DE3119752A1

DE3119752A1 - Wirkstoffspender

Info

Publication number: DE3119752A1
Application number: DE19813119752
Authority: DE
Inventors: Santosh K. Palo Alto Calif. Chandrasekaran
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1980-05-19
Filing date: 1981-05-18
Publication date: 1982-01-28
Also published as: US4314557A

Description

Alza Corp.
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Beschreibung Wirkstoffspender

Die Erfindung betrifft einen Wirkstoffspender, der aus einer gelösten bzw. löslichen Wirkstoffphase, die in einer kontinuierlichen Phase (Matrix) dispergiert ist, besteht, und bei dem die Geschwindigkeit, mit der die lösliche Phase sich in der Matrixphase löst, die Geschwindigkeit bestimmt, mit der der Wirkstoff von dem Spender freigesetzt wird.

Higuchi, J. Soc. Cosmet. Chem., 11, 85 (1960) hat als erster die Theorie der Diffusions-Abgabe eines dispergierten gelösten Stoffes wie eines Arzneimittels oder eines anderen Wirkstoffs, von einer Poymermatrix beschrieben, wobei die Anfangskonzentration des löslichen Stoffes in der Matrix größer ist als dessen Löslichkeit in der Matrix. In der pharmazeutischen Literatur sind zahlreiche Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Wirkstoff-Abgabe nach der Higuchi-Theorie beschrieben. Die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus einer solchen Zubereitung soll gesteuert werden durch die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff durch die Matrix diffundiert und soll umgekehrt proportional sein der Quadratwurzel der Zeit.

Es wird jedoch von Fällen berichtet, in denen die Abgabegeschwindigkeit des dispergierten Arzneimittels aus einer kontinuierlichen Matrix nicht der Higuchi-Theorie folgt,,

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Z. B. haben Haleblain et al, J. Pharm. Sei. 60, 541 (1971) die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit von Steroiden aus Silicon-Matrices untersucht und gefunden, daß ihre Ergebnisse nicht mit der Higuchi-Theorie übereinstimmen. Sie erklärten diese Nichtübereinstimmung damit, daß der die Lösung als die Diffusion die Abgabegeschwindigkeit bestimmt. Ähnlich berichten Similarly, Bottari et al, J. Pharm, Sei. 63, 1979, daß die Abgabegeschwindigkeit von Salicylsäure aus Salbengrundlagen nicht der Higuchi-Diffusions-Theorie folgt und sie führen die Diskrepanz auf eine unzureichende Lösungsgeschwindigkeit der suspendierten Teilchen zurück.

Tatsächlich stimmen die oben angegebenen Fälle mit der Theorie überein, daß die Abgabegeschwindigkeit eines dispergierten gelösten Stoffes von einer kontinuierlichen Polymermatrix eine komplexe Funktion ist, die sowohl eine Diffusions- als auch eine Lösungskomponente umfaßt. Aufgrund einer solchen Theorie wäre zu erwarten,.daß Arzneimittelzübereitungen und Polymermatrices so hergestellt werden können, daß die Geschwindigkeit, mit der sich das Arzneimittel in der Matrix löst der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist. Bei derartigen Zubereitungen wäre die Diffusion · der Arzneimittelmoleküle durch die Matrix außerordentlich schnell im Vergleich zu der Lösung der Arzneimittelmoleküle in der Matrix. Was jedoch nicht vohersehbar war und den Kern der vorliegenden Erfindung darstellt, ist die Tatsache, daß eine im wesentlichen konstante Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs erreicht werden kann durch bestimmte Auswahl der einzelnen Parameter derartiger Zubereitungen.

Die Erfindung betrifft einen Wirkstoffspender, bestehend im wesentlichen aus einem flachen Körper, der seinerseits im wesentlichen aus einer feinteiligen Phase des gelösten

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Wirkstoffs in einer kontinuierlichen Matrixphase besteht_s die für die Wirkstoffphase durchlässig ist und wobei die folgenden Bedingungen eingehalten werden,.

(a) D^K j wobei D der Diffusionskoeffizient der Wirkstoffphase in der Matrixphase in cm /s und K die Konstante der Lösungsgeschwindigkeit der Wirkstoffphase in der Matrixphase in cm/s und

(b) Kl/D weniger als ungefähr 0_p06 beträgt,, wobei K und D die oben angegebene Bedeutung haben und 1 die Dicke des Körpers in cm bedeutete

Wenn diese Bedingungen zutreffen _s \fird die Geschwindigkeit j mit der der Wirkstoff aus dem Spender abgegeben wird, bestimmt durch die Geschwindigkeit^ mit der die Wirkstoffphase sich in der Matrixphase löst und die Ab= gabegeschwindigkeit ist im wesentlichen konstant über im wesentlichen den Zeitraum_s in dem der Wirkstoff ab= gegeben wird.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert«, Dabei ist

Fig. 1 ein Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen Wirkstoffspender j

Fig. 2 ein Querschnitt durch einen anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffspenders

Fig. 3 eine Kurve, die die Gültigkeit der Bedingung (b) zeigt, und

Fig. 4 eine Kurve, die die Abgabegeschwindigkeit gegen die Zeit für die in den Beispielen beschriebenen Wirkstof f-

spender angibt.

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Fig. 1 zeigt eine einfache Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Wirkstoffspenders wie er angewandt werden kann, um ein Arzneimittel an Körperhöhlen von Menschen und anderen Warmblütern zu verabreichen. Dieser Spender besitzt die Form eines festen, flachen Körpers 11, der aus einer homogenen Dispersion von Arzneimittelteilchen 12 in einer kontinuierlichen Matrix 13 besteht, die für das Arzneimittel durchlässig ist. Die Matrix 13 ist "kontinuier-lieh" in dem Sinne, daß sie die Arzneimittelteilchen umschließt ohne nennenswerten Kontakt zwischen den einzelnen Teilchen und eine kohäsive stabile Masse bildet, in der die Teilchen dispergiert sind. Diese Bedingungen können üblicherweise nicht erreicht werden, wenn das Arzneimittel mehr als ungefähr 35 VoI„-% der Dispersion ausmacht. Die Konzentration an Arzneimittel in der Matrix ist so, daß die Matrix mit dem Arzneimittel während der Lebensdauer des Spenders gesättigt ist. In anderen Worten, es ist ein Überschuß an Arzneimittel in der Matrix vorhanden. Üblicherweise macht das Arzneimittel 5 bis 25 Vol.~% des Körpers aus. Obwohl die Teilchen 12 als Kugeln angegeben sind, ist es selbstverständlich, daß je nach Art des angewandten Arzneimittels und der Art in der das Arzneimittel in Teilchenform gebracht worden ist, diese Teilchen verschiedene reguläre oder irreguläre geometrische Formen besitzen können. Die Teilchen bilden vorzugsweise im wesentlichen keine Aggregate in der Matrix. Die Teilchengröße der gelösten Phase ist ein wichtiger Parameter für den erfindungsgemäßen Spender, da die Lösungsgeschwindigkeit K direkt proportional ist der Oberfläche des gelösten Stoffes. So kann K variiert werden durch Variation der Teilchengröße des gelösten Stoffes. In Arzneimittelspendern beträgt die mittlere Teilchengröße (bestimmt nach dem BET-Adsorptionsverfahren) üblicherweise 1 bis 50 um.

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Das Arzneimittel 12 sollte eine geringe Wasserlöslichkeit besitzen« Eine geringe Wasserlöslichkeit ist ein Erfordernis, damit das Arzneimittel nicht in nennenswertem Maß als osmotisch wirksamer Stoff wirkte durch den Wasser aus der Umgebung in den Körper 11 eingesaugt würde. Der Grad der Wasserlöslichkeit hängt in gewissem Maße ab von der Permeabilität der Matrix 13 für Wasser_o Wenn die Matrix eine hohe Permeabilität bzw_s Durchlässigkeit für Wasser besitzt^ sollte die Wasserlöslichkeit des Arzneimittels sehr gering sein*, Entsprechend kann,, wenn die Matrix für Wasser undurchlässig ist_p ein stärker lösliches Arzneimittel angewandt werden_o In den meisten Fällen ist das Arzneimittel zu weniger als 40 Gew_o-=% in Wasser löslich. Das Arzneimittel ist auch typischerweise nicht ionisch, da in den meisten Fällen die Matrix aus einem Polymer hergestellt wird und die meisten Polymere für ionische Verbindungen undurchlässig sind«, Die pharmakologische Art des Arzneimittels hängt von der Therapie ah, für die der Körper 11 angewandt werden soll₀ Arzneimittel, die entweder eine lokale Wirkung an der Stelle der Verabreichung oder eine systemische Wirkung an einer entfernten Stelle ausüben^ können arfindungsgemäß angewandt werden. Beispiele für nicht-ionische Arzneimittel;, die in dem erfindungsgemäßen Spender angewandt werden können sind in der US-PS 3 926 188 angegebene

Die Matrix 13 wird üblicherweise aus einer festen oder halbfesten (Gel) Polymermasse hergestellt,, Der Diffusionskoeffizient D der Matrix 13 für das Arzneimittel 12 liegt

—7 —12 2 typischerweise im Bereich von 10 ' bis 10 cm /s und ist typischerweise mindestens 10mal größer als K₀ Die spezielle Polymermasse, die bei einer bestimmten Ausführungsform angewandt wird, hängt ab von dem Arzneimittel und der erforderlichen Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels, um

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die Therapie zu erreichen. Grundsätzlich werden die PoIymermassen so ausgewählt,- daß sie mit den Arzneimitteln D- und K-¥erte ergeben, die die oben angegebenen Bedingungen erfüllen. Beispiele für Polymere, die als Matrixmaterialien erfindungsgemäß angewandt werden können, sind Silicon-Kautschuk, Polyisopren, Polyisobutylen, Äthylen-Vinylacetat-Copolymer, Polypropylen, Polycarbonat und Polymethylmethacrylat.

Wie oben angegeben, ist der Körper 11 flach. Das bedeutet, daß seine Hauptoberflächen, die in der Fig. 1 als 14 und bezeichnet werden, im wesentlichen parallel sind und deutlich größer sind als die kleineren Flächen, die in Fig. 1 als 16 und 17 bezeichnet sind. Die Dicke 1 des Körpers 11 ist ein wichtiger Parameter in einer der oben angegebenen Bedingungen. Bei Ausführungsformen zur Abgabe von Arzneimitteln entsprechend Fig. 1 liegt die Dicke üblicherweise im Bereich von 50 bis 1500 um.

Fig. 2 zeigt eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Spenders, der allgemein als 18 bezeichnet ist, in Form eines Verbandes (bzw. Pflasters) zur Verabreichung eines Arzneimittels an die Haut. Die Fig. 2 zeigt den Verband 18, bevor er auf die Haut aufgebracht wird. Die Bestandteile des Verbandes 18 sind von oben nach unten eine für das Arzneimittel undurchlässige Schicht 19, eine arzneimittelhaltige (Arzneimittelreservoir) Schicht 22, bestehend aus einer homogenen Dispersion von Arzneimittelteilchen 23 in einer kontinuierlichen Matrix 24, eine Klebemittelschicht 25 und eine abziehbare Schutzschicht 26. Die Schicht 22 ist ein Wirkstoffspender, der in Struktur und Wirkungsweise mit dem einteiligen Spender 11 der Fig. 1 identisch ist. Entsprechend werden das Arzneimittel 23 und die Matrix 24 unter Anwendung der oben in Beziehung

*) (Deckschicht) · ^

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auf das Arzneimittel 12 und die Matrix 13 des Spenders 11 angegebenen Kriterien ausgewählte Die anderen Bestandteile des Verbandes 18 sind lediglich zusätzliche Teile, die es erlauben_B daß die Schicht 22 leicht und wirksam auf die Haut aufgebracht wird_o Sie stehen mit der Schicht 22 nicht in Wechselwirkung und verändern deren Wirkungsweise nicht„ Die Deckschicht 19 dient als Schutzschicht und verhindert^ daß das Arzneimittel über die Oberseite der Schicht 22 abgegeben wird_o Die Klebeschicht 25 dient dazUj, den Verband 18 auf der Haut zu befestigen. Sie ist in Beziehung auf die Abgabegeschwindigkeit des Wikrstoffs passiv*, Sie muß daher sehr stark durchlässig sein für das Arzneimittel _ΰ so daß dieses schnell von der Unterseite der Reservoir=Schicht 22 auf die Haut hindurchgeht» Die abziehbare Schutzschicht 26 dient nur als Schutz für die Schicht 25 und wird abgezogen^ bevor der Verband 18 auf die Haut aufgebracht wirdo Materialien zur Herstellung der Deckschicht 19» der Klebeschicht 25 und der abziehbaren Schutzschicht 26 sind in der US-PS 4 060 084 angegebene

Die oben angegebenen Bedingungen (a) und (b) sind wesentliche Erfordernisse für die erfindungsgemäßen Spender,, Die Bedingung (a) muß erfüllt werden_s damit die Lösung des Arzneimittels in der Matrix der geschwindigkeitsbe^ stimmende Schritt für die Abgabe des Wirkstoffs aus dem Spender ist. Die Bedingung (b) muß erfüllt werden^ damit die Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen konstant ist_o In Fig. 3 ist gezeigt daß die Bedingung (b) kritisch ist. Diese Figur ist eine Kurve, bei der die Abgabegeschwindigkeit des gelösten Stoffes für verschiedene angegebene Werte des dimensionslosen Ausdrucks 1K/D als

Funktion des dimensionslosen Ausdruckes D t/l ist, wobei 1, K und D die oben angegebene Bedeutung haben und

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t die Zeit bedeutet. Die Werte für lK/D sind am oberen Ende jeder Kurve in Fig. 3 angegeben. Die in Fig. 3 gezeigten Kurven wurden aus der Gleichung für die Abgabegeschwindigkeit des gelösten Stoffes aus einer flachen Folie aus einem gelösten Stoff-Matrix-Gemisch bestimmt. Diese Gleichung wurde abgeleitet von der Differenzial^ gleichung, die mathematisch den Massentransport in einer solchen Folie beschreibt. Wie aus der Figur hervorgeht, ist bei 1K/D-Werten unter ungefähr 0,06 die Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen unabhängig von der Zeit, während bei Werten über ungefähr 0,06 die Abgabegeschwindigkeit deutlich mit der Zeit variiert.

Es sind Verfahren zur Bestimmung von K und D für irgendein beliebiges System gelöster Stoff-Matrix bekannt (s. z. B. J. Crank und G.S. Park, "Diffusion in Polymers", Academic Press, NY (1968)).

Die erfindungsgemäßen Spender werden in dem folgenden Beispiel \ näher erläutert. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich Teile immer auf das Gewicht.

Beispiel

Arzneimittelspender in Form von einheitlichen flachen Körpern aus einer Arzneimittelphase, die in einer kontinuierlichen polymeren Matrixphase dispergiert ist, wurden folgendermaßen hergestellt: 1 Teil Polyisobuten ( Molekulargewicht 1 500 000) und 1,25 Teile Polyisobuten ( Molekulargewicht 35 000) und 2 Teile Mineralöl (8 es) wurden bei Raumtemperatur in Heptan gelöst. Clonidin mit 3 unterschiedlichen Teilchengrößen, nämlich 2,5, 7,8 bzw. 9,9 pm. (die Teilchengrößen wurden bestimmt durch Bestimmung der spezifischen Oberfläche mit Hilfe eines Gasadsorptionsverfahrens (BET)) wurde zu 3 getrennten Anteilen der entstandenen

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Lösung zugegeben, um einen Gesamtfeststoffgehalt von ungefähr 25 % in jedem Anteil zu erhalten_o Bei dieser Konzentration besaßen die verschiedenen Anteile eine geeignete Viskosität, um sie auf ein Polyestersubstrat mit Hilfe einer Gardner-Rakel-Vorrichtung aufzubringen Die gegossenen Filme konnten sich bei Raumtemperatur verfestigen und wurden dann bei 50°C im Ofen zur Entfernung von restlichem Heptan getrocknet. Die Dicke der 3 trockenen Filme betrug ungefähr 65 pn. D betrug für jeden Film 2,3 x 10" cm /s Die K-Werte für die 3 Filme waren 30 χ 10~ cm/s* 23 χ 10~⁸ cm/s bzw. 20 χ 10~⁸ cm/s_e Entsprechend waren die lK/D-Werte für die 3 Filme O₈ 08, 0,06 bzw. 0,05ο

Die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus den 3 Filmen in Wasser von 32°C wurde in vitro durch ein Standard-Verfahren zur Bestimmung der Abgabegeschwindigkeiten bestimmte Die Arzneimittelkonzentrationen in dem Wasser wurden chromatographisch bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind graphisch in Fig. 4 angegeben. Wie aus dieser Figur hervorgeht, variierten die Abgabegeschwindigkeiten für das Arzneimittel aus dem Film mit Teilchen von 2₉5yum stark mit der Zeit, während die Abgabegeschwindigkeiten für die Filme mit Teilchengrößen von 7,8 und 9_s4/um im wesentlichen konstant waren«.

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Claims

Patentansprüche

1. Wirkstoffspender bestehend im wesentlichen aus einem flachen Körper aus einer feinteiligen Phase aus (gelöstem) Wirkstoff, die in einer kontinuierlichen Matrixphase dispergiert ist, die für die Wirkstoffphase durchlässig ist, dadurch gekennzeichnet, daß die folgenden Bedingungen erfüllt sind:

(a) D»K , wobei D der Diffusionskoeffizient der Wirkstoffphase in der Matrixphase in cm /s und K die Konstante der Lösungsgeschwindigkeit der Wirkstoffphase in der Matrixphase in cm/s und

(b) Kl/D kleiner als ungefähr 0,06 ist, wobei K und D die oben angegebene Bedeutung haben und 1 die Dicke des Körpers in cm ist,

wobei die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff abgegeben wird (i) bestimmt wird durch die Geschwindigkeit, mit der die Wirkstoffphase sich in der Matrixphase löst und (ii) im wesentlichen konstant ist.

2. Spender nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

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daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist,

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D im Bereich von 10 bis 10*" cm /s liegt und mindestens 10mal größer ist als K und 1 im Bereich von 50 bis 1 500/um liegt.

3. Spender nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die kontinuierliche Matrixphase ein Polymer aus der Gruppe Silicon-Kautschuk, Polyisopren,
Polyisbutylei, Äthylen-Vinylacetat-Copolymer, Polypropylen,
Polycarbonat und Polymethylmethacrylat ist.

4. Spender nach Anspruch 1 bis 3$ dadurch gekennzeichnet , daß er in Form eines Verbandstoffes zur Verabreichung von Arzneimitteln an die Haut vorliegt und aus

(a) einer für Arzneimittel undurchlässiger Deckschicht,

(b) dem eingentlichen Wirkstoffspender und

(c) Mitteln zur Befestigung des Verbandes auf der
Haut

besteht.

5. Spender nach Anspruch 4, dadurch g ;e k e η η zeichnet, daß das Mittel zur Befestigung des Verbandes auf der Haut eine Klebemittelschicht ist, die sich
unterhalb des eigentlichen Wirkstoffspenders befindet und
die für das Arzneimittel durchlässig ist.

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