DE3223877A1 - Isocarbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Isocarbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
T 53488 ·
Beschreibung'
Die Erfindung betrifft Isocarbostyrilderivate urid deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Isocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel
OH
I
0-CH2-CH-CH2-NH-R
(D
H ^H
15
15
worin R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt.
Die Isocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze gemäß der Erfindung weisen eine
starke ß-adrenerg-blockierende Wirkung auf und sind neue Verbindungen, die geeignet sind zur Behandlung von Herzerkrankungen,
zum Beispiel Hypertension, Stenocardie und Arhythmie.
Als eine Verbindung mit ß-adrenerg-blockierender Wirkung
und geeignet zur medizinischen Behandlung einer Erkrankung wie Hypertension war bisher beispielsweise 4- (3-tert .-rButylamino-2-hydroxy)
-propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid
der Formel
OH ^CH3
OCH-CH-CH-NH-C CH-HCl
ι 2 2 \
^>^/^ CH3
bekannt (vgl. GB-PS 1 501 149).
Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbindung,
die eine stärkere pharmakologische Wirksamkeit als
die vorstehende bekannte Verbindung aufweist und es hat sich im Rahmen umfangreicher Untersuchungen gezeigt, daß
die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel'
]Q I eine stärkere ß-adrenerg-blockierende Wirkung bei längerer
Wirkungsdauer und niedriger Toxizität aufweisen.
"Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung der Isocarbostyrilderivate bereitgestellt, das darin besteht, 4-Hydroxyisocarbostyril der
Formel
OH
(II) 20
mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel
CH-CH-CH-X (III)
\2/ 2·
worin X ein Halogenatom darstellt, umzusetzen unter Bildung eines 4-substituierten IsocarbostyrilderivatB der allgemeinen
Formel
0-CH2-CH-CH 35
r τ λ
(IV)
6
.
.
worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet/ Z ein Halogenatom darstellt
oder Y an Z gebunden sein kann unter Bildung eines Rpoxyringes, und weiter das 4-substituierte Isocarbostyrilderivat
der allgemeinen Formel (IV), das so erhalten wurde, mit einem AmIn der allgemeinen Formel
RNH2 (V)
worin R wie vorstehend definiert ist, umzusetzen, wobei man ein Isocarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) erhält.
Die Säureadditionssalze davon können, falls gewünscht, durch Umsetzung des Derivats mit einer Säure hergestellt werden.
Zum besseren Verständnis wird die 'Herstellung von Isocarbostyrilderivat
en der allgemeinen Formel (I) und von deren Säureadditionssalzen im folgenden genauer beschrieben.
Die Reaktion von 4-Hydroxycarbostyril der Formel (II) mit
einem Epihalogenhydrin der Formel (III) wird in Anwesenheit
einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid/ Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, metallischem
Natrium oder seinem Alkoholat oder einer organischen Base, wie Piperidin und Triäthylamin, ohne Anwendung eines
Lösungsmittels oder unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, z. B. eines niedrigen Alkohols wie Methanol
und Äthanol, eines Äthers wie Tetrahydrofuran und Di- . oxan, eines Amids wie N, N-Dimethylformamid, eines Ketons
wie Aceton oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol und Toluol, durchgeführt. Ein niedriger Alkohol ist
besonders bevorzugt als organisches Lösungsmittel. Die Reaktion kann bei jeder Temperatur von Raumtemperatur bis
zu erhöhter Temperatur durchgeführt werden und wird gewöhnlieh
bei einer Temperatur von 35 bis 70 0C durchgeführt.
Die Reaktionszeit von etwa 1 bis 7 Stunden reicht für den vorstehend angegebenen Temperaturbereich aus.
. Die Menge an Epihalogenhydrin, die für diese Reaktion verwendet wird, ist mindestens das 1-Molfache, vorzugsweise das
2- bis 10-Molfache pro 1 Mol 4-Hydroxyisocarbostyril der
Formel (II). Das bevorzugte Epihalogenhydrin ist Epichlorhydrin oder Epibromhydrin.
Die Isolierung des Produkts der allgemeinen Formel (IV), das aus der Reaktion resultiert,' kann durch Säulenchromatografie
an Siliziumdioxidgel oder Aluminiumoxid und Kristallisation erfolgen. Die Reaktion zwischen dem 4-substituierten
Isocarbostyri !derivat, der Formel (IV) und einem .
Amin der Formel (V) wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels,
beispielsweise eines niedrigen Alkohols wie Methanol und Äthanol, eines Äthers wie Tetrahydrofuran und Dioxan,
eines Amids wie N, N-Dimethylformamid und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol und Toluol durchgeführt. Bei
dieser Reaktion wird das Amin der Formel (V) in einer Menge vom mindestens 1-Molfachen, vorzugsweise 3- bis 5-Molfachen
,pro·1 Mol des 4-substituierten Isocarbostyrilderivats der
Formel (IV) verwendet. Die Reaktion kann auch gegebenenfalls- bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu erhöhter
Temperatur und gewöhnlich bei einer Temperatur.-.im Bereich von 50- bis 100 0C durchgeführt werden. Eine Reaktionszeit
in der Größenordnung von etwa 1 bis 5 Stunden reicht für die Reaktion aus. Es ist möglich, die durch dieses
Verfahren erhaltene Reaktionsmasse unter verringertem Druck zu konzentrieren unter Erzielung des jeweiligen
Produkts als kristallines Salz mit der geeigneten Säure und die Kristalle leicht durch Umkristallisieren zu reinigen.
Als Beispiele für die vorstehenden Salze mit geeigneter Säure können das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Oxalat,
Zitrat und Tartrat genannt werden.
Isocarbostyrilderivate der vorstehenden allgemeinen Formel
(I) umfassen als typische Verbindungen
4-(3-tert--Butylamirio-2-hydroxy)-propoxyisocarbostyrilhydrochlorid,
4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxyisocarbostyri1-hydrochlorid
und 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyisocarbostyril-hydrochlorid.
Isocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) weisen,-wie
aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, beim Mensehen
oder in tierischen Körpern die gleiche pharmakologische
Wirkung auf wie die bekannten 2-Methylderivate.
OCH0CIiCH JSf H-1 Bu
ι 2i 2
OCH-CHCH. JiH-tBu'
I (bekannte Verbindung
II (erfindungsgemäße Verbindung)
ß-blockierende Wirkung in vivo
Verb. I
100
100
Verb. II 250
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. ·
Ein Gemisch von 1,30 g 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-isoearbostyril,
2,19 g tert.-Butylamin und 15 ml Methanol wurde unter
Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Nach dem Zusatz von
Methanol zu dem Konzentrat wurde die Lösung weiter unter
verringertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Aceton gelöst, wozu eine 6 n-Chlorwasserstoff-Isopropylalkohol-Lösung
gefügt wurde, um leicht anzusäuern. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren
entnommen, mit Aceton gewaschen und anschließend im
Vakuum getrocknet. Die Kristalle wurden aus einer gemischten Lösung von Methanol-Aceton umkristallisiert unter BiI-dung von 1,38 g 4-(3~tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxyisocarbostyril-hydrochlorid als weißes kristallines Pulver .vom Fp. 218-223 DC.
Vakuum getrocknet. Die Kristalle wurden aus einer gemischten Lösung von Methanol-Aceton umkristallisiert unter BiI-dung von 1,38 g 4-(3~tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxyisocarbostyril-hydrochlorid als weißes kristallines Pulver .vom Fp. 218-223 DC.
IR (cm"1)(Nujol): 3300, 3200, 1650, 1640, 1610
NMR (DMSO-dg): S 1 ,36 (9H, s),£3,18 (2H, breit),
NMR (DMSO-dg): S 1 ,36 (9H, s),£3,18 (2H, breit),
£4,10 (2H, breit), <T4,33 (1H, breit),
£ 4,84 (1H7 breit, verschwand durch Zusatz von D„O), S 6,83 (1H, s),
£7,37-8,40 (4H, m) , <f9,05 (2H, breit, . verschwand durch Zusatz von D3O),
£7,37-8,40 (4H, m) , <f9,05 (2H, breit, . verschwand durch Zusatz von D3O),
<fi1,20(1H, s, verschwand durch Zusatz
von D2O).
Ein Gemisch von 1,3Og4-(2,3-Epoxy)-propoxy-isocarbostyril,
2,18 g sec.-Butylamin und 2 0 ml Methanol wurde 3 Stunden^
unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde
' in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt und man er-
unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde
' in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt und man er-
hielt 1,22 g 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-
isocarbostyril-hydrochlorid als weißes kristallines Pulver vom Fp. 173-175 0C.
IR (cm~1)(Nujol): 3340, 3170, 1690, 1650, 1608
NMR (DMSO-dg): 60,92 (3H, t, J=7Hz), £i,30 (3H, d,
NMR (DMSO-dg): 60,92 (3H, t, J=7Hz), £i,30 (3H, d,
J=7Hz), S 1,36-2,20 (2H, m), 6 3,20
(3H7 breit), 6 4,00 (2H, breit),
& 4,36 (2H, breit), & 5,35 (1H, breit,
(3H7 breit), 6 4,00 (2H, breit),
& 4,36 (2H, breit), & 5,35 (1H, breit,
verschwand durch Zusatz von D-O), S 6,87 (1H, s), 6 7,37-8,40 (4H, m) ,
S 9,00 (2H, breit, verschwand durch·
Zusatz von D2O), 6 11,10 (1H, s, ver-.
schwand durch Zusatz von D0O).
Ein Gemisch von 1,30 g 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-isocarbostyril,
2,56 ml Isopropylamin und 20 ml Methanol wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde .
in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt und man erhielt 1,18 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyisocarbostyril-hydrochlorid
als weißes kristallines Pulver vom Fp. 188-193 0C.
IR (cm~1 ) (NUjOl) : 3350, 3170, 169O7 1650, 1608
NMR (DMSO-d6): J 1,32 (6H, d, J=6Hz), 6 3,20 (2H,
breit), <$3,40 (IH, breit), £.4,05 (2H,
breit), ό 4,43 (1H, breit), £ 6,03. (1H,
breit, verschwand durch Zusatz von D9O), 6 6,83 (1H,.s), 6 7,38-8,35' (4H, m) ,
6 9,05 (2H, breit, verschwand durch Zu
satz von D9O), 6 11,18 (1H, breit, yerschwand
durch Zusatz von D„0) .
16,1 g 4-Hydroxyisocarbostyril wurden in 160 ml Methanol
suspendiert, 21,1 g 28 % Natriummethylat wurden zur Auflösung zugesetzt und anschließend wurden 68,5 g Epibromhydrin
zugefügt und es wurde 1 Stunde bei einer Innentemperatur von 60 0C gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschließend unter verringertem Druck konzentriert
und der erhaltene Rückstand wurde durch Zusatz von Wasser und Chloroform extrahiert. Die so erhaltene ·
Chlorofornischicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. 11,8 g
des Rückstands wurden in einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform und Methanol (19:1) gelöst, über einer
Säule, die mit 100 g Siliziumdioxidgel gefüllt war, chromatografiert unter Erzielung von 5,0 g der Hauptfraktion.
Die Fraktion wurde anschließend in einem gemischten Lösungsmittel von Methanol und Chloroform (1:1) gelöst und nach
Zusatz von Aceton zur Ausfällung von Kristallen gekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtrieren entnommen und anschließend
im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4,0 g 4-(2,S-EpoxyJ-propoxy-isocarbostyril vom Fp. 145-149 0C.
IR (cm~1) (Nujol) : 1690, 1650,-1610
NMR (CDCl3): 6 2,67-3,05 (2H,. m) , £ 3,25-3,57 (1H,
m) , i3,67-4,40 (2H, m) , <5 6,78 (1H, s) ,
<i7,35-8,55 (4H, m) , >$ 12,30 (1H, s,
verschwand durch Zusatz von D~O).
Die Fraktionen, die beim anschließenden Eluieren der Säule erhalten wurden, wurden in einem gemischten Lösungsmittel
von Methanol und Chloroform (1:1) gelöst, und zu der Lösung wurde dann Aceton zur Ausfällung von Kristallen
gefügt. Die Kristalle wurden durch Filtrieren entnommen und im Vakuum getrocknet unter Erzielung von 0,7 g
4-(3-Brom-2-hydroxy)-propoxyxsocarbostyrxl vom Fp. 197-2 00 0C.
; ■
IR (cm~1) (Nujol) : 3310, 2950, 1655, 1605
NMR (DMSO-d,-) : <i3,67 (2H, d, J=4Hz), <f 4,00 (2H, d/
J=4Hz),S 4,13 (1H, breit), J 6,80 (1H, s), 61,33-8,35 (4H, m) , ef 10,89 (1H,
-s).
Claims (9)
- T 5348810 NISSHIN FLOUR MILLING CO., LTD. 19-12, Nihonbashi-Koami-cho, Chuo-ku, Tokyo / Japan15. Isocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel20 Patentansprüche1 .J Isocarbostyrilderivate der allgemeinen FormelOH30 worin R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 2. Isocarbostyri!derivat nach Anspruch 1,.in der Form eines Säureadditionssalzes mit einer anorganischen ^ . oder organischen Säure.
- 3. Isocarbostyrilderivat nach Anspruch 2, in dem die anorganische oder organische Säure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure ist.
- 4. 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxyisocarbostyrilhydrochlorid.'
- 5. 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxyisocarbostyril-hydrochlorid.
- 6. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyisocarbostyrilhydrochlorid.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Isocarbostyrilderivaten der allgemeinen FormelOH-j0-CH2-CH-CH2-NH-Rworin R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxyisocarbostyril der Formel 30OHmit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen FormelCH0-CH-CH0X\2/ " 2worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt unter Bildung eines 4-substituierten IsocarbostyriIderivats der allgemeinen Formel1015worin Y eine Hydroxygruppe darstellt und Z ein Halogenatom bedeutet oder Y an Z gebunden sein kann unter Bildung eines Epoxyringes; und weiter das vorstehend erwähnte 4-sübstituierte Isocarbostyrilderivat mit einem Amiη der allgemeinen FormelRNH2,worin R wir vorstehend definiert ist, umsetzt.25
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Menge an Epihalogenhydrin im Bereich von 1 bis 10 Mol pro "!Mol des 4-Hydroxyisocarbostyrils verwendet und eine Menge an Amin im Bereich von 1 bis 5 Mol pro 1 Mol 4-substituiertes Isocarbostyrilderivat verwendet.
- 9. Arzneimittel, enthaltend eines der Isocarbostyrilderivat e nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.35
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56097430A JPS57212161A (en) | 1981-06-25 | 1981-06-25 | Isocarbostyril derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3223877A1 true DE3223877A1 (de) | 1983-01-13 |
| DE3223877C2 DE3223877C2 (de) | 1990-08-30 |
Family
ID=14192175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823223877 Granted DE3223877A1 (de) | 1981-06-25 | 1982-06-25 | Isocarbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4517365A (de) |
| JP (1) | JPS57212161A (de) |
| DE (1) | DE3223877A1 (de) |
| GB (1) | GB2101990B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0113910A1 (de) * | 1982-12-24 | 1984-07-25 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isocarbostyrilderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten |
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|---|---|---|---|---|
| JPS6019715A (ja) * | 1983-07-12 | 1985-01-31 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 安定なイソカルボスチリル製剤 |
| JPH02255618A (ja) * | 1989-03-28 | 1990-10-16 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 緑内障治療剤 |
| US5252583A (en) * | 1989-03-28 | 1993-10-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isoquinoline derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| DK0389995T3 (da) * | 1989-03-28 | 1995-07-03 | Nisshin Flour Milling Co | Isoquinolinderivater til behandling af glaukom eller okular hypertension |
| JP3141051B2 (ja) * | 1992-10-09 | 2001-03-05 | 日清製粉株式会社 | 抗動脈硬化剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631080A1 (de) * | 1975-07-11 | 1977-01-27 | Nisshin Flour Milling Co | 4-(3-substituierte-amino-2-hydroxy) propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039874A (en) * | 1963-08-23 | 1966-08-24 | Bellon Labor Sa Roger | New isoquinoline derivatives |
| US4129565A (en) * | 1975-07-11 | 1978-12-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isocarbostyril derivatives |
| JPS57163367A (en) * | 1981-04-01 | 1982-10-07 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Isocarbostyryl derivative |
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-
1982
- 1982-06-22 US US06/390,977 patent/US4517365A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1982-06-25 DE DE19823223877 patent/DE3223877A1/de active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631080A1 (de) * | 1975-07-11 | 1977-01-27 | Nisshin Flour Milling Co | 4-(3-substituierte-amino-2-hydroxy) propoxy-2-alkyl-isocarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
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| EP0113910A1 (de) * | 1982-12-24 | 1984-07-25 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isocarbostyrilderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| US4517365A (en) | 1985-05-14 |
| JPS57212161A (en) | 1982-12-27 |
| DE3223877C2 (de) | 1990-08-30 |
| GB2101990B (en) | 1985-03-06 |
| JPS6355512B2 (de) | 1988-11-02 |
| GB2101990A (en) | 1983-01-26 |
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