DE3238118A1

DE3238118A1 - Verfahren zur herstellung von komplexverbindungen aus aminodicarbonsaeuren, zweiwertigen metallionen und halogenidionen

Info

Publication number: DE3238118A1
Application number: DE19823238118
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr.med.vet. 8132 Tutzing Helbig; Hubert Prof. Dr. 8046 Garching Schmidbaur
Original assignee: VERLA PHARM
Current assignee: VERLA PHARM
Priority date: 1982-10-14
Filing date: 1982-10-14
Publication date: 1984-04-19
Also published as: ZA837455B; CA1223879A; EP0108937A2; EP0108937A3; EP0108937B1; PT77498A; US4546195A; DE3238118C2; PT77498B; AU2010983A; AU576736B2; ATE40350T1; DE3379041D1

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Komplexverbindungen aus Aminodicarbonsäureionen, zwei- - wertigen Metallionen und Halogenidionen der Bruttozusammensetzung 1:1:1. Diese Komplexverbindungen können als Metallaminodicarbonsäurehydrohalogenide oder Metallaminodicarbonsäurehalogenide bezeichnet werden. ·

In der DE-PS 22 28 101 wird die Herstellung von Magne- j sium enthaltenden Komplexen der erwähnten Gattung durch Vermischen wäßriger Lösungen äquimolarer Mengen eines Magnesiumsalzes der jeweiligen Aminodicarbonsäure und eines Magnesiumhalogenids und anschließendes überführen der gebildeten Komplexverbindungen durch Sprühtrocknen in die feste Form beschrieben. Ein gewisser Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß man die relativ kostspieligen Aminodicarbonsäuremagnesiumsalze als Ausgangsmaterialien verwenden muß, was den Gestehungspreis der gesuchten Komplexverbindungen belastet.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt/ ein Verfahren bereitzustellen, das von billigeren Ausgangsmaterialien ausgeht und es darüber hinaus ermöglicht, nicht nur Komplexverbindungen der genannten Gattung von Magnesium, sondern auch von anderen zweiwertigen Metallen, insbesondere Erdalkalimetallen und zweiwertigen Schwermetallen, herzustellen.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren des Patentanspruchs 1 gelöst.

Die Erfindung beruht demgemäß auf der überraschenden Erkenntnis, daß man nicht von den aufgrund ihrer aufwendigen Herstellung relativ kostspieligen Aminodicarbonsäuremetallsalzen als Ausgangsmaterialien ausgehen muß, sondern vielmehr die wesentlich preisgünstiger zur Verfügung stehenden Oxide, Hydroxide oder Carbonate der jeweils ausgewählten zweiwertigen Metalle, die Aminosäure und ein Halogenid des entsprechenden Metalls oder eine Halogenwasserstoff säure als Ausgangsmaterialien verwenden kann und dabei in einem Arbeitsgang in wäßriger Lösung ebenfalls zu den gesuchten Komplexverbindungen gelangt. Das erfindungsgemäße Verfahren erübrigt daher die aufwendige Herstellung der Aminodicarbonsäuremetallsalze.

Es ist überraschend, daß trotz der Komplexität des erfindungsgemäß verwendeten ternären Systems (Metalloxid/ Aminodicarbonsäure/Metallhalogenid) bzw. quaternären Systems (Metalloxid/Aminodicarbonsäure/ Metallhalogenid/ Halogenwasserstoff säure) ,und zwar jeweils in Wasser, ohne Niederschlagsbildung oder andere Störungen ausschließlich die gewünschte Komplexverbindung entsteht, die durch charakteristische Werte der elektrischen Leitfähigkeit in wäßriger Lösung gekennzeichnet ist.

Die erfindungsgemäß hergestellten Komplexverbindungen sind wertvolle Pharmazeutika und Zusätze zu Tierfutter. So wird beispielsweise Magnesiumaspartathydrochlorid in der Humanmedizin zur gezielten Magnesiumtherapie von Risikofaktoren bei koronaren Gefäßkrankheiten und Infarktgefährdung und außerdem als Tierfutterzusatz zur Minderung des Streßverhaltens von Nutztieren eingesetzt. Für den zuletztgenannten Zweck können die Komplexe in fester Form oder in Form wäßriger Lösungen, d.h. beispielsweise in Form einer wäßrigen Lösung, die nach der Vereinigung der Komponenten erhalten worden ist, eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird beispielsweise in der Weise durchgeführt, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension von 2 Mol der jeweils eingesetzten Aminodicarbonsäure mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension von 1 Mol des jeweiligen Metall-

5 oxides, -hydroxids oder -carbonats sowie einer wäßrigen Lösung oder Suspension von 1 Mol des entsprechenden Metallhalogenids vermischt und solange gerührt werden, bis eine klare Lösung erhalten worden ist. Anstelle des Metallhalogenide kann man auch äquimolare Mengen einer HaIogenwasserstoffsäure und eines Metalloxids, -hydroxids und/oder Carbonats verwenden. Das Verrühren erfolgt Vorzugs- · weise bei Temperaturen zwischen 20 und 90⁰C- oder bei der' durch eine evtl. exotherme Reaktion verursachten erhöhten Temperatur, bis eine klare Lösung der Reaktionspartner· erhalten worden ist, die dann von evtl. auftretenden Verunreinigungen durch Filtration befreit wird.

In manchen Fällen erweist es sich als zweckmäßig, zuerst die Lösung oder Suspension der Aminodicarbonsäure mit dem Metalloxid, -hydroxid oder -carbonat als Feststoff, Lösung oder Suspension zu vermischen und erst dann, wenn eine klare Lösung erhalten worden ist, die Lösung des Metallhalogenids zuzusetzen.

Die nach den beiden Verfahrensvarianten erhaltenen wäßrigen Lösungen, in denen sich die gesuchten Komplexverbindungen gebildet haben, werden dann sprühgetrocknet, um die Komplexe in die feste Form zu überführen. Die Sprühtrocknung wird vorzugsweise in der in der erwähnten DE-PS 22 28 101 beschriebenen Weise durchgeführt, vorzugsweise bei Sprühtrocknungstemperaturen zwischen 20 und 500⁰C und insbesondere zwischen 80 und 300⁰C. Die erhaltenen Komplexe sind durch substanzspezifische Hydratgehalte gekennzeichnet.

H₂O.

H₂O'

Cl

Mg^ö°

HO

^θ /

θ :

Alle anderen erfindungsgemäß hergestellten Komplexverbindungen entsprechen im Prinzip dieser Formel mit der Ausnahme, daß entweder das Magnesiumion durch ein anderes Erdalkalimetallion bzw. zweiwertiges Schwermetallion und der Asparaginsäureanteil durch einen anderen Aminodicarbonsäureanteil ersetzt ist. Der Hydratgehalt ist ■ substratspezifisch.

Demgemäß ist das Metallion über die beiden Carboxylgruppen der Aminodicarbonsäure an die Aminosäure gebunden. Das Halogenidion sowie drei Wassermoleküle werden durch koordinative Bindungen an das Metallion gebunden und sind somit fest im Komplex eingebaut. In dieser Form wird der Komplex durch Wasserstoffbrückenbindungen, ausgehend von der Ammoniumgruppe und den Wassermolekülen, weiter stabilisiert.

Von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind die Aspartathydrohalogenide bzw. Glutamathydrohalogenide von 2-wertigen Schwermetallen neue Verbindungen, insbesondere von Cadmium, Zink, Eisen, Kupfer, Mangan und Kobalt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1
Herstellung von Magnesiumaspartathydrochlorid

541 g L-Asparginsäure werden in 1016 ml entionisiertem Wasser in einem Becher.glas unter Rühren dispergiert, wobei auf 60⁰C erwärmt wird. Zu dieser Dispersion werden 82 g

Magnesiumoxid als Pulver zugesetzt und weiter gerührt. Die Temperatur steigt an und die Dispersion wird langsam klar. Nach etwa 2 h ist eine fast klare Lösung erhalten worden, die anschließend mit einer Lösung von 413 g Magnesiumchlorid c (MgCIp·6H„0) in 140 ml Wasser vermischt wird, worauf durch Wasserzusatz eine 30 %ige Konzentration der gelösten Substanzen eingestellt wird. Die Lösung wird filtriert und mit einem Laborsprühtrockner (Firma Büchi, Flawil) bei einer Eingangstemperatur von 180⁰C und einer Temperatur vor dem ΙΟ Zyklon von 120⁰C sprühgetrocknet.

Dabei wird Magnesiumaspartathydrochlorid als weißes Pulver in 100 %iger Ausbeute erhalten. Die Eigenschaften dieser Substanz entsprechen exakt den in Beispiel 1 der DE-OS ■J5 22 28 101 genannten Eigenschaften, d.h., daß die beiden Substanzen identisch sind.

Beispiel 2
Herstellung von Magnesiumglutamathydrochlorid

936 ml entionisiertes Wasser werden in einem Becherglas auf 60⁰C erwärmt, worauf 4 84 g L-Glutaminsäure unter Rühren mittels eines Rührwerks zugesetzt werden. Zu der erhaltenen Dispersion werden 67 g Magnesiumoxid als Pulver portionsweise unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt an. und die Lösung wird nach etwa 1 h klar. Zu dieser Lösung wird eine Lösung aus 480 g Magnesiumbromid-hexahydrat und 384 ml Wasser (35 %ige Lösung) zugesetzt. Unter Verwendung von Wasser wird eine 30 %ige Konzentration des Komplexes eingestellt. Die Lösung wird durch eine G-3 Fritte filtriert und anschließend unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen sprühgetrocknet.

Dabei wird Magnesiumglutamathydrochlorid als weißes Pulver in 100 %iger Ausbeute erhalten.

BAD ORIGINAL⁰⁰*^

Es wurden folgende Eigenschaften ermittelt:

Summenformel: C₅H₈₄g

Elementaranalyse: C₅HgBrNO₄Mg^H₂O (Molekulargewicht 286,36) berechnet: Mg 8,49, Br 27,90

gefunden: Mg 8,68, Br 28,63

der pH-Wert einer 13 gew.-%igen wäßrigen Lösung der Substanz beträgt 6,48 -

0 Beispiel 3

Herstellung von Kalziumaspartathydrochlorid

1010 ml entionisiertes Wasser werden auf 6O⁰C erwärmt, worauf j unter Rühren mit einem Magnetrührer 509 ;g' L-Asparginsäure zugesetzt werden. Zu der erhaltenen Dispersion werden 142 g Kalziumhydroxid in Form eines Pulvers portionsweise unter · ständigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt weiter an und die Lösung wird nach etwa 1 h klar. Zu dieser Lösung win eine Lösung von 281 g Kalziumchlorid-Dihydrat in 325 ml Was^ser (35 %ige Lösung) zugegeben. Mit Wasser wird die Konzentr tion, bezogen auf den Komplex,auf 30 % eingestellt. Anschlie^ send wird durch eine G-3 Fritte filtriert und nach der in Bei spiel 1 beschriebenen Weise sprühgetrocknet.

Dabei wird Kalziumaspartathydrochlorid in Form' eines weißen Pulvers in 100 %iger Ausbeute erhalten.

BAD ORIGINAL COPy

- ίο -

Elementaranalyse: C₄H₆ClNO₄Ca-IH₂O (Molekulargewicht 225,64) berechnet: Ca 17,76, Cl 15,71
gefunden: Ca 18,35 , Cl 15,90

der pH-Wert einer 13 gew.~%igen wäßrigen .Lösung der Substanz beträgt 6,64.

Beispiel 4 Herstellung von Zinkaspartathydrochlorid

1025 g entionisiertes Wasser werden in einem Becherglas auf 6O⁰C erwärmt, worauf unter Rühren mit einem Magnetrührer 464 g L-Asparginsäure zugesetzt werden. Der erhaltenen Dispersion werden 142 g Zinkoxid in Form eines Pulvers portionsweise unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt

T5 etwas an, die Lösung wird jedoch nicht klar. Deshalb wird die Temperatur auf etwa 90⁰C erhöht, worauf eine klare Lösung erhalten wird. Durch Zugabe von Wasser wird die Konzentration auf 30 % herabgesetzt.

De^r erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 238 .g Zinkchlorid in 441 ml Wasser (35 %ige Lösung) zugesetzt.Mit Wasser wird die Konzentration, bezogen auf den Komplex, auf 30 % eingestellt. Dann wird durch eine G-3 Fritte filtriert und nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise sprühgetrocknet. Dabei wird Zinkaspartathydrochlorid in Form eines weißen Pulvers in 100 %iger Ausbeute erhalten.

Elementaranalyse: C₄HgClNO₄Zn (Molekulargewicht 232,92) berechnet: Zn 28,07, Cl 15,22 '
gefunden: Zn 28,39, Cl 14,77

der pH-Wert einer 13 gew.-%igen wäßrigen Lösung der Substanz beträgt 4,2.

11

Beispiel Herstellung von Magnesiumaspartathydrochlorid

541 g L-Asparaginsäure werden in 1016 ml entionisiertem Wasser in einem Becherglas unter Rühren dispergiert, wobei auf 60°C erwärmt wird. Zu dieser Dispersion werden 592 g einer 25 gew.-%igen Salzsäure und anschließend 164 g Magnesiumoxid als Pulver zugesetzt urfd gerührt. Nachdem eine klare Lösung erhalten worden ist, wird diese in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise filtriert und unter Gewinnung von Magnesiumaspartathydrochlorid in Form eines weißen Pulvers in 100 %iger Ausbeute sprühgetrocknet. Die erhaltene Substanz ist mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Substanz identisch.

Claims

Patentanwälte · European Patent Attorneys Dr. w. Müller-Bore f

Dr. Paul Deufel

Dipl.-Chem., Dipl.-Wirtsdi.-Ing.

Dr. Alfred Schön

Dipl.-Chem.
Dr. M(Uler-Bor6 und Partner- POB 880720 · D-BOOO MUnchon 89

Werner Hertel

Dipl.-Phys.

Dietridi Lewald

Dipl.-Ing.

Dr.-Ing. Dieter Otto

Dipl.-Ing.

V 1037

Verla-Pharm Arzneimittelfabrik
Apotheker H.J. v. Ehrlich, GmbH & Co, KG, Tutzing

Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen aus Aminodicarbonsäuren, zweiwertigen Metallionen

und Haloqenidionen

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen aus Aminodicarbonsäureionen, zweiwertigen Metallionen und Halogenidionen der Bruttozusammensetzung 1:1:1 durch direktes Vereinigen der Komponenten in wäßriger Lösung und überführen in die feste Form durch Sprühtrocknen, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterialien Aminodicarbonsäuren,die Oxide, Hydroxide und/oder Carbonate von Erdalkalimetallen oder zweiwertigen Schwermetallen sowie Halogenide dieser Metalle und/oder Halogenwasserstoffsäuren eingesetzt werden.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst die wäßrige Lösung oder Suspension der Aminodipcarbonsäure mit Oxid, Hydroxid und/oder Carbonat des Erdalkali- oder Schwermetalls umgesetzt und dann das Metallhalogenid und/oder die Halogenwasserstoffsäure zugegeben wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminodicarbonsäure Glutaminsäure oder Asparginsäure verwendet wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Erdalkalimetalloxide, -hydroxide oder -carbonate und -halogenide diejenigen von Magnesium, Kalzium oder Strontium verwendet werden,
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxide, Hydroxide, Carbonate sowie Halogenide von zweiwertigen Schwermetallen diejenigen von Zink, Eisen, Mangan, Kobalt, Kupfer oder Cadmium verwendet werden.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallhalogenide Chloride, Bromide oder Jodide verwendet werden.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge-

kennzeichnet, daß als Halogenwasserstoffsäure Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure und/oder Jodwasserstoff säure verwendet wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsmaterialien in die wäßrige Lösung bei Temperaturen zwischen 20 und 90⁰C eingeführt werden.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Sprühtrockung bei Temperaturen zwischen 20 und 500⁰C, insbesondere 80 und 300⁰C, durchgeführt wird.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Komplexe aus zwei oder mehreren Metallen und/oder Halogeniden hergestellt werden.
11. Aspartathydrohalogenide bzw.Glutamathydrohalogenide von 2-wertigen Schwermetallen.
12. Aspartathalogenide bzw. Glutamathydrohalogenide von Zink, Cadmium, Eisen, Kupfer, Mangan und Kobalt.
13. Aspartathydrohalogenide bzw. Glutamathydrohalogenide, die eines oder mehrere Erdalkalimetalle in Kombinatione mit einem oder mehreren 2-wertigen Schwermetallen und/oder einem oder mehreren Halogeniden enthalten.
14. Aspartathydrohalogenide bwz. Glutamathydrohalogenide, die eines oder mehrere 2-wertige Schwermetalle und/ oder eines oder mehrere Halogenide enthalten.
15. Verwendung der gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 hergestellten Komplexe bzw. der Komplexe der Ansprüche 11 bis 14 als Zusätze zu Tierfutter in fester Form oder in Form wäßriger Lösungen.