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Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-
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carbonsäureestern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 5-Chlor- 1H-tetrazol-1-carbonsäureestern.
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Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung sind bekannt (Can.J.Chem.1969,
47 (5), 713-19; US-PS 3,468,874). Diese Verfahren verwenden in 5-Stellung mit Alkyl,
Alkoxy, Amin, Halogen, Mercapto etc. substituierte Tetrazol als Ausgangsmaterial,
die nicht einfach zugänglich und in der Herstellung gefährlich sind. Die anschlie.Rende
Umsetzung mit Halogencarbonsäureestern fiihrt zu einem Isomerengemisch, in dem die
Carbonsäureester-Gruppe an verschiedenen Positionen des Ringes auftritt.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens,
welches eine technisch einfache und für die Sicherheit unbedenkliche Her-
Herstellung
von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-carbonsaureester in hoher Reinheit ermöglicht.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1H-Tetrazol-1-carbonsaureestern
der allgemeinen Formel
worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff, n die Zahlen
1 bis 4 und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß der entsprechend substituierte Dichlorisonitrilcarbonsäureester der Formel
worin R1, n und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einem Metallazid der Formel
MeN3, worin Me = Kalium, Natrium oder Ammonium bedeutet, umgesetzt und das Reaktionsprodukt
isoliert wird.
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Die substituierten Dichlorisonitrilcarbonsäureester sind Abkömmlinge
von aliphatischen Aminocarbonsäureestern, d.h. des Aminoessigsäureesters und seiner
Homolog n.
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Die im Produkt und Ausgangsstoff enthaltene Gruppe (CHR1)n kann an
einem oder mehreren der C-Atome den Substituenten R1 im Sinne -CH3 oder C2H aufweisen,
von denen -CH3 bevorzugt ist. Bevorzugt bedeutet n = 1
und die Gruppe
dann -CH2-,oder n=2 und die Gruppe dann H3C-CH2-oder -CH2-CH2-, für bestimmte Fälle
auch n=3 und die Gruppe dann bevorzugt -CH2-CH2-CH-.
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Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 10 bis 100, vorzugsweise 30
bis 900C, sehr bevorzugt bei der Siedetemperatur des Rexktionsgemisches im Bereich
von 50 bis 900C durchgeführt werden.
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Bevorzugt werden äquimolare Mengen der Dichlorverbindung der Formel
II und des Plkaliazids eingesetzt.
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Der Dichlorisonitrilcarbonsäureester der Formel TI kann nach bekannten
Verfahren, insbesnndere aus N-Formyl-aminocarbonssä.ureeatern der Formel
worin R1, n und R2 die gleiche Bedeutung haben, durch Reaktion mit Chlor oder chlorabspaltenden
Verbindungen in Thionylchlorid erhalten werden.
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Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel II mit einem Alkalimetallazid
in Wasser oder einem Wasser enthaltenden Verdünnungsmittel wie beispielsweise Wasser/Dimethoxyäthan,
Wasser/Aceton oder Wasser führt in nahezu quantitativer Ausbeute zu den Produkten
der Formel I.
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Die Herstellung von Tetrazolen mit Arylsubstituentn in 5-Stellung
wird in J.Org.Chem. 32, (1967), 3580/92 aus den stabilen Arylisocyaniddichloriden
durch Umsetzung mit Natriumazid beschrieben. Es war iiberraschend, daß gemaß der
Erfindung die viel lsbileren Dirhleris-
nitrilcarbnnaäureester der
Formel TT dieser Raktinn zugängig sind und erheblich bessere, namGich nahezu quantitative
Ausbeuten ergeben. tJberraschend erfnlgt weder Hydrolyse des Chloratoms in 5-Stellung
oder der Carbonester-Gruppe in 1-Stellung, noch deren Substitution durch eine Azidogruppe.
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Die Umsetzung der Stoffe der Formel II erfolgt bevorzugt in inerten
Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, zweckmärjig durch Eintropfen in Wasser oder einer
Mischung aus Wasser und einem inerten organischen Lösungs-oder Verdünnungsmittel,
das das Metallazid gelöst enthält. Geeignete organische Lösungs-oder Verdünnungsmittel
sind Äther, wie Dimethoxyethan, Ketone, wie Aceton Die bei tiefen Temperaturen entstehenden,
sehr zersetzlichen Monazide bzw. Diazide entstehen nach unserer Verfahrensweise
nicht.
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Nrch der Umsetzung wird aus dem Reaktinnsgemisch, beispielsweise nach
Abdestillieren des organischen Verdünnungsmittels und Abkühlen der verbliebenen
Wasserphase auf 100C, das Produkt kristallisiert. Man erhält ohne weitere Reinigung
5-Chlor-tetrazol-1-carbonsäureester in hervorragend reiner Form und in hohen Ausbeuten.
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Die verfahrensgemäß hergestellten Prndukte lassen sich nach Austausch
des in 5-Stellung vorhandenen Chloratoms gegen anderweitige Substituenten als Seitenketten
für den Aufbau von Penicillinen und Cephalosporinen einsetzen und sind somit wertvolle
7wischenprodukte.
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Das Chloratom kann nach bekannten Methoden beispielsweise durch andere
Substituenten wie Hydroxyl, Nitril, Amin, Alkoxyl oder Mercapto, sowie deren Alkylierungsprodukte
(-S-CH2-COOR, -SR, -SAc) ersetzt werden.
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Beispiel A Dichlorisonitril-essigsäure-ethylester (Ausgangsstoff)
In einem mit vier Aufsätzen versehenen 2000 ml Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer,
Riickf1uQkühler und zwei Tropftrichtern, wird ein Gemisch vnn 12On ml S0C12 und
20 ml SO2Cl2 auf Siedvfemperatur erwärmt und in diese Lösung gleichzeitig 232 ml
(262 g = 2 Mole) N-Formylglycinethylester und 15n ml SO2Cl2 (insgesamt 200 ml =
233,4 g = 2,47 Mole) zugetropft. Danach wird die Reaktionslösung zwei Stunden bei
der angegebenen Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das S0Cl2 unter Normaldruck,
zuletzt bei Wasserstrahlvakuum abgezogen. Die anschließende Destillation bei Kp12
= 93 bis 960C ergab 348 g = 94,5 % d. Theorie Dichlorisonitril-essigsäureethylester
der Dichte nD20 = 1,4675.
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Die GC-Reinheit betrug: 96,8 %.
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Der verwendete N-Formylglycinethylester kann aus Glycinethylester-hydrochlorid
und 1,1 Mol Formamid in Toluol erhalten werden.
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Beispiel 1 5-Chlor-tetrazol-1-essigsäureethylester der Formel I In
einem mit drei Aufsätzen versehenen 1000 ml Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer und
Rückflußkühler, wird ein Gemisch von 48,75 g (0,75 Mole) Natriumazid in einer Lösung
von 180 ml Wasser und 360 ml 1,2-Dimethoxyethan auf Siedetemperatur von etwa 800C
erhitzt. In diese Lösung werden 108 ml (1,38 g = 0,75 Mole) Dichlorisonitril-essi
gsäure-ethylester der Formel II innerhalb einer Stunde 7uzetr-pft und danach die
Reaktionslösung 1 Stunde auf Rückflußtemperatur
gehalten. Zur Aufarbeitung
werden etwa 330 ml Dimethoxyethan abgezogen, die im Kolben verbliebene Lösung mit
100 ml Wasser versetzt und gekühlt. Bei 400C wurde die Lösung angeimpft und weiter
auf 150C gekühlt, worauf sich nahezu farblose Kristalle abscheiden, die durch Absaugen
isoliert und im Vakuum über Aetzkali getrocknet werden.
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Es wurden 133,2 g Produkt (93,3 % d.Theorie) vom Festpunkt 56,50C
und gaschrorn?tographischer Reinheit von über 99 % erhalten.
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Beispiel 2 In der in Beispiel 1 genannten Apparatur wird ein Gemisch
von 48,75 g (0,75 Mole) Natriumazid in 180 ml Wasser und 360 ml Aceton im Kolben
vorgelegt und in diese Lösung bei 250C 108 ml (1,38 g = 0,75 Mole) Dechlorisonitril-essigsäure-ethylester,
verdünnt mit 100 ml Aceton zugetropft und danach die Reaktionslösung 1 Stunde auf
Rückflußtemperatur gehalten. Die Aufarbeitung erfolgte entsprechend Beispiel 2.
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Erhalten wurden 129 g Produkt (90,3 % d.Theorie) vom Fp.: 56.50C.
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Beispiel 6 5-Chlor-tetrazol-1-propionsäureethylester In einem 1000
ml Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer,
wird ein Gemisch von 32,5 g (0,5 Mole) Natriumazid in 120,0 ml Wasser und 240 ml
Dimethoxyäthan auf Siedetemperatur - etwa 80 0C erhitzt - und in diese Lösung
103,1
g (Gehalt 96ig = 0,5 Mole) Dichlorisonitrilpropionsäureäthylester innerhalb einer
Stunde zugetropft und danach die Reaktionslösung 1 Stunde auf Rückflußtemperatur
gehalten.
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Anschließend wurde bis Kp = 91°C weitgehendst das Dimethoxyäthan abgezogen.
Beim Kühlen der wässerigen Reaktionslösung auf 10 0C schied sich eine ölige Schicht
ab, die abgetrennt wurde. Die wässerige Phase wurde noch zweimal mit je 100 ml Äther
ausgeschüttelt und danach verworfen. Die ölige Phase und die Ätherextrakte wurden
vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend nach dem Filtrieren des
Trockenmittels destillativ aufgearbeitet. Bei Kpg 1 = 63 bis 60C wurde eine Fraktion
von 92,0 g = 90 % d. Theorie erhalten.