene Bedeutung hat und R₁. und R_fi, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine aliphatische Acylgruppe bedeuten oder, wenn eine der Gruppen R₁. und R_g Wasserstoff bedeutet, die andere

auch eine Aminoschutzgruppe sein kann; oder B) ein heterobicyclischer Ring, der zumindest zwei Doppelbindungen enthält, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder verschieden sind, ein 5~ oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring ist/ der zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, wobei der heterobicyclische Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Substituenten der obigen Gruppen a^f) bis f) substituiert ist.

In den obigen Definitionen A) und B) bevorzugte Halogene sind Chlor, Brom und Jod; bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl; eine bevorzugte Alkenylgruppe ist Allyl; eine bevorzugte aliphatische Acylgruppe.ist Acetyl; eine Carboxyschutzgruppe kann jede der oben für den R₃-Substituenten angegebenen Gruppen sein; und die freien Sulfo- und Carboxygruppen, die möglicherweise vorhanden sind, können in Salzform sein, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalz. Ein heteromonocyclischer Ring der obigen Klasse A) kann beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl- oder Triazinylring sein. Bevorzugte Substituenten an derartigen Ringen sind beispielsweise ein oder mehrere Substituenten ausgewählt unter Amino, Hydroxy, Oxo und C₁-Cg-Al]CyI, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, wobei das C₁-Cg-AIlCyI gegebenenfalls durch Carboxy, Sulfo, Cyano, Carbamoyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamine substituiert

— si —

sein kann. Ein heterobicyclischer Ring der obigen Klasse B) kann beispielsweise ein Tetrazolpyridazinylrest sein, der gegebenenfalls durch Amino oder Carboxy substituiert ist.

In der obigen Formel (I) können die möglicherweise vorhandenen Amino-, Hydroxy- oder Mercaptoschutzgruppen jene sein, die üblicherweise in der Penicillin- und Cephalosporinchemie für diese Funktionen verwendet werden. Sie können beispielsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere halogensubstituierte Acylgruppen, z.B. Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder p-Bromphenacyl; Triarylmethylgruppen, insbesondere Triphenylmethyl; Silylgruppen, insbesondere Trirnethylsilyl, Dime thy 1-tert.butylsilyl, Diphenyltert.butylsilyl oder auch Gruppen, wie tert.Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyl, Pyranyl und Nitro/ sein. Insbesondere wenn der Substituent R in Formel (I) eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, sind bevorzugte Schutzgruppen für die Hydroxyfunktion p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Dimethyl-tert.butylsilyl; Diphenyl-tert.butylsilyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl; Benzyl; p-Bromphenacyl; Triphenylmethyl und Pyranyl. Alle Alkyl- und Alkenylgruppen einschließlich die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe der Alkoxy-, Alkylthio- und Acyloxygruppen können verzweigt oder gerade sein.

Die pharmazeutisch und/oder veterinärisch annehmbaren Salze können Salze mit Säuren, nämlich entweder anorganischen Säuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie Citronen-, Wein-, Fumar- oder Methansulfonsäure, oder Salze mit Basen, nämlich entweder anorganischen Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxiden, oder organischen Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Benzylamin oder Kollidin, sein. Bevorzugte Salze sind die Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R„ Wasserstoff bedeutet, mit einer der oben angeführten Basen, insbesondere mit Natrium- oder Kaiiumhydroxid.

- st -

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind bekannte Verbindungen und in den GB-PSen 2 043 639A und 82 10 410 beschrieben und beansprucht. Sie sind starke antimikrobielle Mittel mit breitem Spektrum und daher bei der Behandlung von Bakterieninfektionen bei Warmblütern/ insbesondere Menschen, durch enterale oder parentera-Ie Verabreichung verwendbar.

Die entschwefelnde Ringverengung von 2-Thiacephem der allgemeinen Formel (II):

, (ID 10

■ COOR₂

worin R₁, R₂ und Y die obige Bedeutung haben, ist ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Penemen, doch leidet es unter schlechter oder schädlicher Stereoselektivität. Obwohl das C-Atom in Stellung 6 R-Konfiguration aufweist, ergibt die Entschwefelung gewöhnlich (5S)-Peneme, die biologisch inaktiv sind (H.R. Pfaendler et al., J.Am.Chem.Soc. 101 , 1979/ 6306), oder eine Mischung von (5S)- und (5R)-Penemen (A. Henderson et al., J.Chem.Soc.Commun., 1982, 809). Es wurde gefunden und auch in Tetrahedron Letters _2_4, S. 3283 (1983), beschrieben, daß (5R)-Peneme durch derartige entschwefelnde Ringverengungen erhalten werden können, wenn die Substituenten R₁, R₉ und Y und das Lösungsmittel für das Verfahren geeignet gewählt werden. Ein allgemeineres stereoselektives Verfahren, das über den ganzen Bereich der Bedeutungen der Substituenten R., R„ und Y durchführbar ist, ist jedoch deutlich wünschenswert, da es die Verluste beseitigen würde, die mit der Bildung der unerwünschten (5S)-Isomeren und ihrer Abtrennung von den gewünschten (5R)-Isomeren verbunden sind.

Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Her-

- '■ 33A4317

stellung von (BR)-Penemen der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, welches darin besteht, daß man ein 2-Thiacephem der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert und worin das C-Atom in Stellung 6 R-Konfiguration aufweist, zu einem SuIfon der allgemeinen Formel (III):

(III)

COOR₂

worin R₁, R- und Y die obige Bedeutung haben, oxidiert und den Ring des Sulfons durch Abspaltung von Schwefeldioxid verengt und, wenn gewünscht, das resultierende (5R)-Penem der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt und/oder, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz hievon überführt und/oder, wenn gewünscht, eine freie Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einem Salz hievon gewinnt.

Die Oxidation kann unter Verwendung von Oxidationsmitteln durchgeführt werden, die gewöhnlich zum überführen eines organischen Sulfids in das entsprechende SuIfon verwendet werden. Bevorzugte .Oxidationsmittel sind Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C, vorzugsweise 4 bis 30⁰C, durchgeführt.

Die Ringverengung des Sulfons mit Entfernung von Schwefeldioxid kann einfach durch Erhitzen desselben in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, bewirkt werden. Die Ringverengung kann in manchen Fällen sogar spontan

bei Raumtemperatur erfolgen. Die R-Konfiguration des C-Atoms in Stellung 6 des 2-Thiacephems (II) wird während des Verfahrens beibehalten, so daß ausschließlich (5R)-Peneme erhalten werden. Es ist bemerkenswert, daß, obwohl über die Entfernung von Schwefeldioxid aus Thiosulfonaten gelegentlich berichtet wurde (siehe beispielsweise W.L.F. Armarego und E.E. Turner, J.Chem.Soc. 1956, 1665} A. Padwa und R. Gruber, J.Org.Chem. 35.' 1970, 1781), diese Reaktion kaum einen Präzedenzfall besitzt, was Ausbeuten und Milde der Arbeitsbedingungen betrifft und zum ersten Mal bei der Synthese von ß-Lactamverbindungen angewandt wurde. Die vorliegende Erfindung sieht auch Wege vor, um die gewünschten Verbindungen der Formel (II) mit (5R)-Konfiguration zu erhalten.

Gemäß vorliegender Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß einer der im folgenden Reaktionsschema gezeigten Weisen hergestellt, in welchem Schema die Substituenten folgende Bedeutung haben: R₁, R„ und Y besitzen die oben angegebene Bedeutung, Z ist

i) eine Gruppe der Formel SR₇, wobei R- Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Phenyl oder Tolyl oder vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe, insbesondere eine 2-Benzothiazolylthio- oder i-Methyltetrazol-5-yl-thiogruppe, ist,

ii) eine Gruppe der Formel SCORg, wobei R_g gegebenenfalls sub- -25 stituiertes nied.Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist,

iii) eine Gruppe der Formel -NC^ _ 9 , worin R_Q und R₁- unabhängig voneinander nied.Alkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen mit der Dicarboxyaminogruppe einen heterocyclischen Ring bilden, vorzugsweise eine Succinimido- oder Phthalimidogruppe, oder

iv) eine Gruppe der Formel -S-R₇, wobei R₇ gegebenenfalls substituiertes nied.Alkyl oder Aryl, vorzugsweise Methyl, Phenyl oder p-Tolyl, ist, und

L ist ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe, vorzugsweise eine Methansulfonyloxygruppe.

9 -

R.

SZ

H.

CK.

H" ^CO2^R2

(IV)

A";

SZ

CH-

CO₂R₂

(VII)

OK

On

CH.

CO₂R₂

M _L

(II)(Y=H)

(31)

- VD -

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden, wobei die Herstellung einiger repräsentativer Mitglieder in den Beispielen beschrieben ist.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird zuerst ozonolysiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird. Die Hydroxygruppe wird dann in eine Gruppe L überführt und die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) cyclisiert, worin Y Wasserstoff bedeutet. Wenn gewünscht, kann die Methylgruppe dann halogeniert werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu erhalten, worin Y ein Halogenatom darstellt.

Bei einem anderen Verfahren kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zuerst durch an sich bekannte Verfahren halogeniert werden (Allyl, en-Typ, oder elektrochemische Halogenierung, siehe Tetrahedron Letters, 1980, 71 und 351; 1981 , 3193; 1982, 2187), Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(V) wird dann ozonolysiert; die Hydroxygruppe der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (VII) wird dann in eine Gruppe L umgewandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) cyclisiert.

33U317

Die Gruppe Y in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VII), (IX) und (II) kann, wenn sie ein Halogenatom darstellt, gegebenenfalls in irgendeine der anderen Gruppen überführt werden, die Y darstellen kann, ausgenommen ein Wasserstoffatom. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird diese Überführung vorzugsweise an den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durchgeführt.

Die Umwandlung der Hydroxygruppe im Enol (VI) oder (VIII), das mit dem entsprechenden Ketotautomer im Gleichgewicht sein kann, in eine Gruppe L erfolgt vorzugsweise durch Mesylierung. überraschenderweise wurde gefunden, daß, wenn diese Reaktion in Tetrahydrofuran anstelle der überall verwendeten halogenier ten Kohlenwasserstoffe durchgeführt wird, Mesylate (IX) oder (VIII) mit Z-Alkengeometrie, die für die anschließende

Cyclisierung am geeignetsten sind, nahezu ausschließlich erhalten werden (eine ähnliche in Dichlormethan durchgeführte Umwandlung ergibt gewöhnlich eine 1:1 Mischung von E,Z-Isortieren: siehe T.W. Doyle et al. Can.J.Chem. 1977, 5_5, 2873; M.J. Pearson, J.Chem.Soc, Chem.Comm. 1981, 947; P.C. Cherry et al. J.Chem. Soc, Chem.Comm. 1979, 663). Die Cyclisierung der Verbindung (VIII) oder (IX) kann in einer einzigen Stufe durch Umsetzen mit einem Sulfid oder Schwefelwasserstoff, wie Na₂S, NaHS, Bu.NHS, oder mit H₂S in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden. Die Cyclisierung der Verbindung (IX) oder (VIII), worin Z eine andere Bedeutung als SR₇ hat, bietet den klaren Vorteil der Freisetzung von leicht abtrennbaren, gewöhnlich wasserlöslichen Nebenprodukten ZH (z.B. Phenylsulfinsäure, Succinimid) anstelle von Nebenprodukten R₃SH (z.B. Mercaptobenzthiazol), die gewöhnlich chromatographische Trennung oder Ausfällung als Schwermetallsalze (Ag , Pb ) erfordern.

Entgegen jegliche vernünftige Erwartung, die die Möglichkeit der Halogenierung der 3-Methylgruppe der Verbindungen (II) (Y=H) zufolge der Anwesenheit der Disulfidgruppierung negieren würde, wurde nun ein Verfahren zum Bewirken einer derartigen Umwandlung in hoher Ausbeute gefunden. Es können somit die Verbindungen (II) (Y=Halogen) erhalten werden, die unschätzbare Zwischenprodukte für die Synthese der hoch aktiven

.25 Penemantibiotika der Formel (I) sind. Ein bevorzugtes Halogenierungsmittel für eine derartige Umwandlung ist N-Bromsuccinimid, das am besten in Anwesenheit eines Radikalinitiators, wie Azobisisobutyronitril oder Benzoylperoxid, in Anwesenheit von Säurefängern, wie Epoxiden (z.B. Propylenoxid), Erdalkalioxiden (z.B. Kalziumoxid) oder Molekularsieben, in Lösungsmitteln, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff oder fithylformiat bei einer Temperatur von 20 bis 130⁰C eingesetzt wird.

Die Verbindungen (II) (Y=Halogen) können in an sich bekannter Weise in Verbindungen (II) (Y= eine organische Gruppe)überführt werden, z.B.

1) eine Verbindung (II) (Y=Br oder Cl) kann in eine Verbindung (II) (Y= freies oder geschütztes OH) überführt werden durch milde alkalische Hydrolyse oder durch Umsetzung mit Kupferoxid/ Dimethylsulfoxid/Wasser oder durch Umsetzung mit einem Salz einer starken anorganischen Säure, z.B. einem Nitrat oder einem Perchlorat, wobei ein labiler Ester mit der genannten anorganisehen Säure erhalten wird, welcher Ester anschließend oder im gleichen Reaktionsmedium zum gewünschten Stammalkohol hydrolysiert werden kann. Bevorzugte Salze dieser Art sind AgNO₃, AgClO₄, NaNO₃?

2) eine Verbindung (II) (Y=Br oder Cl) kann in eine Verbindung (ii) (Y=unsubstituiertes oder N-alkylsubstituiertes Carbamoyloxy) überführt werden durch Überführen in eine Verbindung (II) (Y=OH) wie oben beschrieben, gefolgt von einer Reaktion mit einem geeigneten Isocyanat, beispielsweise ist Trichloracetylisoeyanat ein bevorzugtes Reagens zum Erhalten von Verbindungen (II) (Y=OCONH₂), gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe von der Trichloracetylgruppe am zuerst gebildeten Urethanaddukt;

3) eine Verbindung (II) (Y=Br oder Cl) kann in eine Verbindung (II) (Y=Acyloxy) überführt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Salz der entsprechenden Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder unter Phasentransferkatalyse; oder durch Überführen in eine Verbindung (II) (Y=OH) gefolgt von herkömmlicher Acylierung;

4) eine Verbindung (II) (Y=Br oder Cl) kann in eine Verbindung (II) (Y=S-Het) überführt werden durch Umsetzung mit der entsprechenden HS-Het-Verbindung in Anwesenheit einer Base oder mit einem vorgeformten Salz von HS-Het mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid. Eine geeignete Base ist

Triäthylamin; ein geeignetes vorgeformtes Salz ist ein Natrium salz, z.B. Natrium-1-methy1-1 ,2,3,4-tetrazol-5-yl-mercaptid.

Zufolge der ausgeprägten Neigung der 3-Hydroxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylate zum Lactonisieren wird es bevorzugt, daß im oben beschriebenen Verfahren 1) R₂ eine etwas sperrige Gruppe darstellt, die mit der verbundenen Carboxygruppe einen Ester bildet, der gegenüber nucleophilem Angriff durch die benachbarte Hydroxygruppe relativ inert ist, z.B. einen tert.Butylester. Andererseits kann es zweckmäßig sein, nach der Ringverengung zum entsprechenden Penem (I) die Schutzgruppe von der Hydroxygruppe zu entfernen, weil 2-Hydroxymethylpenemcarboxylate nicht leicht lactonisieren. Beispielsweise kann eine Verbindung (II) (Y=Br) in eine Verbindung (II) (Y=ONO-) überführt werden, die leicht isoliert, wenn notwendig gereinigt und zum entsprechenden Penem (I) entschwefelt werden kann, dessen reduktive Hydrolyse (z.B. Zn/CH.,COOH) ohne Probleme das freie Hydroxyderivat ergibt.

Zufolge der unterschiedlichen Stabilität der Penem- und 2-Thia cephemkerne gegenüber den für die -COOR₂-Esterhydrolyse erforderlichen Bedingungen, liegt ein deutlicher Vorteil der Erfindung darin, daß mit einem Penem nicht vereinbare Esterhydrolysen am 2-Thiacephemvorläufer durchgeführt werden können und daß die Ringverengung an der freien Säure oder an einem Salz mit.einer organischen oder anorganischen Base oder an einem anderen labilen Ester, der, wenn gewünscht, in situ hergestellt werden kann, beispielsweise einem Trimethylsilyl-, tert.Butyldimethylsilyl- oder tert.Butyldiphenylsilylester, durchgeführt werden kann.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzungen Me, BuS Ph, Ms, pNB, THF, EtOAc, DMSO, MeCN stehen für Methyl, tert.Butyl, Phenyl, Methansulfonyl, p-Nitrobenzyl, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylsulfoxid bzw. Aceto-

nitril. NMR-Spektren wurden entweder an einer Hitachi-Perkin Elmer 60 MHZ-Vorrichtung oder an einem Brucker 90 MHz-Apparat aufgenommen; die Auflösung von Innenlinien von AB-Quartetten ist auf an letzterem genommene Spektren bezogen.

Beispiel 1: Diphenylmethyl-ö^-dibrompenicillanat

90 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 450 ml Acetonitril wurden mit einer Lösung von 49 g Diphenyldiazomethan in 150 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Nach 1 h bei 20⁰C wurde der gebildete Feststoff durch Filtration gesammelt und mit kleinen Portionen von kaltem Äthyläther gewaschen, wobei 116 g Titelverbindung erhalten wurden. Eine zweite Ausbeute (9 g) wurde durch Eindampfen der Mutterlaugen und Zerreiben mit Äthyläther erhalten, Ausbeute "95 %.

Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus Chloroform erhalten: Fp. 157-158⁰C.

-1

max

(CHCl₃ Film) 1800, 1750 cm

δ (CDCl₃) 1,24 und 1,58 (jeweils 3H, s, CMe₃), 4,61 (1H, ε, N.CH.CO), 5,80 (1H, s, N.CH.S), 6,91 (1H, s, OCH) und 7,30 ppm (10H, s, Ar).

Berechnet für C₂₁H₁₉Br₂NO₃S: C 48,02 H 3,64 N 2,67 S 6,10 Br 30,43% gefunden: C 47,80 H 3,63 N 2,64 S 5,95 Br 30,49%.

Beispiel 2: tert.Butyl-6,6-dibrompenicillanat

Br

CO₂Bu

Verfahren A:

10Og 6,6-Dibrompenicillansäure in 1 1 Äthyläther bei 0°C wurden aufeinanderfolgend mit 37 ml Triäthylamin und 56 g PCl₅ behandelt. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft (trockenes Benzol wurde zugesetzt und entfernt) und das rohe Acylchlorid in 200 ml Dichlormethan gelöst und 24 h mit 500 ml tert.Butanol in Anwesenheit von 50 g CaCO-* gerührt. Die suspendierten Salze wurden danach abfiltriert und die Lösung mit wässerigem NaHCO₃ gewaschen (etwas nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial konnte durch Rückextrahieren der angesäuerten wässerigen Waschflüssigkeiten gewonnen werden), mit Holzkohle entfärbt und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die dann aus Diisopropyläther kristallisiert wurde, 69 g (60 %), Fp. 120-121⁰C.

0 (CHCl, Film) 1800 und 1740 cm"¹ δ (CDCl,) 1,98 (15H, s, Bu und CH₇), 2,05 (3H, s, CH₇), 4,38 (1H, s, N.CH.CO) und 5,70 (1H, s, N.CH.S) ppm.

Verfahren B:

15 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 300 ml Dichlormethan wurden über Nacht mit 25 g 0-tert.Butyl-N,N-diisopropylisoharnstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Lösung mit wässrigem NaHCO₃ gewaschen. Kristallisation des Produktes aus Diisopropyläther ergab 8 g Titelverbindung (47 %).

Beispiel 3: Diphenylmethyl-öa-brom-öß-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat

)H

"CO₉CHPh

120 g Diphenylmethyl-6,6-dibrompenicillanat in 900 ml trockenem destillierten THF unter Stickstoff bei -75⁰C wurden mit einer

Lösung von Äthylmagnesiumbromid in Äthyläther (1 Moläquivalent) behandelt. Nach 20 min bei -75⁰C wurden 25,7 ml Acetaldehyd zugesetzt und die Mischung weiter 20 min bei -75⁰C gerührt. Nach Abkühlen mit 400 ml gesättigtem wässerigen NH.Cl, Aufteilung zwischen Wasser und Äthyläther und schließlich Entfernung des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt erhalten, das durch Silikagelchromatographie (Benzol-Äthylacetat) fraktioniert wurde, wobei 67 g (60 %) Titelverbindung als Schaum erhalten wurden, der zu einem Feststoff kristallisierbar war (Diisopropyläther), Fp. 65-70⁰C.

v; (Film) 3450, 1785 und 1740 cm"¹ max

δ (CDCl₃) 1,22 und 1,60 (jeweils 3H, s, CMe₂), 1,29 (3H, d, J=6 Hz, CH₃.CH), 2,90 (1H, d, OH), 4,17 (1H, m, CH₃.CH.OH), 4,58 (1H, s, N.CH.CO), 5,49 (1H, s, N.CH.S), 6,90 (1H, s, OCHPh₂) und 7,3 (10H, s, Ar) ppm.

Durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend von tert.Butyl-6,6-dibrompenicillanat wurde tert.Butyl-6ctbrom-6ß-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat in 65 %iger Ausbeute nach Kristallisation aus Diisopropyläther/Hexan erhalten, Fp. 93-95°C (Zers.).

ö (CDCl₃) 1,28 (3H, d, J=6Hz, CH₃XH), 1,54 (12H, s, Bu^fc und CH₃), 1,65 (3H, s, CH₃), 2,65 (1H, s, CH.OH), 4,25 (1H, m, CH₃-CH(OH).CH), 4,40 (1H, s, N-CH.CO) und 5,51 ppm (1H, s, N.CH.S) .

Beispiel 4: Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyäthyl] penic illanat-1-oxid

OH

15 20 25

52 g Diphenylmethyl-ea-brom-öß-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat in 400 ml 95 %igem Äthanol wurden bei 2,10 bar in Anwesenheit von 25 g 10 % Pd/CaCO- und 11 g CaCO₃ hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der zwischen Kochsalzlösung und Dichlormethan aufgeteilt wurde. Bei Entfernen des Lösungsmittels blieb rohes Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat zurück, das mit 17 g 85 % MCPBA in 500 ml Chloroform bei 0 bis 5°C 1 h lang oxidiert wurde. Die filtrierte Lösung wurde dann mit wässerigem NaHCO₃ gewaschen und das Lösungsmittel entfernt, wobei 40 g (88 %) rohe Titelverbindung als Schaum erhalten wurden, die als solche verwendet oder durch Silikagelchromatographie gereinigt werden kann.

ο (CHCl, Film) 1790 und 1750 cm"¹
^v max j

δ (CDCl₃) 0,94 und 1,67 (jeweils 3H, s, CMe₃), 1,37 (3H, d, J=6Hz), 3,55 (1H, dd, J=2 und 6,5 Hz, CH.CH.CH), 4,25 (1H, m, CH₃.CH(OH).CH), 4,64 (1H, s, N.CH.CO), 4,98 (1H, d, 3=2 Hz, CH.CH.S), 6,98 (1H, s, OCHPh₂) und 7,30 (10H, s, Ar) ppm.

Durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend-von tert.Butyl-6a-brom-6ß-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat wurde tert.Butyl-6tx-[1 (R) -hydroxyäthyl] -penicillanat-1 -oxid in 75 %iger Ausbeute erhalten.

λ) (Film) 3440, 1785 und 1740 cm
max

-1

Beispiel 5: Diphenylmethyl-6<x- [ 1 (R) -tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid OH 0

f Λ ,

40 g rohes Diphenylmethyl-6ot-[1 (R) -hydroxyäthyl] -penicillanat-1-oxid, erhalten wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden in

350 ml DMF gelöst und 3 h bei 50 bis 55°C in Anwesenheit von 18,5 g Imidazol und 27 g tert.Butyldimethylsilylchlorid gerührt, Die Reaktionmischung wurde zwischen Äthyläther und Kochsalzlösung aufgeteilt und die organische Schicht mehrmals mit Wasser gewaschen. Abdampfen des Lösungsmittels und Silikagelchromatographie ergaben 22 g Titelverbindung.

-1

ο (CHCl-, Film) 1790 und 1755 cm

Xu 3. X J

und CH₃),

δ (CDCl₃) 0,06 (6H, S, SiMe₃), 0,88 (13H, s, Bu 1,3 (3H, d, J=6 Hz, CH₃.CH), 1,7 (3H, s, CH₃), 3,4 (1H, dd, J=2 und 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,40 (1H, m, CH₃-CH-CH), 4,55 (1H, s, N.CH.CO), 4,88 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S), 6,9 (1H, s, OCHPh₂) und 7,25 ppm (1OH, s, Ar).

Durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend von tert.Butyl-6cc- [1 (R) -hydroxyäthyl] -penicillanat-1 -oxid wurde tert.Butyl-6a-[1(R)-tert.butyldimethyIsilyloxyäthyl]-penicillanat-1 -oxid in einer Gesamtausbeute von 55 % aus dem 6a-Bromvorläufer erhalten.

V _ (CHCl, Film) 1785 und 1750 cm"¹ 0 (CDCl₃) 0,06 (6H, s, SiMe₃), 0,88 (9H, s, SiBu ), 1,25 und 1,66 (jeweils 3H, s, CMe₀), 1,28 (3H, d, J=6 Hz, CH,.CH), 1,45

t —

(9H, s, OBu ), 3,5 (1H, dd, J=2 und 5Hz, CH.CH.CH), 4,4 (1H, s, N.CH.CO), 4,5 (1H, m, CH₃-CH-CH) und 4,9 ppm (1H, d, J=2Hz, CH.CH.S).

Beisp. iel 6: Diphenylmethyl-6ot- [ (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid

OH 0 0C0₂pNB 0

"CO₂CHPh₂

Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat-1-oxid

wurde mit p-Nitrobenzylchlorcarbonat unter Verwendung von Ν,Ν-Dimethylaminopyridin als Base und äthanolfreiem Dichlormethan als Lösungsmittel gemäß einem allgemeinen Verfahren acyliert, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde, ö (CDCl₃) 0,96 und 1,70 (jeweils 3H, s, CMe₂), 1,52 (3H, d, J=6Hz, CH₃.CH), 3,83 (1H, dd, J=2 und 6 Hz, CH.CH.CH), 4,66 (1H, s,. N.CH.CO) , 4,99 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S) , 5,28 (2H, s, OCH₀Ph), 5,35 (1H, m, CHo.CH.CH), 7,01 (1H, s, OCHPh₀), 7,40 (10h, m, Ar), 7,55 und 8,26 ppm (jeweils 2H, d, J=8 Hz, Ar) .

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wurde tert.Butyl-6a-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid erhalten.

Durch Anwendung ähnlicher Verfahren und unter Verwendung von 5 Trichloräthylchlorcarbonat anstelle von p-Nitrobenzylchlorcarbonat wurden folgende Verbindungen erhalten: tert.Butyl-6a-[1(R}-trichloräthoxy- carbonyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid und

Diphenylmethyl-öa- [1 (R) - trichJLoräthoxy- carbonyloxyäthyl] penicillanat-1-oxid.

Beispiel 7: 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthy1]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on

OH

"CO₂CH₃

Eine Mischung von 5 g Methy1-6α-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat-1 -oxid und 3,04 g 2-Mercaptobenzthiazol wurde 2h in

trockenem Toluol am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt als solches für die nächste Stufe verwendet.

Durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wurde erhalten: 3(S)-I1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyl-1-(1~methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von Methyl-6a-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] penicillanat-1-oxid und bei Verlängern der Reaktionszeit bis auf 6h,
ο (CHCl-. Film) 1770 und 1744 cm"¹

ΪΩ3.Χ j

6 (CDCl₃) 0,02 und 0,04 (jeweils 3H, s, SiMe₃), 0,84 (9H, s, SiBu¹) , 1,23 (3H, d, J=6 Hz, CH-..CH), 1,91 (3H, S, =C.CH,), 3,38 (1H, dd, J=2 und 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,69 (3H, s, OCH₃), 4,23 (1H, m, CH₃-CHXH), 4,82 (1H, s, N.CH.CO), 5,07 (2H, m, CH₂=C), 5,42 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S) und 7,2-7,9 ppm (4H, m, Ar) ;

3(S)-[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyäthy1]-penicillanat-1-oxid,

0 (CHCl. Film) 3400, 1765 und 1740 cm"¹ max ο

ö (CDCl₃) 1,22 (3H, d, J=6 Hz, CH₃-CH), 1,60 (3H, s, =C.CH₃), 2,78 (1H, br.s, OH), 3,42 (1H, dd, J=2 und 6 Hz, CH.CH.CH), 4,18 (1H,. m, CH₃.CHOH.CH) , 4,93 (1H, S, N.CH.CO) , 4,90-5,10 (2H, m, CH₂=C), 5,38 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S), 6,89 (1H, s, OCHPh₂) und 7,15-7,90 ppm (14H, m, Ar);

3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbony1-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von tert.Butyl-6a-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid; Reaktionszeit 6 h; 0 (CDCl₃) 0,06 (6H, s, SiMe₂), 0,9 (9H, s, SiBu^t), 1,26 (3H, d, J=6 Hz, CH₃.CH), 1,48 (9H, S, 0Bu^t), 1,95 (3H, S, =C.CH₃),

MO

3,40 (1H, dd, J=2 und 4 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH₃.CH.CH), 4,71 (1H, s, N.CH.CO), 5,1 (2H, br.s, CH₂=C), 5,42 (1H, d, J=2Hz, CH.CH.S) und 7,2-7,9 ppm (4H, m, Ar);

3(S)-[1 (R) -tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)- azetidin-2-on

0 (Film) 1772 und 174 3 cm"¹

^vmax .

δ (CDCl₃) 0,05 (6H, s, SiMe₂), 0,80 (9H, s., SiBu ), 1,29 (3H, d, J=6 Hz, CH₃XH), 1,95 (3H, s, ^XH₃), 3,45 (1H, dd, J=2 und 4 Hz, CH.CH.CH), 4,26 (1H, m, CH₃.CH.CH), 4,95 (1H, s, N.CH.CO), 5,08 (2H, ABq, AufLösung der Innenlinien 5 Hz; CH₂=C), 5,55 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S), 6,93 (1H, s, OCHPh₂) und 7,1-8,0 ppm (14H, m, Ar);

3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin- 2-on, ausgehend von Methyl-6a-[1(R)-trichloräthoxycarbony1-oxyäthyl]-penicillanat-1-oxid,

V (CHCl.,) 1775 und 1745 cm"¹,
max j

δ (CDCl₃) 1,48 (3Η, d, J=6 Hz, CH₃XH), 1,91 (3H, s, =C.CH₃),

3,69 (3H, s, OCH₃), 3,70 (1H, dd, CH.CH.CH) , 4,68 (s, 2H, "

OCH₂), 4,76 (1H, s, N.CH.CO), 5,03-5,30 (2H, m, CH₂=C),

5,23 (1H, m, CH₃-CHXH), 5,32 (1H_f d, J=2Hz, CH.CH.S) und 7,10-7,96 ppm (4H, m, Ar);

und auf ähnliche Weise, ausgehend von den entsprechenden tert.Butyl- und Diphenylmethylpenicillanaten:

3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)- azetidin-2-on;

3(S)-[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)- azetidin-2-on;

- Zg -

und ausgehend von Methyl-6ß-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -penicillanat-1-oxid:

3(R)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on.

Beispiel 8: 3(S)-[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on

OH

CO₂CH₃

Das rohe in Beispiel 6 erhaltene 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R) benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on wurde in 300 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit einem Ozonstrom bei -70⁰C behandelt, bis TLC zeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt war. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült und dann wurden 10g Natriummetabisulfit bei -3O⁰C zugesetzt. Die Mischung wurde unter heftigem Rühren Raumtemperatur erreichen gelassen und dann filtriert. Die Lösung wurde mit wässerigem 4 %igen NaHCO₃ gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und das ungelöste Material abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wurde. Ein aliquoter Teil wurde durch Blitzchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluierungsmittel Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung);

6 (CDCl-.) 1,35 (3H, d, J=7 Hz, CH,.CH), 2,11 (3H, s, CH,), 2,75 (1H, br.s, OH), 3,44 (1H, dd, J=2,0 und 5,0 Hz, CH.CH.CH),

3,79 (3H, s, OCH₃), 4,26 (1H, m, CH₃.CH.CH), 5,29 (1H, d, J=2,0 Hz, CH.CH.S) und 7,25-7,95 ppm (4H, m, Ar).

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wurde erhalten: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin- 2-on, ausgehend von rohem 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,

d „ (Film) 3350, 1770 und 1660 cm"¹, max

δ (CDCl₃), 0,05 und 0,07 (6H, jeweils s, SiMe₃), 0,87 (9H, s, SiBu^t) , 1,27 (3H, d, J=6,5 Hz), CH₃XH), 2,07 (3H, S, =C.CH₃), 3,33 (1H, dd, J=2,2 und 4,2 Hz, CH.CH.CH), 3,74 (3H, s, OCH₃), 4,26 (1H, m, CH₃.CH.CH), 5,36 (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S), 7,2-7,9 (4H, m, Ar) und 12,37 ppm (1H, br.s, OH);

3(R) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1 -(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von 3(R)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] 4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,

v> (Film) 3200, 1773, 1710, 1665 und 1620 cm"¹,

ΙΪ13.Χ ,

δ (CDCl₃) 0,20 (6H, s, SiMe₃),.0,94 (9H, s, SiBu ), 1,52 (3H, d, J=6 Hz, CH₃-CH), 2,17 (3H, br.s, =C.CH₃), 3,6-3,7 (4H, s+dd, OCH₃ und CH.CH.CH), 4,4 (1H, m, CH₃.CH.CH), 5,25 (IH, d, CH.CH.S) und 7,3-7,9 ppm (4H, m, Ar);

3(S)-[I(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenyimethoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von rohem 3(S)-[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-d-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,

\J „ (CHCl- Film) 3400, 1770, 1730 und 1650 cm"¹;

λ/3

3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von rohem 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, v>_m=v (CHCl, Film) 3400, 1775, 1735, 1700 sh, 1655 und 1610 cm"¹, δ (CDCl₃) 0,06 (6H, s, SiMe₂), 0,82 (9H, s, Bu ), 1,26 (3H, d, J=6 Hz, CH₃-CH), 2,08 (3H, s, =C.CH₃), 3,33 (1H, dd, J=2 und 5,5 Hz, CH.CH.CH), 4,18 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,22 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S), 6,86 (1H, s, OCHPh₀) und 7,2-7,9 ppm (14H, m, Ar);

3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1 - (1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,

δ (CDCl₃) 1,50 (3H, d, J=6 Hz, CH₃-CH), 2,14 (3H, s, =C.CH₃), 3,67 (1H, dd, J=2,2 und 5,5 Hz, CH.CH.CH), 3,82 (3H, s, OCH₃), 4,62 (2H, ABq, J=12 Hz, Trennung der Innenlinien 2Hz, OCH₂), 5,10-5,40 (2Η, m, CH₃-CH.CH und CH.CH.S), 7,20-8,00 (4H, m, Ar) und 12,40 ppm (1H, br.s, OH);

und auf ähnliche Weise, ausgehend von dem entsprechenden tert.Butyl- und Diphenylmethylester:

3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1 -(1-tert.butoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on;
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)- azetidin-2-on; und

3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on.

Beispiel 9: 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-d-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on

OH

'°2^CH3

CO₂CH₃

Eine Lösung von 130 mg (0,3 mMol) 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-methoxycarbonyl-2-hydroxy-iprop-1 -enyl) -azetidin-2-on in 8 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde aufeinanderfolgend bei -40⁰C mit 0,043 ml (0,3 mMol) Triäthylamin und 0,024 ml (0,31 mMol) Methansulfonylchlorid behandelt. Die Reaktion wurde nach 5 min mit kaltem wässerigen 2 %igen NaHCO₃ abgebrochen. Bei Entfernen des Lösungsmittels aus der organischen Schicht wurde die rohe Titelverbindung erhalten (quantitative Ausbeute), die als solche für den nächsten Schritt verwendet wurde.

Unter Verwendung des gleichen. Verfahrens wurde erhalten: 3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1 - (1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on; ein aliquoter Anteil dieses Produktes wurde durch Blitzchromatographie gereinigt (Silikagel; Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung als Eluierungsmittel), wobei die reine Titelverbindung als 1:1 Mischung von E und\Z-Isomeren erhalten wurde,

'max

(Film) 1885, 1730, 1363 und 1165 cm

-1

ö (CDCl₃) 0,05 und 0,10 (jeweils 3H, s, SiMe₃), 0,88 (9H, s, SiBu¹¹) , 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃.CH), 2,20 und 2,53 (3H, jeweils s, =C.CH-.) , 3,18 und 3,29 (3H, jeweils s, SO₉CH,), 3,42 (1H, m, CH.CH.CH), 3,71 und 3,78 (3H, jeweils s, OCH-.),

4,30 (1H, m, CH₃.CH.CH), 5,59 und 5,64 (1H, jeweils d, J=2 Hz, CH.CH.S) und 7,12-7,96 ppm (4H, m, Ar).

Als Tetrahydrofuran anstelle von Dichlormethan als Lösungsmit tel verwendet wurde, war die Bildung des unerwünschten E-Isonieren praktisch unterdrückt und es wurde so das reine jJ-Isomer gesammelt;

δ (CDCl₃) 0,05 (6H, s, SiMe₂), 0,88 {9H, s, SiBu¹I, 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃.OH), 2,53 (3H, s, "CCH₃), 3,29 (3H, S, SO₂CH₃), 3,42 (1H, dd, J=2 und 5 Hz, CH.CH.CH), 3,71 (3H, s, OCH₃), 4,30 (1H, m, CH₃.CH.CH), 5,59 (1H, d, J=2Hz, CH.CH.S) und 7,12-7,95 ppm (4H, m, Ar).

Bei Anwendung dieses letzteren Verfahrens (Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in der Mesylierungsstufe) wurde erhalten: 3(R)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyl dithio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enylj-azetidin-2-on, ausgehend von 3(R) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl ] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-i-enyl)-azetidin-2-on; O (CHCl-, Film) 1775, 1735, 1365 und 1165 cm"¹,

ΙΠ3.Χ ό ι

6 (CDCl₃) 0,18 (6H, S, SiMe₂), 0,88 (9H, s, SiBu ), 1,42 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃.CH), 2,33 (3H, s, =C.CH₃), 3,05 (3H, s, SO₂CH₃), 3,45 (3H, s, OCH₃), 3,62 (1H, dd, CH.CH.CH), 4,3 (1H, m, CH^.CH.CH), 5,40 (1H, d, J=5 Hz, CH.CH.S) und 7,15-7,85 ppm.(4H, m, Ar);

3(S) -[1(R)-Hydroxyäthy1]-4-(R)-benzthiazolyldithio-1-[1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on, ausgehend von 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthy1]-4(R) benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,

\>_m=v (Film) 3400, 1775, 1730, 1365 und 1170 cm"¹, 6 (CDCl₃) 1,22 (3H, d, J=6,5Hz, CH₃XH), 2,43 (3H, S, =C.CH₃), 3,13 (3H, s, SO₂CH₃), 3,35 (1H, dd, J=2,5 und 4 Hz, CH.CH.CH),

-Vl-

4,1 UH, m, CH₃-CH-CH), 5,40 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S), 6,85 (1H, s, OCHPh₂) und 7,1-7,9 ppm (14H, m, Ar);

3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-(Z)-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von 3(S) -[1(R)-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbony1-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,

v) _ev (CHCl-, Film) 1775, 1725, 1370 und 1175 cm"¹,
max j ,

ö (CDCl₃) 0,1 (6H, s, SiMe₂), 0,9 (9H, s, SiBu ), 1,28 (3H,
d, J=6 Hz, CHtCH), 2,5 (3H, s, =C.CH_), 3,25 (3H, s, SO₀CH,), 3,35 (1H, dd, J=2,5 und 5 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,50 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S), 6,9 (1H, s, OCHPh₂) und
7,1-7,9 ppm (14H, m, Ar);

3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-(Z)-methylsulfonyloxy-1-

prop-1-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4 (R) -benzthiazolyldithio-1-U-tert.butoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
Λ (Film) 1773, 1710, 1370 und 1165 cm"¹,

IUcLX ,

6 (CDCl,) 0,06 (6H, s, SiMe₉), 0,87 (9H, s, SiBu ), 1,25 (3H, d, J=6 Hz, CH₃-CH), 1,49 (9H, s, OBu ), 2,45 (3H, s, =C.CH₃), 3,25 (3H, s, SO₂CH₃), 3,35 (1H, dd, J=2,5 und 5 Hz), 4,3 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,60 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S) und 7,1-7,9
ppm (4H, m, Ar);

3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1 - [1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1- (Z) enyl]-azetidin-2-on, ausgehend von 3(S)-[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,

v)_max (CHCl₃ Film) 1780, 1755 sh, 1730, 1380, 1250 und 1167 cm"¹, 6 (CDCl₃) 1,48 (3H, d, J=6 Hz, CH₃-CH), 2,52 (3H, s, =C.CH₃), 3,25 (3H, s, SO₃CH₃), 3,72 (4H, s+dd, OCH₃ und CH.CH.CH),

- ae -

4,68 (2H, ξ, OCH₂), 5,2 (1Η, m, CH₃.CH.CH), 5,47 (1Η, d, J=2,5 Hz), CH.CH.S) und 7,1-7,9 ppm (4H, m, Ar);

und ebenso wurden, ausgehend von den entsprechenden tert.Butyl- und Diphenylmethylestern erhalten:

3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-[1-tert.butoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop- 1(Z)-enyl]-azetidin-2-on und

3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-[1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1- prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on.

Beispiel 10: 3(S) -[1(R)-Methylsulfonyloxyäthyl]-4(R) ■ benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl]-azetidin-2-on

OH 9SO₂CH₃

CH

'°2^CH3

CO₂CH₃

Als bei der in Beispiel 8 beschriebenen Reaktion das Ausgangsmaterial einem Überschuß (2 Moläquivalente) Methansulfonylchlorid/Triäthylamin ausgesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Schaum in quantitativer Ausbeute als Mischung von E- (20 %) und Z- (80 %) Isomeren erhalten, _Ojnax (Film) 1780, 1730, 1360 und 1170 cm"¹, δ (CDCl.) 1,58 (3H, d, J=6 Hz, CH.,.CH), 2,22 und 2,56 (3H, jeweils s, =C.CH₃ der E- und Z- Isomer en), 3,00 (3H, s, CH₃SO₂ an der Hydroxyäthylkette), 3,20 (1H₇ dd, J=2,2 und 4,5 Hz, CH.CH.CH), 3,28 (3H, s, CH.SO„ an der Kroton-.gruppe),3,76 (3H, s, OCH.), 5,11 (1H, m, CH..CH.CH), 5,52

(1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S) und 7,30-7,95 ppm (4H, in, Ar).

Durch das gleiche Verfahren, aber unter Verwendung von THF als Lösungsmittel wurde 3(S)-[1(R)-Methylsulfonyloxyäthyl]-4(R) benzthiazolyldithio-1-[1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1~(Z)-enyl]-azetidin-2-on hergestellt, ^ (^Film) I⁷⁷⁷' 1728, 1360 und 1170 cm"¹, ö (CDCl₃) 1,50 (3H, d, J=6 Hz, CH₃XH), 2,52 (3H, s, =C.CH₃), 2,9 (3H, s, CH₃SO₂ an der Hydroxyäthylkette), 3,23 (3H, s, CH-,S0_o an der Krotongruppe, 3,62 (1H, dd, J=2,5 und 5,5 Hz,CH.CH.CH) , 5,05 (1H, m, CH₃-CHXH), 5,45 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S) , 6,95 (1H, s, OCJiPh₂) und 7,10-7,95 ppm (14H, m, Ar).

Beispiel 11: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-methoxycarbonyl-2-trifluormethylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on

OSiMe₂Bu

SO₂CF₃

0'

CO₂Me

300 mg rohes 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R) benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on in 5 ml THF bei -40⁰C wurde nacheinander mit 170 μΐ Triäthylamin und 180 μΐ Trifluormethansulfonsäureanhydrid behandelt. Aufarbeiten und Chromatographie ergaben die beiden getrennten geometrischen Isomeren der Titelverbindung in Form von Schäumen:

E-Isomer: O (CHCl,) 1778, 1730, 1420, 1215 und 1135 cm"¹, — max j ,

ö (CDCl₃) 0,08 (6H, s, SiMe₃), 0,86 (9H, S, SiBu ), 1,26 (3H,

d, J=6 Hz, CH₃.CH), 2,05 (3H, s, =C.CH₃), 3,46 (1H, dd, 2,2 und 4 Hz, CH.CH.CH), 3,81 (3H, s, OCH₃), 4,28 (1H, m, CH₃.CH.CH), 5,76 (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S) und 7,25-7,90 (4H, m, Ar);

Z-Isomer (u.a.) δ (CDCl₃) 2,45 (3H, s, =C.CH₃), 3,40 (1H, dd, J=2 und 4 Hz, CH.CH.CH), 3,64 (3H, s, OCH₃), 4,30 (1H, m, CH₃.CH.CH) und 5,65 ppm (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S).

Beispiel 12: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -3-methyl-2-thiacephem-4-carboxvlat 0SiMe₂Bu^t

OSiMe₂Bu

CO₂CH₃

Eine Lösung von 0,5 ml Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan wurde bei -50⁰C mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach Spülen mit Stickstoff wurden 0,34 ml dieser Lösung zu einer kalten (-50⁰C) Lösung von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on (75 mg, 0,121 mMol) zugesetzt.

Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄) und eingedampft, Das Abtrennen der neuen Verbindung vom gebildeten 2-Mercaptobenzthiazol und Verunreinigungen in geringeren Anteilen wurde durch Silikagelchromatographie (Äthylacetat-Cyclohexan als Eluierungsmittel) erzielt, wobei 19 mg (20 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten wurden, Fp. 85-87⁰C, ^{(Et0H) 223 (ε 4773)} ' ²⁷⁷ <⁶³³⁵> ^un<ä 326 (2922) nm,

max

(CHCl., Film) 1785 und 1730 cm

"¹

6 (CDCl₃) 0,08 (6H, s, SiMe₂), 0,88 (9H, S, SiBu ), 1,25 (3H,

J=6 Hz, CH₃.CH), 2,22 (3H, s, CH₃), 3,07 (1H, dd, J=2,2 und 3,5 Hz, CH.CH.CH). , 3,8 (3H, s, OMe), 4,36 (1H, m, CH₃.CH.CH) und 4,62 ppm (IH, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S). Berechnet für C₁₆H₂₇NO₄SiS₂: C 49,32 H 6,99 N 3,60 S 16,46 % gefunden: C 49,08 H 6,96 N 3,52 S 15,16 %.

Als anstelle von H₂S/NEt₃ eine Lösung von NaSH (0,9 Moläquivalente) in DMF verwendet wurde und das Abkühlen (Aufteilung zwischen H₃O und EtOAc) innerhalb 1 min auf O⁰C folgte, stieg die isolierte Ausbeute an reiner Titelverbindung auf 40 bis 45 %.

Als das obige Verfahren am geometrischen iZ-Isomer des Ausgangs materials durchgeführt wurde, wurde die Ausbeute weiter erhöht (bis zu 60 bis 65 %)■ . Im Gegensatz dazu lieferte das E-Isomer nur einen sehr geringen Anteil an Titelverbindung.

Gemäß dem gleichen Verfahren wurde Methyl-(7R,6R)-7-[1(R) tert.butyldimethyIsilyloxyäthyl] -S-methyl^-thiacephem^- carboxylat, ausgehend von 3(R)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-i-enyl)-azetidin-2-on, erhalten, ^ (Film) 1785 und 1725 cm"¹,

ItIcLX

ö (CD₃COCD₃) 0,03 und 0,05 (jeweils 3H, s, SiMe₃), 0,84 (9H, s, SiBu^t), 1,19 (3H, d, 6,5 Hz, CH-.CH), 2,08 (3H, s, CH,), 3,72 (3H, s, OCH₃), 4,11 (1H, dd, J=5,5 und 8,0 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH-j.CH.CH) und 5,01 ppm (1H, d, J=5,5 Hz, CH.CH.S).

B ei s ρ i e 1 13: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat

145 mg (0,287 mMol) des rohen 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R) benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-ons, wie in Beispiel 9 erhalten, wurden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei +20⁰C mit einer frisch hergestellten Lösung von 16 mg (0,287 mMol) NaHS in 1,6 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Die Mischung wurde 2 min gerührt und dann zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt.

Nach wiederholtem Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der durch Druckchromatographie auf Silikagel (Äthylacetat-Cyclohexan als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei die reine Titelverbindung in 45 %iger Ausbeute als weißes Pulver erhalten wurde,

IucLX

(Nujol) 3400, 1770 und 1720 cm

•1

δ (CDCl₃) 1,37 (3H, d, J= 7 Hz, CH₃.CH), 2,22 (3H, s_f CH₃), 2,40 (1H, br.s, OH), 3,12 (1H, dd, J=2,0 und 4,5 Hz, CH.CH.CH), 3,86 (3H, s, OCH₃), 4,35 (1H, m, CH₃.CH.CH) und 4,65 ppm (1H, d, J=2,0 Hz, CH.CH.S).

Durch ein ähnliches Verfahren wurde erhalten: Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, ausgehend vom 3(S)-[1(R)-Hydroxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,

5Ί

(EtOH) 281 ( ε 5900) und 326 (3670) nm,

ο (KBr) 3550-3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 2920, 2840, max -

1775, 1720, 1660 und 1490 cm ,

ö (CDCl₃) 1,36 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃XH), 2,17 (3H, s, CH₃), 3,12 (1H, dd, J=2,0 und 5Hz, CH.CH.CH), 4,36 (1H, m, CH₃₁CHXH), 4,76 (1H, d, J=2,0 Hz, CH.CH.S), 6,97 (1H, s, OCH₃Ph) und 7,30 (10H, m, Ar);

Diphenyl.methyZ-(7S,6S) -7-[1 (R) -tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-methyl^-thiacephem^-carboxylat, ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-iprop-1-enyl)-azetidin-2-on,

6 (CDCl₃) 0,06 (6H, s, SiMe₃), 0,83 (9H, s, SiBu^, 1,27 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃.CH), 2,05 (3H, s, CH₃), 3,08 (1H, dd, J=3,0 und 5,0 Hz, CH.CH.CH) , 4,32 (1H, m, CH₃XH-CH), 4,60 (1H, d, J=3,0 Hz, CH.CH.S), 7,02 (IH, s, OCHPh₃) und 7,30 ppm (10H, s, Ar);

tert.Butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-methyl^-thiacephem-^-carbox'ylat, ausgehend von 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1- (1-tert.butoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,

i (CHCl,) 278 ( ε 6300) und 327 nm (£ 2560), Tnax ο ..

v» (CHCl-, Film) 1780 und 1720 cm"¹, max · J

b (CDCl₃) 0,12 (6H, s, SiMe₃), 0,88 (9H, s, SiBu ), 1,25 (3H, d, J=6 Hz, CH₃XH), 1,52 (9H, s, 0Bu^fc) , 2,10 (3H, s, CH₃), 3,02 (1H, dd, J=2,5 und 5 Hz, CHXHXH), 4,28 (1H, m, CH₃-CHXH) und 4,53 ppm (1H, d, J=2,5 Hz, CHXH.S) ;

Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-methylsulfonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, ausgehend von 3(S)-[1(R)-Methylsulf onyloxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl-azetidin-2-on,

v> _a 1780, 1725, 1360 und 1175 cm"¹,

in α. χ

6 (CDCl₃) 1,60 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃-CH), 2,25 (3H, s, CH₃), 3,07 (3H, s, CH₃SO₂), 3,27 (1H, dd, J= 2,2 und 5 Hz, CH.CH.CH), 3,83 (3H, s, OCH₃), 4,70 (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S) und 5,24 ppm (1H, m, CH₃.CH.CH);

Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-methylsulfonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, ausgehend von 3(S)-[I(R)-Methylsulfonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,

Λ (CHCl.) 282 ( £ 7080) und 330 (3966) nm,

max j ,.

9 (CHC1-3 Film) 1778, 1720, 1255 und 1170 cm, max j

ö (CDCl,) 1,53 (3H, d, J=6 Hz, CH,.CH), 2,10 (3H, s, CH,), 2,71 (3H, s, CH₃SO₂), 3,22 (1H, dd, J=2,5 und 5,5 Hz, CH.CH.CH), 4,67 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S) , 5,05 (1H, m, CH₃₁CHXH), 6,90 (1H, s, OCHPh₂) und 7,25 (10H, s, Ar);

Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, ausgehend von 3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1 -methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1 -prop-1 -enyl) -azetidin-2-on,

\> _v (Film) 1787, 1760 sh, 1725 und 1250 cm"¹, max

ö (CDCl₃) 1,54 (3H, d, J=5,5 Hz, CH₃-CH), 2,23 (3H, s, CH₃), 3,30 (1H, dd, J=2 und 7,5 Hz₇ CH.CH.CH), 3,84 (3H, s, OCH,), 4,68 (1H,. d, J=2 Hz, CH.CH.S) , 4,78 (2H, s, OCH₂) und 5,37 ppm (1H, m, CH₃.CH.CH);

Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, ausgehend von (3S)-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-(4R)-benzthiazolyldithio-1 - (1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,

Ο _av 1787, 1745, 1720 sh cm"¹,
6 (CDCl₃) 1,53 (3H, d, CH₃-CH), 2,17 (3H, s, CH₃), 3,28 (1H,

dd, J=2 und 6,5 Hz, CH-CH-CH), 4,65 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S), 5,15 (2H, s, OCH₀), 5,28 (1H, m, CH₀.CH.CH), 6,97 (1H, s, OCHPh₀), 7,2-7,5 (T2H, m. Ar) und 8,17 ppm (2H, d, J=9 Hz, Ar);

und es wurden auch erhalten:

tert.Butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-3-me thy l-2-thiaoepheia-4-carboxy latj Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylate Trichloräthyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat; Trichloräthyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylatf Acetoxymethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methy1-2-thiacephem-4-carboxylatf Acetoxymethyl-(7S,6R)—7— E1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat; und Acetoxymethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephemcarboxylat.

Beispiel 14: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4(R)-succinimidothio-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-iprop-2-enyl)-azetidin-2-on

OSiMe₂Bu ₀

OSiMe₂Bu

2,32 g Methyl-6cx-[1 (R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] penicillanat-1-oxid, gelöst in 35 ml Dimethylacetamid, wurden mit 0,15 ml Essigsäure behandelt, mit Stickstoff ge-

spült und 3 1/2 h in Anwesenheit von 5 g N-Trimethylsilylsuccinimid auf 105⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Äthylacetat und kaltem Wasser aufgeteilt. Fraktionieren des aus der organischen Schicht erhaltenen Materials (Silikagelchromatographie, Äthylacetat-Cyclohexan) ergab 1,2 g (43%)Titelverbindung als weißen Schaum,

vJ_ (CHCl-. Film) 1770, 1735, 1710 sh und 1680 cm"¹,

t,

max

ö (CDCl,) 0,08 (6H, s, SiMe₀), 0,87 (9H, s, SiBu ), 1,32 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH₃), 2,85 (4H, s, CO.CH₀.CH₀.CO), 3,29 (1H, dd, J=3 und 4,5 Hz, CH.CH.CH), 3,73 (3H, s, OMe), 4,24 (1H, m, CH₃.CH.CH), 4,66 (1H, s, N.CH.CO), 4,85 (1H, d, J=2,5 Hz), CH.CH.S) und 5,0 ppm. (2H, br.s, CH₂=C).

Auf ähnliche Weise wurden erhalten:
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)- azetidin-2-on und

3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phthalimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, beide als Rohmaterialien isoliert und als solche in den folgenden Schritten verwendet.

Beispiel 15: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phthalimidothio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on

Eine Lösung von 100 mg 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxy-

äthyl]-4(R)-benzothiazolyldithio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on in 9 ml Aceton wurde mit 34 mg AgNO₃ und bald danach mit einer äthanolischen Aufschlämmung von 30 mg Kaliumphthalimid behandelt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag gesammelt, zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt und durch kurze Silikagelchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung in 55 %iger Ausbeute erhalten wurde,

IU 3.x

(Film) 1780, 1745 und 1725 cm

-1

ö (CDCl₃) 0,1 (6H, s, SiMe₂), 0,89 (9H, s, Bu ), 1,4 (3H, d, CH, .CH), 2,2 (3H, s, =C.CH,), 3,05 (3H, s, SO₀.CH-,), 3,4 (1H, m, CH.CH.CH), 3,6 (3H, S, OCH,), 4,2 (1H, m, CH,.CH.CH), 5,45 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S) und 7,8 ppm (4H, m, Ar).

Beispiel 16: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on

OSiMe₂Bu

CO₂Me

Die Titelverbindung wurde durch Ozonolyse von 3(S)-[1(R)-tert. Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on in Dichlormethan gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren erhalten und als solche für weitere Reaktionen verwendet. Eine Probe wurde durch ihr Dimethylketal charakterisiert (MeOH/ trockene HCl):

n> 1770, 1730 und 1715 sh cm max

-1

η-

33U317

6 (CDCl₃) 0,04 und 0,09 (jeweils 3Η, s, SiMe₂), 0,90 (9H, s, SiBuS, 1/31 (3H, d, J=5 Hz, CH₃-CH), 1,49 (3H, s, CH₃), 2,84 (4H, s, COCH₂-CH₂CO), 3,21 und 3,26 (jeweils 3H, s, Ketal OCH₃), 3,24 (1H, dd, J=2,5 und 5Hz), 3,73 (3H, s, Ester OCH₃), 4,20 (1H, m, CH₃.CH.CH), 4,43 (1H, S, N.CH.CO) und 4,94 ppm (1H, d, J=2,5 Hz).

Es wurde auch 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R) phthalimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-iprop-1-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phthalimido-thio-1-(1-diphenyl· methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, erhalten .

Beispiel 17: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl ] -3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat

OSiMe₂Bu

S—]

SO₃CH₃

CO₂CH₃

Eine Lösung von 400 mg 3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4(R)-phthalimidothio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on in 4 ml Dimethylformamid wurde unter heftigem Rühren mit 50 mg fein gemahlenem NaSH behandelt. Sobald das letztere Reagens gelöst war, wurde die Reaktion durch Aufteilen zwischen Äthyläther und Wasser abgebrochen. Aufarbeiten ergab die Titelverbindung, die mit der in Beispiel 12 beschriebenen Probe identisch war.

5$

33U317

Beispiel 18: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-methyl-^-thiacephem^-carboxylat

OSiMe₂Bu

CO₃CH₃

O₂CH₃

0,8 g 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-methoxycarbonyl-1-prop-2-enyl)-azetidin- 2-on in Dichlormethan wurden bei -70⁰C ozonisiert, bis TLC vollständige Umwandlung zeigte, überschüssiges Ozon wurde mit Stickstoff gespült und 1 ml Dimethylsulfid wurde zugesetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde jegliches flüchtige Material im Vakuum entfernt und der Rückstand mit äquimolaren Anteilen Triäthylamin und Mesylchlorid (CH₂Cl₂, -20 bis O⁰C) umgesetzt, bis die Überführung des Enols in die Mesylate durch TLC als beendet angezeigt wurde. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Äthylacetat und kaltem wässerigen NaHCO., aufgeteilt. Die organische Schicht wurde eingedampft, wobei eine rohe Mischung von E,£-Mesylaten erhalten wurde, die ohne Reinigung mit NaHS in DMF gemäß dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt wurden. Reinigung des erhaltenen Produktes durch Silikagelchromatographie ergab die Titelverbindung, die mit dem gemäß Beispiel 12 erhaltenen Material identisch war.

Durch ein ähnliches Verfahren wurde Diphenylmethyl-(7S,6R) 7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldi-

methylsilyloxyäthyl]-4(R)-phthalimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, erhalten und zeigte die gleichen Spektraleigenschaften des vorher beschriebenen Materials (Beispiel 13).

Beispiel 19: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl ] -3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat

OSiMe₂Bu

°2^CH3 CH.

CO₂CH₃

120 mg 3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R) -(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-dithio-1-[1-methoxycarbonyl-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-prop-2-enyl]-azetidin-2-on in Dichlormethan wurden der gleichen Reaktionsfolge, wie in Beispiel 17 angegeben (Ozonolyse, Mesylierung, ■15 Reaktion mit NaHS), unterworfen. Das Rohprodukt wurde zwischen Äthylacetat und wässerigem NaHCO₃ aufgeteilt, wobei das freigesetzte Mercaptotetrazol entfernt wurde; die organische Schicht wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und eingedampft und der Rückstand durch Silikagelchromatographie fraktioniert, wobei 17 mg (17 %) der Titelverbindung erhalten wurden, O „ (Film) 1787, 1725, 1587, 1360 und 1250 cm"¹ δ (CDCl₃) 0,10 (6H, s, SiMe₃), 0,89 (9H, s, SiBu ), 1,26 (3H, d, J=6 Hz, CH₃-CH), 3,15 (1H, dd, J=2,2 und 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,88 (3H, S, OMe), 3,92 (3H, s, NMe), 4,38 (1H,

LO

m, CH₃.CH.CH), 4,46 (2H, ABq, J=14 Hz, Auflösungder Innenlinien 14 Hz) und 4,68 (IH, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S).

Beispiel 20: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4(R)-phenyl-sulfonylthio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methy1-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on

OSiMe₂Bu

2,6 g 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyl-dithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on in 160 ml Aceton und 18 ml Wasser wurden unter heftigem Rühren mit 0,98 g Silbernitrat und unmittelbar danach mit 0,79 g Natriumbenzolsulfinat in 60 ml Wasser behandelt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert und dann zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Bei Entfernen des Lösungsmittels von der organischen Schicht wurden 2,43 g (98 %) Titelverbindung als gelbliches Pulver erhalten, das aus Cyclohexan umkristallisiert werden konnte (weiße Blättchen, Fp. 105-106⁰C),
IR (KBr) 3080, 3020, 2960, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750,

1330 und 1145 cm'¹,

6 (CDCl₃) 0,05 (6H, s, SiMe₃), 0,98 (12H, s+d, SiBu¹¹ und CH₃.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH₃), 3,22 (1H, dd, J=2 und 2,5 Hz, CH.CH.CH), 3,75 (3H, s, OMe), 4,19 (1H, m, CH₃.CH.CH), 4,58 (1H, s, N.CH.CO), 5,00 (2H, m, C=CH₃), 5,37 (1H, d, J=2Hz, CH.CH.S), 7,60 und 7,96 ppm (3 und 2H, jeweils m, Ar).

Berechnet für C₀-H,30,SiS-: C 53,77 H 6,87 N 2,74 S 12,48 % gefunden: C 53,69 H 6,99 N 2,70 S 12,42 %.

Durch das gleiche Verfahren wurden auch erhalten: 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on;

3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on f

3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on;

3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-(1-trichloräthoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on.

Beispiel 21: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4(R)-phenylsulfonylthio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on

A)

OSiMe₂Bu¹

S-SO₂Ph

SO₂CH₃

CO₃CH₃

CO₂CH₃

Verfahren A:

1 g des Materials von Beispiel 20 in trockenem Dichlormethan wurde bei -70⁰C ozonisiert. Nach Spülen mit Stickstoff wurden 3,5 ml Dimethylsulfid zugegeben und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von flüchtigem Material im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Abdampfen des Lösungsmittels hinterließ das Zwischenprodukt 3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R) phenylsulfonylthio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1- enyl)-azetidin-2-on,

0 3450, 1778, 1658 und 1620 cm"¹,
max ,

ö (CDCl₃) 0,08 (6H, s, SiMe₃), 0,90 (9H, S, SiBu ), 1,13 (3H, · d, J=6 Hz, CH₃-CH), 1,90 (3H, s, =C.CH ), 3,12 (1H, dd, J=2,5 und 4 Hz, CH.CH.CH), 3,73 (3H, s, OMe), 4,2 (1H, m, CH₃.CH.CH), 5,52 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S), 7,4-8,0 (5H, m, Ar) und 13 ppm (1H, s, OH).

Dieses Material wurde mit 272 μΐ Triäthylamin und 151 μΐ Mesylchlorid in 10 ml trockenem THF nach dem allgemeinen Verfahren, siehe Beispiel 10, mesyliert, wobei nach Silikagelchromatographie 550 mg Titelverbindung als Schaum erhalten wurden, IR (Film) 1780, 1730, 1640, 1370 und 1145 cm"¹, 6 (CDCl₃) 0,05 (6H, s, SiMe₂), 0,80 (9H, s, SiBu¹), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, CH,.CH), 2,50 (3H, S, =C.CH,), 3,15 (4H, m, SO₀CH, und CH.CH.CH), 3,76 (3H, s, OCH₃), 4,13 (1H, m, CH₃.CH.CH), 5,7 (1H, d, J=2,8 Hz, CH.CH.S) und 7,6-8,0 ppm (5H, m, Ar).

Verfahren B:

100 mg 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1 - [ 1 -methoxycarbonyl-2!--:methylsulf onyloxy-1 prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on in 10 ml Aceton-Wasser 9:1 wurden unter Rühren nacheinander mit 34,3 mg Silbernitrat und einer wässerigen Natriumbenzolsulfinatlösung (26,6 mg in 4 ml) behandelt. Nach 15 min Rühren:bei Raumtemperatur wurde das ausgefällte Silberbenzthiazolmercaptid abfiltriert

und die Lösung auf CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Entfernen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung in Form eines Sirups (quantitative Ausbeute), die die gleichen Spektraleigenschaften zeigte wie die Probe aus Verfahren A.

Gemäß der gleichen Methode wurden erhalten:

3(S) -11(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-[1-tert.butoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-

1(Z)-enyl]-azetidin-2-on und

3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-T-[I-trichloräthoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-

1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on.

Beispiel 22: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat

OSiMe₂Bu

!-SO₂Ph

SO₂CH₃

CO₂CH₃

O₂CH₃

3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on wurde mit NaHS in DMF gemäß dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die mit dem vorher beschriebenen Material identisch war. Diese Herstellung ermöglicht eine leichtere Reinigung des Produktes/ da das Nebenprodukt Natriumbenzolsulfinat in Wasser löslich ist und keine chromatographische Trennung oder fraktionierte Kristallisation be-

■" 33U317

nötigt, um entfernt zu werden (im Unterschied zu beispielsweise Mercaptobenzthiazol).

Gemäß der gleichen Methode wurden erhalten:

tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat und Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-S-methyl^-thiacephem—4-carboxylat.

Beispiel 23: 3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl] -4(R)-acetyldithio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on

OCO₂CH₂CCl₃

OCO₀CH₀CCl, ι 2 2 3

-SCOCH₃ QSO₂CH₃

CO₂CH₃

Eine Lösung von 340 mg 3(S)-[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzothiazolyldithio-1-[i-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on in 5 ml THF wurde mit 43 μΐ Thioessigsäure behandelt. 5 min später wurde die Mischung eingedampft und das rohe Reaktionsprodukt durch Chromatographie vom 2-Mercaptobenzothiazol befreit, wobei 280 mg (96 %) reine Titelverbindung in Form eines farblosen Sirups erhalten wurden,

°max ^{(Film) 177}S/ 1760 sh, 1730 br. cm" ö (CDCl₃) 1,50 (3H, d, CH₃.CH), 2,48 (3H, s, =C.CH₃), 2,62 (3H, s, COCH₃), 3,29 (3H, S, SO₂CH₃), 3,44 (1H, dd, CH.CH.CH), 3,83 (3H, s, OMe), 4,77 (2H, ABq, J=11,5 Hz, Auflösung von Innenlinien 2Hz), 5,24 (1H, d, CH.CH.S), 5,25 (1H, m, CH₃.CH.CH)

-1

Beispiel 24: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat

5CO₀CH₀CCl-.

CO₂CH₃

O₂CH₃

Eine Lösung von 140 mg 3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-acetyldithio-1-[i-methoxycarbonyl-2-methyisulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on in 10 ml THF wurde bei O⁰C mit einer Lösung von 65 mg Tetrabutylammoniumschwefelwasserstoff im gleichen Lösungsmittel behandelt.

Aufarbeiten und Chromatographie ergaben die Titelverbindung, (EtOH) 280 ( £4974) und 327 nm (2262),

(Film) 1787, 1760 sh, 1725 cm"¹, 6 (CDCl₃) 1,54 (3H, d, CH₃-CH), 2,23 (3H, s, CH₃), 3,30 (1H, dd, 2 und 7,5 Hz, CH.CH.CH), 3,84 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, d, CH.CH.S), 4,78 (2H, s, OCH₀CCl,) und 5,3 ppm (1H, m, CH₃.CH.CH), gefolgt von etwas gewonnenem Ausgangsmaterial.

Beispiel 25: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat

OSiMe₂Bu

CO₂CH₃

O₂CH₃

0,52 g Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat, 0,95 ml Propylenoxid und 0,52 g N-Bromsuccinimid sowie 0,05 g Azobisisobutyronitril in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 6 h am Rückfluß gehalten.

Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch eine Silikagelsäule gereinigt, wobei mit einer Äthylacetat-Hexanmischung eluiert wurde; es wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 80 % als gebliches öl erhalten,

^ ^{282 und 336 nm}'

3
ν, (CHCl. Film) 1785, 1730 cm"¹,

δ (CDCI-.) 0,10 (6H, s, SiMe₉), 0,89 (9H, s, SiBu¹¹), 1,28 (3H, d, CH₃.CH.OSi), 3,23 (1H, dd, J=2,0 und 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,87 (3H, s, OCH₃), 4,65 (2H, ABg-Zentrum, Auflösung von Innenlinien 4Hz, J=11,5 Hz, CH₂Br), 4,30 (1H, m, CH₃.CH.CH), 4,76 (1H, d, J= 2,0 Hz, CH.CH.S) ppm.

Berechnet für C₁₆H₂₆BrN₇O₄SiS₃: C 41,02 H 5,59 N 2,99 S 13,69 Br 17,06% gefunden: C 41,1 H 5,64 N 3,01 S 13,55 Br 17,20%.

Durch ein ähnliches Verfahren wurde erhalten:

tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephein^-carboxylat, (CHCl.,) 283 und 332 nm,

3 ' ₁

(Film) 1787 und 1720 cm" ,
ö (CDCl₃) 0,9 (6H, s, SiMe₃), 0,9 (9H, S, SiBu¹), 1,28 (3H, d, CH₃.CH), 1,55 (9H, s, OBut), 3,18 (1H, dd, J=2,5 und 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,35 (3H, m, CH₀Br und CH-..CH.CH) und 4,71 ppm (IH,-ä, J-2,5 Hz, CH.CH.S);

p-Nitrobenzyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat, δ (CDCl₃) 1,45 (3H, d, CH₃.CH), 3,43 (1H, dd, J=2,5 und 6 Hz, CH.CH.CH), 4,45 (2H, ABq, J=12 Hz, CH₀Br), 4,80 (1H, d, Z-

- Αβ -

2,5 Hz, CH.CH.S), 5,2, 5,5 (5H, m, zwei OCH₂Ar und CH₃.CH.CH), 7,47 und 7,60 (jeweils 2H, d, J=8,5 Hz, Ar) und 8,20 ppm (4H, d, J=8,5 Hz, Ar);

Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] 3-bronunethyl-2-thiacephem-4-carboxylat, δ (CDCl,) 1,45 (3H, d, CH,.CH), 3,32 (1H, dd, J = 3 und 6 Hz, CH.CH.CH), 4,18 (2H, ABq, J=11 Hz, CH₃Br), 4,70 (1H, d, J=3 Hz, CH.CH.S), 5,20 (2H, s, OCH₂Ar), 5,30 (1H, m, CH₃.CH.CH), 6,97 (1H, s, OCHPh₀), 7,10-7,40 (10H, br.s, Ar), 7,45 und 8,15 ppm (jeweils 2H, d, J=9Hz, Ar);

Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] 3-brOmmethyl-2-thiacephem-4-carboxylat,

0 _v (Film) 1790 und 1730 cm"¹,
max .

ö (CDCl,) 0,05 (6H, s, SiMe₉), 0,8 (9H, s, SiBu ), 1,22 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃-CH), 3,10 (1H, dd, J=2,7 und 4,5 Hz, CH.CH.CH) , 4,05 (2H, s, CH₀Br), 4,2 (1H, m, CH-..CH.CH), 4,63 (1H, d, J=2,7 Hz, CH.CH.S), 6,92 (1H, s, OCHPh₂) und 7,05-7,40 ppm (10H, m, Ar),

> (CHCl,) 283 ( ε 7867) und 336 nm (£3533); sowie

Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] 3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat und Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem^-carboxylat.

Beispiel 26: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- 2-thiacephem-4-carboxylat

Eine THF-Lösung von rohem Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-brommethyl^-thiacephem^ -carboxy lat wurde über Nacht in Anwesenheit von 3 Moläquivalenten Natrium-1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiolat-bihydrat gehalten. Aufarbeiten und Chromatographie ergaben die Titelverbindung als Öl in 85 %iger Ausbeute,

(EtOH) 281 und 333 nm,

max

(Film) 1790 und 1725 cm

-1

max ,

ό (CDCl₃) 0,10 (6H, s, SiMe₂), 0,89 (9H, s, Bu^), 1,26 (3H,

d, CHtCH), 3,15 (1H, dd, J-2,2 und 3,5 Hz, CH.CH.CH) , 3,88

(3H, S, OMe), 3,92 (3H, S, N.CH-.), 4,38 (1H, m, CH, .CH.CH),

4,46 (2H, ABq, Auflösung der Innenlinien 14Hz, J=14 HZ), 4,68 (1H, d, CH.CH.S, J=2,2 Hz).

Durch ein ähnliches Verfahren wurden erhalten: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^-thiacephem^- carboxylat, ausgehend von tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.-butyldimethyIsilyloxyäthy1]-3-brommethyl-2-thiacephem-4- carboxylat, und
Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] 3-(8-aminotetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.

Beispiel 27: (5aR,6S)-6-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl ]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,1-c]furo[3,4-e]-1,2,4-dithiazin-1,7-dion

Verfahren A:

Eine Lösung von 15 mg Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethy1silyloxyäthyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat in 2 ml DMSO und 1,5 ml Wasser wurde 2 1/2 h mit 50 mg Cu₂O bei 50⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Eindampfen und Chromatographie der organischen Extrakte ergab die Titelverbindung als weißes Pulver,

v> (CHCl, Film) 1800-1760 br cm"¹,
max j

ö (CDCl₃) 0,06 (3H, s, SiCH₃), 0,11 (3H, S, SiCH₃), 0,90 (9H, s, Bu^t), 1,33 (3H, d, CH₃.CH), 3,33 (1H, dd, J=2,5 und 4,5 Hz, CH.CH.CH) , 4,44 (1H, m, CH...CH.CH), 4,62 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S) und 4,98 (2H, s, CH₂O).

Verfahren B:

250 mg 2-Brommethylvorläufer in 35 ml Aceton-Wasser 2:1 wurden 15 min bei 0⁰C mit 153 mg AgClO. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen H~O/EtOAc aufgeteilt und die organische Schicht eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb. Silikagelchromatographie ergab die Titelverbindung, die mit der oben unter A) beschriebenen Probe identisch war.

Beispiel 28: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-hydroxymethyl^-thiacephem^- carboxylat

OSiMe₂Bu

SiMe₂Bu'

no

300 mg tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-brommethyl^-thiacephemM-carboxylat in 10 ml 2:1 Aceton-Wasser wurden 15 min bei 0⁰C mit 150 mg AgClO. gerührt. Bei Entfernen des Lösungsmittels und anschließendem Aufteilen auf H₂O/EtOAc und Aufarbeiten der organischen Schicht wurden 250 mg (96 %) der Titelverbindung erhalten,

281 und 335 nm,

-1

ax
ο (Film) 3450, 1785 und 1712 cm

ItI 3.x

ö (CDCl₃) 0,1 (6H, s, SiMe₂), 0,86 (9H, s, SiBu ), 1,25 (3H, d, CH₃CH), 1,50 (9H, s, OBu*¹), 3,13 (1H, dd, J=2,5 und 4,5 Hz), CH.CH.CH), 4,25 (ABq-Zentrum, J=13 Hz, CH₂OH), 4,37 (1H, m, CH₃.CH.CH) und 4,60 ppm (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S).

Beispiel 29: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(N-trichloracetyl)-carbamoyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat

OSiMe₂Bu

OCONHCOCC1.

250 mg tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] ^-hydroxymethyl^-thiacephem^-carboxylat in 2,5 ml äthanolfreiem Dichlormethan wurden bei -40⁰C mit 80 μΐ Trichloracetylisocyanat behandelt. Die Mischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und dann nacheinander mit wässerigem 2 %igen NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Abdampfen des Lösungsmittels von der organischen Schicht ergab die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute,

χ (EtOH) 275 und 329 nm,
^ max

lUclX -

^{1795 und} I^{725 br} cm

"¹

ο (CD₃CN) 0,1 (6Η, s, SiMe₂), 0,9 (9Η, s, SiBu ) , 1,3 (3Η, d, CH₃.CH), 1,5 (9Η, S, OBu^t), 3,40 (1Η, dd, J=3 und 4 Hz, CH.CH.CH), 4,35 (1Η, m, CH₃.CH.CH), 4,80 (IH, d, J=3 Hz, CH.CH.S) und 5,0 ppm (ABq-Zentrum, CH

Beispiel 30: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldi methylsilyloxyäthyl] -S-carbamoyloxymethyl^-thiacephem^- carboxylat

OSiMe₂Bu

CONHCOCCl3 O

OCONH.

Eine methanolische Lösung von tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.-butyldimethy1silyloxyäthyl]-3-(N-trichloracetyl)-carbamoyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat wurde 20 h mit Silikagel gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung auf eine Silikagelsäule aufgebracht und das Produkt mit Äthylacetat eluiert, ö (CDCl₃) 0,1 (6H, s, SiMe₂), 0,9 (9H, s, SiBuS, 1,35 (3H, d, CH-.CH), 1,60 (9H, s, OBuS, 3,1 (1H, dd, CH.CH.CH), 4,3

"" O ■ ——

(1H, m, CH₃.CH.CH), 4,75 (1H, d, J=3 Hz, CH.CH.S) und 5,0 ppm (ABq-Zentrum, OCH₂CO).

Beispiel 31: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-nitrooxymethyl^-thiacephem^-carboxylat

* Ή

OSiMe₂Bu

SiMe₂Bu^t

Eine Lösung von 200 mg Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -3-bromine thy l^-thiacephem^-carboxylat in 20 ml Aceton wurde 20 min in Anwesenheit von 100 mg AgNO₃ gerührt. Die filtrierte Reaktionsmischung wurde durch Silikagelchromatographie fraktioniert, wobei 120 mg Titelverbindung erhalten wurden,

max max

(CHCl₃) 280 und 337 nm,

(Film) 1790, 1730, 1640 und 1280 cm

-1

6 (CDCl₃) 0,08 (6H, s, SiMe₃), 0,87 (9H, s, SiBu ), 1,38 (3H, d, CH₃.CH), 3,18 (1H, dd, J=2,5 und 5,5 Hz, CH.CH.CH), 3,85 (3H, s, OMe), 4,38 (1H, m, CH₃-CHXH), 4,73 (1H₇ d, J=2,5 Hz, CH.CH.S) und 5,36 ppm (2H, ABg, J=13,5 Hz, Auflösung von Innenlinien 29,5 Hz, CH₂ONO₂); weitere Elution ergab dann etwas des in Beispiel 27 beschriebenen Lactons.

Beispiel 32: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-formyloxymethyl^-thiacephem^-carboxylat

OCHO

'°2^CH3

O₂CH₃

33U317

200 mg Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat in CH₂Cl wurden in täglichen Intervallen mit Tetrabutylammoniumformiat (3x600 mg) behandelt. Nach 3 Tagen bei 5⁰C zeigte TLC 80 %ige Umwandlung in das Produkt (Äthylacetat/Petroläther 1:2). Eluieren durch eine kurze Silikagelsäule ergab die Titelverbindung, δ (CDCl₃) 0,1 (6H, s, SiMe₂), 0,9 (9H, s, SiBu¹), 1,35 (3H, d, CH.,.CH), 3,20 (1H, dd, 2,5 und 7 Hz, CH.CH.CH) , 3,9 (3H, s, OMe), 4,5 (1H, m, CH,.CH.CH), 4,74 (1H, d, 2,5 Hz, CH.CH.S), 5,13 (ABq-Zentrum, CH₂O).

Auf ähnliche Weise wurden ausgehend von den entsprechenden tert.Butyl- und Diphenylmethylestern erhalten: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-formyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat und Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-formyloxymethyl^-thiacephem^-carboxylat; auf ähnliche Weise wurden die entsprechenden Acetate erhalten: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat; tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat; Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] · S-acetoxymethyl^-thiacephem^-carboxylat; Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-S-acetoxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.

Beispiel 33: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat

OSiMe₂Bu

)H

0,75 g Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat wurden zu einer Lösung von 2,03 g Tetrabutylairanoniumfluorid-trihydrat in 1,23 ml Essigsäure und 10 ml THF zugesetzt. Aufarbeiten nach 20 h ergab die Titelverbindung (tatsächlich in quantitativer Ausbeute), die die für die Probe gemäß Beispiel 13 beschriebenen Spektraldaten zeigte.

Auf ähnliche Weise wurden erhalten:

Methyl(7S,6R)-7-E1(R)-hydroxyäthyl]-a-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat, ausgehend von Methyl(7S,6R)-7-[1(R) tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-brommethyl-^-thiacephem-'lcarboxylat,

\> (Film) 1775, 1730 cm"¹,
max

Ö (CDCl₃) 1,35 (3H, d, CH₃XH), 3,38 (1H, dd, CH.CH.CH) , 3,60 (1H, br.s, OH), 3,97 (3H, s, OMe), 4,33 (1H, m, CH₃.CH.CH),

4,46 (2H, ABq-Zentrum, J=11 Hz, Auflösung der Innenlinien 4 Hz), CH₀Br und 4,88 ppm (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S);

Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyäthyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat, ausgehend von Methyl (7S,6R) -7-[1 (R) -tert.bjUtyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
^ (KBr) 1765 und 1707 cm"¹,

ITIcIX

δ (CD₃COCD₃) 1,30 (3H, d, CH₃XH), 3,39 (1H, dd, CH.CH.CH) , 3,79 (3H, s, NCH.), 3,97 (3H, s, OCH.)\ 4,0 (1H, m, CH₃.CH.CH), 4,38 (2H, ABq-Zentrum, J=16 Hz, Auflösung der Innenlinien 13Hz, CH₂-S), 4,77 (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S) und 5,0 ppm (1H, br.s, OH);

und auf analoge Weise wurden auch die entsprechenden te^t.-Butyl-, Diphenylmethyl- und Trichloräthylester hergestellt.

»er

Beispiel 34: (7S,6R)-7-[1(R)-Methylsulfonyloxyäthyl] 3-methyl-2-thiacephem-4-carbonsäure

OSO₂CH₃

CO₂CHPh₂

Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-methylsulfonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat wurde in kalter Trifluoressigsäure (0⁰C, rein) gelöst. Nach 15 min Rühren bei der gleichen Temperatur wurde Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt und die Lösung gründlich unter Vakuum ohne Erhitzen von außen eingedampft. Der Rückstand wurde in CCl₄ zerrieben und gesammelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde,

A (CHCl-.) 281 und 326 nm,
max j

" max
und 1170 cm

ö (CD-COCD-) 1,58 (3Η, d, CH,.CH), 2,23 (3H, S, Me), 3,16 (3H, S, SO₂Me), 3,66 (1Η, dd, J=2 und 6 Hz, CH.CH.CH), 4,85 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S) und 5,30 ppm (1H, m, CH₃-CH.CH).

Das gleiche Material wurde durch TFA-Hydrolyse des entsprechenden tert.Butylesters erhalten, wobei aber die
Reaktionszeit etwa 1 h betrug.

(CHCl.) 3000-2300, 2970, 2930, 2850, 1775, 1710, 1530

Ähnlich ergab die Hydrolyse der tert.Butyl- oder Diphenylmethylvorläufer die folgenden Produkte:

(7S.6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methy1-2-thiacephem-4-carbonsäure;

(7S,6R)-7-[1(R)-Hydroxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4~carbonsäure;

(7S,6R> -7- ί 1 (R) -Hydroxyäthyl] -S-acetoxymethyl^-thiacephem-

4-carbonsäure;

(7S, 6R) -7- [1 (R) -Hydroxyäthyl) -S-carbamoyloxymethyl-^-thiacephem-4-carbonsäure; und

(7S,6R)-7-[1(R)-Hydroxyäthyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thioInethyl-2-thiacepheItι-4-carbonsäure.

Beispiel 35: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-methyl^-methoxycarbonyl^-thiacephem-i, 1· dioxid

OSiMe₂Bu¹

OfE₃

Verfahren A:

Eine Lösung von 117 mg (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem in
5 ml Chloroform wurde mit 220 mg m-Chlorperbenzoesäure bei 0⁰C unter Rühren behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und einer 2 %igen (Masse)
wässerigen Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch
Kurzwegchromatographie gereinigt, wobei 89 mg Titelverbindung als Sirup erhalten wurden.

^_v (CH₀Cl₀ Film) 1800, 1735 cm

δ (CDCl₃) 0,10 (6H, s, Me₃Si), 0,90 (9H, s, Bu^i), 1,27
(3H, d, CH₃-CH), 2,18 (3H, s, CH₃), 3,81-3,83 (1H, dd, +3H, s, CH.CH.CH und OCH₃), 4,35 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,05 (1H, d, J=2,0 Hz, CH.CH.S) ppm,

X (Hexan) 276 ( £ 5084) und 297 sh ( £ 3745) run. max

Verfahren B:

Eine lösung von 500 mg (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-methyl^-methoxycarbonyl^-thiacephem in 25 ml Chloroform wurde mit 276 mg 80 %iger m-Chlorperbenzoesäure bei 2O⁰C behandelt. Die Temperatur wurde innerhalb von 30 min auf 2O⁰C ansteigen gelassen und dann wurde eine 4 %ige (Masse) wässerige Natriumbicarbonatlösung zugegeben.

Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie getrennt, wobei in folgender Reihenfolge erhalten wurden:

- das 1,1-Dioxid/ Sirup, 35 mg, NMR- und IR-Daten wie oben;

- das 2-Oxid, Sirup, 60 mg,

^ (CH₉Cl₉ Film) 1795, 1740 cm"¹, ö (CDCl₃) 0,10 (6H, s, Me₂Si), 0,90 (9H, s, Bu Si), 1,24 (3H, d, CH₃-CH), 2,35 (3H, s, CH₃), 2,85-3,90 (1H, dd, +3H, s, CH-CH-CH und OCH-J, 4,35 (1H, m, CH₀-CH-CH), 5,27 (1H, d, J=2,5 Hz, CH-CH-S) ppm,

_Λ (Hexan) 276 { ε 5092) nm;

- das 1-Oxid, weißes Pulver, Fp. 90-93⁰C, 330 mg, ^) (CH₉Cl₉ Film) 1790, 1730 cm"¹, δ 0,10 (6H, s, Me₂Si), 0,90 (9H, s, Bu Si), 1,28 (3H, d, CH₀-CH), 2,24 (3H, s, CH₀), 3,60 (1H, dd, J=2,0 und 4,0 Hz, CH-CH-CH), 3,87 (3H, s, OCH₃), 4,35 (1H, m, CH₃-CH-CH), 4,67 (1H, d, J=2,0 Hz, CH-CH-S) ppm,
Λ (Hexan) 273 (£4862), 309 sh (£ 2721) nm.

ΙΠ3.Χ

Die Lösung von 300 mg 1-Oxid in 30 ml Chloroform wurde 1 h bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 160 mg m-Chlorperbenzoesäure gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, konzentriert und durch Blitzchromatographie gereinigt (Silikagel, Cyclohexan:Äthyl-

ne

acetat als Eluierungsmittel), wobei weitere 280 mg Titelverbindung erhalten wurden.

Beispiel 36: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-methylpenem-3-carboxylat

OSiMe₂Bu

CO₂CH₃

Eine Lösung von 300 mg (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyl· oxyäthyl] -S-methyl-^-methoxycarbonyl-^-thiacephem-i, 1-dioxid in Chloroform wurde 5 h auf 50⁰C erhitzt. Bei Entfernen des Lösungsmittels wurden 250 mg Titelverbindung, frei von Stereoisomeren, in fast quantitativer Ausbeute erhalten,

'max

(CHCl₃) 1795, 1715

cm

-1

Ö (CDClJ 0,08 (6H, s, Me-Si), 0,89 (9H, s, Bu Si) , 1,23 (3H,

•J Lt

d, CH₃-CH), 2,33 (3H, s, CH₃), 3,61 (1H, dd, J=1,8 und 5,0 Hz,

-CH-CH), 3,75 (3H, s, OCH₃), 4,21 (1H„ m, CH₃-CH-CH), 5,50 (1H, d, J=1,8 Hz, CH-CH-S),
χ (EtOH) 257, 314 nm.

•max

Die obige Reaktion trat sogar bei Raumtemperatur auf, beispielsweise zeigte nach 16 h Stehen in Chloroform NMR-Analyse eine Mischung von 1:2 Tite!verbindung und Ausgangsmaterial.

Beispiel 37: (7S,6R) -7-[1 (R) -Hydroxyäthyl] -3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem-1,1-dioxid

OH

CO₂CH₃

O₂CH₃

Eine Lösung von 40 mg (7S,6R)-7-[1(R)-Hydroxyäthyl]-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem in 1 ml Chloroform wurde 15 min bei O⁰C in Anwesenheit von 60 mg m-Chlorperbenzoesäure gerührt. Aufteilen zwischen Äthylacetat und wässeriger Natriuinbicarbonatlösung und Entfernen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung, die weiter durch Silikagelchromatographie gereinigt wurde,

ö (CDCl,) 1,36 (3H, d, J=6,4 Hz, CH--CH), 2,21 (3H, s, CH,), •j —j j

3,80-3,88 (4H, m, CH-CH-CH und OCH₃), 4,40 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,08 (1H₇ d, J=1,6 Hz, CH-CH-S).

Beispiel 38: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methylpenem-3-carboxylat

^H \/

Co₂CH₃

Als eine Lösung der gemäß Beispiel 37 hergestellten Verbindung in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Chloroform oder Benzol) einige Tage lang stehen gelassen oder kurz auf 50 bis 8O⁰C erhitzt wurde, bildet sich die Titelverbindung, frei von Diastereomefen, in tatsächlich quantitativer Ausbeute,

ö (CDCl-.) 1,34 (3H, d, J=6,4 Hz, CH-.-CH) , 2,35 (3H, s,CH.), 3,68 (1H, dd, J=6,6 und 1,5 Hz, CH-CH-CH), 3,80 (3H,s, OCH₃), 4,40 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,56 (1H, d, J=1,5 Hz, CH-CH-S).

Beispiel 39: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat

OSiMe₂Bu^t

O₂CH₃

CO₂CH₃

Eine Lösung von Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1-methyl-i,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat in Chloroform wurde bei O⁰C mit m-Chlorperbenzoesäure (2,5 Moläquivalente) 30 min lang gerührt und dann mit wässerigem NaHCO₃ gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde einige wenige Stunden am Rückfluß gehalten (TLC-Beobachtung).

Abdampfen des Lösungsmittels und SiIikagelehromatographie ergaben die Titelverbindung,

ö (CDCl₃) 0,07 (6H, 3,SiMe₂), 0,82 (9H, s, SiBu^t), 1,20 (3H, d, CH₃-CH), 3,68 (1H, dd, 1,8 und 4 Hz, CH.CH.CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 3,81 (3H, s, OMe), 4,22 (1H, m, CH₃-CH-CH), 4,69 (2H, ABq-Zentrum, J=14 Hz, Auf lösung der Innenlinien 11,5 Hz, CH₂S) und 5,54 ppm (1H, d, J=1,8 Hz, CH-CH-S).

8λ

62 -

Beispiel 40: p-Nitrobenzyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -S-methyl^-thiacephem-^-carboxylat

°2P

'NB

Eine Lösung von 200 mg Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat in 25 ml Dichloride than wurde 30 min bei 0⁰C mit 0,4 ml Trifluoressigsäure behandelt. Eindampfen unter Vakuum in der Kälte
hinterließ die rohe 2-Thiacephem-4-carbonsäure, die in 10 ml
Acetonitril-Dimethylformamid (2:1) gelöst und mit 0,050 ml
Triäthylamin und 100 mg p-Nitrobenzylbromid behandelt wurde.
Nach 1 h bei 25⁰C wurde die Mischung zwischen Äthylacetat und wässerigem NaHCO₃ aufgeteilt.

Die getrocknete (MgSO.) organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand durch eine kurze SiO₂-SaUIe geleitet (Äthylacetat-Petroläther als Eluierungsmittel), wobei 150 mg reine Titelverbindung erhalten wurden (79 %) ,

6 (CDCl₃) 1,45 (3H, d, CH₃.CH), 3,43 (1H, dd, J=2,5 und 6 Hz, CH-CH-CH), 4,45 (2H, ABq, J=12 Hz, CH₃Br), 4,80 (1H, d,
J=2,5 Hz, CH-CH-S), 5,2-5,5 (5H, m), 7,47 und 7,60 (jeweils

2H, d, Ar) und 8,20 ppm (4H, d, Ar).

Beispiel 41: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] ^-diphenylmethoxycarbonyl^-thiacephem-S- (pyridinium) methylbromid

OSiMe₂Bu

Νϊ

CO₂CHPh₂

OSiMe₂Bu

Eine Lösung von 310 mg Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert. butyldimethylsilyloxyäthyl] -3-brominethyl-2-thiacephem-4-carboxylat in 15 ml trockenem Aceton wurde mit 0,4 ml Pyridin behandelt. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelchromatographie gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen (eluiert mit CH-Cl--HOAc-MeOH 70:15:15) wurden gesammelt und von den Lösungsmitteln befreit, wobei die Titelverbindung als Sirup erhalten wurde,

'max

(CHCl₃ Film) 1790, 1715 cm ',

ö (CDCl₃) (u.a.) 1,32 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,33 (1H, dd), 4,45 (1H, m), 5,0 (1H, d, J<2Hz), 7,11 (1H, s), \ (CHCIo) 283 und 337 nm (£4060).

Hl 3. X -J

Auf ähnliche Weise wurde ausgehend von p-Nitrobenzyl(7S,6R) 7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl^- thiacephem-4-carboxylat erhalten:

(7S,6R)—7— E1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-pnitrobenzyloxycarbonyl^-thiacephem-S-(pyridinium)-methylbromid.

Beispiel 42: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] ^-carboxy^-thiacephem-O- (pyridinium) -methyl-trifluoracetat

«5

CF .,CO-

Eine Lösung des (in Beispiel 41) erhaltenen Diphenylmethylesters in 10 ml Dichlormethan wurde mit 2 ml Trifluoressigsäure 15 min bei 0⁰C behandelt.

Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in einem geringen Anteil Chloroform aufgenommen. Äthyläther wurde unter Rühren zugesetzt und dann abdekantiert, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wurde,

-1

max

(CHCl₃ Film) 3420, 1785, 1715 und 1635 br cm ',

ό (CDCl₃) (u.a.) 1,30 (3Η, d, J=6,5 Hz), 3,23 (1H, dd), 4,38 (1H, m), 4,76 (1H, d) ppm,
λ „„ (CHCl₀) 262 und 334 nm.

Beispiel 43: (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -^-p-nitrobenzyloxycarbonyl-^-thiacephem-S-(3-carbamoylpyridinium)-methylbromid

0C0₂pNB

OCO₂PNB

CO₂PNB

CONH,

Eine Lösung von 460 mg p-Nitrobenzyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-O-brommethyl^-thiacephem^-carboxylat in 5 ml DMF wurde über Nacht im Dunkeln in Anwesenheit von 200 mg Nicotinamid gerührt. Der Großteil des Lösungsmittels wurde abdestilliert und der Rückstand in 150 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Diese Lösung wurde wiederholt mit einer Lösung von NaCl in 0,1 η HCl (2 χ 50 ml) und Kochsalzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde oben auf eine Säule aufgebracht, die mit silanisiertem Silikagel (Merck, Art. 7719) beladen war. überschüssiges Nicotinamid und Verunreinigungen wurden mit EtOAc eluiert, dann wurde das Produkt durch Eluieren mit EtOAc-HOAc (9:1) gesammelt. Eindampfen im Vakuum ergab die Titelverbindung,

-1

'max

(CHCl₃) 1800, 1725, 1695 cm

ö (Deuteroaceton? 200 Mhz) 1,67 (3H, d, J=6,4 Hz, CH^-CH), 4,14 (1H, dd, J=2,5 und 4,7 Hz, CH-CH-CH), 5,30 (1H, d, J=2,5 Hz, CH-CH-S), 5,4-5,7 (7H, m, 2XCH₃OAr, CH₃N⁺ und CH₃-CH-CH), 7,7-8,4 (8H, m, Ar) und 8,0, 8,7, 9,5 und 9,7 ppm (jeweils 1H, br.s, Pyridinium).

Auf analoge Weise wurde unter Verwendung von Isonicotinamid anstelle von Nicotinamid erhalten:

(7S,6R)-7-[1(R)-p-Nxtrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl^-thiocephem-S-(4-carbamoylpyridinium)-methylbromid.

Beispiel 44: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(pyridinium) -methylpenem-3-carboxylat

OCO₂PNB

33U317

Eine Lösung von (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-3-(pyridinium)-methyl-2-thiacephemacetat (hergestellt aus dem entsprechenden Bromit durch herkömmliche Behandlung mit Silberacetat oder einem Ionenaustauscherharz) in Chloroform wurde mit 2 Moläquivalenten Peressigsäure bei 0⁰C behandelt. Das Aufarbeiten und leichte Erhitzen gemäß dem allgemeinen, in den Beispielen 37 bis 39 beschriebenen Verfahren ergab (6S,5R)-6-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-S-p-nitrobenzyloxycarbonyl-^-(pyridinium) methylpenemacetat,

ο _av (KBr) 1795, 1740, 1705 cm"¹,

XU CtX

0(CDCl₃ + Deuteroaceton) 1,4 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃-CH), 4,10 (1H, dd, J=1,7 und 8 Hz, CH-CH-CH), 5,20 und 5,31 (jeweils 2H, s, OCH₂Ar), 5,2 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,77 (1H, d, J=1,7 Hz, CH-CH-S), 6,05 (2H, ABq, J=15 Hz, CH₃N), 7,4-8,3 (11H, m, Ar) und 9,15 ppm (2H, d, J=6 Hz, o-Pyr).

300 mg dieses Materials in 40 ml Tetrahydrofuran-Wasser (1:1) wurden mit 5 g Ammoniumchlorid unter Rühren behandelt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.

Nach Abkühlen auf etwa 10⁰C wurden 2,5 g Eisenpulver unter starkem Rühren zugesetzt? die Reaktion konnte durch TLC beobachtet werden (H₂O-MeOH-NaCl 9:1:1), indem der Entwicklung des Produktes als rascher laufender Fleck gefolgt wurde. Nach etwa 1 h .wurden 3 g Celite zugesetzt und das Ganze durch ein Glasseptum filtriert, wobei mit entmineralisiertem Wasser gewaschen wurde. Bei Entfernen des organischen Lösungsmittels gefolgt von Waschen mit Äthyläther, blieb eine wässerige Lösung der Titelverbindung und von anorganischen Salzen zurück.

Erstere wurde nach PhasenumkehrChromatographie und Gefriertrocknen rein erhalten,

ö(D₂O, 200 MHz) 1,27 (3H, d, J=6,5 Hz, CH₃CH), 3,98 (1H, dd, J=1,4 und 5,8 Hz, CH-CH-CH), 4,24 (1H, m, CH₃-CH-CH),

5,69 (1Η, d, J=1,4 Hz, CH-CH-S), 5,94 (2H, ABq, J=14,9 Hz, CH₂A), 8,10 (2H, t, J=6,6 Hz, Pyridinium m-H), 8,61 (1H, bd, 3=1,1 Hz, Pyridinium p-H), 8,95 (2H, d, J=6,6 Hz, Pyridinium o-H ) ppm.

Auf ähnliche Weise wurden ausgehend von den in Beispiel 43 beschriebenen Verbindungen erhalten:

(6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(3-carbamoylpyridinium)-methylpenem-3-carboxylat; und

(6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-carbamoylpyridinium)-methylpenem-3-carboxylat.

Beispiel 45: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carbonsäurenatriumsalz

)CO₂pNB H

> V

CO_nNa

CO₂PNB

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthylJ-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat in Chloroform wurde mit m-Chlorperbenzoesäure, wie in Beispiel 37 beschrieben, oxidiert, wobei das entsprechende SuIfon erhalten wurde. Ohne Reinigung wurde dieses Material in trockenem destillierten Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom auf 60⁰C erhitzt, bis die Entfernung von SO₂ beendet war. Bei Entfernen des Lösungsmittels und Silikagelchromatographie wurde p-Nitrobenzyl (6S,5R)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-

(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-S-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat erhalten,

δ (CDCl,) 1,48 (3H, d, J= 7 Hz, CH--CH), 3,84 (1H, dd, J=2 und 5,5 Hz, CH-CH-CH), 3,96 (3H, s, NCH,), 4,69 (2H, ABg, J= 14Hz, CH₂S), 5,20 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,24 (2H, s, OCH₂Ar), 5,27 (2H, ABg, J=13 Hz, OCH₂Ar), 5,61 (1H, d, J=2 Hz), 7,51 und 7,82 (jeweils 2H, d, J=8 Hz, Ar), 8,02 ppm (4H, d, J=8 Hz, Ar). Bei Umsetzung des obigen Materials mit Fe/NH₄C1 gemäß dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten,

Ö (D₂O) 1,28 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,87 (1H, dd, J=1,4 und 6,3 Hz, CH-CH-CH), 4,10 (3H, s, NCH₃), 4,19 (1H, m, CH₃-CH-CH), 4,40 (2H, ABg, J=16 Hz, CH₂S), 5,59 ppm (1H, d, J=1,4 Hz, CH-CH-S),
λ (H₉O) 315 nm.

Beispiel 46: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat

0SiMe₂Bu^t

OSiMe₂Bu

CO₃CH₃

Eine Lösung von Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-nitrooxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 31 beschrieben) in Chloroform wurde mit 2 Moläquivalenten m-Chlorperbenzoesäure behandelt (0⁰C), wobei das 1-SuIfon erhalten wurde. Wässeriges Hydrogencarbonat wurde zugesetzt, um m-Chlorbenzoesäure zu extrahieren und dann wurde die getrocknete organische Lösung leicht am Rückfluß gehalten (TLC-Beobachtung), wobei eine Lösung der Titel-

BS

33U317

penemverbindung erhalten wurde,

6 (CDCl₃ (u.a.) 5,64 (1H, d, J=2 Hz, CH-CH-S) und 5,65 ppm (2H, ABq, J=15 Hz, AufLösung der Innenlinie 46 Hz, CH₂ONO₂), \) (CHCl.) 1790 und 1710 cm"¹.

Auf ähnliche Weise wurde ausgehend von Trichloräthyl(7S,6R)-7-t1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-nitrooxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat erhalten:

Trichloräthyl(6S,5R)-6-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl] 2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat.

Beispiel 47: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyll^-hydroxymethylpenem-S-carboxylat

OSiMe₂Bu

OD2CH, O'

CO₂CH₃

Eine Lösung von rohem Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat (erhalten aus 45 mg des entsprechenden 3-Brommethyl-2-thiacephemvorläufers gemäß den Beispielen31 und 46) in 2 ml Dichlormethan wurde 5 min bei O⁰C mit 0,1 g Zinkstaub und 0,1 ml Essigsäure gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Lösung eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wurde, die durch SiIikageIchromatographie gereinigt wurde (Äthylacetat-Petroläther von 1:4 auf 1:1),

max

(CHCl-, Film) 1785, 1710 cm

""¹

max j
ö (CDCl₃) 0,07 (6H, s, SiMe₂), 0,88 (9H, s, SiBu^t), 1,23 (3H,

33Λ4317

d, CH₃-CH), 3,70 (1H, dd, J=1,8 und 4,5 Hz, CH-CH-CH), 4,25 (IH, m, CH₃-CH-CH), 4,59 (2H, s, CH₂OH) und 5,57 ppm (1H, d, J=1,8 Hz, CH-CH-S).

Beim Arbeiten auf analoge Weise mit Trichloräthyl(6S,5R) 6-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat wurde eine vollständige Entfernung der Schutzgruppen erzielt, so daß nach Aufarbeiten mit wässerigem NaHCO, und Phasenumkehrchromatographie (Wasser als Eluierungsmittel) erhalten wurde: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-hydroxymethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz, ö (D₂O) 1,30 (3H, d, CH₃-CH), 3,88 (1H, dd, J=1 und 6,3 Hz, CH-CH-CH), 4,23 (1H, m, CH^-CH-CH), 4,63 (2H, ABg, J=14,5 Hz, Auflösung der Innenlinien 4 Hz, CH₂OH) und 5,62 ppm (1H, d, J=1 Hz, CH-CH-S),

-1

v) (KBr) 1765 und 1610-1590 cm

ITIcIX

Beispiel 48: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthy1]-2-carbamoyloxymethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz

OCO₂CH₂CCl₃

)H

CONH

CO₂CH₂CCl₃

CO₂Na

Eine Chloroformlösung von Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-carbamoyloxynethyl-2-thiacephem- 4-carboxylat wurde mit m-Chlorperbenzoesäure gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 37 behandelt. Nach Aufarbeiten und kurzem Erhitzen des erhaltenen 1-SuIfons in einem inerten

-:--"^:"^:-"^: 334A317 90

Lösungsmittel (Benzol) wurde Trichloräthyl(6S,5R)-6-[1(R) trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-2-carbamoyloxymethylpenem-3-carboxylat erhalten,

ö (CDCl₃) 1,5 (3H, d, CH₃-CH), 3,94 (1H, dd, J=2 und 8 Hz), CH-CH-CH), 4,73 und 4,82 (jeweils 2H, s, OCH₂CCl₃), 4,8 (1H, m, CH₁-CH-CH), 5,25 (2H, ABg, J=10 Hz, CH₀OCONH₀), 5,62 (IH, d, J=2 Hz, CH-CH-S).

Eine THF-Lösung dieses Materials wurde mit Zn-Staub (annähernd 6 Masseteile) und 1 Mol wässerigem NaH₃PO₄ unter Rühren behan-

delt. Nach 3 h Rühren bei 25⁰C wurde ein weiterer Zn-Teil zugesetzt und die Mischung 3 h gerührt. Aufarbeiten und Phasenumkehrchromatographie ergab die Titelverbindung, 6 (D₂O) 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz; CH₃-CH), 3,91 (1H, dd, J=1,5 und 6 Hz, CH-CH-CH), 4,25 (1H, m, CH₃-CH-CH), 5,19 (2H, ABq,

J=14,5 Hz, CH₂OCO) und 5,66 ppm (1H, d, J=1,5 Hz, CH-CH-S).

Claims

FARMITALIA CARLO ERBA S.P.Α., MAILAND / ITALIEN

Verfahren zur Herstellung von 2-Thiacephem- und (5R)-Penemderivaten sowie diese Verbindungen

Patentansprüche :

M .J Verfahren zur Herstellung von (5R)-Penemderivaten der allgemeinen Formel (I):

(D

0OR.

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet; R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine organische Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II)

R,

'Χ'

COOR.

(ID

worin R₁, R₉ und Y die obige Bedeutung haben, in einem inerten

1 ^
organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, gelöst, bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C, einer Oxidationsreaktion unter Verwendung von Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure

33Λ431 7

oder Peressigsäure, als Oxidationsmittel unterwirft, wobei das entsprechende SuIfon der allgemeinen Formel (III):

COOR₂

worin R., R₂ und Y die obige Bedeutung haben, erhalten wird, das schließlich einer entschwefelnden Ringverengung unter Abspaltung von SO₂ durch sanftes Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel oder durch Stehenlassen bei Raumtemperatur unterworfen wird, so daß ausschließlich die gewünschten (5R)-Penemderivate,der Formel (I) erhalten werden, die schließlich in an sich bekannter Weise gereinigt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Gruppen, die R₁ im (5R)-Penemderivat der Formel (I) darstellen kann, gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Gruppen sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder "2, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatischen Gruppen, die R in .den (5R)-Penemderivateh der Formel (I) darstellen kann, gerade oder verzweigte Alky!gruppen mit 1 bis 12 C-Atomen sind, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren freien oder geschützten Mercapto-, Amino- oder Hydroxygruppen oder einer Cyanogruppe substituiert sind.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die bevorzugten Alkylgruppen, die R₁ in den (5R)-Penemderivaten der Formel (I) darstellen kann,

Methyl, Äthyl, Isopropyl, vorzugsweise Äthyl, sind und ein bevorzugter Substituent für eine derartige Gruppe eine freie oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei die Schutzgruppe eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Dimethyl-tert.butylsilyl-, Diphenyl-tert.butylsilyl-, Trimethylsilyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyl-, p-Bromphenacyl-, Tripheny!methyl- oder Pyrany!gruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Gruppen, die R- in den (SR)-Penemderivaten der Formel (I) darstellen kann, Monocycloalkylgruppen mit 4 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder eine Cyclohexylgruppe, gegebenenfalls substituiert entweder mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder mit einer oder mehreren freien oder geschützten Mercapto-, Amino- oder Hydroxygruppen, sind.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxyschutzgruppen, die R₂ in den (5R)-Penemderivaten der Formel (I) darstellen kann, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, Alkenylgruppen mit 2 bis 4 C-Atomen, wie eine Allylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wie eine Phenyl-, oder eine p-Nitrophenylgruppe, arylsubstituierte Alkylgruppen, worin der Arylteil. gegebenenfalls substituiert ist, wie eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe, aryloxysubstituierte Alkylgruppen, worin der Alkylteil 1 bis 6 C-Atome aufweist, wie eine Phenoxymethylgruppe, oder eine Benzhydryl-, o-Nitrobenzhydryl-, Acetonyl-, Trimethylsilyl-, Diphenyl-tert.butylsilyl-, Dimethyl-tert.butylsilyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder eine Phthalidylgruppe, sind.
7. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Y im (5R)-Penemderivat der Formel (I) ein Halogenatom bedeutet, es vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Y in den (5R)-Penemderivaten der Formel (I) eine organische Gruppe bedeutet, es folgende Bedeutung hat:

a) eine freie oder geschützte Hydroxygruppe, b) eine Formyloxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, oder durch eine Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt,

c) eine unsubstituierte oder N-alkylsubstituierte Carbamoyloxygruppe,

d) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, wovon jede gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Formylgruppen, Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen und/oder Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, gegebenenfalls in geschützter Form, substituiert ist,

e) eine 1-Pyridiniumgruppe, unsubstituiert oder substituiert ._ 20 in m- oder p-Stellung mit der Gruppe -CONH21

f) eine Heterocyclylthiogruppe -S-Het, worin Het, das einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bezeichnet, der zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- und/ oder Stickstoffheteroatom enthält, vorzugsweise ist:

A) ein fünf- oder sechsgliedriger heteromonocyclischer Ring, der zumindest eine Doppelbindung und zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffheteroatom enthält, wie eine Thiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Triazinylgruppe, gegebenenfalls substituiert ein- oder mehrfach durch

a') Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxygruppen und/oder Halogenatome,

b') Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxygruppen und/oder

Halogenatome,

c') Alkenylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxygruppen und/oder Halogenatome,
d') Gruppen der allgemeinen Formel -S-R₃, worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

C-Atome ist, oder Gruppen der allgemeinen Formel -S-CH_?-COOR₄, worin R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Carboxyschutzgruppe ist,

e') Gruppen der allgemeinen Formel -(CH₂J_1n-COOR₄ oder -CH=CH-COOR. oder -(CH-) -CN oder -(CH₀J-CONH

^V4

Λ / \*L\ WVl^J· \ \*>iX l-y f wVil ii. Λ

oder -(CH₀) -SO₇H, worin m Null, 1,2 oder 3 ist und " R. die oben angegebene Bedeutung hat,

f) Gruppen der allgemeinen Formel -(CH₂) "N^Ctd ι worin m die oben angegebene Bedeutung hat und R₅ und R_g, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit Ί bis 6 C-Atomen oder eine aliphatische Acylgruppe bedeuten oder, wenn eine der Gruppen R₅ und R, Wasserstoff bedeutet, die andere auch eine Aminoschutzgruppe sein kann; oder

B) ein heterobicyclischer Ring, der zumindest zwei Doppelbindungen enthält, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder verschieden sind, ein 5r oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring ist, der zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, wobei der heterobicyclische Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Substituenten der obigen Gruppen a') bis f) substituiert ist.
9. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl-(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]^-methylpenem-S-carboxylat.
10. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]^-methylpenem-S-carboxylat.
11. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: p-Nitrobenzyl(6S,5R)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-acetoxymethyl-penem-3-carboxylat.
12. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: p-Nitrobenzyl(6S,5R)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(i-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethylpenem-3-carboxylat.
13. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat.
14. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl-2-(pyridinium)-methyl-penem-3-carboxylat.
15. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl] -2-(3-carbamoylpyridinium)-methylpenem-3-carboxylat.
16. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-carbamoylpyridinium)-methylpenem-3-carboxylat.
17. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl] -2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz.
18. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl-(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]^-nitrooxymethylpenem-S-carboxylat.
19. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Trichloräthyl-(6S,5R)-6-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat.

-w-
20. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-hydroxyäthylpenem-3-carboxylat.
21. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), herge-

stellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[T(R)-Hydroxyäthyl] 2-hydroxymethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz.
22. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyathyl]-2-carbamoyloxymethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz.
23. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II) :

worin R₁ und R₂ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom, wie in Anspruch 7 definiert, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephem- ι derivat der allgemeinen Formel (II), worin R, und R~ die obige Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom darstellt, gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur von 20 bis 130⁰C mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid, in Anwesenheit von Azobisisobutyronitril oder Benzoylperoxid und in Anwesenheit von Säurefängern, wie Propylenoxid, Erdalkalioxiden oder Molekularsieben·, behandelt, wobei die gewünschte 2-Thiacephemverbindung der Formel (II) erhalten wird, worin R₁ und R₀ die obige Bedeutung haben und Y ein Brom- oder Chloratom darstellt.
24. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Methyl(7S,6R)-7-[1(R) tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.
25. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.
26. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl-^-thiacephem-4-carboxylat.
27. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Trichloräthyl(7S,6R) 7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl-^-thia- cephem-4-carboxylat.
28. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.
29. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: p-Nitrobenzyl-(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl^- thiacephem-4-carboxylat.
-25 30. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Diphenyl(7S,6R)-Ί-[1(R) p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.
31. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7 [1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.

33U317

- 9 -ΛΌ
32. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):

worin R und R₂ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), worin R. und R₂ die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom bedeutet, hergestellt gemäß Anspruch 23 und gelöst in einer Mischung Aceton-Wasser (2:1, V/V), 15 min bei einer Temperatur von 0⁰C mit einem Salz einer starken anorganischen Säure, wie Silberperchlorat, umsetzt, wobei ein labiler Ester der genannten anorganischen Säure erhalten wird, der anschließend im gleichen Reaktionsmedium zur gewünschten 2-Thiacephemverbindung der Formel (II) hydrolysiert, worin R. und R₂ die obige.Bedeutung haben und Y -OH darstellt.
33. Eine Verbindung, hergestellt gemäß Anspruch 32, nämlich tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-hydroxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
34. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):

(II)

worin R. und R₂ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y eine N-(Trichloracetyl)-carbamoyloxy- oder eine Carbamoyloxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet,

daß man ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), worin R₁ und R« die obige Bedeutung haben und Y eine Hydroxy gruppe darstellt, hergestellt gemäß Anspruch 32 und gelöst in Dichlormethan, bei einer Temperatur von -40⁰C mit einem Trichloracetylisocyanat behandelt, die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur bringt und anschließend das gewünschte 2-Thia cephemderivat der Formel (II), worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und Y eine N- (TrichloracetyD-carbamoyloxygruppe darstellt, isoliert, aus dem man, wenn gewünscht, die Schutzgruppe der Trichloracetylgruppe'des zuerst gebilde ten Urethanaddukts durch Rühren während 20 h seiner methanolischen Lösung mit Silikagel entfernt, wobei das 2-Thiacephemderivat der Formel (II) erhalten wird, worin R. und R₂ die obige Bedeutung haben und Y eine Carbamoyloxygruppe darstellt.
35. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 34, nämlich: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(N-trichloracetyl) -carbamoyloxymethyl^-thiacephem^- carboxylat.
36. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 34, nämlich:

tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-carbamoyloxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
37. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):

Λ—N ^s. y,* , (II)

worin R₁ und R₂ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutu-ig haben und Y eine Formyloxy- oder Acetoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephem-

derivat der allgemeinen Formel (II), worin R₁ und R„ die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, hergestellt gemäß Anspruch 23 und gelöst in Dichlormethan, bei einer Temperatur von 5⁰C und in täglichen Intervallen 3 Tage lang mit einem geeigneten Salz der entsprechenden Car bonsäure behandelt, wobei das gewünschte 2-Thiacephemprodukt der Formel (II) erhalten wird, worin R und R₂ die obige Bedeutung haben und Y eine Formyloxy- oder eine Acetoxygruppe bedeutet.
38. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Methy1-tert.butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-formyloxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
39. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxy-5 äthyl] -S-formyloxymethyl^-thiacephem-'l-carboxylat.
40. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
41. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich:

tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethyIsilyloxyäthyl]-S-acetoxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
42. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] ^-acetoxymethyl-^-thiacephem^-carboxylat.
43. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl] S-acetoxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
44. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II) :

(H)

worin R₁ und R₂ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y eine -S-Het-Gruppe, wie in Anspruch 8 definiert, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephernderivat der allgemeinen Formel (II) , worin R und R_? die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, hergestellt gemäß Anspruch 23 und gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid, über Nacht bei Raumtemperatur mit der entsprechenden Verbindung HS-Het in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin oder mit einem vorgeformten Natriumsalz von HS-Het zum.gewünschten 2-Thiacephemderivat der Formel (II) umsetzt, worin R und R₂ die obige Bedeutung haben und Y -SHet darstellt.
45. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 44, nämlich: Methyl (7S, 6R)-7-t1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^-thiacephem^-carboxylat.
46. Ein Produkt,hergestellt gemäß Anspruch 44, nämlich tert. Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1-methyl-1 ,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^-thiacephem^- carboxylat.
47. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 44, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butylsilyloxyäthyl]-3-(8-aminotetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
48. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):

, (ID

worin R₁ und R₂ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y eine 1-Pyridiniumgruppe darstellt, unsubstituiert oder in m- oder p-Stellung mit einer Gruppe -CO-NH₂ substituiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, hergestellt gemäß Anspruch 23, über Nacht bei Raumtemperatur mit Pyridin, Nicotinamid oder Isonicotinamid umsetzt, wobei nach Reinigung durch SiIikagelchromatographie das gewünschte 2-Thiacephemprodukt der Formel (II) erhalten wird, worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und Y eine unsubstituierte Pyridiniumgruppe oder eine Pyridiniumgruppe, in m- oder p-Stellung durch eine Gruppe -CO-NH₂ substituiert, darstellt.
49. Ein Produkt der allgemeinen Formel (II) , hergestellt gemäß Anspruch 48, nämlich: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] ^-diphenylmethoxycarbonyl^-thiacephem-3-(pyridinium)-methylbromid.
50. Ein Produkt der allgemeinen Formel (II), hergestellt -20 gemäß Anspruch 48, nämlich:(7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] ^-p-nitrobenzyloxycarbonyl^-thiacephem-3-(pyridinium)-methylbromid.
51. Ein Produkt der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 48, nämlich: (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] ^-p-nitrobenzyloxycarbonyl^-thiacephem-3-(3-carbamoylpyridinium)-methylbromid.
52. Ein Produkt der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 48, nämlich (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyl-

AS

33U317

oxycarbonyloxyäthy 1] --i-p-nitrobenzyloxycarbonyl-^-thiacephem-3-(4-carbamoylpyridinium)-methylbromid.
53. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):

R.

(H)

COOR

worin R. und R₂ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Be deutung haben und Y die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

R,

H.

(IV)

worin R- und R₂ die obige Bedeutung haben und Z folgende

Bedeutung hat:

i) eine Gruppe der Formel SR-, wobei R_ Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Phenyl oder Tolyl oder vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe, insbesondere eine 2-Benzothiazolylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-yl-thiogruppe ist, eine Gruppe der Formel SCOR„, wobei R₈ eine gegebenenfalls substituierte nied.Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, bedeutet,

ii)

iii) eine Gruppe der Formel -N,

COR

wobei

und

unabhängig voneinander nied.Alkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen mit der Dicarboxyaminogruppe einen heterocyclischen Ring, vorzugsweise eine Succinimido- oder eine Phthalimidogruppe, bilden, oder

AL

-VZ-

O Il

iv) eine Gruppe der Formel -S-R₇, wobei R₇ eine gegebenen-

falls substituierte nied.Alkyl- oder Arylgruppe, vorzugsweise Methyl, Phenyl oder p-Tolyl, bedeutet,

zunächst in an sich bekannter Weise halogeniert, wobei eine

Verbindung der allgemeinen Formel (V):

SZ

CH.

erhalten wird, worin R ,

(V)

CO₂R₂

und Z die obige Bedeutung haben

und Y ein Halogenatom darstellt, und diese anschließend zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII):

SZ

OH

(VII)

ozonolysiert und die Hydroxygruppe in eine Gruppe L überführt, wobei L ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe, vorzugsweise eine Methansulfonyloxygruppe, ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX):

(IX)

erhalten wird, die anschließend zu der gewünschten Verbindung der Formel (II) cyclisiert wird.
54. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):

, (ID

COOR.

worin R. und R„ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

, (IV)

worin R₁ und R2 die obige Bedeutung haben und Z die in Anspruch 53 angegebene Bedeutung hat, zuerst ozonolysiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

SZ

OH

CH.

(VI)

erhalten wird, und die Hydroxygruppe in eine Gruppe L überführt, wobei L die in Anspruch 53 angegebene Bedeutung hat, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):

- 1-T -

^CH3 (VIII)

erhalten wird, die anschließend durch Behandlung mit einem Salz von H₃S mit einer organischen oder anorganischen Base zum gewünschten 2-Thiacephem der allgemeinen Formel (II) cyclisiert wird.
55. Ein 2-Thiacephem-1,1-dioxid der allgemeinen Formel (III)

,0

(III),

COOR

hergestellt gemäß Anspruch 1,■worin R₁, R₂ und Y die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben.
56. Ein 2-Thiacephem-1,1-dioxid der allgemeinen Formel (III), nämlich: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.ButyldimethyIsilyloxyäthyl]-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem-1,1-dioxid.
57. Ein 2-Thiacephem-1,1-dioxid der allgemeinen Formel (III), nämlich;(7S,6R)-7-[1(R)-Hydroxyäthyl]-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem-1,1-dioxid.