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DE3341750A1 - 1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE3341750A1
DE3341750A1 DE19833341750 DE3341750A DE3341750A1 DE 3341750 A1 DE3341750 A1 DE 3341750A1 DE 19833341750 DE19833341750 DE 19833341750 DE 3341750 A DE3341750 A DE 3341750A DE 3341750 A1 DE3341750 A1 DE 3341750A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
triazole
alkyl
hydrogen
phenoxy
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19833341750
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt-Henning Dr. 8500 Nürnberg Ahrens
Herbert 8501 Cadolzburg Hansen
Stefan Dr. Postius
Helmut Dipl.-Chem. Dr. 8501 Eckental Schickaneder
Istvan Dr. 8501 Schwaig Szelenyi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heumann Ludwig and Co GmbH
Original Assignee
Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Ludwig and Co GmbH filed Critical Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority to DE19833341750 priority Critical patent/DE3341750A1/de
Publication of DE3341750A1 publication Critical patent/DE3341750A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • BESCHREIBUNG
  • Die Erfindung betrifft neue Triazolderivate mit einer hohen selektiven Wirkung auf Histamin-H2-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, sowie schließlich die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie.
  • Als Antiulcusmittel haben Cimetidin und Ranitidin bereits Eingang in die Therapie gefunden. Die Halbwertszeiten von Cimetidin und Ranitidin sind jedoch verhältnismäßig kurz. Dadurch wird es nötig, mehrfach täglich Tabletten mit Dosiseinheiten von 160 bis 300 mg in einer therapeutisch festgelegten Form zu verabreichen. Es besteht somit ein Bedarf an Antiulcusmitteln, die länger wirken und/oder wirksamer sind als Cimetidin und Ranitidin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen aufgrund ihrer spezifischen H2-antagonistischen Aktivität eine Hemmung der Magensäuresekretion, wenn diese durch Histaminagonisten stimuliert wird Ash und Schild, "Brit. J. Pharmacol. Chemother.", 27, 427 (1966) und Black et al., "Nature", 236, 385 (1971) . Die pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen, wie sie genauer weiter unten beschrieben werden, kann nach einer modifizierten Methode gemäß der DE-OS 27 34 070 beim perfundierten Rattenmagen gezeigt werden oder durch die Ermittlung der pA2-Werte in vitro am Meerschweinchenvorhof (vgl. Ariens, Molecular Pharmacology, Band 1, Academic Press, New York, 1964) nachgewiesen werden. Weiterhin kann die H2-antagonistische Wirkung an wachen Heidenhain-Pouch-Hunden nach der Methode von Black et al., "Nature", 236, 385 (1971) und an wachen Fistelkatzen gezeigt werden. Die neuen Verbindungen antagonisieren weiterhin die Histaminwirkung auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens, aber sie beeinflussen nicht histamininduzierte Kontraktionen des isolierten, glatten gastrointestinalen Muskels, wenn diese durch H2-Agonisten hervorgerufen werden.
  • Nachdem Hemmstoffe für Histamin-H2-Rezeptoren sowohl bezüglich der basalen Magensäuresekretion als auch der durch Gastrin, Histamin, Methacholin oder Nahrung induzierten Magensäuresekretion Hemmwirkung besitzen, können sie für die Behandlung von peptischen Ulcera, die durch Ubermäßige Sekretion von Magensäure verursacht sind, und bei der Therapie hyperacider Gastritis verwendet werden.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Hemmstoffe für Histamin-H2-Rezeptoren mit verbesserter und/oder länger anhaltender Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen.
  • Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher neue Triazolderivate der allgemeinen Formel I in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, c C110-Alkyl , Cycloalkyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden können, Alk für eine gerade Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Q einen Benzolring bedeutet, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C1-3 Alkoxy substituiert sein kann, Acyl, Thioalkyl, Dithioalkyl, gegebenenfalls substituiertes Thioaryl, gegebenenfalls substituiertes Dithioaryl gegebenenfalls substituiertes Thioheteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Dithioheteroaryl stehen oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden oder R3 und R4 miteinander die Gruppe =CR5R6 darstellen, worin R5 für Niedrigalkyl, Diniedrigalkylamino, Phenyl oder Heteroaryl steht und R6 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate.
  • Steht in der allgemeinen Formel I R1 für ein Wasserstoffatom, dann bedeutet R2 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtkettiges C1-10-Alkyl, insbesondere C1 3-Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl. R2 kann in diesem Falle vorzugsweise weiterhin für C5 10-Cycloalkyl, insbesondere C5 6-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, stehen.
  • Steht in der allgemeinen Formel I R1 für ein lineares oder verzweigtkettiges C110-Alkyl, insbesondere C13-Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, dann bedeutet R2 vorzugsweise ebenfalls ein lineares oder verzweigtkettiges Cl~lo-Alkyl, insbesondere Cl 3-Alkyl, wie oben erwähnt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 für Methyl und/oder Ethyl stehen. R1 und R2 zusammen können außerdem mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen 5- bis 6-gliedrigen Ring, insbesondere einen Pyrrolidin- oder Piperidinring, bilden. Alk steht in allen Fällen für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für Methylen.
  • Steht in der allgemeinen Formel I R3 für ein Wasserstoffatom, dann bedeutet R4 vorzugsweise ebenfalls ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder C1 3-Alkoxy substituiert sein kann, eine Niedrigacylgruppe, eine Thioniedrigalkylgruppe, eine Dithioniedrigalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thioaryl- oder gegebenenfalls substituierte Dithioarylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thioheteroaryl- oder gegebenenfalls substituierte Dithioheteroarylgruppe.
  • Hierin werden unter "Niedrigalkyl" bzw. "Niedrigacyl", "Thioniedrigalkyl" etc. Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil verstanden.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasser- stoffatom und R4 eine Methylgruppe oder R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine Niedrigacylgruppe, wie zum Beispiel eine Acetyl- oder Propionylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe, bedeuten.
  • Steht in der allgemeinen Formel I R3 für Wasserstoff, dann steht R4 vorzugsweise für eine Thioniedrigalkylgruppe, wie zum Beispiel Thiomethyl oder Thioethyl, vorzugsweise Thiomethyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Thioaryl- oder Thioheteroarylgruppe, vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe. Als Substituenten kommen insbesondere in Frage: Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, die in ortho-und/oder para-Position des Ringes gebunden sind, und Niedrigalkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, die ebenfalls in ortho- und/oder para-Position des Ringes gebunden sind.
  • In der Thioheteroarylgruppe ist die Heteroarylgruppe beispielsweise ein 5- oder 6-Ringheterocyclus, vorzugsweise ein Pyridin- oder Pyrimidinring, wobei das Heteroatom der Heteroarylgruppe vorzugsweise in ortho- oder para-Position zum Schwefelatom steht.
  • Im Falle R3 gleich R4 werden weiterhin die Dithioniedrigalkyl- bzw. gegebenenfalls substituierten Dithioheteroarylverbindungen bevorzugt.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R3 gleich Wasserstoff ist und R4 für durch Hydroxy oder C1 3-Alkoxy substituiertes Niedrigalkyl steht, wie zum Beispiel Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Methoxyethyl.
  • R3 und R4 können weiterhin zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, beispielsweise einen Morpholin-, einen Piperidin- oder einen Pyrrolidinring, bilden, wobei der Piperidin- und der Pyrrolidinring bevorzugt werden.
  • Rund R4 können weiterhin die Gruppe =CR5R6 darstellen. Wenn R5 Heteroaryl ist, dann hat dies die obige Definition. Im übrigen wird für R5 Dimethylamino und für R6 Wasserstoff bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R3 und R4 für Wasserstoff stehen, ein Derivat der allgemeinen Formel II in einer alkoholischen Lösung, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol vorzugsweise Isopropanol, mit äquimolaren Mengen Methylhydrazin umsetzt und die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I von den ebenfalls entstandenen Stellungsisomeren 1,2,4-Triazolen durch präparative Dünnschichtchromatographie abtrennt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch annehmbares Salz umwandelt, oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R3 und R4 nicht für Wasserstoff stehen, eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel Ia in an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid, Säureanhydrid, Sulfenylhalogenid, Trialkylphosphat, Keton, Aldehyd oder Acetal umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch annehmbares Salz umwandelt. Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen und werden zum Beispiel in der europäischen Offenlegungsschrift 0 057 564 beschrieben.
  • Die Erfindung umfaßt auch die Verbindungen der Formel I in Form von physiologisch annehmbaren Hydraten und Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Salze können zum Beispiel mit Mineralsäuren, wie Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Phenylessigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure etc. gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung in jeder beliebigen Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdiinnungsmitteln hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher für die orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die unter Verwendung von annehmbaren Verdünnungsmitteln auf herkömmliche Weise hergestellt worden sind. Für die bukkale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von Tabletten oder Briefchen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können fUr die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosiseinheitsform als Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel vorliegen.
  • Die Arzneimittel können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten.
  • -Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für rektale Zubereitungen, zum Beispiel Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die zum Beispiel herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
  • Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes, Gels, Lotionen, Pulver oder Sprays in herkömmlicher Weise formuliert werden.
  • Für die orale Verabreichung ist eine geeignete Tagesdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 4 Dosen bis insgesamt 5 mg bis 1 g/Tag, vorzugsweise 5 bis 250 mg/Tag, je nach Zustand des Patienten. Im Einzelfall kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So gibt es zum Beispiel Fälle, wo mit weniger als der oben genannten Mindestmenge ausgekommen werden kann, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber anerkannt guten Arzneimitteln der gleichen Wirkungsrichtung durch eine Verbesserung der pharmakologischen Aktivitäten aus. Dies ergibt sich aus den Ergebnissen .der im folgenden dargestellten pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen.
  • Versuchsmodell: wachse Fistel katze (Stimulator: Histamin) CIMETIDIN (Vergleich) i.V. ID50 l.4umol/kg i.d. ID50 9.6umol/kg Beispiel 1 * i.V. ID50 0.1 ,umol/kg i.d. 11)50 0.7 mol/kg * Lanhzeitwirkung Beispiel 1 Herstellung von 2-[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion 28.7 g (0.15 mol) 3-(l-Piperidinyl)phenol gelöst in 25 ml warmen abs.
  • Ethanol werden zu einer Lösung aus 3.45 g (0.15 mol) Natrium in 25 ml abs.
  • Ethanol getropft und 1 Stunde bei- Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man zur Reaktionslösung portionsweise 40.2 g (0.15 mol) N-(3-Brompropyl)-phthalimid, erhitzt 6 Stunden auf Rückflußtemperatur und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mehrmals mit TnNaOH-Lösung extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und über ,>atriumsulfat getrocknet. Das nach dem Einengen anfallende orange-gelbe U1 wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  • Ausbeute: 45 g (79.3 % d.Th.) Herstellung von 3-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propylamin 45 g (0.118 mol) 2-[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion werden in 300 ml Ethanol gelöst, unter Rühren mit 16 ml (0.33 mol) einer 80 %-igen wäßrigen Lösung Hydrazinhydrat versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, mit wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der organischen Phase wird der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert Kp. 0,01 = 125 - 150°C Ausbeute: 19.4 g (66.3 % d. Th.) c) Herstellung von N-Cyano-N'-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-O-phenylisoharnstoff 8.22 g (33.1 mmol) 3-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propylamin in 70 ml Isopropanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 7.89 g (33.1 mmol) N-Cyano-diphenylimidocarbonat versetzt und 45 Minuten auf 50 ° C erwärmt.
  • Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit Ether ausgefällt.
  • Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 123 - 124 ° C Rf = 0.70 (CH2C12 / MeOH 70 : 30) Ausbeute: 11.0 g (85 % d.Th.) d) Herstellung von 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl] -lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin 7.84 g (20 mmol) N''-Cyano-N'-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-O phenylisoharnstoff werden mit 1.14 g (26 nimol) Methylhydrazin 9 Stunden in 300 ml Isopropanol auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkiihlen der Reaktionslösung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether gefällt. Als Festsubstanz fällt das isomere 1-Methyl-N5-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin an. Der Kristallisationsrückstand enthält das isomere [3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol. Die Isolierung und Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschi chtchrolnatographie an Kieselgel. ~ Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 86 - 87 ° C.
  • Rf = 0.15 (CH2C12 /-MeOH 70 : 30) Ausbeute: 275 mg (4 % d.Th.) C18H28N6° (344.5) Ber.: C 62.79 H 8.13 N 24.41 Gef.: C 62.62 H 8.07 N 24.37 1 H- NMR-Spektrum: (d6-DMSO, TMS als interner Standard) # = 1.27 - 1.67 (m) (-(CH2)3-) 6 H, 1.93 (m) (-CH2-) 2 H1 2.20 - 2.30 (m) (-(CH2)2-) 4 H, 3.17 (m) (N-CH2) 2 H, 3.33 (s) (N-CH3) 3 H, 3.40 (s) .(-CH2-) 2 H, 4.00 (t) (O-CH2-) 2 H, 5.30 (t) (N-H) (austauschbar mit D20) 1 H, 5.87 (s) (NH2) (austauschbar mit D20) 2 H, 6.74 - 7.41 (m) (Aromaten-H) 4 H ppm.
  • Beispiel 2 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus (l-pyrrolidinylmethyl)phenoxi -O-phenylisoharnstoff und Methylhydrazin.
  • Rf = 0.12 (CHC13/MeOH 80 : 20) C17H26N60 (330.4) 1H-NMR-Spektrum: (d6-DMSO, TMS als interner Standard) # = 1.28 - 1.69 (m) (-(CH2)2-) 4 H, 1.94 (m) (-CH2-) 2 H, 2.20 - 2.32 (m) (-(CH2)2-) 4 H, 3.17 (m) (-CH2-) 2 H, 3.32 (s) (N-CH3) 3 H, 3.40 (s) (-CH2-) 2 H, 4.00 (t) (O-CH2) 2 H, 5.33 (t) (N-H) (austauschbar mit D2O) 1 H, 5.88 (s) (NH2) (austauschbar mit D20) 2 H, 6.73 - 7.43 (m) (Aromaten-H) 4 H ppm.
  • Beispiel 3 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propylamino]-N5-(2-pyridinylsulfenamido)-1H-1,2,4-triazol 2.4 g (7.0 mmol) l-Methyl-N3- [3-[3-(1-piperidinylmethyl) phenoxyg propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin werden unter Feuchtigkeitsausschluß in 30 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit O.S5 ml (10.5 mmol) abs. Pyridin versetzt, auf 0° C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 1.07 g (7.4 mmol) 2-Pyridinsulfenylchlorid in 5 ml abs.
  • Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach 1 Stunde Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in 100 ml einer gesättigten wäßrigen NaHC03-Lösung gegossen und dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert.
  • Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der Riickstand wird durch Säulenchromatographie (Al2O3 neutral; Elutionsmittel Essigsäureethylester) gereinigt.
  • Amorpher Feststoff Rf = 0.2 (A1203 neutral/ Essigsäureethylester) Ausbeute: 0.58 g (18 % d.Th.) C23H31N7OS (454) 1H-NMR-Spektrum: (CDC13, TMS als interner Standard) g = 1.30 - 1.72 (m) (-(CH2)3-) 6 H, 1.95 (m) (-CH2-) 2 H, 2.23 - 2.48 (m) (~(CH2)2-) 4 H, 3.18 (m) (-CH2-) 2 H, 3.34 (s) (N-CH3) 3 H, 3.41 (s) (-CH2-) 2 H, 4.00 (t) (O-CH2) 2 H, 4.90 (t) (N-H) (austauschbar mit D20) 1 H, 6.65 - 7.62 (m) (Aromaten-H) 7 H, 7.65 (s) (N-H) (austauschbar mit D20) 1 H, 8.43 (d) (Aromaten-H) 1 H ppm.
  • Beispiel 4 1-Methyl-N3-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propylamino]-N5-bis-(2-pyridinsulfenamido)-1M-1,2,4-triazol 2.4 g (7.0 mmol) 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl] lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin werden unter Feuchtigkeitsausschluß in 30 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 2.02 ml (20.1 mmol) Triethylamin versetzt, auf 0° C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 2.14 g (14.8 mmol) 2-Pyridinsulferlylchlorid in 15 ml abs. Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Peispiel 3.
  • Festsubstanz Rf = 0.6 (Al203; Essigsäureethylester/Methanol 95 : 5) Ausbeute: 2.36 g (59 % d.Th.) C28H34N8052 (563) H-NMR-Spektrum: (d6-DMSO, TMS als interner Standard) ar = 1.27 - 1.67 (m) (-(CH2)3-) 6 H, 1.93 (m) (-CH2-) 2 H, 2.20 - 2.30 (m) (-CH2-) 2 II, 3.17 (m) (-CH2-) 2 H, 3.33 (s) (N-CH3) 3 H, 3.40 (s) (-CH2-) 2 H, 4.00 (t) (0-CH2) 2 H, 5.35 (t) (N-H) (austauschbar mit D20) 1 H, 6.68 - 7.95 (m) (Aromaten-H) 10 H, 8.50 (d) (Aromaten-H) 2 H ppm.
  • Beispiel 5 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propylamino]-N5-N,N-dimethylaminomethylen-1H-1,2,4-triazol 2.4 g (7.0 mmol) 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl] -1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin werden mit 2,2 g (15 mmol) N,N-Dimethylformamiddiethylacetal 2 Stunden bei 70 ° C umgesetzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung erhält man die o. g. Verbindung.
  • Festsubstanz Rf = 0.55 (CH2Cl2/MeOH 80 : 20) Ausbeute: 1.2 g (43 0 d.Th.) C21H33N7O (399) 1H-NMR-Spektrum: (CDCl3, TMS als interner Standard) #= 1.30 - 1.72 (m) (-(CH2)3-) 6 H, 1.95 (m) (-CH2-) 2 H, 2.23 - 2.48 (m) (-(CH2)2-) 4 H, 2.98 (s) (-(CH3)2-) 6 H, 3.18 (m) (-CH2- ) 2 H, 3.34 (s) (N-CH3) 3 H, 3.41 (s) (-CH2-) 2 H, 4.00 (t) (-O-CH2) 2 H, 4.88 (t) (N-H) (austauschbar mit D2O) 1 H, 6.67 - 7,40 (m) (Aromaten-H) 4 H, 8.25 (s) (CH) 1 H ppm.

Claims (12)

  1. 1,2,4-Triazolderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel PATENTANSPRÜCHE (l.) 1,2,4-Triazolderivate der allgemeinen Formel I in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C110-Alkyl, Cycloalkyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino stehen oder Rl und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden können, Alk für eine gerade Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Q einen Benzolring bedeutet, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Cl 3-Alkoxy substituiert sein kann, Acyl, Thioalkyl, Dithioalkyl, gegebenenfalls substituiertes Thioaryl, gegebenenfalls substituiertes Dithioaryl, gegebenenfalls substituiertes Thioheteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Dithioheteroaryl stehen oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden oder R3 und R4 miteinander die Gruppe =CR5R6 darstellen, worin R5 für Niedrigalkyl, Diniedrigalkylamino, Phenyl oder Heteroaryl steht und R6 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate.
  2. 2. Triazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß Alk für eine Methylengruppe steht.
  3. 3. Triazolverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß R1 für Wasserstoff oder C14-Mkyl steht und R2 für C5 7-Cycloalkyl oder C18-Alkyl steht oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen alicyclischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern bilden, in dem gegebenenfalls ein Sauerstoffatom eingebaut sein kann.
  4. 4. Triazolverbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß R3 für Wasserstoff oder C1 5-Alkyl, Acyl, Thioalkyl, Thioheteroaryl oder C1 3-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder C1 3-Alkoxygruppe substituiert ist, steht und R4 für Wasserstoff oder C1 3-Alkyl steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen r -Ring bilden oder R3 und R4 die Gruppe =CR5R6 bilden, worin R5 für eine Niedrigalkyl-, Diniedrigal kyl amino-, Phenyl oder Pyridyl gruppe steht und R6 für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht.
  5. 5. 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
  6. 6. 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
  7. 7. 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propylamino]-N5-(2-pyrridinsulfenamido)-1H-1,2,4-triazol und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
  8. 8. 1-Methyl-N³-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propylamino]-N5-bis-(2-pyridinsulfenamido)-1H-1,2,4-triazol und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
  9. 9. 1-Methyl-N3-[3-[3-(1-piperidinylmethyl )phenoxy]propylamino]-N5-dimethylamino-1H-1,2,4-triazol und die physiologisch annehmbaren Salze davon.
  10. 10. 1-Methyl-N3-3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propylaminol-N5-acetyl-1H-1,2,4-triazol und die physiolgisch annehmbaren Salze davon.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Triazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R3 und R4 für Wasserstoff stehen, eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1, R2, Alk und Q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Methylhydrazin cyclisiert und die erfindungsgemäße Verbindung mittels präparativer Flüssigkeitschromatographie von den stellungsisomeren 1,2,4-Triazolderivaten abtrennt oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R3 und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel Ia mit einem Sulfensäurechlorid, Alkylhalogenid, Säureanhvdrid, Aldehyd oder Keton zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
  12. 12. Arzneimittel, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit mindestens einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0197189A3 (de) * 1985-04-12 1987-05-27 HEUMANN PHARMA GMBH & CO 1,3,4-Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1991006543A1 (en) * 1989-10-30 1991-05-16 The Salk Institute For Biological Studies GnRH ANALOGS
AT395149B (de) * 1985-01-29 1992-09-25 Egis Gyoegyszergyar Verfahren zur herstellung von 3,5-diamino-1,2,4- triazol-derivaten
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT395149B (de) * 1985-01-29 1992-09-25 Egis Gyoegyszergyar Verfahren zur herstellung von 3,5-diamino-1,2,4- triazol-derivaten
EP0197189A3 (de) * 1985-04-12 1987-05-27 HEUMANN PHARMA GMBH & CO 1,3,4-Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4738960A (en) * 1985-04-12 1988-04-19 Ludwig Heumann & Co. Gmbh 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors
WO1991006543A1 (en) * 1989-10-30 1991-05-16 The Salk Institute For Biological Studies GnRH ANALOGS
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

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