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DE3205169A1 - Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE3205169A1
DE3205169A1 DE19823205169 DE3205169A DE3205169A1 DE 3205169 A1 DE3205169 A1 DE 3205169A1 DE 19823205169 DE19823205169 DE 19823205169 DE 3205169 A DE3205169 A DE 3205169A DE 3205169 A1 DE3205169 A1 DE 3205169A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
acid addition
addition salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823205169
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr. 4153 Reinach Gull
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH121081A external-priority patent/CH645894A5/de
Priority claimed from CH121181A external-priority patent/CH645895A5/de
Application filed by Sandoz AG, Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz AG
Publication of DE3205169A1 publication Critical patent/DE3205169A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

- 5 - . 100-5555
Neue Ergolinderivate, deren Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft Ergolinderivate, deren Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die deutsche Offenlegungsschrift Nr, 1,910.930 beschreibt eine breite Klasse von N-Acyl-N-(12-hydroxy-l,6-dimethylergo!in-8-yl-methyl)ami no-Derivaten von welcher gesagt wird* besonders brauchbar bei der Behandlung von Migräne, Trigeminusneuralgie,allgemeine Allergie und Entzündungskrankheiten zu sein, was durch Antagonisme von Serotonin nachgewiesen wird.
Eine grosse Verschiedenheit von Acyl derivaten wird spezifisch erwähnt.Eine dieser Verbindungen ist ein Derivat von Diethylcarbaminsäure. Andere Carbaminsäurederivate werden nicht erv/ähnt. Die fünf beschriebenen Beispiele beziehen sich nicht
100-5555
auf Carbaminsäurederivate,
Wir haben nun gefunden, dass Ergolinderivate welche durch die folgende Formel I umfasst werden und welche nirgends in der obenerwähnten deutschen Offenlegungsschrift erwähnt oder nahegelegt werden, besonders interessante antihypertensive Eigenschaften haben, wie durch ihre Aktivität in den nachher angedeuteten Versuchen festgestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin R, H, (C-,4)Alkyl oder deren Prekursoren
o und R4
R A und B
unabhängig voneinander H, (C-,4)Alkyl oder zusammen (C2 r)Alkylen H oder Alkyl und
jeweils H oder beide zusammen eine Bindung darstellen, mit der Bedingung, dass wenn R·, und R. = CH3, R3 und R4 = C2H5 und A und B = H sind, R5 = Alkyl ist, und deren Säureadditionssalze, hiernach als erfindungsgemässe Verbindungen angedeutet.
Als Prekursoren in Stellung 1 sind solche Substituenten ge-
100-5555
meint, welche unter physiologischen Bedingungen in andere erwähnte Bedeutungen von R-,,vorzugsweise H, umgesetzt werden. Solche Substituenten sind z,B, CH2OH, (C-j^22)ATkanoyloxy~ methyl oder Acetyl,
R5 hat, wenn es Alkyl bedeutet, vorzugsweise 1 bis 20, besonders 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Bevorzugte Substituenten in den Verbindungen der Formel I sind R-j = H, (C-J-4)Alkyl, CH2OH oder (C1 ^4)Alkanoyloxymethyl R3 = H oder (C1-4)Alkyl
R4 = (C-,_4)Alkyl und/oder
R5 = H oder (C1-4)Alkyl.
Diese Substituenten werden vorzugsweise kombiniert. A und B bilden zusammen vorzugsweise eine Bindung. Besonders bevorzugte Substituenten sind R-/ = H, R2 = CH3» R3 = CH3, R4 = CH3 und R5 = H oder CH3 speziell CH3.
Eine Gruppe von Verbindungen umfasst solche der Formel Ia
H
CH0-N-C-N^ "3a
Ia
worin R~ die vorher erwähnte Bedeutung hat,R3 und P,& unabhänaia voneinander (C-,_4)Alkyl und R5 H oder CH3 sind und deren Säureadditionssalze.
Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel Γ umfasst solche, worin R1 und R2 beide CH35R3 und R4 beide -(C1-4)Alkyl,A und B beide H und R5 Alkyl darstellen.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, dadurch
100-5555
gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel ΓΙ
II
worin R-, bis R4 und A und B die obenerwähnten Bedeutungen haben und Rg H oder OH bedeutet, oder deren Prekursoren 5 oxidiert und eine Verbindung der Formel I, worin Rg Wasserstoff ist, erhalten wird, oder
b) eine Verbindung der Formel I, worin mindestens eines von R1, R3, R4 und R5 Wasserstoff ist, oder ein Prekursor, alkyliert und eine entsprechende Verbindung worin mindestens R-j (C-|_4)Alkyl, CH2OH oder (C1-22)Alkanoyloxymethyl und/oder mindestens R3, R4 oder Rg Alkyl ist,
erhalten wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung I
in eine andere Verbindung I umgesetzt wird.
Die Oxidation gemäss dem Verfahren a) kann in an sich bekannter 15 Weise, wie sie für die Einführung einer Doppelbindung in die
2,3-Stellung geeignet ist, und wenn Rg Wasserstoff bedeutet, für die Einführung einer Hydroxylgruppe in die 12-Stellung des Ergolinkerns geeignet ist, ausgeführt werden.
Wenn Rg Wasserstoff ist, kann die Oxidation in einem Schritt oder in zwei Stufen ausgeführt werden, wobei die eine Stufe
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die Einführung der Hydroxylgruppe und die andere Stufe die Einführung der Doppelbindung beinhaltet. Die Einführung der 2,3^Doppelbindung kann in konventioneller Weise, wie sie für die Umsetzung von Indolinen in entsprechende Indole üblich ist, ausgeführt werden, z.B. indem ein Luftstrom durch eine Lösung der Verbindung geleitet wird. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur ausgeführt werden. Die Einführung der Hydroxylgruppe kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie einem Nitrosodisulfonat, z.B, in Form des Kaliumsalzes, ausgeführt werden. Im allgemeinen entsteht bei solchen Reaktionen ebenfalls die Doppelbindung in 2,3-Stellung (siehe HeIv, Chim. Acta, 756-769, 1964), Die Umsetzung wird vorzugsweise mit dem Nitrosodisulfonat in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert zwischen etwa 3 und 9, vorzugsweise bei einem pH. von etwa 7, durchgeführt. Die Ergolinverbindung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B, Chloroform, gelöst und das System kräftig gerührt werden. Die Reaktionstemperatur kann z.B. zwischen etwa 0° und 500C liegen.
Wenn eine Gruppe, z.B, CHpOH, in Stellung 1 des Ergolinkerns vorhanden ist, ist Rg vorzugsweise Hydroxy.
Vorzugsweise werden solche Gruppe nach der Oxidationsreaktion eingeführt,
Das Alkylierungsverfahren b) kann in konventioneller Weise ausgeführt werden, wobei geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden um die geeignete Gruppe zu alkylieren. Der Ausdruck Alkylierung schliesst nicht nur die Einführung einer unsubstituierten Alkyl gruppe, sondern ebenfalls die Einführung von CHpOH und von Alkanoyloxymethyl ein, Wo selektive Alkylierung erforderlich ist, können gewünschtenfalls andere reaktive Gruppen vorübergehend blockiert werden.
Die Veretherung der Hydroxylgruppe kann mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan, ausgeführt werden.
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Die ChLjOH-Gruppe in Stellung 1 kann mit Formaldehyd eingeführt werden. Gewünschtenfalls kann die CH2OH-GrUpPe dann nachher mit z.B, einem Säurehalogenid acyliert werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin Rr Wasserstoff ist, sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Manche Verbindungen der Formel II, worin R6 Hydroxy ist, hiernach als Verbindungen der Formel III angedeutet, sind im allgemeinen neu und können z.B. wie im folgenden Reaktionsschema beschrieben und für ein in Stellung 1 unsubstituiertes Produkt angegeben, hergestellt werden.
Reaktionsschema
Acylierung
II
H yR CH9-N-C-N^ 3 R4
in saurem Medium erwärmen
III
Acyl-Radikai, z.B. Acetyl
5 R4
Nitrierung
in saurem Medium erwärmen
Acyl
H H
O O
cn cn σι cn
KJ) CD CJI
3205163
- 12 - . 100-5555
im Reaktionsschema sind R~ bis R* wie vorher erwähnt definiert. Die verschiedenen Reakttonsschritten werden zur Herstellung einer 9,10-Di-dehydro-ergolin-Verbindung der Erfindung ausführlich im Beispiel 1 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I, worin R^ Wasserstoff ist, können in konventioneller Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden, z.B. können sie alkyliert oder, für die Herstellung der obengenannten Prekursorgruppen in ' Stellung 1, acetyliert oder formyliert und die formylierten
10 Produkte vorzugsweise acyliert werden. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch im Harnstoffmethyl rest alkyliert und in Stellung 9,10 hydrogeniert v/erden.
Die Veretherung des 12-hydroxylierten Produktes kann nach für die Synthese analoger Phenoläther bekannten Methoden aus-
geführt werden.
Die Alkylierung kann in konventioneller Weise durchgeführt werden. Die Acetylierung und die Formylierung können ebenfalls in konventioneller Weise durch Umsetzung mit Keten bzw. mit Formaldehyd und einer Säure ausgeführt werden.
Die Acylierung eines durch Formylierung erhaltenen CHpOH-Restes in Stellung 1 kann ebenfalls nach bekannten Methoden, z.B, mit einem Säurehaiogenid ausgeführt werden. Andere Prekursorgruppen in Stellung 1 können in konventioneller Weise eingeführt werden.
Die Hydrogenierung kann auch nach bekannten Methoden, besonders durch katalytische Hydrogenierung, z.B. mit Pd-C als Katalysator, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Baseform oder in Säureadditionssalzform isoliert werden. 30 Die Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel I können in konventioneller Weise aus den freien Basen und vice versa gebildet werden. Geeignete Säuren sind dabei Fumarsäure und ChIorwasserstoffsäure.
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falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in welchen eine oder mehrere der Substituenten (C-, *)Alkyl oder A und B H sind, kann die erforderliche Alkylierung oder Hydrogenierung in Stellung 9,10 entweder vor oder nach der Bildung der 12-Hydroxygruppe ausgeführt werden. Prekursoren von R-j werden vorzugsweise nach der Hydroxylgruppe eingeführt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden. Sie sind unkorrigiert.
- 14 - . 100-5555
Beispiel 1: 1,1 -Dimethyl-3-(l2-hydroxy-6-methyl -9,10-' ' ' ' ^" - df~dehydro-ergol in-8P>-ylmethyl )-harnstoff
:? 236-d i,hy.dro :9, Vd :d i;:
Zu einer Suspension von 13 g (35,8 mM) 1,!-Dimethyl-3-(6-methyl-2,3ß-dihydro-9,10-di-dehydro-ergolin-8ß-ylmethyl)-harnstoff-hydrochlorid in 300 ml absolutem Methylenchlorid werden 14 ml Triäthylamin gegeben, Nachdem die Substanz gelöst ist, wird bei 10 - 15° eine Lösung von 3,6 ml (50,7 mM) Acetylchlorid in 20 ml abs, Methylenchlorid zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird auf Wasser/Eis gegossen, mit 20 ml gesättigter KHCOo-Lösung versetzt und 2 mal mit Methylenchlorid, das 5% Isopropanol enthält, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Trocknen am Hochvakuum resultiert die Titelverbindung in Form eines gelb-braunen Schaumes. Aus einer Lösung von 2-Butanon/Wasser/Methanol (5:3:2) kristalli-
siert das Hydrogenfumarat der Titelverbindung. Smp.: Zers. ab 135°, Ca]^0 = + 36° [c = 0,355 in Aethanol/Wasser (1:1 )j.
b) !illQi^thyJ^Q-acetyJ^^
Zu einer unter Argon stehenden Lösung von 13 g (35 mM) der unter a) erhaltenen rohen Base in 80 ml Schwefelsäure (100 %-tg) werden bei 10° innerhalb 3 Minuten 1,45 ml (35 mM) Salpetersäure (100 %-\q) zugetropft. Nach 20 Minuten rühren bei Raumtemperatur wird auf Eis gegossen,
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c)
- 15 - · 100-5555
bei. einer Temperatur yon 5-10° mit 10 N Natrtumhydrpxyd auf pH 8 gestellt und mit Methylenchlorid, das 10% Isopropanol enthält, extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfa.t getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer getrocknet. Nach Trocknen bleibt die Titel verbindung zurück, die ohne Reinigung reduziert wird, \
•jO . Eine Lösung von 13,5 g (32,7 mM) 1,1 -Dimethyl-3-(l-acetyl-6-methyl -12-n-i tro-2,3ß-di hydro-9,10-di -dehydro-ergol in-8ßylmethyl)-harnstoff in 300 ml Essigsäureäthylester und ml Methanol wird in Anwesenheit von 1,5 g Palladium auf Kohle (10 %-ig) unter Normal bedingungen bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt an 300 g Silicagel mit Methylenchlorid enthaltend 15% Methanol und 0,5% wässerigen Ammoniak chromatographiert, wodurch die Ti te!verbindung erhalten wird.
20 d) !.UiQiC§tbyJ::3;ü2zhYdroxy^
Eine Lösung von 4,5 g (11,7 mM) des unter c) erhaltenen Produktes in 100 ml 1 N HCl wird unter Rühren während 17 Stunden auf 95° erwärmt, Anschliessend wird unter Eis-· kühlung mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 7 gestellt und 4 mal mit Methylenchlorid, das 10% Isopropanol enthält, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft, Der Eindampfrückstand bestehend aus
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Ί, !-Dimethyl ~3*(12*4iydroxy-=6-Traethyl -2,3ß-dihydro-9,l 0-di dehydro-ergolin-8ß>-yl methyl)-harnstoff, wird in 10 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 1 ml konzentrierter Ammoniaklösung wird während 1 Stunde Luft durch die 5 Lösung geblasen. Nach dem Eindampfen wird das Rohprodukt mit Methylenchlorid enthaltend 10% Methanol und 0,2£ Ammoniaklösung an 100 g Silicagel chromatographiert. Es resultiert die reine Titelverbindung als beiger Rückstand. Zur Herstellung des Hydrochlorides wird die er-IQ haltene Base in Methylenchlorid/Methanol (1:1) gelöst, mit 2,94 ml (5,9 mM) 2 N HCl versetzt und am Rotationsverdampfer bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung als beiges
Kristallisat erhalten wird. Smp,: Zers. ab 220°. Ca]^ + 126,2° [c = 0,435 in Aethanol/Wasser (1:1)].
Beispiel 2: ^
^harnstoff
Zu einer auf -15° gekühlten Lösung von 5 ml 0,08 N methanolischer Tetrafluorborsäure in 150 ml Methanol, die 2,55 g (7,5 mM) der
im Beispiel 1 unter d) erhaltenen Base enthält, v/erden unter Argon vorsichtig 200 ml (ca. 71,5 mM) einer ca. 1,5 %-igen ätherischen Diazomethan-Lösung zugegossen. Anschliessend wird 20 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Kolbeninhalt am Wasserstrahl vakuum um ca.
25 20% eingeengt und der Rest am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml Aethanol und 1 ml konz. Ammoniak-Lösung wird nochmals eingedampft und der Rückstand an 120 g Silicagel
mit Methylenchlorid enthaltend 10% Methanol und 0,2% konz, Ammoniaklösung chromatographiert. Es resultiert die Titelverbindung als Base, die aus Aceton kristallisiert. Smp.: Zers.
on
ab 180°; [α]ρ = + 85° (c = 0,450 in Methanol).
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B e j s pi e 1 3; I-,
di-dehydro-ergolin-8P>-ylmethyl)-harnstoff
Zu einer Lösung von 10,1 g (.37,7 mM) Kali umni trosodi sul f onat in 230 ml Wasser, welches mit Phosphat auf pH =7,0 gepuffert 5 worden war, giesst man unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g (9,2 mM) 1,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2,Sß-dihydro-g.lO-di-dehydro-ergolin-Sß-ylmethyl)-harnstoff in 46 ml Isopropanol und 165 ml Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird während fünf Minuten bei Raumtemperatur nachgerUhrt,
worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Isopropanol / Chloroform (5:18) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird an Kiesel gel mit Methylenchlorid / Methanol / Ammoniaklösung (85;15:0,5) chromatographiert und liefert die reine Ti te!verbindung.
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden hergestellt, worin:
Formel I
Beisp. Rl R2 · R3 R4 R5 A, B Zersetzung ab:
4 1) H CHoCHoCHo CH3 CH3 CH3 Bindung 115° (Hydrogentartrat)
5 1) H CH3 CH3 CH3 CH2CH3 Bindung 135° (Hydrogenfumarat)
6 1) H CH3 CH3 CH3 CH3 H, H 300° (Hydrochlorid)
.7 2) H CH3 H -(CH2)3CH3 H Bindung 181° (Base)
8 1) H CH3 H -(CH2)3CH3 CH3 Bindung 107° (Base)
9 1) H CH2CH3 CH3 CH3 CH3 Bindung 190° (Base)
10 3) CH2OH CH3 CH3 CH3 CH3 Bindung 170° (Base)
Π 4) CH9OCCH, CH3 CH3 CH3 CH3 Bindung 78° (Base).
12 5) CH3° CH3 CH3 CH3 CH3 Bindung 185° (Hydrogenfumarat)
13 2) H CHpCHpCHo CH3 CH3 H Bindung 205° (Base)
14 H CH3 H H CH3 Bindung 153° (Base)
1) Hergestellt analog Beispiel 2
2) Hergestellt analog Beispiel 1 oder 3
3) Hergestellt durch Formylierung der Ti te!verbindung gemäss Beispiel 2
4) Hergestellt durch Acetylierung der Verbindung des Beispiel 10
5) Hergestellt durch Alkylierung der Titelverbindung des Beispiels 2
O O
cn cn cn cn
" 19 ~ 100-5555
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen pharmakologisehe W.irkung und können daher als Heilmittel verwendet werden. Besonders verursachen sie eine Erniedrigung des Blutdrucks in Standardversuchen mit der wachen spontan hypertonen Ratte nach Verabreichung von 0,001 bis 0,1 mg/kg s.c.
Zusatzlich erniedrigen sie den Blutdruck und vermindern den Gefässwiderstand in Standardversuchen mit dem anästhetisierten normotonen Hund nach Verabreichung von 0,001 bis 10, besonders von etwa 0,001 bis 0,2 mg/kg i.V..
10 Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher bei der Behandlung von hohem Blutdruck und von Herzinsuffizienz brauchbar. -' ■ Die tägliche Dosis für die obengenannten Anwendung liegt zwischen etwa 0,2 und etwa 300 mg und wird oral zweckroässig
2 bis 4 mal pro Tag in Teilmengen von etwa 0,05 bis etv/a
150 mg der Verbindung oder in verzögerter Abgabeform, vermischt mit einem festen oder flussigen pharmazeutischen Trager oder Verdünnungsmittel, verabreicht.
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 sind besonders inte-
ressant, speziell die Verbindung des Beispiels 2.
- 20 - 100-5555
Eine Verbindung der Formel I kann als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz verabreicht werden.
Solche Salze haben grossenordnungsmässig die gleiche Aktivität wie die freien Basen.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer erfindungsgeroässen Verbindung und einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen können nach bekannten Methoden in konventionelle Formen z.B. Kapseln oder Tabletten, gebracht werden.

Claims (11)

SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach 100-5555 Neue Ergolinderivate, deren Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel I
worin R1 H-, (C1-4)Alkyl oder deren Prekursoren,
R2 (C1^4)Alkyl,
R3 und R, unabhängig voneinander H, (C1 ^)Alkyl oder zusammen (CpcJAlkylen,
R5 H oder Alkyl und
A und B jeweils H oder beide zusammen eine Bindung
darstellen,
unter der Bedingung, dass wenn R-, und R2 = CH3, R3 und R» beide = C2H5 und A und B beide = H sind, R5 Alkyl ist, und deren Säureadditionssalze.
2, Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R-, H, (C-, 4)Alkyl, CH2OH, (C-]_22)Alkanoyloxymethyl oder Acetyl ist,
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass
- 2 - 100-5555
eine Verbindung der Formel II
H JR
CH9-N-C-N
II
worin R-, bis R, und A und B die obenerwähnten Bedeutungen haben und Rg H oder OH bedeutet, oder deren Prekursoren oxidiert und eine Verbindung der Formel I, worin Rr Wasserstoff ist, erhalten wird, oder
b) eine Verbindung der Formel I, worin mindestens eines von R-j, R3, R4 und R5 Wasserstoff ist, oder ein Prekursor, alkyliert und eine entsprechende Verbindung worin mindestens R1 (C1-4)AIlCyI, CH2OH oder (C1_22)Alkanoyloxyniethyl und/oder mindestens R3, R4 oder R5 Alkyl ist,
erhalten wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung I in eine andere Verbindung I umgesetzt wird.
4. Verbindung der Formel Ia
~ 3 " . 100-5555
Ia
worin Ro die im Anspruch 1 erwähnte Bedeutung hat R3 und R4a unabhängig voneinander (C-j_^)Alkyl und
R5a H oder CH3 sind
und deren Säureadditionssalze.
5. 1,1-Dimethyl-3-(l2-hydroxy-6-methyl-9,1O-di-dehydroergolin-8ß-ylmethyl)harnstoff und dessen Säureadditionssalze.
6. 1 ,l-Dimethyl-3-(12- methoxy-e-raethyl-iMO-di-dehydroergolin-8ß^ylmethyl)harnstoff und dessen Säureadditionssalze.
7. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin, falls R, und R2 beide = CH35 R3 und R4 beide = Alkyl und A und B beide = H sind, R5 = Alkyl ist.
8. Verbindung gemäss Ansprüchen 1, 2 und 4 bis 6 zur Ver-Wendung als Arzneimittel,
9. Verbindung gemäss Ansprüchen!, 2 und 4 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
- 4 - 100-5555
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, aus einer Verhindung gemäss Ansprüchen 1, 2 und 4 bis 6 und einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel,
11. Verbindung der Formel
worin Rp, Ro und R* die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben,
R8 Acyl und R7 H, NO2, NH2 oder R8 H und R7 OH oder NH2 ist.
DE19823205169 1981-02-24 1982-02-13 Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE3205169A1 (de)

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NZ (1) NZ199795A (de)
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SE (1) SE8201098L (de)
WO (1) WO1982002892A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
DE3402392A1 (de) * 1984-01-25 1985-08-01 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren verwendung
DE3445784A1 (de) * 1984-12-13 1986-06-26 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten
DE3528576A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen
DE3528584A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646046A (en) * 1968-03-07 1972-02-29 Farmaceutici Italia 1 6-dimethyl-10alpha-ergoline derivatives
DK140596B (da) * 1971-05-19 1979-10-08 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8beta-(ureidomethyl)-ergolenderivater.
CH628049A5 (en) * 1977-03-25 1982-02-15 Sandoz Ag Process for the preparation of ergolene derivatives
FR2421176A1 (fr) * 1978-03-29 1979-10-26 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'ergot de seigle, leur preparation et leur application comme medicaments

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