DE3231072A1 - Verfahren zur herstellung von cyanoheterocyclen - Google Patents

Description

• Beschreibung
• Heterocyclische NOxide wie Pyridin-, Chinolin-, Isochinolin- oder Pyrimidin-N-oxid lassen sich nach O-Alkylierung oder Acylierung und anschließender Behandlung mit wäßriger Cyanidlosung in die entsprechen den 2- oder 4-substituierten Cyanoverbindungen umwandeln. Bei den weniger reaktiven Pyridin-N-oxiden entstehen oft nur in schlechten Ausbeuten Gemische von 2- und 4-Cyanoverbindungen (E. Ochiai, Aromatic Amine Oxides, Elsevier Publishing Co., Amsterdam 168, A.R. Katsitzky, J,M, Lagowski, Chemistry of the Heterocyolic N-Oxides, Academic Press London-New York 1971).
• Es wurde nun gefunden, daß sich heterocyclische NOxide nur in einer Reaktionsstufe und in hohen Ausbeuten selektiv in die entsprechenden 2-Cyanoheterocyclen umwandeln lassen, wenn man die heterocyclischen N-Oxide entweder mit Trimethylsilylcyanid ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel erhitzt bzw. ökonomischer das heterocyclische N-Oxid mit einem Alkalicyanid und Trimethylsilylchlorid in einem polaren Lösungsmittel erhitzt, d. h. das Trimethylsilylcyanid in situ erzeugt.
• Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Herstellung von Cyanoheterocyclen der allgemeinen Formel I worin W, X, Y und Z ein Stickstoffatom, den Rest CH oder den Rest CR1 bedeutet und R1 eine Cyanogruppe, eine Gruppe -OR2 mit R2 als geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen, als Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl, eine Gruppe -COOR3 mit R als geradkettigen oder verzweigten 3 Kohlenwasserstoffrest mit 3-10 C-Atomen, als Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Naphthyl oder Heteroaryl oder eine Gruppe -CONR4R5 mit R4 und R5 als Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl oder R4 als Wasserstoff und R5 als -COR6 oder -SO2R6 mit R6 in der Bedeutung von R2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Oxid der allgemeinen Formel II mit den für W, X, Y, Z und R1 angegebenen Bedeutungen mit Trimethylsilylcyanid umsetzt.
• Die N-Oxide der allgemeinen Formel II werden entweder ohne LUeungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon usw., bevorzugt in Dimethylformamid, mit ca. 2-3 Äquivalenten Trimethylsilylcyanid bzw. mit einem Alkalicyanid, wie Natrium- oder Kaliuseyanid, mit TriXethy chlorsilan in einem inertenpolaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon, z.B. auch in Gegenwart- eines Phasen-R 0 transferkatalysators wie z.B. Adogen 464 bei 50-250°C, bevorzugt bei 70-1800C, umgesetzt, wobei sich nach Literaturangaben (S.Hiinig, Synthesis 1979, 522) Trimethylsilylcyanid in situ bildet, so daß sich die Darstellung des teuren und relativ instabilen Reagenzes erübrigt.
• Die Reaktionen verlaufen schneller und in höheren Ausbeuten, wenn man sie in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Tripropyl-, Tributyl- sowie Diisopropylthylamin bzw. DBN oder DBU durchführt.
• Als Kohlenwasserstoffreste R2, R3, R4, R5 und R6 verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen gemeint, wie beispielsweise Methyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, pentyl, Neopentyl, Hetyl, Hexyl, Decyl.
• Die Alkylgruppen R2, R3, R4, R5 und R6 können gegebenenfalls 1- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamino und Trialkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor-oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, hthoxy.
• Als bevorzugte Alkylgruppen R2, R3, R4, R5 und R6 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
• Als Arylgruppen R2, R3, R4, R5 und R6 kommen sowohl substituierte als auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
• Die Aralkylgruppe R2, R R4, R5 und R6 kann 7-10, vorzugsweise 7 und 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als Ar-Reste kommen unsubstituiertes Phenyl und substituiertes Phenyl in Betracht. Die Substituenten entsprechen den der Arylgruppen. Als -alkyl-reste kommen geradkettige und verzweigte Alkylenreste mit 1-4 C-Atomen in Betracht.
• Als heterocyclische Gruppen R2, R3, R4, R5 und R6 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens l-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.
• Die Cycloalkylgruppe R2, R3, R4, R5 und R6 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methly-cyclohexyl und Adamantyl.
• Das Verfahren hat weiterhin den Vorteil, daß reaktive Gruppen wie Hydroxyl, Carboxyl und Aminogruppen während der Reaktion silyliert und dadurch geschützt werden. Diese Silylierung erleichtert auch die Aufarbeitung, da sich die meisten persilylier ten Endprodukte nach Zusatz von Eiswasser durch Extraktion mit Hexan oder Toluol leicht von polaren Lösungsmitteln wie N-Methylpyrrolidon abtrennen lassen.
• Als Ausgangsverbindungen II kommen folgende N-, 0- oder S-haltige heterocyclische N-Oxide, bestehend aus 1 Ring oder einem annelierten Ringsystem, in Betracht; Pyridin-N-oxide, Pyridazin-N-oxide, Pyrimidin-N-oxide, Pyrazin-N-oxide, Chinolin-N-oxide, Isochinolin-N-oxide, Acridin-N-oxide, ß- oder l(-Carbolin-N-oxjde, Purin-N-oxide usw.
• Heterocyclische N-Oxide, die die genannten reaktiven Gruppen csnthaltenalassen sich nach den eingangs erwähnten herkömmlichen Methoden nur schlecht in die entsprechenden Cyanderivate umwandeln, da nach den bekannten Methoden zuerst die N-Ofldgruppierung acyliert oder alkyliert werden muß, wobei gleichzeitig die reaktive-Gruppe acyliert oder Alkyliert wird, während nach dem erfindungsgemäß.n Verfahren die reaktiven Gruppen durch die sehr leicht abßpaltbare.
• Silylgruppe geschützt werden.
• Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich z.B. aus 3-Eydroxypyridin-N-oxid in ca. 80% Ausbeute das noch nicht beschriebene 5-Hydroxy-2-cyanopyridin herstellen, das ein wertvolles Ausgangsmaterial z.B. für die Synthese von Analoga der Fusarinsäure darstellt (DOS 29 11 492 und DAS 27 43 944).
• Beispiel 1 2-Cyano-5-phenoxy-pyridin Zu einer Suspension von 5,6 g 5-Phenoxy-pyridin-N-oxid (Herstellung beschrieben in US 4.212.90), 2,94 g Natriumcyanid und 20,8 ml Triethylamin in 40 ml als N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden unter Rühren und Wasserkühlung innerhalb von 1 h 15,1 ml Trimethylchlorsilan zugetropft und die Reaktionsmischung auf 110-120 Ölbad-Temperatur 8 h lang erwärmt. Nach Abkühlen auf 240, Filtration der Salze und Nachwaschen mit 50 ml DMF wurde das Filtrat eingeengt und in Hexan-Essigester (9:1) an Aluminiumoxid (A II) chromatographiert. Ausbeute 4,27 g (73 % der Theorie) von Schmelzpunkt 84-850, Beispiel 2 2-Cyano-5-hydroxymethyl-pyridin Analog zu Beispiel 1 erhielt man aus 3t75 g3-Hydroxymethylpyridin-N-oxid /ñach S. Furuoka in Yakugaku Zasshi 78, 957 (1968)72,69 g (67 °% der Theorie) von Schmelzpunkt 78-790, Beispiel 3 2-Gyanc )-carboxamidopyridin Zu einer Suspension von 4,14 g (30 m mol) Nicotinsäureamid-N-oxid 4,41 g (90 m mol) Natriumcyanid und 25,1 ml (180 m mol) Triethylamin in 150 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden 19,02 ml (150 m mol) Trimethylchlorsilan unter Rühren innerhalb von 45 min. zugetropft und anschließend 12 h unter Wasserausschluß gekocht. Nach Abkühlen, Filtration und Nachwaschen mit 40 ml DMF wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und der braune:, teils kristalline Rückstand mit 40 ml H2 0 auf ca. 400 erwärmt, gekühlt und das ausgefallene Endprodukt abfiltriert und mit 20 ml H20 gewaschen. Nach Umkristallisation aus 120 ml Methanol-H20 (1:1) unter Zusatz von Tierkohle und Einengen wurden in mehreren Portionen 3,1 g (7ob3 %) reines 2-Cyano-5-carboxamido-pyridin vom Schmp. 243-2500 (zers.) isoliert.
• Beispiel 4 2 ,3-Dicyanopyridin und 2, 5-Dicyanopyridin Zu einer Suspension von 5,4 g (45 m mol) 3-Cyanopyridin-N-oxid, 6,61 g (135 m mol) Natriumcyanid und 25 ml (180 m mol) Triethylamin in 100 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) wurdenunter Rühren 17,13 ml (135 m mol) Trimethylchlorsilan innerhalb von 10 min. unter Rühren zugetropft und anschließend 8 h bei 100-l050Ölbadtemperatur am Rückfluß gekocht. Danach konnten im Dünnschichtchromatogramm (System Toluol - Essigester = 1:1) nur noch Spuren Ausgangsmaterial nachgewiesen werden. Nach Abkühlen wurden die Salze abfiltriert, mit wenig DMF nachgewaschen und das Filtrat bei 12 mm Vakuum eingeengt. Den Rückstand schüttelte man mit 150 ml CH2C12 und 50 ml eiskalter 2 N NaOH-Lösung und extrahierte die wässerige Phase noch zweimal mit jeweils 50 ml CH2C12. Die vereinigten CH2C12-Extrakte wurden nach Trocknung eingeengt.Das ölige Rohprodukt (7,7 g) chromatographierte man in Toluol an einer Säule von 220 g Silicagel, wobei nach Elution mit Toluol-Essigester (9:1) zuerst 2,5-Dicyanopyridin (Rf = 0,56) und nach weiterer Elution 2,3-Dicyanopyridin (Rf = 0,41) erhalten wurde. Kristallisation der reinen und einfache fraktionierte Kristallisation der Mischfraktionen aus Ather-Hexan ergaben ca. 1,6 g (27,5 %) reines 2,5-Dicyanopyridin vom Schmpt. 102,50 und ca. 3,1 g (53,4 %) 2,3-Dicyanopyridin vom Schmpt. 79150.

Claims (1)

1. Pat entanspruch Verfahren zur Herstellung von Cyanoheterocyclen der allgemeinen Formel I worin W, X, Y und Z ein Stickstoffatom, den Rest CH oder den Rest CR1 bedeutet und R1 eine Cyanogruppe, eine Gruppe -OR2 mit R2 als geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen, als Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl, eine Gruppe -COOR3 mit R3 als geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-10 C-Atomen, als Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Naphthyl oder Heteroaryl oder eine Gruppe -CONR4R5 mit R4 und R5 als Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl oder R4 als Wasserstoff und R als 5 -COR6 oder -S02R6 mit R6 in der Bedeutung von R2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Oxid der allgemeinen Formel II mit den für W, X, Y, Z und R1 angegebenen Bedeutungen mit Trimethylsilylcyanid umsetzt.