DE3131748A1 - Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und die Verwendung dieser Verbindungen in der Medizin.

Gegenstand der Erfindung sind Indolverbindungen der allgemeinen Formel (I)

R₁SO₂NR₂ CHR^^ AIkNR₄R₅

(D

in der

R₁ für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehtj

R₂, R₃, R^, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff atorn oder eine C₁ ,-Alkylgruppe stehen;

Rc für ein Wasserstoffatöm oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe steht;

roe »no

oder R^ iand Rc zusammen eine Aralkylidengruppe bilden oder R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten, monocyclischen, 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden;

Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit nicht mehr als zwei Cj ,-Alkylgruppen substituiert ist, steht; sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) und Biovorlaufer davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische ein.

In der allgemeinen Formel (I) können die Alkylgruppen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein, und sie enthalten vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wenn nichts anderes angegeben ist. Die durch R₁ angegebene Alkylgruppe kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Halogenatome, z.B. Fluor, substituiert sein. Die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoff atome. Die hierin als solche oder in der Bezeichnung "Aralkyl" verwendete Bezeichnung "Aryl" bedeutet vorzugsweise Phenyl, das unsubstituiert ist oder mit einer oder mehreren (C₁ _·ζ)-Alkylgruppen, z.B. Methyl, Halogenatomen«, z.B. Fluor, oder Hydroxy- oder (C₁,)-Alkoxygruppen, z.B. Methoxy, substituiert ist. Die Alky!gruppierung d©r Aralkylgruppen enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die Aralkylidengruppe ist vorzugsweise eine Arylmethylidengruppe. Die Alkeny!gruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoff atome .

Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate und Maleate. Andere Salze können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet sein, z.B. ICreatininsulfat-Addukte.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Biovorläufer¹¹ soll Verbindungen bezeichnen, die eine unterschiedliche Struktur als die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) haben, die jedoch nach der Verabreichung an das Tier oder den Menschen im Körper zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. ■

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine methysergidähnliche Funktion zur Kontraktion des isolierten Streifens der Vena saphena des Hundes (E.Apperley et al., Br. J.Pharmacol., 1980, 68, 215-224). Ähnlich dem Methysergid haben sie bei der DOCA-Hochdruckratte wenig Effekt auf den Blutdruck. Methysergid ist bekanntlich zur Behandlung von Migräne geeignet und erzeugt beim anästhesierten Hund eine selektive Erhöhung des Gefäßwiderstandes der Karotis, was die Grundlage dieser Wirksamkeit sein soll (P.R.Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105). Diejenigen Verbindungen, die getestet wurden, zeigen eine ähnliche Aktivität beim anästhesierten Hund, und die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher möglicherweise zur Behandlung von Migräne geeignet.

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Durch die Erfindung wird daher auch ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das für die Humanmedizin geeignet ist und das mindestens eine Verbindung der Formel (i), ein physiologisch annehmbares Salz, ein Solvat (z.B. Hydrat) oder einen Biovorläufer davon enthält und das auf einem geeigneten Weg zur Verabreichung formuliert worden ist. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienüen formuliert werden.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder zu einer für die Inhalierung oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.

Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisdi annehmbaren Exzipientien, z.B. Bindemitteln (wie vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose); Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Desintegrierungsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriums tärke-glykollat ); oder Befeuchtungsmitteln (z.B.Natriumlaurylsulfat),hergestellt werden. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z.B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten, eß-

baren Fetten); Emulgierungsmitteln (z.B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Äthylalkohol); -und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Briefchen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion mit Einschluß von herkömmlichen Katheterisierungstechniken pder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungs stoff vorliegen. Die Zubereitungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu " rektalen Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zur Verabreichung durch Inhalierung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zer-

* * * ς. β * «t ti 4*

stäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosiseinheit in der Weise bestimmt werden, daß ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorgesehen ist. Kapseln und Patronen von beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einer Inhalations- oder Insufflations einrichtung können formuliert werden, die ein pulverförmiges Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie !Lactose oder Stärke, enthalten.

Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an den Menschen zur Behandlung von Migräne ist 0,1 bis 100 mg Wirkstoff/Einheitsdosis, die beispielsweise 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden kann.

Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so ausgebildet, daß jede dosierte Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 20 bis 1000 /Ug einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Gesamttagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100/Ug bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z.B. 2, 3, 4 oder 8 Mal, erfolgen, wobei z\B. jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden. Die Gesamttagesdosis und die abgemessene Dosis,die durch Kapseln und Patronen' in einer Inhalations- oder Insufflationseinrichtung abgegeben werden, können die doppelten sein wie diejenigen mit Aerosolzubereitungen.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, steht. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R₂ für ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe steht und R, für ein Wasserstoffatom steht.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß Alk für eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen steht. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß Ra und Rc» die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder eine Xthylgruppe stehen und daß Rg und R™ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen. Es wird bevorzugt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R^ und Rr zusammen nicht über zwei hinausgeht.

Eine bevorzugte Klasse sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

^CH2^CH2^NR4a^R5a

(Ia)

in der

Rm für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomenT z.B. Methyl, oder eine Trifluormethylgruppe steht;

für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehf5 und

R/,_Q und Re« die gleich oder verschieden sein

Jk -«ä

können,, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe stehen _g

sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) und Biovorlaufer davon.

Eine besonders "bevorzugte !dass© von Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

C ^H2^CH2^NR4b^R5b

(Ib)

worin

R_1fe für ein® Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomenT z.B. Methyl» stehtϊ und

R^k und Rev,» die gleich oder verschieden sein können, jeweils für*"ein Wasserstoff atom oder eine Methyl oder eine Ithylgruppe derart stehen^ daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in R^ wnä R^-. zusammen nicht über

zwei hinausgeht, "" *"

sowie die physiologisch annehmbaren Salze$ Solvate (z.B.

Hydrate) und Biovorläufer davon«

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind N-[[3-[2-(Methylamino)~ä1&ylJ»1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid und M-[[3~[2~Bimethylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl3-m©thyl]-methansulfonamid und die physiologisch annehmbaren Salzea Solvat© (zoB. Hydrate)und Biovorläufer davon«

-4-

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) oder Biovorläufer nach den unten angegebenen allgemeinen Methoden hergestellt werden. Bei den folgenden Verfahren haben R^, R₂, R^, R^, R^, Rg, Ry und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (l) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

R₀NHCHR

AIkNR-R_n

^{4 5} (ID

R₇ ■

oder ein Salz davon (z.B. ein organisches oder anorganisches Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Sulfat oder Kreatininsulfat-Addukt) oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Sulfonylierungsmittel umsetzt.

Geeignete SuIfonylierungsmittel, die der Säure R₁SOJH entsprechenden, sind z.B. Sulfonylhalogenide, wie SuI-fonylchloride (R^SO₂Cl) und Sulfonsäureanhydride.

Insbesondere im Falle von Sulfonylhalogeniden und Säureanhydriden kann die Reaktion geeigneterweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, oder einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur

von -70 bis +10O⁰C₉ Vorzugspreise -5 bis +50⁰C, durchgeführt werden* Die Bas® kann auch als Reaktionslösungsmittel dienen. Geeignete ₅ inerte· ., organische Lösungsmittel sind z.B. Amide, wie H^-Dimethylformamid, und Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Gemische davon. Die Reaktion kann auch in einem Zwei-Phasen-System, z.B. Äthylacetat und wäßriger Hatriiaaihydrogencarbonatlösung, durchgeführt werden.

Einige Ausgangsverbinduagea der allgemeinen Formel (II), bei der R₂ für Ifasserstoff steht, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung hergestellt werden, die ein© geeignete reduzierbare Gruppe als Substituenten in 5-Stellung hat, wie z.Bo -CM oder -CH_x-C- , wobei z.B.

WOH Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden kann»

Gemäß einem weiteren Verfahren (B) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

(III)

(worin Q. für die Gruppe IRJRe oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassend© Gruppe, wie Halogen (z.B. Chlor), Acetat<, Tosylat oder Mesylat steht) hergestellt werden.

Geeignete Cyclisierungsiietlioden finden sich z. B. in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", Kapitel II_S herausgegeben von ¥„J»Houlihan (1972), Wiley Interseience ₉ Mew York_o Besonders gut geeignete Ausfüh-

rungsformen dieses Verfahrens werden nachstehend beschrieben.

Wenn Q die Gruppe NR^R,- (oder ein geschütztes Derivat davon) ist, dann wird das Verfahren zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Reaktionsmedium, z.B. einem wäßrigen Alkohol (wie Methanol), und in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. (In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel dienen.) Geeignete saure Katalysatoren sind z.B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure. Alternativ kann die Cyclisierung auch unter Verwendung einer Lewissäure, wie Zinkchlorid in Äthanol oder Bortrifluorid in Essigsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion kann geeigneterweise bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 125°C durchgeführt werden.

Wenn Q für eine verlassende Gruppe, z.B. Chlor, steht, dann kann die Reaktion in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, z.B. wäßrigem Alkohol (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol) in Abwesenheit einer Mineralsäure, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 125⁰C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren führt zu der Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der beide Substituenten R^ und Rc Wasserstoffatome sind.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

oder ©ines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V)

R₆COCH₂AIkQ (V)

(worin Q die obig© Bedeutung hat) oder einem Salz oder geechützten Derivat davon (z_BB_o einem Acetal oder Ketal, ζ.B₉ mit einem geeigneten Älkyl-o-formiat gebildet) hergestellt werdenρ wobei di© oben beschriebenen, geeigneten

Bedingungen angewendet werden _o

Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können als Zwischenprodukte während des Verfahrens zur Herstelltang der Verbindungen der allgemeinen Fomel (I) isoliert werden, wobei eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon mit ©iner Verbindung der Formel (V) oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon in einem geeigneten Losimgsmittel ₉ wie einem wäßrigen Alkohol (zo B. Methanol) ₀ rad bei ©iner Temperatur von beispielsweise 20 Ms 50°C umgesetzt wird«. Wenn ein Acetal oder Ketal einer Verbindung ά®τ· Fomel (V) verwendet wirdj dann kann es erforderlich ®<Βΐη_ΰ die Reaktion in Gegenwart einer Säur© (soBo Essigsäure oder Salzsäure) durchzuführen »

Wie bei den folgenden allgemeinen Verfahren(C) und (D) gezeigt wirdj kann der iainoalkyl-Substituent -AIkNR^Rc in 3-St©llung durch ©ine Vielzahl von herkömmlichen Techniken eingeführt w©rd©n_s di© beispielsweise eine Modifizierung eines Substituents^ in 3-Stelliang oder die direkte Einführung des Aminoalky.l=SMbstituent©n in die 3-Stellung umfassen

ό i J I

- 15'-

Somit wird bei einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁SO₂NR₂CHR₃ AIkY

(VI)

R-

(worin Y eine ohne weiteres verschiebbare bzw» austausch bare Gruppe ist) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R^RcM !angesetzt.

Die Verschiebungs- bzw. Austauschreaktion kann geeigneter-Weise mit denjenigen Verbindungen der Formel VI) durchgeführt werden, bei denen die Substituentengruppe Y ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) oder eine Gruppe OR ist, wobei OR beispielsweise ein© Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy₉ Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoyloxy, oder eine Sulfonatgnippe (z.B. p-Toluolsulfonat) ist.

Die obige Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser) durchgeführt. Beispiele hierfür sind Alkohole, z.B. Äthanol; Äther, z.B. Tetrahydrofuran; Ester, z.B. Äthylacetat; Amide, z.B. N₉N-Dimethylformamid; und Ketone, z.B. Aceton., Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von »10 bis -M50°C_y vorzugsweise 20 bis 50⁰C, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (VI), bei denen Y ein Halogenatom ist, können dadurch hergestellt werden, daß man

• " α ο

R « β «β ο»«

ein Hydrazin der Worm®! (IY) nit @in@m Aldehyd oder Keton (oder einem g©sehütst©a Derivat davon) der Formel (V)_t worin Q für ©in Halogenetea st©ht_p in einen wäßrigen Alkanol (z₀B_e Methanol) _g ά®τ ©in© Säur© (zoB. Essigsäure oder Salzsäur©) ©nthältj, vmsmtzt oder daB man eine Verbindung der Formal (YI)₉ b©i d©r I ein© Hydroxygruppe ist, mit dem geeigneten 3P!hosph©rtrihalog©nid erhitzt. Der ZwisohenproduktalKoliolp b©i d@m ¥ ©in® Hydroxygruppe ist₉ kasm auch dazu ves^jendet w©rd©£!₉ um Verbindungen der Form©l (Yl) 5 bei d@aoa Y di@ Gmpp© OR ist» herzustellen, indem ©ine Acyli©ruag ©der Sulfonylisrung mit der entsprechenden aktivi©rt©n Art (g_oB_o ©in<sa Anhydrid oder fic

Verbindungen der allgemein' einem weiteren allgemeinen denj bei d@m man eine R© meinen' Formel (VII)

können auch nach hergestellt wereiner Verbindung der allge-

(VII)

di© dazu imstande ist_s unter Erhalt der g@wüascht©SE. Alklil^Rc"=Grupp© oder eines geschützten Derivats davon reduziert zu werden) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon vornimmt.

Di© erwünschten duktions stufen ι

können durch Rettf<§rd©n_s die in j®&®r beliebigen, g®s©nd©rt oder miteinander

durchgeführt

O I / t U

Gruppen, die zu der Grupp© Hk reduziert werden können, schließen entsprechende ungesättigte Gruppen, und entsprechende Gruppen₉ die eine oder zw©i Garbonylfunktiönen oder eine Hydroxylgruppe enthaltest ©in_o

Gruppen, die zu der Gruppe HR^Rc_s bsi der beide Substituenten R^ und Rc Wasserstoffatom© sindj, reduziert werden können, sind z.B_o Nitro-₉ Azido=· ₉ Hydroscyimino- und Nitrilgruppen. Die Reduktion einer Hitrilgruppe liefert die Gruppe CH₂KH^ ^mä ergibt somit ©in© Meiäiylengruppe der Gruppe Alk,

Die angestrebte ISl^Re =-Grupp®j, bei dar R^ und/oder Re eine andere Bedeutung als Wasserstoff laabeo., kann durch Reduktion eines Nitrils (CHRg)_xCHR₉CN oder ©ines Aldehyds (CHRg)_xCHRgCHO (wobei Rg und Rg₉ die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C. _-2-Alky!gruppe stehen) in Gegenwart eines Amins R^RcNH hergestellt werden. Alternativ kann die Gruppe KR^Rc durch Reaktion der entsprechenden Yerbindung, bei der R^ und/oder Rc für Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels hergestellt werden,, In einigen Fällen (z.B.zur Einführung der Gruppe Rc₉ wenn Rc Benzyl ist) kann der Aldehyd (z.B. Benzaldehyd) mit dem Amin kondensiert werden, und das so gebildete Zwischenprodukt kann danach unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden.

Die angestrebte KR^RK-Gruppe_s bei der R^ und/oder R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann auch durch Reduktion eines entsprechenden Amids, z.B. von c (wobei R^ ein Teil der Gruppe R^,ist oder

^ ^ ein Teil der Gruppe R^

die Gruppe OR— ist, wenn R—"eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist), hergestellt werden»

Beispiele für Gruppen;, die durch di© Substituentengruppe ¥ angegeben werden, sind di© folgendeng THOp (wobei T für Alk oder eine Alkenylgrupp©_p die der Gruppe Alk entspricht, steht)? AlM₃? AIkIR₄CQR₅J -CQGONR₄R₅! (CHRg)_xCHR₉CN,' CHR₉COZ? (CHR₈)_xCR₉^10H| CH(OH)CHR₉NR₄R₅; COCHR₉Z (wobei Rq sand R₉ die oben angegebenen Bedeutungen habeni Z für ©ine Azidogruppe E* oder die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon steht1 und χ den Wert O oder 1

Naturgemäß hängt di© Auswahl d©s Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen iron d©^ Natur der Gruppe W ab,

Geeignete Reduktionsmittel _s di© bei dem obigen Verfahren verwendet werden können _s sind S₀B₀ Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators (ausgenommen, wenn W eine Amidgruppe enthält), ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydridy z.B» Hatriraaborhydrid oder Cyanoborhydrid (ausgenommen im allgemeinen _s \f@im ¥ eine Amid-, .Nitril- oder Hydroxyiminogrupp© enthält) oder ein Metallhydride ζ·Β_β IdiaaiumalraainiuAydrid (ausgenommen im allgemeinen, wenn ¥ ©ine Hitrilgrappe enthält und die Reduktion, in Gegenwart eines Amins HHR₄R₅ durchgeführt wird).

Der Metallkatalysator kann z» B« Raneyniek©! oder ein Edelmetallkatalysator, ZoB_e Platin, Platinoxid,, Palladium oder Rhodium, sein₅ der beispielsweise auf Holzkohle oder Kieselgur niedergeschlagen ist« Im Falle von Raneyniekel kann auoh Hydrazin als Wasserstoffquelle verwendet werden, ·

Die Reduktion in Gegenwart von Ifas-serstoff oder eines Metallkatalysators kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol_s z_o B₀ Äthanol, einem lther₉ z.B. Dioxan oder TetrahydSOfuruaj, oder einem Ester, z.B.

- ff- ■

Äthylacetat, bei einer Temperatur von -10 bis +5O⁰C, vorzugsweise -5 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Die Reduktion mit Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid kann geeigneterweise in einem Alkohols wie Propanol oder Äthanol, und bei einer Temperatur von 10 bis 100⁰C durchgeführt werden. Die Reduktion mit Metallhydrid kann unter Verwendung eines Äthers, z.B. Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel und geeigneterweise bsi einer Temperatur von -10 bis +100⁰C durchgeführt werden. In einigen Fällen kann die Reduktion mit Borhydrid auch in Gegenwart von Kobalt(li)-Chlorid durchgeführt werden.

Eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens umfaßt die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), in der W die Gruppe CHRqCN, CHRgCHR_QN0_2S CH=CRqNO₂ oder CHRqCRq=NOH ist, unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder die katalytische Reduktion mit Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, gegebenenfalls in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure.

Eine zweite Ausführungsform des obigen Verfahrens schließt beispielsweise die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe CHR₀CN ist, in Gegenwart eines Amins HNR^Rc ein, wobei Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, verwendet wird.

Eine dritte Ausführungsform dieses Verfahrens schließt die Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid einer Verbindung der Formel (VII), in der W die Gruppe -COCONR₄R₅, CHRqCONR^R,- oder AIkNR^CORc ist, ein. Ein besonderes Beispiel dieses Verfahrens ist die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe AIkNR₄CO₂CH₂Ph ist, wobei

O ο ο ο ö -ft ο β

"WiBWiMnU(Bt WiI⁰O₉ wodurch eine Verbindung der F®ra©l (I) ©rhaltdn WiFd₉ bei der R₈- eine Methylgruppe ist«

Gemäß ®in©r irifsrtfin Ausführungsfomi kran ©iae Verbindung der Fomel (VII) _s b@i d©r U dl® fö>upp© COCMqZ ist, vorzugsweise rates³ ^Mtzen ^©dugie^t V7@ycl©np wobei beispielsweise Hatriimbo^Jayclsrid In Propan© 1 v©£=trjend©t wird_e ¥eun Z eine Asidogprapp© ist_p dasa ftfc^t dieses Verfahren zur Bildung einer Yerlblssduag d©x* Formel (I)₉ bei der beide Substituenten R^ und R^ Ifesse^stoffatom© sind»

©ia©r iüaft®n Ausführuagsf©ra kaaa ©in© Verbindung der Formel (VII)₉ bei d©r W di<§ G-rupp© AIkI₃ oder CH(OH)CHRqNR^Rk ist, r@duzi@rt werden₀ wobei z.B. Wasserstoff in Gegenwart @in©§ Katalysators ₅ ζ_OB_O Palladium» liithiumaluBainiuiiaydrid od@r Matriumborhydrid_? verwendet wird» Diese Reduktionsmittel sind gleichfalls zur reduktiven Alkylierung voa beispielsweise AIkMR^ in Gegenwart eines geeigneten Aldehyds oder Ketons geeignete

Di© AusgangE!Bat©riali©n oder Zwischeaproduktverbindungen der allgemeinen Form©! (VII) können nach analogen Metho-

GB-OS 2035310 und in ⁰⁵A Chemistfy of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II" _B Kapitel VI₀ herausgegeben von ¥0J₀ Houlihan (1972) ₉ ¥il@y Intersci©ace ₉ Hew York,

Verbindungen der Formel (VH) ₀ bei der ¥ die Gruppe -COCOlR/Rc ist9 können dadurch hergestellt werden» c man das entsprechend© 3=unsubstituiert© D®rivat mit

mit einer Verbindung der Fora@l HHR/R₆- durchführte

_β. . _r. .. J.I J I Mö

β Il ft W W *

Verbindungen der Formel (VII), bei denen ¥ die Gruppe (CHRq)_xCHRqCHO ist, können durch Oxidation ( z.B. mit einem Jones¹ Reagens) einer Verbindung der Formel (VI), bei der Y eine Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe (CHRg) CRq=NOH ist, kann durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds mit Hydroxylamin-hydrochlorid bei Standardbedingungen hergestellt werden.

Die Zwischenproduktverbindung der Formel (VII), bei der ¥ die Gruppe AIkN, ist, kann aus einer Verbindung der Formel (VI), bei der Y ein Halogenatom ist, nach Standardverfahrensweisen hergestellt werden. '

Eine Verbindung der Formel (VII), bei der ¥ die Gruppe AIkNHCORc ist, kann durch Acylierung des entsprechenden unsubstituierten Amins nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden.

Der Fischer-Indol-Cyclisierungsprozeß kann dazu herangezogen werden, eine Verbindung der Formel (VII) herzustellen, bei der ¥ die Gruppe (CHRq)_xCHRqCO alk ist (wobei alk für eine C₁ _,-Alkylgruppe steht), welche Verbindung nach herkömmlichen Techniken in das entsprechende Azid, Amid oder entsprechenden Alkohol umgewandelt werden kann. <

Die Standardreduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, können dazu verwendet werden, eine Verbindung der Formel (VII), bei der ¥ die Gruppe CH(OH)CHRgNR^R₅ ist, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (VII), bei der ¥ die Gruppe COCHRgNR^Rc ist, herzustellen.

Verbindungen der Formel (I) können durch ein fünftes allgemeines Verfahren hergestellt Werden, bei dem eine

β t> O (>

(VIII)

R, SO₁₅NR.,CHR, 1 2 2 ν 3

der allgemeinen Formel ,

(VIII)

oder ©ines Salz©® ©d@r gafiihrt wird»

geschützten Derivats davon durch-

Die Decarbosylierraag kamj, dadiß^oh bawi^kt werden» daß man eine ¥©rbindtmg der FojrmoI (VIII) od©s° ®in Salz oder ein geschützten Derivat davoa aiaf @ia© Temperatur von 30 bis 15O⁰Cj vorzugsxfeis® 50 Ms 120⁰C₅ In Gegenwart einer Säure ₉ z_o B₀ Essigsäur© od©r Salzsäure od©r ©inem Gemisch davon ₉ ,erhitzt_o

Verbindtingen dar allgemeinen Formel (VIII) können durch Hydrolys© einer Verbindung der Formel

worin Rq die vorstehend© Definition hat„ oder eines schützten Derivats davon erhalten itferd@n_o

Di© folgenden Reaktionen (P) können in jedor geeigneten Reihenfolg® _s erforderlichenfalls oder geininschtenfalls nach ©in©r der oben beschriebenen fahrensstufen durchgeführt werden_o

-5JOI/ HO

(1) Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel(I);

(2) die Entfernung irgendeiner Schutzgruppe und

(3) die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat(z,B. Hydrat) oder einen

. Biovorläufer davon·

Somit kann eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung nach herkömmlichen Verfahrensweisen umgewandelt werden.

So kann z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der eine oder mehrere der_Gruppen R₂, R, , R₅ und R₇ Alkylgruppen sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), bei der eine oder mehrere der Gruppen R₂1 R^, Rc und Ry Wasserstoff atome sind, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat, hergestellt werden. Die Alkylierungsreaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid), einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol), vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, durchgeführt. Geeignete Basen sind z.B. Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat,oder Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -äthoxid oder -t-butoxid.

Eine besonders gut geeignete Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der R· und/oder Rc eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, ist die

O O O O

ο ο no

reduktiv© Alkylierung d©r ©atspr@eh©nd©n ¥©rbindung, bei der R^ rad/od©r R^ fite¹ Wasserstoff stahon^, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (zoB_o Benzaldehyd oder Aceton) in !Gegenwart @in@s geeigneten Reduktionsmittels. Alternativ kann der Aldehyd oder das Keton mit dem primären Amin kondensiert werden und das so gebildet® Zwischenprodukt kann danach alt einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werd©n_o laturgomaB hängt di© Auswahl der Reduktionsmittel uad d©r R©aktionsb©dindung@a. von der Hatur der Sub©titu@nt©ngrapp®n ab? di© bereits in d®F Verbindung der Formel (I)₀ die alkyliart we^doa SoIl₈ vorhanden sind« Geeignet® Reduktionsmittel,, di® b®i di©s@r Reaktion verwendet werden können _ΰ sind EoB₀ liassss'Btöif in Gegenwart eines Metallkatalysators j ©in Alkalim@tallborhydrid oder Cyano-= borhydrid (zoBo Hatriumborhydrid oder Cyanoborhydrid)₉ wobei die oben beschriebenen Bedingungen angewendet werden oder Ameisensäure (wb©i di© Carbonylverbindung als Reaktionslösung verwendet wird und ©in© Temperatur von O bis "Ε, ge@ignet®rw©is® O bis 5O⁰C₉ angewendet wird)«

der allgemeinen Formel (I) „ bei der R^ ©in ,¥asserstof f-

der allgemeinen Fora©! (I) _s bei der R- ©ine Benzylgrupp© ist," beispielsxfeis© mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, ZoBo 1OSS Palladium-auf-Kohl©_s hergestellt werdenο

Maturg©saiß kann ©s bei einigen ä@r obengenannten Umwandlungen erforderlich oder siireckmäßig s@in_s irgendwelche empfindlich© Gruppon im Molekül d<sr fraglichen Yerbindung zu schützen ₀ vm unerwünseht© Hebenreaktionen zu vermeiden» So kann es beispielsweise bei irgendeiner der oben angegebenen Reaktionsstufen notwendig sein₉ die Gruppe KIRA-_s bei der R^ imd/oder R^ für Wasserstoff

J IJI/ifO

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stehen, mit einer Gruppe zu schützen, die leicht am Ende der Reaktionsfolge abgespalten werden kann. Solche Gruppen sind z.B. Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl; oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl.

In einigen Fällen kann es auch erforderlich sein, den Indol-Stickstoff, wenn R~ für Wasserstoff steht, zu schützen.

Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann nach herkömmlichen Verfahrensmaßnahmen erzielt werden. So kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Palladium-auf-Holzkohle); eine Acy!gruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl, durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion,beispielsweise durch katalytische Hydrierung, entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (z.B. durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch Behandlung mit einem primären Amin (z.B. Methylamin) entfernt werden.

Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der Erfindung als Salz, z.B. als Säureadditionssalz, zu isolieren, dann kann dies dadurch erhalten wird, daß man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, oder mit Kreatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wäßrigem Äthanol) behandelt.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach analogen Methoden zu den in der GB-OS 2035310 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Sowie si© in d@r letzten Hauptstufe ά®τ Herstellungssequenz angewendet werdenρ kö3aa@n die oben angegebenen„ allgemeinen Methoden zur Herstellung der ©r£indungsge~ mäßen Verbindungen auch zur Eiiafühnoag ύοά gewünschten Gruppen in ®in©m Zwisehenstadinam b©i der Herstelltang der angestrebten Verbindung angnread©t werden_o So kann z»B. die angestrebte Grapp© ia 5=St@llB3asg entweder vor oder nach der Cyclisierung zw Bilctaig d©s Indolkems ©ingeführt werdene laturgeuaß sollt© dahes⁵ bei einem derartigen vielstnafigen 1®τ£φτ®η di© Reaktionsreiheafolge so ausge~ wählt werden ₈ daß di© R@aktionsb@dingung@n nicht Gruppen beeinträchtigen ρ di© in d@ia Mololcül d©s angestrebten Endproduktes bereits vorhandea sind»

Di© Erfindung wix»d in d©n B®ispiel©n ©^läuterte Alle Temperaturen sind in ⁰C ausgedrückt„

2-[2-[5-(lminom@thyl)

Eine Suspension iron 3^β[2-(1 pS^Dihydro-i _y3=dioxo-2H-iso~ ind©l-2-=yl)=äthyl]=1H-=indol"5=earbonitril (4^7 g) in Methanol (250 ml) und Schwefelsäure (1 _S5 ml) wurde bei Raumtemperatur und. Druck auf 105S Palladium-auf-Holzkohle (50%ig© tfäßrige Faste _B 2,0 g) 45 h lang hydriert„ Der · Katalysator x-mrd© abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trocken© eingedampft _s wodurch ©in oranges öl erhalten wurd®i> das in la©ißem ¥ass@r (70 al) aufgelöst wurde. Beim Abkühlen kristallisiert© di@ Titslverbindung als creaae- £arben©r Peststoff (3_S8 g) „ Fp₀ 235 Ms 238⁰J, aus_o

si 2

H-LC1 H-Indol-j^rl) -meth^lji^methansulf onamid

- 25 -

Eine Lösung von IH-Indol-5-carbonitril (3,7 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,1 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 30 min wurde die Suspension 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C wurden Wasser (3,1 ml), Natriumhydroxidlösung (2N, 6,2 ml) und Wasser (9,3 ml) vorsichtig zugesetzt. Die resultierenden Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelbes öl (3,3 g) erhalten wurde, das aus Äthylacetat kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als hellcremefarbener Feststoff, Fp.114 bis 115°, erhalten wurde.

(2) Ν-Γ(1H-Indol-5-vl)-methyl1-methansulfonamid

Methansulfonylchlorid (1,63 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von IH-Indol-5-methanamin (2,1 g) in Pyridin (25 ml) von 0° gegeben. Nach 30 min wurde die rote Lösung in Wasser (50 ml) gegossen und mit Äthylacetat (3x50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzsäure (2N, 4x50 ml), Kochsalzlösung (30#, 3x40 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein rotes Öl (1,9 g) erhalten wurde. Die Säulenchromatographie (Kieselgel G, 20 g) mit Äther als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung Sulfonamid (1,62 g) als hellroten Feststoff, Fp.122 bis 124°.

Herstellungsbeispiel 3

Phenylmethyl-2[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]?-

carbamat

(1) Phenylmethyl-[2-[5-(hydroxymethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl 1-carbamat -

Eine Lösung von 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-äthyl]-1H-indol-5-carbonsäure (9 g) und Carbonyldiimid-

azol (5*2 g) in trockonam Tetrahydrofuran (THF) (150 ml) wurde 5 la heftig water Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Lithiumborhydrid (1_P6 g) in trockenem SHF (70 ml) ward© im Verlauf von 70 min zugegeben land das Gemisch wird© sodann. 18 Si gerührtο T'Jaßrige Essigsäure (30&Lg, 25 ml) rnard© langsam zu d©sa eisgekühlten Gemisch zugegeben und di@ Lösung wurde sodann zwischen Kochsalzlösung (25^₈ 300 ©1) und Ithylacetat (250 aal) aufgeteilt. Die organische Schicht wurd© mit Schwefelsäure (0_s4M₉ mit latriumchlorid gesättigt _B 3ss80 ml) _P Kochsalzlösung (100 ml) und Kaliraicarbonatlösraag (25%₉ 2sl100 ml) gex-ra·= schea«,' Di© gsstrockaet© (MgSO^) Lösung wurde im Vakuum

aufg©nomm©a_e Unlösliches Material ward© abfiltrierto Das Filtrat" wurde im ¥akuum ©ingedampft _s wodurch der Alkohol (9g) als farbloses öl zurückbliebρ das ®twas (caο 45 Mol-tf) Ithylaedtat ©nthiültg TLC SiO₂ZEt₂O₉ Rf O₀25°

Sine Lösung von Biäthylazodiearfooxylat (1_S48 g) in trockenem THF (80 ml) xms-ä® im ¥®rla«f von 2 min unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 25° zu einer gerührten Lösung von Phenylm©"ayl-[2=[5=(hydroxymethyl)<=1H-indol~3-yl]~äthyl]~carbamat (2₉6 g)₉ Sripheny!phosphin (2^35 g) und Phthalimid (1 „75 g) in THF (20 ml) gegeben* Nach 4 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurd© in einer Lösung von Hydrazinhydrat (15 ml) in Ithanol (100 ml) aufgelöste lach 5 Tagen wurd© das Gemisch zwischen Schwefelsäure (O'₀5M₉ 500 ml) und Äthylacetat (2x300 ml) aufgeteilt_o Die säur© Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und das Produkt wurde in Ithylacetat (200 al) ©srtrahiürto Der getrocknet© (Na₂SO^.) Extrakt wurde im Vakuum ©ingedampft _g wodurch das

J I J I /if Ö

-f7 -

rohe Amin (0,7 g) als braunes öl zurückblieb, das sich später verfestigte. Die Kristallisation aus Äthylacetat lieferte die Titelverbindung (0,15 g) als cremefarbene Kristalle, Fp. 123,5 bis 126,5°.

Beispiel 1

N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und

Wasser (1;1:1;1) _— „___________

(1) N-[[3-[2»(1„3-Bihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthvl1-1H-indol-5-vl1-methyl1-methansulfonamid

Methansulfonylchlorid (0,23 ml) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat (0,84 g) in trockenem Pyridin (25 ml) gegeben. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde eine weitere Portion Methansulfonylchlorid (0,14 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und mit Wasser (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit Salzsäure (2N, 250 ml), die Natriumchlorid (30 g) und Eis enthielt, verdünnt. Das Produkt wurde in Äthylacetat (2x8 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (2x60 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelber Schaum (0,85 g) zurückblieb.

Eine Probe (0,65 g) wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form gelber Kristalle (0,43 g), Fp. 162,5 bis 165°, erhalten wurde.

(2) N-C[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1;1;1;1)

- 28

Eine Lösung von N-[[3=[2»(1 _P3~Bihydro-1 p3~diQxo-2H-i soindol-2-yl) -äthyl ]=1 H-indol~5~yl ] -methyl ] »methansulfonamid (0,95 g) in äthaaolischom Methylamin (33%, 40 ml) wurde 2^5 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2x50 ml) ©raeut eingedampft«, Der Rück stand wurd© in heißem Äthanol (100 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2Mj, Hs,25 ml) versetzt _B worauf Äthanol (50 ml) zugesetzt wurdeο Di© Filtration d@r gekühlten Lösung lieferte die Titelverbindung (O₅6 g) als cremefarbenen Feststoff, Fp. 215 bis 218°„

Analyse! für C₁₂H«j^₇I₅O₂S0C^H₇I₅O₀H₂SO^₀HgO berechnets C 38_P7?S H 53 H 16

s 38_S5 5p4 16_P8

N- [ [3- [2- (Methylamine ) -äthyl-1 H~indol-5=yl ]-methyl ]-

methansulfonamidg Malsat

(1) N-[2-[5-[C(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-

Eine Lösung von W-[[3"(2=Aminoäthyl)-1H-=-iiidol-5-yl]- methylj-methansulfonamid (2₀1 g) in Äthanol (20 ml) und Ithylfomiat (25 ml) i-rard© 17 Si am Rückfluß gekocht· Das Lösungsmittel vasrd© im ¥akuum abgedampft uad der Rückstand wurde zwischen Schwefelsäure (W₀ 100 ml) und Äthylacetat (150 ml) aufgeteilt„ Die wäßrig© Schicht ward© mit Ithylacetat (150 Hl) extrahiert raid die kombinierten organischen Extrakt© wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) und Kaliumcarbonatlösung (15?i_s 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO^)ο Das Abdampfen d@s Lösungsmittels im Vakuum lieferte das roh© Produkt als sehr viskoses öl (2_f2 g). Das öl wurde in THP (8 ml) aufgelöst _s gekratzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen*, Die Filtration

-ablieferte die Titelverbindung (1,3 g) als weißen Feststoff, Fp. 121 Ms 125°.

(2) N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamidt Maleat

Eine Lösung von N-[2-[5-[[ (Methylsulfonyl) -amino ]-methyl]-1H-indol-3-yl]-äthyl]-formamid (0,43 g) in trockenem THF (20 ml) wurde im Verlauf von 5 min unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) in trockenem THF (14 ml) gegeben. Das Gemisch wurde sodann 4 1/2 h am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt und überschüssiges Reagens wurde durch vorsichtige Zugabe von 10$ Wasser in THF zersetzt. Kochsalzlösung (50 ml) und Äthylacetat (100 ml) wurden zugesetzt und unlösliche Materialien wurden abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2x100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (NapSOr) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein fast farbloses Öl zurückblieb. Das Öl wurde in einer Lösung von Maleinsäure (0,6 g) in Methanol (6 ml) aufgelöst und das Maleat wurde durch Zugabe von Äthylacetat (15 ml) und Äther (120 ml) ausgefällt. Das Salz wurde zweimal aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,16 g) in Form rehbrauner Kristalle, Fp. 140 bis 141,5°, erhalten wurde.

Analyse:	für	51	3H19	N3C	5	S. C1	+H4C	}4	,6%
berechnet	: C	51	,496	H	5	,8%	N	10	,2.
gefunden	• •	,0		,8		10

3131743

Be i S_-1P₁ i e 1 5

N-[[3-[2-(Dimethylamine)Ȋthyl]-1H-indol-5-yl!-methyl]-

methansulf onamid,, Malest . _..

(1) Etoenylmethyl«[2~[5-[[(methylsulfonyl)-amino]~methyl]-

Benzylchlorformiat (1₈1 ml) wurde zu einer gerührten, eiskalten'Lösung von K-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-m@thyl]~methangulfosiamid (1,3 g) in Diisopropyläthylamin (1„5 al) in trockenem THF (40 ml) gegeben. Nach einer halben Stund© i-rard© Wasser (3 sal) zugegeben imd es mirde eine weiter© Stund® geriSirt. Das Gemisch wurde zwischen Ithylaeetat (50 ml) und Schwefelsäure (1N, 50 ml, enthaltend 8 g Natriumchlorid) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht ifurd© mit Ithylacetat (50 ml) extrahiert» Die kombinierten ₉ organischen Extrakte vrurden mit Kochsalzlösung (30 ml) und Ealiumcarbonatlösung (20%, 50 ml) gewaschen» getrocknet (l^SÖ^) und im Vakuum eingedampft ₀ wodurch ©in braunes öl (2_S7 g) zurückblieb« Die zweimalig© Umkristallisation aus Ithylacetat lieferte di© Tit©lv©rbindung (0_s85 g)» Fp₀ 118,5' bis 120°.

(2) N-[£3-[2-(Dimethylainino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-

methylil-methansulfonamidj, Maleat

Eine Lösung von Fhenylmethyl°[2"='[5-[[ (methylsulf onyl)-amino ]-methyl]-1H=indol-3-yl]-äthyl]- (methyl) -carbamat (0,4 g) in trockenem THF (16 al) wurde im Yerlauf von 5'"'min unter Stickstoff zu eines³ gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0_s5 g) in trockenem THF (20 ml) gegeben ο Mach 1 h bei Raumtemperatur ifurde das Gemisch 3 h am Rückfluß gekocht_s in Eis abgekühlt und überschüssiges Reagens wurde durch Zugabe von 10% Wasser in THF (ca. 25 ml) zersetzte !fässer (25 ml) _B Natriumchlorid (5 g) und Äthylacetat ("30 ml) wurden zugesetzt und das

HO

Gemisch wurde 10 min gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein hellgrünes öl (0,35 g) zurückblieb. Das öl wurde in einer Lösung von Maleinsäure (0,25 g) in Methanol (5 ml) aufgelöst und das Maleat durch Zugabe von Äthylacetat (30 ml) und Äther (130 ml) ausgefällt. Die Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat lieferte die Titelverbindung (o,33 g) als grauweiße Kristalle, Fp. 136 bis 137,5°.

Analyse: für	52,	•H21	4	N3O	2	UtW	H4°4	,296
berechnet: C	52,	5%	H	6	,1%	N 10	,0.
gefunden :	1	6		6	,1	10
B e i s ν i e

N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid

Eine Lösung von Phenylmethyl-[2-[5-[[(methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (0,02 g) in trockenem THF (1 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,1 g) in THF (2 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und überschüssiges Reagens wurde durch Zugabe von 10% Wasser in THF zersetzt. Salz und Äthylacetat (20 ml) wurden zügesetzt und die organische Schicht wurde getrocknet(Na₂S und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als braunes öl (0,015 g) zurückblieb.

TLC: Kieselsäure, Äthylacetat, 2-Propanol, Wasser, 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), R^ = 0,4, identisch mit einer authentischen Probe (vergl. Beispiel 2).

BeIs ρ i e_iMl 5,

N-[[3-[2-(Äthylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-

methansulfonamid» Malgat

(1) N-[2-[5-[[(Methylsulfonyl)-amino]~methyl]-1H-indol- -äthyli-acetamid

Essigsäureanhydrid (1,0 ml) wurde zu einer Lösung von ΝΕΕ 3- ( 2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid (1,5 g) in 8%iger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) gegeben. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ithylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und ©ingedampft, wodurch ein braunes Öl (1,93 g) zurückblieb. Das Verrühren mit Äthylacetat (ca. 25 ml) lieferte einen rehfarbenen Feststoff (1,15 g). Die Kristallisation aus'einem Gemisch aus Methanol (5 ml) und Äthylacetat (18 ml) lieferte die Titelverbindung in Form cremefarbener Kristall© (0,58 g), Fp.129 bis 130°.

(2) N-EE3-E2-(Äthylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulf£namid_i% __Mal_eat

Eine Lösung von N-[2-[5-[E(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indQl-3-yl]-äthyl]-acetaiaid (0,80 g) in trockenem THF (55 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 20 min . ' zu einer eisgekühlten^ gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (Q_y4 g) in trockenem THF unter Stickstoff gegeben« Das Gemisch wurde 12 Ii am Rückfluß gekocht und sodann abkühlen gelassene Wäßriges THF (15% H₂O₉ 10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, worauf Wasser (20 ml) zugegeben wurde«, Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat (10 ml) versetzt. Die Schichten wurden getrennt raid di® wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2x15 ml) extrahiert» Die kombinierten, orga~ nischen Extrakt© wurdea getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft, wodurch ©in braunes Öl (0,71 g) zurückblieb.

O I O I / if ö

» * · W w. tr

Hl

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Das öl wurde in heißem Methanol (ca. 10 mi) aufgelöst und eine Lösung von Maleinsäure (0,26 g) in heißem Methanol (ca. 1 ml) wurde zugesetzt. Durch Zugabe von Äthylacetat (ca. 35 ml) und Abkühlen kristallisierte ein hellbrauner Feststoff (0,58 g) aus. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Xthylacetat lieferte das Titelmaleat in Form hellrehfarbener Kristalle (0,45 g), Fp.160 bis 161°.

Analyse: für C₁^H₂₁N^O₂S.C^H^O^ berechnet; C 52,5% H 6,1% N 10,2% ' gefunden : 52,7 6,1 10,0.

Beispiel 6

N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-ylJ-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser

(1:1:1:1) __

(1) Phenylmethyl-[2-[5-[[(methylsulfonyl)-amino 3-methyl]-1H-indol-3-yl1-äthyl1-carbamat

Methansulfonylchlorid (0,3 ml) wurde in 3 Portionen im Verlauf von 3 h zu einer gerührten, eiskalten Lösung von Phenylmethyl- [2- [5- (aminomethyl) -1 H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (0,45 g) in trockenem Pyridin (15 ml) gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch zwischen eisgekühlter Salzsäure (1N, 300 ml) und Xthylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (80 ml) und Kaliümcarbonatlösung (ca.40%, 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelbes Gummi (0,45 g) zurückblieb. Die Chromatographie auf»Kieselgel (MFC, 18 g) unter Elution mit steigenden Konzentrationen von Xther in Dichlormethan lieferte die Titelverbindung (0,3 g) als fast farbloses öl.
Analyse: für C^H^N^O^S
berechnet: C 59,8% H 5,8% N 10,5% gefunden : 59,3 5,8.- 9,9.

(2) N-[ [3-(2~jyaiinoäthyl)-1H~indQl-5~yl!»methyl ]~methansulfonamide Verbindung mit Kreatinin _ΰ Schwefelsäure und Wassernd g1g1g1)

Eine Lösung von PJienylraethyl~[2~[5-[[(methy!sulfonyl)-■ amino]-methyl]-1H-indol-3-7l]*^a.äthyl]-carbamat (O„22 g) in Äthanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid-auf-Holzkohle (10% _s vorreduziert ₉ 0,2 g) hydriert, bis di© Wasserstoffaufnahme aufhörte (12 min ₀ 8 al)» B©r Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde Im Vakuum eingedampft₈ wodurch ein hellgelbes öl zurückbli@b. Das öl wurde in heißem Äthanol (12 ml·) und Wasser (Q „1 al) aufgelöst und eine wäßrige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M_? 1-s1₉ O₅26 ml) ward® zugesetzt„ Die Filtration des abgekühlten Gemisches lieferte die Titelverbindung (0_s175 g) als weißen Feststoffs Fp₀ 215 bis 218°.

Beispiel 7

N- [[ 3» (2»HBinoäthyl) -1 H=indol=5°yl ] -methyl ]-trifluormethansulfonamid» Verbindung mit Kreatinin_s Schwefelsäur® und....Wasser.. ..(1.S1....S.1..S1.).,..

Eine Suspension von 2-[2=(5-Aminomethyl=1H-Indol=3-yl]-ä1ftyl]-1H-isoindol°1,3(2H)-dion, Hemisulfat_? Hydrat (1₉10 g) In Pyridin (40 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit Trlfluoraethansulfonylchlorid (0,5 ml) behandelte Das Gemisch wurde-5»5 h bei Raumtem» ^eratur gerührt und es wurden xf©Iterhin TrIf luormethansulfonylchlorid (0_s5 ml) nach 4_D75 h und Wasser (10 ml) zugesetzt _o Nach 10 min ifurde die Lösung mit Salzsäure (2H) angesäuert und in lthylac©tat (4x100 ml) extrahiert_o Der kombinierte Extrakt wurde mit Natriumcarbonat (ZM₃ 100 ml) gewaschen» getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur

■ - 55 -

Trockene eingedampft, wodurch ein gelbbrauner Schaum (1,2 g) erhalten wurde. Dieser wurde durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (Merck Kieselgel 60, 22 g) gereinigt, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Hierdurch wurde das Titelmaterial als helbbrauner Feststoff (0,91 g), Fp. 176 bis 178°, erhalten.

(2) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-trifluormethansulfonamidj Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1;1;1;1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-. isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-trifluormethansulfonamid (0,59 g) in Äthanol (90 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (0,35 ml) behandelt und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Lösung zur Trockene eingedampft und der resultierende, weiße Feststoff wurde zwischen Natriumcarbonatlösung (2N, 100 ml) und Äthylacetat (4x100 ml) aufgeteilt. Der kombinierte, organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein oranger Schaum (0,45 g) erhalten wurde, der durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (Merck Kieselgel 60, 15 g) gereinigt wurde, wobei mit Methanol/Ammoniumhydroxid (66:1) eluiert wurde. Hierdurch wurde die reine Titelbase als hellgelbes öl (0,28 g) erhalten. Die Base wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (24 ml) und Wasser (3 ml) aufgelöst und es wurde eine wäßrige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M, 0,45 ml) zugesetzt. Die Filtration der abge. kühlten Lösung lieferte die Titelverbindung (0,37 g) als weißen Feststoff, Fp. 244 bis 246° (Zers.).

Analyse: für C₁₂H₁ ^F₃N₃O₂S.C₄H₇N₅CH₂SO₄.H₂O berechnet: C 34,9# H 4,690 N 15,3% gefunden : 34,5 4,5 15,9.

* β a

"» O - PO

B e I₁BPl₁B₁I _[ 8
N-[ [3»C2=»iminoäthyl)
methansulfonamldj, ¥©rbindisng mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2g2g2s3)

methyl l-phenylraethansulf onamid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7(1) lieferten2-[2~ (5-AGainomethyl) ~1H=.indol-3=yl ]-äthyl ]-1 H-isoindol-1,3 (2H) · dion, Hemisulfatp Hydrat (1,01 g) nind a-Toluolsulfonyl-Ghlorid (O₅99 g) in Pyridia (40 ml) di© Titelverbindung (O₉58 g) als gelben Schaums TIO Kieselsäure, Äthylacetat R_£ = 0₉62o

(2) N-[[3-(2-Aaiinoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-phenylmethansulfonamid₉ Yerbindung mit Kreatinin, Schwefel-

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7(2) lieferten n-[[3 [2-(1,3-Dihydro-i ₉3=dioxo=.2H»isoIndol»2-yi)-äthyl]»1l· Indol»5-yl]~iaethyl]=-phenylmethansulfonamid (0_s45 g) und Hydrazinhydrat (0^5 ml) In Äthanol (60 ml) die Titelver bindiang (O₈ 37 g), Fp₀ 214 bis 216°, ohne daß chromate-

Analyses für C_{1 Q}E^N₃O₂S0

berechnet? C 45₉4?δ Ε 5_ΰ7% Μ

gefimden g 45_P0 5_S4 14,6 B e, i S₁₁ pie !§ amMj^Hfmifumarat„ Hemihydrate

(1) N-[[3-[2«"(1 _P3-Bihyiro«1₉3^ödiO3Co-2H-isoindol-2-yl)-_iä_ithyl1°1H°indol-°5-°yll°methyl1°benzolsulfonainid

Benzolsulfonylchlorid (0_B33 Ml) wurd© zu einer eisgekühlten, gerührten Lösimg von 2=-[2=>[5-=(Aminom©thyl)-1H-indol«- 3-yl]-äthyl]-1H-isoindol»153(2H)=(IiOnJ Heroisulfat, Hydrat

(0,84 g) in trockenem Pyridin (25 ml) gegeben. Nach 2 h unter Eiskühlung wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 1 h gerührt. Das Gemisch wurde auf 100 ml mit Wasser verdünnt und der gelbe Feststoff (0,8 g) wurde abfiltriert, Fp. 214 bis 216°. Eine Probe (0,1 g) wurde aus Methanol kristallisiert und lieferte die Titelverbindung (0,06 g) in Form gelber Kristalle, Fp.225 bis 226°.

(2) N-[^-U-Aminoäthy^-IH-indol-S-ylj-methylii-benzolsulfonamid, Hemifumarat, Hemihydrat

Eine Lösung von N-[[3-[2-(i ,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-benzolsulfonamid (0,7 g) in äthanolischem Methylamin (33%, 20 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2x25 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in einer warmen Lösung von Fumarsäure (0,22 g) in Methanol (8 ml) aufgelöst. Unlösliches Material wurde abfiltriert und Äthylacetat (20 ml) und Äther (100 ml) wurden zu dem Filtrat gegeben. Das ausgefällte Gummi wurde aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei in zwei Ausbeutemengen hellgelbe Kristalle (0,35 g), Fp. 212 bis 214°, erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Methanol lieferte die Titelverbindung in Form gelber Kristalle (0,17 g), Fp. 207 bis 209°.

Analyse: für C₁7H₁₉N₃O₂S-0,5C₄H₄O₄.0 berechnet: C 57,6% H 5,55% N 10,6% gefunden : 57,55 5,4 10,4.

Beispiel 10

N-[[3-(2-Aminoäthyl)~1H~>indol-5-yl]»methyl]-N-methyi-

methansulfonylamid„ Maleat

[2-(i ,3-Dihydro-i ₉3°dioxo~2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol°5°yl!-methyl]»W~methylmethansulfonamid _^___»

Natriumhydrid (80% In Öl, O₀1 g) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von iü=[[3-[2-(i ,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2~yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl3-methyl]-methansulf onamid (1_S2 g) in trockenem Dimethylformamid (16 ml) gegeben. lach 1 h wurde Methyljodid (0,75 ml) zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch zwischen Kochsalzlösung (10%, 200 ml) und Ithylacetat (250 ml) aufgeteilt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (2x100 ml) gewaschen, getrocknet (Na£S0») und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelbes 01(1,5 g)verblieb* Chromatographie auf Kieselgel (MFCs 100 g) unter Elution mit Chloroform, wobei auf 10% Äther in Chloroform erhöht wurde, lieferte ein hellgelbes Öl (1,0 g), das aus Ithylacetat/Äther kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als gelber, kristalliner Feststoff (0,65 g), Fp. 166 bis 171°, erhalten wurde«

(2) N-[ [3-(2-Äfflinoäthyl)=-1H=indol-5=-yl]-methyl]-.N-methyl= methansulfonamids Maleat

Eine Lösung von N-[[3-[2-(i j,3~Bihydro-1 _P3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methylmethan= sulfonamid (0,79 g) in äthanolischem Methylamin (33%_s 18 ml) wurde 2 1/2 h bei Raumtemperatur gehalten« Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rück-= stand wurde mit Äthanol (2x30 ml) erneut eingedampft«, Der Rückstand wurde in einer Lösung von Maleinsäure(O₈65 g) in Methanol (13 ml) aufgelöst nand das Maleatsalz wurde

V^ 1 V^ I / "Τ \S

durch Zugabe von Äthylacetat (70 ml) und Äther (380 ml) ausgefällt. Das Salz wurde dreimal aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,28 g) in Form hellcremefarbener Kristalle, Fp. 155,5 bis 157°, erhalten wurde.

Analys e: für C^ ^H₁qN,0₂S.C^H^O^ berechnet: C 51,4% H 5,8% N 10,6% gefunden : 51,4 5,9 10,4.

Beispiel 11

N-[[3-(2-Aminoäthyl)-IH-indol-5-yl]-methyl3-N-methyltrifluormethansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (Is1;1;i)

N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indo1-5-yl]-methyl]-N-methyltrifluormethansulfonamid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 10(1) lieferten N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-trifluormethansulfonamid (1,04 g), Natriumhydrid (80%, 0,72 g) und Methyljodid (0,6 ml) in Dimethylformamid (15 ml) die Titelverbindung (0,51 g) als gelben Feststoff, Fp. 131 bis 133°, nach Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 (80 g) unter Elution mit Äther/ Cyclohexan (4:1).

(2) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methyltrifluormethansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methyltri-. f luormethansulf onamid (0,39 g) in Äthanol (55 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (0,70 ml) behandelt und 1,5 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch

zur Trockene eingedampft ₉ wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde zwischen Natriumcarbonatlösung (2N, 50 ml) und Ithylacetat (4x50 ml) aufgeteilt und der kombinierte, organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbes Gummi (0,33 g) erhalten wurde. Dieses wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (40 ml) und Wasser (5 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1:1, 0,44 ml) behandelt. Beim Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,37 g), Fp₈ 237 bis 239° (Zers.), aus.

Analyses für C₁ ^H₁ gFJ^QgS«C^BLN₃Q·H₂SO^.H₂O berechnet; C 36,2% H 4_fi8% N 14₉9% gefunden : 36,65 4„8 14,7.

Beispiel 12

N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-äthansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser

(i;1;1;i) .

(I)a Nr[[3-[2-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthvl1-1H-indol»5-yl]-methyl1-äthansulfonamid

Ein Gemisch aus 2-[2«[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat (1,11 g), Äthansulfonylchlorid (0_s50 ml), 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (40 ml) und Äthylacetat (40 ml) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur rasch gerührt» Die organische Schicht wurde sodann abgetrennt und die wäßrige Phase wurde weiterhin mit Äthylacetat (2x50 ml) extrahiert. Der kombinierte, organische Extrakt wurde mit Salzsäure (2N, 50 ml) j Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein braun-schwarzes öl (1,30 g) erhalten wurde» Dieses wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Kieselgel 6O₈

so

35 g) unter Elution mit Äther gereinigt, wodurch die reine Titelverbindung als gelber Feststoff (0,28 g), Fp. 164 bis 167°, erhalten wurde.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Hemisulfat, Hydrat und dem entsprechenden Sulfonylchlorid (R₁SO₂Cl) gemäß Tabelle 1 hergestellt.

Tabelle 1

Bsp.Nr. Gew.d. R₁ Menge VoloV. Vol.v. Reaktions- Gevr.d. MoloFor- Fp. Kristallisa-Ausgangs- an 8%lger EtOAc zeit Produk- mel tionslösungs materials R.SO₅Cl NaHCO,- (ml) (h) tes ⁰C mittel (g) ^{Ί ά} Lösung (g)

(ml)

12 (1) b 1.13 -CKMe₂ 1.Ug 35 35 24 0.68 C₂₂H₂₃N₃OIjS 171-3 ' 2-Bropanol

1/1) C₃H₈O ■

12 (1.) c 1.95 ~^3 ⁵-7g 150 150 42 O.8I C₂SH₂₇N₃Oi₁S 191-3 Äther *

12 (1) d 5.0 Me 1.1ml 150 150 0.5 M.23 C₂QHIgN₃OnS 158-9 Äthyl-acetat

Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 (100 g) unter Elution mit Äther '··*·'

* w Sf * 4 3 —i Λ _

(2)a N-[[3-(2-Aminoäthyl)-.1H-indol-5-yl]-methyl]-äthansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (I;1s1;1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -äthyl ]-1H-indol-5-yl ] -methyl ]-äthansulfonamid (0,70 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (1,4 ml) behandelt und 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Lösung zur Trockene eingedampft und der resultierende, weiße Feststoff wurde zwischen Natriumcarbonatlösung (2N, 80 ml) und Äthylacetat (3x80 ml) aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbes öl (0,49 g) erhalten wurde. Dieses wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (56 ml) und Wasser (7 ml) aufgelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1:1, 0,85 ml) behandelt. Nach dem Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,66 g), Fp. 206 bis 208° (Zers.), aus.

Analyse: für C₁₃H₁₉N₃O₂S.C₄H₇N₃O.H₂SO₄-H₂O berechnet: C 40,0% H 5,9% N 16,5% gefunden : 40,1 5,9 16,4.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise durch Abspaltung der Schutzgruppe von dem entsprechenden Ausgangsmaterial gemäß Tabelle 2 hergestellt«, Von dem wie in Beispiel 12(1)d hergestellten Ausgangsmaterial wurde die Schutzgruppe gemäß Beispiel 1(2) abgespalten, wodurch N-C[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1), Fp.215 bis 218°, erhalten wurde.

Analyse: für C₁₂H₁₇N₅O₂S-C₄H₇N₃O-H₂SO₄-H₂O berechnet: C 38,7% H 5,7% N 16,95% gefunden : 38,5 5,4 16,8.

O ο ο

Tabelle 2

Bsp. Bsp.Nr. R₁ Gew.d. Vol. Vol. Gew.d.

Nr.d. d.Aus- Aus- EtOH N2H4.H2O Produkts

Pro- gangs- gangs- (ml) (g)

dukts mater. mater. (ml)

(L1

12(2)b 12(i)b-CHMe₂ 0Λί> 90 0.9 0.35

12(2)c 12(1)c -^y 0.70 90 0.95 Ο.58

Analyse

Mol.Formel Fp. gefunden berechnet C% Ή% N# C%

₄₇₃. 215-7*(d) ¹JIoI 5-9 15.7 41.2 6.15 16.0 H₂SOi₁-H₂O

C₁₇H₂₅N₃O₂SXIjH₇N₃O. 221-1* (d) 45.0 6.3 14.6 44.7 H₂SOi₁-H₂O

(d) = Zers.

Beispiel 15

N-Methyl-N-[[3-[2-(1 -methyl-3-phenylpropyl) -amino ]-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1;.1;1:1)

Eine Lösung von N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-N-methylmethansulfonamid (0,4 g) und Benzylaceton (2 ml) in Äthanol (70 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid-auf-Kohle (10%; 50%ige wäßrige Paste; 0,1 g; vorreduziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiItrat eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das in Äthylacetat (10 ml) aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde tropfenweise zu heftig gerührtem Petroläther (Kp.60-80°, 80 ml) gegeben. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und das ausgefällte Öl mit Petroläther(iOO ml) gewaschen.

Das gewaschene öl (0,27 g) wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (32 ml) und Wasser (4 ml) aufgelöst und es wurde eine wäßrige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1:1, 0,3 ml) zugesetzt. Nach dem Abkühlen und Kratzen kristallisierte die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,23 g), Fp. 142 bis 150°, aus.

Analyse: für C₂₃H₃₁N₃O₂S berechnet: C 50,4% H 6,7% N 13,05% gefunden : 50,0 6,4 12,8.

Beispiel 1-4

N-[[3-[2-[(1-Methyläthyl)-amino]-äthyl]-1H-indol-5-yl]-

methyl1-methansulfonamid, Maleat

Eine Lösung von N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid (0,4 g) und Aceton (2 ml) in Äthanol (70 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über 10% Palladiumoxid-auf-Kohle (50%ige wäßrige Paste; 0,3 g;

vorreduziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnehme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl (0,39 g) erhalten wurde. Eine Probe (O₉30 g) wurde in heißem Methanol (ca. 1 ml) aufgelöst und eine Lösung von Maleinsäure (0,13 g) in heißem Methanol (1/2 ml) wurde zugesetzt. Nach Zugabe von trockenem Äther (5 ml) und Abkühlen kristallisierte das angestrebte Maleatsalz als beiger Feststoff (0,28 g), Fp. 162,5 bis 163,5°, aus.

berechnet? C 53,6% H 6,4% N 9,9% gefunden ι 53,6 6,4 9?7»

Beispiel 15

ϊί-[ [3-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-äthyl ]-1H-indol-5-yl !-methyl ]-

methansulfonamid, Oxalat ^^___ >

(1) 5-E[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-a-oxo-1H-indol-3-acetylchlorid

Eine Lösung von N-F(1H-Indol~5-yl)-methyl]-methansulfonamid (2,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde tropfenweise zu trockenem Äther (300 ml) zugesetzt und die Lösung wurde in Eis abgekühlt, Oxalylchlorid (2,3 ml) wurde zugesetzt und die resultierende, gelbe Suspension wurde unter Eiskühlung 2 1/4 h gerührt. Weiteres Oxalylchlorid (1,0 ml) wurde nach 1 1/2 Ii zugesetzt. Der erhaltene, grüne Feststoff wurde abfiltriert, mit trockenem Äther (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch das Titelchlorid (2,60 g), Fp. 135° (Schäume), erhalten wurde.

(2) 1-[[5-[[(Methylsulfonyl)-afflino]-methyl]-1H-indol-3-

yli-oxoacatyli-pyrrolidin

Pyrrolidin (2,0 ml) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 5-EE(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-a-oxo-

1H-indol-3-acetylchlorid (2,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die resultierende, milchige Suspension wurde 1 h gerührt und sodann auf Raumtemperatur über eine halbe Stunde erwärmt. Die Lösung wurde von dem roten öl auf 2N Salzsäure (150 ml) und Äthylacetat (100 ml) dekantiert. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (3x50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (NapSO^) und eingedampft, wodurch ein hellrosa Feststoff erhalten wurde, der langsam dunkler wurde. Die zweimalige Kristallisation aus Methanol lieferte die Titelverbindung in Form hellrosafarbener Nadeln (0,24 g), Fp. 235 bis 236°.

(3) N-[[3-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl 1 -methansulfonamid, Oxalat

1-[[5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-1H-indol-3-yl]-oxoacetyl]-pyrrolidin (0,9 g) wurde portionsweise im Verlauf von 1/4 h zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß gekocht und sodann abkühlen gelassen. Wäßriges Tetrahydrofuran (15% HpO; 20 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und dann wurde Wasser (40 ml) zugegeben. Das graue Gemisch wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat (40 ml) versetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das zweiphasige Filtrat aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet(Na₂S0^) und eingedampft, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde.

Ein Teil des Schaums (0,70 g) wurde in heißem Methanol (ca. 8 ml) aufgelöst und mit einer Losung von Oxalsäure (0,18 g) in heißem Methanol (ca. 1 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde schnell noch heiß filtriert und

sodann abkühlen gelassen. Der auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch das Titel-Aminoxalat in Form beiger Kristalle (0,57 g)» Fp. 201 bis 202° (Zers.)» erhalten wurde.

Analyses für	52	6H23	1	If3O2S. C2E	6	*2Ο4	2%
berechnet: C	52		H 6,15«	N 10,	25.
gefunden s	e 1	,3	6,2	1O9
B e i s ό 1

N-[[3-(2-Aminopropyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansul-

fonamid, Maleat

(1) Ν-Γ(3-Form7l-1H°indol°5-yl)~m®thyl1-methansulfonamid

Phosphoroxychlorid (12,0 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis und Rühren zu trockenem Dimethylformamid (100 ml) gegeben» Die Lösung wurde 3/4 k gerührt und sodann mit einer Lösung von H»[(iH-Indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid (5₉0 g) im Verlauf einer Viertelstunde versetzt. Die Lösung wurde eine halbe Stunde bei 0° gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 1/4 h weitergerührt. Die gelbe Suspension wurde auf eine 25%ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung (400 ml) gegossen und die resultierende Lösung wurde 1 3/4 Ii lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde 24 h stehengelassen und sodann mit Ithylacetat (6x200 ml) extrahiert,, Die !kombinierten Extrakte wurden mit 20%iger Kochsalzlösung (3x200 ml) gewaschen^ getrocknet (Na₂SO^ und zur Trockene eingedampft (1,01 g). Beim Stehenlassen der Natriumchlorid-Waschwässer über 24 h kristallisiertes weiteres Material aus (2_f30 g).

Die zwei Ausbeutemengen des Feststoffs wurden kombiniert und aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wodurch das Titel-Sulfonamid in Form

st

orangefarbener Kristalle (2,52 g), Fp. 181 bis 182°, erhalten wurde.

(2) N-[[3-(2-Nitro-1-propenyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid

Ammoniumacetat (0,8 g) wurde in vier gleichen Portionen in viertelstündigen Intervallen zu einer Lösung von N-[(3-Formyl-1H-indol-5-yl)-methyl3-methansulfonamid (1,0 g) in Nitroäthan (50 ml) auf einem Dampfbad gegeben. Nach 2 1/4 h wurde dir resultierende, orange Lösung auf Wasser (100 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (3x50 ml) extrahiert und die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^) und zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende, gelb-braune Feststoff (1,25 g) wurde in heißem Methanol (ca.50 ml) aufgelöst und die trübe Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt (auf ca. 10 ml) und abkühlen gelassen, wodurch das Titel-Sulfonamid in Form senffarbener Kristalle (0,86 g), Fp.201 bis 202,5°» erhalten wurde.

(3) N-[[3-(2-Aminopropyl)-IH-indol-5-yl !-methyl ]-methansulfonamid, Maleat

Eine Lösung von N-[[3-(2-Nitro-1-propenyl)-1H-indol-5-ylJ-methylj-methansulfonamid (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise während 15 min unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt und sodann in Eis abgekühlt. Wäßriges Tetrahydrofuran (15% H₂O; 20 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, worauf Wasser (40 ml) und Äthylacetat (20 ml) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und filtriert. Das zweiphasige Filtrat wurde aufgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat (2x50 ml)

extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft, wodurch ein farbloses Gummi (0,62 g) erhalten wurde.

Ein Teil dieses Gummis (0,5 g) wurde in heißem Methanol (ca. 3 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,21 g) in heißem Methanol (ca. 1 ml) versetzt. Nach dem Verdünnen mit trockenem Äther (ca. 15 ml) und Kühlen fiel ein braunes Öl aus, das mit trockenem Äther (3x20 ml) verrührt wurde. Die Kristallisation des resultierenden, braunen Feststoffs (0,45 g) aus Methanol (ca. 4 ml) und Äther (ca. 14 ml) über 3 Tage lieferte das Titel-Maleat als braunen Feststoff (0,27 g), Fp. 140 bis 142°.

Analyse: für	C1	3H19N3C	17	>2s.c_	tH4°4	,5%
berechnet: C	51	,4% H	5,8%	N 10	,6.
gefunden :	51	,5	5,8	10
B e i s ρ i e	1

N-[[3-(2-Amino-1-methyläthyl)-1H-indol-5-ylJ-methylmethansulfonamid, Verbindung mit Salzsäure und Diäthyl-

äther (10:10:1)

(1) 5-Brom-5-(1-methyl-2-nitroäthvl)-1H-indol

Methyljodid (35»5 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus Magnesium (4,8 g) in trockenem Äther (100 ml ) im Verlauf von 10 min zugesetzt. Zu der grauen Lösung wurde eine Lösung von 5-Brom-3-(2-nitroäthenyl)-1H-indol(i3,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) im Verlauf von 1 1/2 h gegeben. Die resultierende Masse wurde 12 h heftig gerührt und sodann wurde sorgfältig gesättigte Ammoniumchloridlösung (250 ml) zugesetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit Äther (500 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden nacheinander mit 5%iger Natriumsulfitlö-

$0

sung (500 ml ) und Wasser (500 ml) gewaschen. Das Eindampfen der getrockneten (MgSO^) ätherischen Phase lieferte ein braunes öl, das auf Kieselgel 60 chromatographiert wurde, wobei Diäthyläther als Elutionsmittel eingesetzt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Gummis (7,03 g); TLC Kieselsäure/Diäthyläther Rf 0,5.

(2) 5-Brom-ß-methyl-1H-indol-5-äthanamin

Eine Lösung von 5-Brom-3-(1-methyl-2-nitroäthyl)-1H-indol (7,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,88 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter einem Stickstoffstrom gegeben. Das Gemisch wurde 8 h am Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit einer 2N Natriumhydroxidlösung (6 ml ) versetzt. Die Filtration der Suspension durch Hyflo und das Eindampfen des Filtrats lieferten ein bernsteinfarbenes Öl, das auf Kieselgel 60 chromatographiert wurde, wobei mit Methanol eluiert wurde. Hierdurch wurde das Titel-Amin in Form eines gelben Gummis (3,5 g) erhalten; TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak (79:13) Rf 0,27.

(3) 2-[2-[(5-Brom-1H-indol-3-yl)-2-methyl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ;

Ein Gemisch von 5-Brom-ß-methyl-1H-indol-3-äthanamin (3»5 g) und Phthalsäureanhydrid (2,24 g) wurde 2 h in Essigsäure (50 ml) mit einem Gehalt von Natriumacetat (1,2 g) unter Rückfluß erhitzt. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein rotes Gummi, das in Äthylacetat (200 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 2N Salzsäure (100 ml), 8%iger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO^) Lösung wurde eingedampft und der erhaltene Feststoff wurde aus wäßrigem 2-Propanol kristallisiert, wo-

3'13.1-7 A

durch die Titelverbindung in Form eines flaumartigen, rosa Feststoffs (3,9 g), Fp. 153 bis 155°, erhalten wurde.

(4) 3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methyläthyli-IH-indol-5-carbonitril

Ein Gemisch aus 2-[2-[(5-Brom-1H-indol-3-yl)-2-methyl]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,9 g) und Kupfer(I)-cyanid (1,37 g) wurde in N-Methyl-2-pyrrolidon (50 ml) unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach 2 h wurde das abgekühlte Gemisch in Eis-Wasser (200 ml) mit einem Gehalt von 88%igem Ammoniak (20 ml) eingegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Äthylacetat (200 ml) geschüttelt und dann durch Hyflo filtriert. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert und die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO^). Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein braunes Gummi, das auf Kieselgel 60 unter Elution mit Diäthylather chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (2,05 g), Fp. 218 bis 220°, nach Kristallisation aus Äthanol erhalten wurde.

(5) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methyläthyl1-1H-indol-5-methanamin

Eine Suspension von 3-[2-[i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-1-methyläthyl]-1H-indol-5-carbonitril (1,4 g) und vorreduziertem 1Obigem Palladium-auf-Holzkohle (1,4 g) in Methanol (100 ml) mit einem Gehalt von konz. Schwefelsäure (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wodurch ein rotes Öl (3,3 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

--95 -

(6) N-[ C3-[2-(1,3-Dihydro-1, 3-C
1-methyläthyl1-1H-indol-5-yl]-methyl1-methansulf onamid

Eine gerührte Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-i₉3°dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methyläthyl]-1H-indol-5-methanamin (3,29 g) in trockenem Pyridin (50 ml), die in einem Eisbad abgekühlt worden war, wurde mit Methansulfonylchlorid (1,64 ml) behandelt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das resultierende, viskose, orange Öl wurde in eine Gemisch aus Eis und konz. Salzsäure (2CX) ml) eingegossen, wodurch ein rosa Feststoff erhalten wurde, der durch Chromatographie auf Kieselgel 60 (200 g) gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat/Cyclohexanan (1:1) eluiert wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung als gelber Schaum (0,28 g) erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.

(7) N-[[3-(2-Amino-1-methyläthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Salzsäure und Diäthyläther (10:10;1)

Eine Lösung von N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -1 -methyläthyl ]-1H-indol-5-yl ]-methyl ]~methansulfonamid (0,21 g) und Hydrazinhydrat (0,15 ml) in Äthanol (20 ml) wurde 2,5 h am Rückfluß gekocht. Sodann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende, weiße Feststoff wurde zwischen Äthylacetat (20 ml) und wäßriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden aufgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (3x25 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende, gummiartige Schaum wurde in Äthanol mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, und es wurde Äther zugesetzt, um das Salz auszufällen. Der Feststoff wurde gesammelt, gründlich mit trockenem Äther gewaschen und. im

V η η ρ «■ *

Vakuum getrocknet, wodurch die Tite!verbindung als gelber Feststoff (0,12 g), Fp. 228 bis 231° (Schäumen)„ erhalten wurde.

Analyse? für C₁₃H₁₉N₃O₂S₄₁₀ berechnet; C 49,4% H 6,5# H 12₉9# gefunden % 49,2 6„5 12_P6_O

Beispiel 18

N-[[3-[2-[(2-Propenyl)-amino]~äthyl]-1H-indol-5-yl]~ methyl1-methansulfonamid,, Mal©at

(1) 5-[[(Methylsulfonyl)»amino]-methyl]-a-oxo-N-(2= propenvl)-1H-indol~3-aG@tamido Tetrahydrat

Allylamin (5,5 ml) wurde tropfenweise zn ©iner eisgekühlten, gerührten Lösung von 5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-a-oxo-1H-indol-3-»acetylchlorid (11_P4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben» Die gelbe Lösung wurde 1 h bei 0° und dann 2^25 h. bei Raumtemperatur gerührt (weitere 2 ml Allylamin wurden nach O₉75 h zugesetzt) . Wasser (20 ml) wurde zugegeben und es wurde 10 min weitergerührt. Das Gemisch wurde sodann auf 2N Salzsäure (500 ml) und Äthylacetat (200 ml) gegossem Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (Ausbeutemenge I)* Die zwei Schichten des Filtrats wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2x500 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Ha₂SO₄) und eingedampft₉ wodurch ein dunkelgrüner Feststoff (Ausbeutemeng© II) erhalten wurde»

Die zwei Ausbeutemengen des Feststoffs wurden kombiniert und mit Holzkohle in einem rückflussenden Gemisch aus Chloroform (300 ml) und Methanol (100 ml 1,5 h behandelte Das Gemisch wurde heiß filtriert und das Filtrag eingeengt. Der beim Abkühlen auskristallisierende Feststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem Methanol (30 ml) und

•J I ^) I / H-U

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Äther (3x30 ml) gewaschen und getrocknet„ wodurch das Titel-Acetamid in Form rehbrauner Kristalle (4,5 g), Fp. 234 Ms 235°, erhalten wurde.

(2) N-[[3-[2-[(2-Propenyl)-amino]-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyli-methansulfonamid, Maleat

Eine Suspension von 5-[[(Methylsulfonyl)-amino]-methyl]-QC-OXO-N-(2-propenyl)-1 H-indol-3-acetamid, Tetrahydrat (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff im Verlauf von 0,25 h zugesetzt. Die resultierende, ziegelrote Suspension wurde 10 min bei 0° gerührt, am Rückfluß erhitzt und 27,5 h gerührt. Die grüne Suspension wurde abkühlen gelassen und sodann tropfenweise mit wäßrigem Tetrahydrofuran (15% HpO; 25 ml), anschließend mit Wasser (50 ml) und sodann mit Äthylacetat (70 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und filtriert. Die zwei Phasen im Filtrat wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄.) und eingedampft, wodurch ein dunkeloranges Öl (0,93 g) erhalten wurde, das in heißem Methanol (ca.10 ml)aufgelöst wurde. Es wurde eine Lösung von Maleinsäure (0,34 g) in heißem Methanol (ca. 1 ml) zugesetzt. Nach dem Verdünnen mit Äthylacetat (ca. 75 ml), Abkühlen und Kratzen kristallisierte ein brauner Feststoff aus. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol (4 ml) und Äthylacetat (15 ml) lieferte die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (0,32 g), Fp. 148 bis 150°.

Analyse: für C₁₅H₂₁N₃O₂ZC₄H₄O₄ berechnet: C 53,9% H 5,95% N 9,9% gefunden : 53,9 5,8 9,65.

Beispiel 19

N- [ [ 3- (2-Aminoäthyl) -1 H-indol=5~yl ]~methyl ]=methan-

sulfonamid _

(1) M-T(4-Nitrophenyl)-methyl1-methansulfonamid

Ein Gemisch aus H-(M@thylsul£onyl)°acetamid~kaliumsalz (23 g) und 4-Nitrobenzylbromid (24 g) in trockenem Dimethylformamid (DMF)(160 ml) wurde 2 h in einem ölbad bei 130⁰C gerührt*, Nach Stehenlassen über lacht bei Raum·= temperatur wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (8 g) in Wasser (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde O₉75 h unter Stickstoff gerührte Das Gemisch i»mrde mit Wasser (900 ml) verdünnt und das Produkt in Ithylaestat (2x400 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurd© mit Kochsalzlösung (3x200 ml) gewaschen^ getrocknet (Ma₂SQ^) und im Vakuum eingedampft„ wodurch ein oranger Feststoff (22 g) zurückblieb. Die Kristallisation aus Ithylacetat lieferte die Titelverbindung (7 g) in Form gelber Kristalle ₉ Fp₃ 136 bis 139°*

(2) K-^(^^Aminophenyll-me^ylJ^methansulfonamid

Eine Lösung von N-[(4-Hitrophenyl)-methyl]~methansulfonamid (2s,5 g) in einem Gemisch aus Äthanol (90 ml) und Äthylacetat (90 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid-auf-Holzkohl© (1O#J 50&Lge Paste mit ¥asser_s 1 g) hydriert j> bis die Wasser stoff auf nähme beendigt war (15 min, 820 ml) „ Der Katalysator ifurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft ₉ wodurch die Titelverbindung (2₉15 g) als sehr heller _ΰ cremefarbener Feststoff, Fp, 144 bis 149° (gewisse Erweichung bei 135°) ₉ erhalten wurde.

(3) N-[(4-Hydrazinophenyl)-methyl]-methansulfonamidρ Hydrochlorid

Eine Lösung aus 'Hatriumnitrit (Q₅S g) in Wasser (3 ml)

I vJ I /H-U

- 91 -

wurde im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Suspension von N-[(4-Aminophenyl)-methyl]-meidaansulfonamid (0,7 g) in konz. Salzsäure (3 ml) und Wasser (4 ml) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 0° gehalten wurde. Nach 1 h wurde die resultierende Suspension im Verlauf von 1 min zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von Natriumacetat (3,2 g) und Natriumsulfit (1,8 g) in Wasser (20 ml) mit einem Gehalt an Eis (5 g) gegeben. Das orange Gemisch wurde weitere 30 min und sodann 1,5h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 20 min auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit konz. Salzsäure (15 ml) versetzt und das Gemisch wurde 0,5 h auf einem Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol (2x50 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (20 ml) erneut eingedampft, wodurch ein braunes Öl zurückblieb, das nach dem über Nacht erfolgenden Stehenlassen teilweise kristallisierte. Äthanol (1 ml) wurde zugegeben und die Titelverbindung wurde in Form hellohfarbener Kristalle (0,1 g), Fp. 165 bis 170° (Zers.), abfiltriert.

(4) N-[[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid

Ein Gemisch von N- [(4-Hydrazinophenyl) -methyl ]-methansulfonamid-hydrochlorid (0,02 g), 4-Chlorbutanaldiäthylacetal (0,02 ml), Essigsäure (1 Tropfen), Methanol (0,5 ml) und Wasser (2 Tropfen) wurde kurz auf einem Dampfbad erwärmt und dann 15 min stehengelassen. Das Gemisch wurde sodann 3 h am Rückfluß gekocht. Die TLC: Kieselsäure, Äthylacetat, 2-Propanol, Wasser, 0,88 Ammoniak (25:15:8:2) ergab die Titelverbindung als hauptbasisches Produkt R-, das mit einer authentischen Probe (vergl. Beispiel 1) identisch war.

131748

Beispiel 20

N- [[3-[2-(Methylamido)«äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-

methansulfonamid

(1) Äthyl-5~[[(methylsulfonyl)-amino]~methyl]-a-oxo-1H-indol-3-acetat

5- [[ (Methylsulf onyl) »amino ] -methyl ]=a-oxo-1 H-indol~3-acetylchlorid (1,14 g) wurde in absolutem Äthanol (60 ml) suspendiert und mit Triäthylamin (O₉5 ml) versetzt» Das Gemisch wurde 2 h am Rückfluß gekocht_o Der Feststoff löste sich rasch auf ₉ wodurch ein© dunkelgelbe Lösung erhalten wurde. Ein hellohfarbener Feststoff schied sich beim Abkühlen aus. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, der Feststoff wurde gesammelt ₉ mit Wasser (30 ml) und Äthanol (20 ml) gewaschen₉ xrodurch die Titelverbindung (0,97 g), Fp. 218 bis 220°, erhalten iTOrde., Die Umkristallisation einer kleinen Prob® aus Äthanol lieferte ein Ma= terial, Fp* 216 bis 219°ο

(2) N-[[3-(2-Hydroxyäthyl)-1H=indol-5-yl]-methyl]=methan= sulfonamid

Äthyl-5- C C (methylsulf onyl) -amino ] »methyl ]-ec-oxo-1 H-indol= 3-acetat (0,50 g) wurde portionsweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,59 g) in trockenem THF (30 ml) gegebene Das Gemisch wurde 6 h am Rückfluß gekocht„ sodann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit wäßrigem THF (15#_s 20 ml) und dann mit Wasser (20 ml) behandelt und mit Äthylacetat (6x25 ml) extrahierte Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (3x25 ml) gewaschen und getrocknet (Ma₂SO^)_o Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein dunkelbraunes öl, das durch Chromatographie auf Kieselsäure (Merck Kieselgel 60 ₉ 10 g) gereinigt wurde, wobei mit Cyclohexan und dann mit Äthyl=· acetat eluiert wurd@_o Hierdurch wurde die Titelverbindung als Gummi (0,3 g) erhalten_p das nicht kristallisierte.

■ tt - 99 -

TLC Kieselsäure, Äthylacetat, R_f 0,54, bestimmt durch UV und Ce(S0₄)₂; T(DMSO) 6,32 (2H, Q), 7,15 (2H, T) CH₂CH₂OH.

O) N-[[3-(2-Bromäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid

Phosphortritiromid (0,03 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-E[3-(2-Hydroxyäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid (0,18 g) in trockenem THF (20 ml), die in einem Eisbad gerührt wurde, gegeben. Es wurde sofort eine rötliche Farbe gebildet. Die Lösung wurde 2 h und sodann weitere 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde sie erneut in Eis abgekühlt, mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Äther (2x50 ml, 3x25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3x20 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO^). Die Entfernung des Lösungsmittels im Drehverdampfer bei 35 bis 40° lieferte die Titelverbindung als viskoses, rosa Öl (0,22 g). TLC Kieselsäure, Äthylacetat, zeigte zwei indolische Flecken, R^ 0,86 und 0,29 (UV und Ce(SO^)₂). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

(4) N-CE3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid

Rohes N-[C3-(2-Bromäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid (0,2 g) wurde in 33#igem äthanolischem Methylamin (20 ml) aufgenommen, wodurch eine gelbe Lösung erhalten wurde, die 17 h bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die gelbe Farbe verschwand innerhalb von etwa 1 h. TLC: Kieselsäure, Äthylacetat, 2-Propanol, ¥asser, 0,88 Ammoniak (25:15:8:2) zeigte einen Flecken eines basischen Produkts. Der R_f = 0,4 war mit demjenigen einer authentischen Probe (vergl. Beispiel 2) identisch.

Beispiel 21

Ν-[ΐ-[3- '(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-äthyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (J;1;1:1)

(1) 2-[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-äthyl]-1H-isoindol-1_S3-(2H)-dion ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^

Eine Suspension von 5-Acetyl»1H°indol-3~äthanamin. (1,0 g), Phthalsäureanhydrid (0,83. g) und Natriumacetat (1,0 g) in Essigsäure (15 ml) wurde 3 h am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen schied sich die Titelverbindung als grauweißer, kristalliner Feststoff (1,5 g),. Fp_e-234 bis 235°, ab.

(2) 2-[5"[i-(Hydroxyimino)-äthyl]-1H-indol»3-yl]-1H-iso» indol-1,3(2H)-dion _

Eine Suspension von 2-[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-äthyl]-1H-isoinol-1,3"(2H)-dion (1,0 g) in Äthanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von Hydroxylaminaeetat behandelt [diese war ihrerseits aus einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,5 g) und Natriumacetat (0,5 g) in Wasser (5 ml) erhalten worden, die mit Äthanol (75 ml) verdünnt worden war, um Natriumchlorid abzuscheiden]» Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h am Rückfluß erhitzte Beim Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als gelber Feststoff (1,0 g), Fp. 220 bis 223°, aus.

(3) N-[i-[3-[2-(i,3-Dihydro-i₉3~dioxo-2H-isoindol-2-yl)~ äthyl]-1H-indol-5-yl]-äthyl]~methansulfonamid, Hemi·= hydrat

Eine Suspension von 2-[5-[i-(Hydroxyimino)-äthyl]-1H-indol-3-yl]-1H-isoindpl-1,3(2H)-dlon (0₅88 g) in Methanol (150 ml) und konz. Schwefelsäure (0_?8 ml) wurde über vorreduziertem Palladium-auf-Holzkohle (0,8 g) bei Raumtemperatur und -druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet war (4h, 120 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert, mit

- pt -

Methanol gewaschen und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei die Temperatur unterhalb 40° gehalten wurde. Das resultierende, rotbraune öl wurde in Äthylacetat (50 ml) und Natriumbicarbonatlösung (8%, 150 ml) aufgelöst und unter heftigem Rühren mit Methansulfonylchlorid (0,23 ml) behandelt. Nach 2 h wurde die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat (2x50 ml) extrahiert. Der kombinierte, organische Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure (2N, 2x50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (NaoSO^) und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das an Kieselsäure (Kieselgel 60, 75 g) gereinigt wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,4 g), Fp. 203 bis 205°, nach Kristallisation aus Äthylacetat erhalten.

(4) N-[1 -[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-äthyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1;1;1)

Eine Lösung von N-[i-[3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-Äthyl]-methansulfonamid (0,35 g) in Äthanol (50 ml) und Hydrazinhydrat (0,25 ml) wurde 2 h am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und zwischen Äthylacetat (100 ml) und Natriumcarbonatlösung (2N, 100 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (4x50 ml) gewaschen und die kombinierte, organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO^) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in einem heißen Gemisch aus Äthanol (25 ml) und Wasser (2 ml) aufgelöst und mit Kreatininsulfatlösung (2M, 1:1, 0,4 ml) behandelt, wodurch die Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff (0,35 g) nach dem Abkühlen erhalten wurde, Fp.195 bis 197°.

Analyse: für C₁₃H^₉N₃O₂S.C^H₇N₃O.H₂SO^.H₂O berechnet? C 40,0% H 5,9% N 16,5% gefunden : 39,5 5,7 16,3.

Beispiel 22

N- [ [3- [ 2- (Methylamino) -äthyl J-1 H-indol-5-yl ]-methyl J-

methansulfonamid

(1) N-[[3-[(Dimethylamine)-methyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Äthylacetat und Was-

ser (10:2;2)

Wäßriges Formaldehyd (37%, 0₉8 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung aus wäßrigem Dimethylamin (40%, 1,35 ml) in Eisessig (16 ml) gegeben und die resultierende Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Suspension von N-[(1H-Indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid (2,7 g) in Eisessig (16 ml) wurde zugesetzt und die entstehende Suspension gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde (10 min). Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die resultierende Lösung wurde alkalisch . gemacht (K₂CO,) und mit Äthylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzsäure (2N,100 ml) extrahiert. Der wäßrige, säur© Extrakt wurde alkalisch gemacht (K₂CO,) und mit Äthylacetat (2x100 ml) extrahiert„ Die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (NapSO.) und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Schaum (0,95 g) erhalten wurde„ der aus den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht kristallisiert werden konnte. Weiterhin konnte auch kein festes Salz daraus gebildet werden. TLC: Kieselsäure, Äthylacetat/2-Propanol/Wasser/0,88 Ammoniak (25?15s8?2) R„ 0,5, Erfassung mit UV und Jodplatinsäure.

j -SH-

(2) N-[[3-(Cyanomethyl)-IH-indol-5-yll-methyl]-methansulfonamid _________„___________„

Methyljodid (0,15 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Ν*· [ [3-[ (Dime thy lamino) -methyl ]-1H-indol-5-yl ]-methyl ]-methansulfonamid (0,5 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) gegeben. Danach wurde Kaliumcyanid (0,3 g) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 2 h gerührt. Sodann wurde sie in ¥asser (80 ml) gegossen und es wurde mit Äthylacetat (2x30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml), Salzsäure (2N, 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na^SO^) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein rehfarbener Schaum erhalten wurde, der auf Kieselsäure (Kieselgel 60, 10 g) gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (.0,08 g), Fp. 106 bis 109°C, nach Kristallisation aus Äthylacetat erhalten.

(3) N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid

Eine Lösung von N-[[3-(Cyanomethyl) -1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid (0,04 g) in absolutem Äthanol (10 ml) mit einem Gehalt an Methylamin in Äthanol (33%, 0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladium-auf-Holzkohle (10%, 50&Lge wäßrige Paste, 0,05 g) hydriert. Nach 60 h zeigte die TLC: Kieselsäure, Äthylacetat/2-Propanol/Wasser/0,88 Ammoniak (25:15:8:2) einen hauptbasischen Flekken, R- = 0,4, der mit demjenigen des authentischen Produktes (vergl. Beispiel 2) identisch war.

Pharmazeutische Beispiele Tabletten

Diese können durch direkte Komprimierung oder Naßgranulierung hergestellt werden. Die direkte Komprimierungs-

methode wird zwar "bevorzugt, kann aber nicht in allen Fällen geeignet sein, da sie vom Dosisgehalt und den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs abhängt„

A. Direkte Komprimierung

Wirkstoff mikrokristalline Cellulose B.P.C.

Magnesiumstearat

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt, mit den Exzipientien vermischt und unter Verwendung von 6,0 mm Stempeln komprimiert. Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Komprimierungs» gewicht verändert und geeignete Stempel verwendet«

B. Naßgranulierung mg/Tablette Wirkstoff 10_?0 Lactose B.P.

Stärke B.P.

prägelatinierte Maisstärke B.P.

Magnesiumstearat B.P.

Komprimierungsgewicht 10O₉O

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt und mit der Lactose, Stärke und prägelatinierter Stärke vermischt. Die gemischten Pulver werden mit gereinigtem Was·= ser angefeuchtet, und es wird granuliert. Danach wird ge= trocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt» Das geschmierte Granulat wird zu Tabletten, wie oben beschrieben, komprimiert.

Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, 2. B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethyl=- cellulose, unter Verwendung von Standardtechniken film=

mg/Kapsel	,0
10	,5
89	,5
0

- 65 -

beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker beschichtet werden.

Kapseln Wirkstoff Stärke 150O⁺ Magnesiumstearat B.P.

Füllgewicht 100,0

⁺ Form einer direkt komprimierbaren Stärke von Colorcon Ltd., Orpington, Kent.

Der Wirkstoff wird durch ein 250 /um Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermengt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 in einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße anpaßt.

mg/5 ml Dosis

Wirkstoff 10,0

Saccharose B.P. 2750,0

Glycerin B.P. 500,0 Puffer )

Aromastoff ) _{w±e erforderlich} Färbemittel )

Konservierungsmittel )

destilliertes Wasser 5,00 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, der Aromastoff, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst und das Glycerin wird zugesetzt. Der Rest des Wassers wird auf 80⁰C erhitzt und die Saccharose wird darin aufgelöst. Das Ganze wird abgekühlt.

- 66 -

Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt.

Suppositorien

Wirkstoff 10,0 mg

Witepsol H1-5⁺ auf 1,0 g

⁺ Sorte von Adeps Solidus ph.Eur.

Eine Suspension des Wirkstoffs in Witepsol H15 wird hergestellt und in einer geeigneten Füllmaschine in Suppositorienformen mit 1 g eingefüllt.

Innizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung

% Gew./Vol.

Wirkstoff 0,20

Wasser zur Injektion B.P. auf 100,00

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann so eingestellt werden, daß die maximale Stabilität erhalten wird und/oder die Auflösung des Wirkstoffs erleichtert wird. Die Einstellung des pH-Wertes kann mit verdünnter Säure oder verdünntem Alkali oder durch Zugabe geeigneter Puffersalze erfolgen. Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe eingefüllt, die durch Abschmelzen verschlossen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Anwendung eines annehmbaren Zyklus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre eingepackt werden.

- 67 - .

Inhalationspatronen

mg/Patrone

mikronisierter Wirkstoff 1,00

Lactose B.P. * 39*0

Der Wirkstoff wird in einer Fluidkraftmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor er mit normaler Tablettierungs-Lactose in einem Hochkraftmischer vermengt wird. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Patronenixihalt wird unter Verwendung eines Pulverinhalationsgeräts (z_eB„ Glaxo Rotahaler) verabreicht.

Druckaerosol mit abgemessener Dosis

mikronisierter Wirkstoff ölsäure B.P.

Trichlorfluormethan B.P„ ' Dichlordifluormethan B.P.

Der Wirkstoff wird in einer Fluidkraftmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15⁰C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird in diese Lösung mit einem Mixer hoher Scherkraft eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aerosolbüchsen eindosiert. Geeignete Dosierungsventile, die eine abgemessene Dosis von 85 mg der Suspension abgeben, werden auf die Büchsen auf gebördelt. Das Dichlordifluormethan wird durch Ventile unter Druck in die Büchsen eingefüllt.

mg/abgemess ene	pro Büchse
Dosis
0,500	120 mg
0,050	12' mg
22,25	5,34 g
60,90	14,62 g

Claims (20)

1. PATENTANWÄLTE

   UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

   DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ D R.-ING. AN N EKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8000 MÜNCHEN 71 · TE LEFO N O8 9/79 7O 77-79 7O 78 . TE LE X Ο5-212 15 6 kpat d

   TELEGRAMM KRAUSPATENT

   GLAXO GROUP LIMITED London, England

   Indolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

   Patentansprüche 1. Indolverbindungen der allgemeinen Formel (I)

   ^{1 2 2} \ ;^\ ^ AIkNR₄R₅

   (D

   in der

   R^ für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht;

   R₂, R₃, R^, Rg und Ry₉ die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C. _,-Alkylgruppe stehen;

   Rc für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralky!gruppe steht;

   oder R^ und R₅ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden oder R^ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten, monocyclischen, 5- "bis 7-gliedrigen Ring bilden;

   Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit nicht mehr als zwei C. ,-Alkylgruppen substituiert ist, steht; sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorlaufer davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ro für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R-z für ein Wasserstoff atom steht.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alk für eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen steht.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ra und R,-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe, stehen und daß Rg und Ry jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (la)

   ^Rla^S°2^NR2a^C.^H2

   sa (Ia)

   φ β OO

   in der

   R. für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-

   I 3.

   stoffatomen~"oder eine Trifluormethylgruppe steht;

   R₂ für ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht; "~

   Rr und Rc , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für"~ein Wassers to ff atom oder eine Methyloder Äthylgruppe stehen;

   sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer davon.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6 mit der allgemeinen Formel (Ib)

   2^WK4b^K5b (Ib)

   N ■'■'

   in der

   R₁k für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen~"steht;

   R^ und R-c-uf die gleich oder verschieden sein können, jeweils für~"ein Wasserstoff atom oder eine Methyloder Äthylgruppe derart stehen, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in R^ und R^ miteinander nicht über zwei hinausgeht; ~" ""

   sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer davon.
8. 8. N-[[3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid und seine physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovörläufer.
9. 9. N-[[3-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid und seine physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer.
10. 10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Fumarat oder Maleat ist.
11. 11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat oder einen Biovorläufer davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien enthält.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Indo!verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Biovorläufers davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

    (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

    R NHCHR AIkNR.R_

    ¹ \ 3λ 4 5

    (II)

    [in der R₂, R,, R^, Re, Rg» Ry und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben] oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Sulfonylierungsmittel umsetzt, oder daß man

    (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

    (in)

    NRyN=CRgCH₂AIkQ

    worin Q für die Gruppe -NR^Rc oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassende Gruppe steht und R^, R₂, R,, R^, Rc, Rg, Ry und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    cyclisiert;oder daß man

    (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)

    R₁SO₂NR₂CHR₃ AIkY ■

    ^R7

    (worin R^ , R₂, R,, Rg, Ry und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y für eine ohne weiteres verschiebbare bzw. austauschbare Gruppe steht)
    oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R^R^NH, bei der R^ und Rc die in Anspruch 1
    angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt; oder daß man

    (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

    (VII)

    (in der ¥ für eine Gruppe, die unter Bildung der gewünschten AlkNR^Rc-Gruppe oder eines geschützten Derivats davon reduzierbar ist, steht und R^, R₂, R,, R^, Rc, Rg, Ry _und

    Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon reduziert; oder daß man

    (E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

    (VIII)

    CO₂H

    (worin R₁, R₂» R^ > R^t R-c»^ und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben)

    oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon decarboxyliert; und erforderlichenfalls und/oder gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren weiteren Reaktionsstufen unterwirft, die

    (F)(1) die Umwandlung der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine weitere Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder

    (2) die Entfernung irgendeiner Schutzgruppe oder irgendwelcher Schutzgruppen und/oder

    (3) die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat oder einen Biovorläufer davon

    umfassen.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion (A) in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von -70 bis +100⁰C durchführt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierungsreaktion (B) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

    SO₂NR₂CHR₃

    (IV)

    NR₇NH₂

    (worin R-, R₂, R, und Ry die in Anspruch 1 angegebenen

    Bedeutungen haben)

    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

    R₆COCH₂AIkQ (V)

    (in der R,- und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Q die Definition gemäß Anspruch 12 hat) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon umfaßt.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierungsreaktion (B) bei einer Temperatur von 20 bis 200⁰C vornimmt und daß man, wenn Q die Gruppe NR^R,- oder ein geschütztes Derivat davon ist, die Reaktion in einem wäßrigen Reaktionsmedium in Gegenwart eines sauren Katalysators vornimmt, und daß man, wenn Q eine verlassende Gruppe ist, die Reaktion in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel in Abwesenheit einer Mineralsäure vornimmt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion (C) in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis +150⁰C vornimmt.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (D)

    (1) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe CHR_gCN, CHR₈CHR₀NO₂, CH= CRqNOp oder CHRqCRq=NOH ist, unter Verwendung eines Metallhydrids oder die katalytische Reduktion mit Wasserstoff; oder

    (2) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe CHRqCN ist, in Gegenwart eines Amins der Formel HNR₄R₅, wobei Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators angewendet wird; oder

    (3) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe -COCONR₄R₅, CHRQCONR₄R₅ oder AIkNR₄COR₅ ist, unter Verwendung eines Metallhydrids; oder

    (4) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe COCHRgZ ist, unter Erhitzen und unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids in einem Lösungsmittel; oder

    (5) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII), bei der W die Gruppe AIkN₃ oder CH(OH)CHRQNR₄R₅ ist, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators;

    umfaßt, wobei R_Q und R_Q, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C^ ,-Alkylgruppe stehen, Z für eine Azidogruppe N₅ oder die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon steht, R₄, Rp- und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₅ ein Teil der Gruppe R₅ oder der Gruppe 0R^a ist, wenn R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (E) durch Erhitzen auf eine Temperatur von 30 bis 150⁰C in Gegenwart einer Säure vorgenommen wird.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion F(1) die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R^ und/oder Rjeine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, durch reduktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R/ und/oder R,- für Wasserstoff stehen, unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds oder Ketone und eines geeigneten Reduktionsmittels umfaßt.
20. 20. Verwendung der Indolderivate nach Anspruch 1 oder ihrer physiologisch annehmbaren Salze, Solvate oder Biovorläufer zur Behandlung von Migräne.