DE3118218A1 - Wasserloesliche einschluss-komplexe von in wasser nicht oder nur begrenzt loeslichen biologisch aktiven organischen verbindungen und deren waessrige loesungen sowie deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate - Google Patents
Wasserloesliche einschluss-komplexe von in wasser nicht oder nur begrenzt loeslichen biologisch aktiven organischen verbindungen und deren waessrige loesungen sowie deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparateInfo
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Description
Wasserlösliche Einschluß-Komplexe von in Wasser nicht oce:.
nur "begrenzt löslichen biologisch aktiven organischen /erbindungen und deren wässrige Lösungen sov.de deren Herstellung
und diese -/erbinduncen enthaltende Lrzneir;·:; tte'.i i.v\\. o:·
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Wasser unlöslichen oder nur in
begrenztem Mass löslichen, biologisch aktiven organischen Verbindungen und gegebenenfalls zur Beeinflussung
der Wirkungsdauer von solchen Lösungen.
Ein grosser Teil von biologisch aktiven organischen Verbindungen ist in Wasser nicht oder nur
in begrenztem Mass löslich. Durch diesen Umstand wird auch die Verwendung von solchen organischen
Verbindungen in Injektionspräparaten unmöglich gemacht.
In solchen Fällen, wenn die zu verwendenden biologisch aktiven organischen Verbindungen saure
oder basische Gruppen, z.B. Carboxyl-, Sulfonsäure-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen besitzen,
bietet die Möglichkeit von Salzbitdungen eine mehr oder minder annehmbare Lösung dieses Problems.
Oft treten aber dabei Schwierigkeiten infolge der nicht entsprechend hohen Azidität bzw. Basizität
der zur Salzbildung eingesetzten Gruppen oder wegen der ungenügenden Stabilität des in ionische
Form gebrachten Moleküls auf. Im ersten Falle zeigt die wässrige Lösung eine von der erwünschten Neutralität
abweichende Reaktion, während im letzteren Falle die Lagerbestündigkeit der Lösung stark herabgesetzt
wird. Oft wird durch die Salzbildung auch
die Transportgeschwindigkeit des Wirkstoffes in den · Geweben nachteilig beeinflusst. Dieser Umstand führt
z.B. im Falle von lokalanästhetisehen Mitteln zum
Ergebnis·, dass die gewünschte Wirkung nur durch eine Überdosierung des Wirkstoffes erreicht werden kann,
wodurch"aber auch die Nebenwirkungen des Wirkstoffes
in erhöhtem Mass auftreten könneti oder die :
unerwünschte Abwanderung des Wirkstoffes muß mit Hilfe von zusätzlichen Wirkstoffen, etwa von Vasokonstriktoren
gehemmt werden, wodurch aber wieder neuere Nebenwirkungen auftreten könne. In vielen Fällen .kommen
aber solche Methoden überhaupt nicht in Frage, da viele biologisch aktive organische Verbindungen,
wie z.B. die meisten Steroide keine zur Salzbildung geeigneten Gruppen besitzen« Bei solchen Verbindungen
versucht man die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffes dadurch zu erreichen, dass man die Verbindung
mit zweibasischen organischen Carbonsäuren verestert und dann die freie Carboxylgruppe auf bekannte Weise
in ein Salz überführt. Diese Methode ist aber nur begrenzt anwendbar und kann gegebenenfalls auch den
Wirkstoff nachteilig beeinflussen. Wirkstoffe, bei welchen die obigen Methoden nicht anwendbar sind, wie
z.B. die fettlöslichen Vitamine, können in der Form von öligen Lösungen parenteral verabreicht werden.
Es ist aber allgemein bekannt, dass durch ölige Injektionen schädliche Gewebeveränderungen an
der Verabraichungsstelle verursacht werden können.
Auf Grund der obigen Ausführungen kann man mit Recht feststellen, dass zur Herstellung von
wässrigen Lösungen von in Wasser unlöslichen oder nur begrenzt löslichen, biologisch aktiven organischen
Verbindungen bisher keine allgemein anwendbare, befriedigende Methode bekannt ist.
Auf dem Gebiet der Therapie besteht seit langer Zeit die Bestrebung, fettlösliche Wirkstoffe
in der Form von den Wirkstoff in wässriger Lösung enthaltenden Präparaten verabreichen zu können. Der
Wirkstoff wird nämlich r.-j wässrigen Lösungen besser
resorbiert und es können auf diese Weise auch die durch den öligen Träger verursachten Nebenwirkungen
vermieden werden.
Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, dass therapeutisch vorteilhaft verwendbare,
stabile wässrige Lösungen von in Wasser unlöslichen oder nur in begrenztem Mass löslichen, biologisch
aktiven organischen Verbindungen hergestellt v/erden können, wenn man die erwähnten in Wasser unlöslichen
bzw. schwer löslichen organischen Verbindungen in
wässrigen Lösungen von 1 bis 8 Mol (auf 1 Mol der zu lösenden Verbindung berechnet) Dimethy1-ß-cyclodextrin
mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad 14 löst.
Es ist allgemein bekannt, dass wenn man ' in einer wässrigen Cyclodextrinlösung eine weitere
Substanz löst, deren Lolekiile mindestens teilweise apolar sind und der Durchmesser dieser Moleküle oder
einer ihrer Seitenketten nicht grosser als der Durchmesser der Hohlräume der Cyclodextrin-Moleküle ist,
so zeigen diese schlecht hy&ratisierbaren apolaren Molekülteile
die Bestrebung, sich in die ebenfalls apolaren Cyclodextrin-Hohlräure einzufügen.
Es ist eine charakteristische Eigenschaft der auf diese Weise entstandenen Einschluss-Komplexe,
dass sie in Wasser wesentlich schlechter löslich sind, als das freie Cyclodextrin .selbst Ccheni. Berichte,
29_, 2561-2573 (1957)3. Da aber auch das ß-
-Cyclodextrin selbst bei Raumtemperatur eine Wasserlöslichkeit von nur 1,8 g/100 ml zeigt, scheiden sich
die auf obige Weise gebildeten Einschluss-Komplexe aus den wässrigen Lösungen von ß-Cyclodextrin meistens
in kristalliner Form aus. Somit können derartige, mit ß-Cyclodextrin gebildete Einschluss-Komplexe
wegen ihrer schlechten Wasserlöslichkeit in
Injektionspräparaten nicht verwendet werden. Dabei
verursachen zwar die Cyclodextrine bei oraler Anwendung keine toxischen Erscheinungen, doch können
bei ihrer intraperitonealen, intravenösen, intramuscularen oder subcutanen Verabreichung in gewissen
Fällen Nieren-Schädigungen auftreten CAmer. J.
Pathol., 83_, 367 (l976)].
Die vorliegende Erfindung basiert auf deTr
Erkenntnis, dass die partiell methylierten ß-Cyclodextrine beinahe um zwei Grössenordnungen grössere
Wasserlöslichkeit zeigen, als das unsubstituierte ß-Cyclodextrin, v/obei diese partiell methylierten
Derivate des ß-Cyclodextrins ebenfalls zur Bildung
von kristallinen Einschluss-Komplexen fähig sind Cvgl. Carbohydrate Research, JjSj 59 (l979)]t und
zwar nach ähnlichen Prinzipien, v/ie dies bei dem ünsubstituierten
ß-Cyclodextrin erfolgt Dldvances in
Catalysis, 2^, 209 (l973)].
Unter "partiell methylierten ß-Cyclodextrinen"
sind solche methylierte Derivate des ß-Cyclodextrina
zu verstehen, in welchen jedes Cyclodextrin-Molekül durch 1 bis 20 Methylgruppen substituiert ist. In
der Reihe dieser partiell methylierten Derivate sind besonders das je Cyclodextrin-Molekül durchschnittlich
7 Methylgruppen enthaltende Monomethy!derivat
. - 10 -
und das durchschnittlich 14 Methylgruppen enthaltende
Dimethylderivat hervorzuheben. Im allgemeinen
können diese partiell methylierten Derivate des ßrCyclodextrins
jeweils durch den auf die Methylgruppen bezogenen Substitutionsgrad gekennzeichnet werden.
Es wurden schon zahlreiche Verfahren zur Herstellung von methylierten Derivaten der Cyclodextrine
beschrieben. Zur. vollständigen Methylierung des oc-Cyclodextrins wurde die Muskat »sehe Methylierungsmethode
(in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart von Kaliummetall) angewendet, wodurch in einem einzigen
Schritt kristallines Hexakis-(2,3,6-tri-O-methyl)-
-cc-cyclodextrin erhalten wurde CBerichte, 6^., 2041
(l936)3. Im Falle von ß-Cyelodextrin konnte nach
dem-selben Verfahren nur nach 16=-facher Wiederholung
das vollständig methylierte, 21 Methylgruppön enthaltende
Derivat erhalten werden. Nach einer speziellen Form des Kuhn*sehen Methylierungsverfahrens
(mit Llethyljodid in Dimethylformamid, in Gegenwart
von Bariumoxyd) konnten sowohl das α- als auch das ß-Cyclödextrin vollständig methyliert werden ÜTetrahedron,
.24., 803 (l968)]e In dem-selben Referat wurde
auch eine andere Variante des Kuhn*sehen Methylierungsverfahrens
(mit Dimethylsulfat im 1:1 Gemisch
von Dimethylformamid und Dirne thylsulfoxyd, in Oegenwart
von Bariumoxyd und Bariumhydroxyd) beschriebenj nach dieser Methode wurden kristallines Hexakis-(2,6-di-0-methyl)-a-cyclodextrin
und Heptakis-
-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin hergestellt.
-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin hergestellt.
Zur Herstellung von den Monomethylderivaten
der Cyclodextrine und zwar von Keptakis-(3-O-methyl)-
-ß-cyclodextrin und IIeptakis-(2~0-methyl)-ß-cyclodextrln
wurden verschiedene mehrstufige komplette
Synthesen beschrieben [Bioorg. Chem., £, 121 (l976); Stärke, 28,226 (l976); Stilrke, 26, 111 (l974)3,
deren gemeinsamer charakteristischer Zug darin liegt, dass die nicht zu methylierenden Kohlenstoffatome
durch geeignete Substitutionen geschützt wurden,
und/oder die Methylierungsreaktion in organischen
Lösungsmit celr;t in Gegenwart von 'ariumsalZen, selektiv durchgeführt wurde. Nach, der Ilethylierung konnten dann die gewünschten Konomethylderivate erst.nach der Freisetzung der währen! der Methylierung geschützten Kohlenstoffatomen gewonnen werden.
Synthesen beschrieben [Bioorg. Chem., £, 121 (l976); Stärke, 28,226 (l976); Stilrke, 26, 111 (l974)3,
deren gemeinsamer charakteristischer Zug darin liegt, dass die nicht zu methylierenden Kohlenstoffatome
durch geeignete Substitutionen geschützt wurden,
und/oder die Methylierungsreaktion in organischen
Lösungsmit celr;t in Gegenwart von 'ariumsalZen, selektiv durchgeführt wurde. Nach, der Ilethylierung konnten dann die gewünschten Konomethylderivate erst.nach der Freisetzung der währen! der Methylierung geschützten Kohlenstoffatomen gewonnen werden.
Die oben beschriebenen Verfahren dienten
dem Zweck, die Substituierbarkeit und die Möglichkeiten der selektiven partiellen Substituierung von Cyclodextrinen al3 speziellen (cyclischen) Oligoaacchariden zu untersuchen. Die Durchführung einer selektiven
dem Zweck, die Substituierbarkeit und die Möglichkeiten der selektiven partiellen Substituierung von Cyclodextrinen al3 speziellen (cyclischen) Oligoaacchariden zu untersuchen. Die Durchführung einer selektiven
Substitution bietet meistens (und auch im vorliegenden Fall) wesentlich schwierigere Probleme,
als die Herstellung von persubstituierten Produkten.
Bei der Herstellung sämtlicher aus der Literatur bekannten partiell methylierten bzw. permethylierten
Cyclodextrinderivate wurde die Methylierung in organischen Lösungsmitteln ausgeführt, wobei
in sämtlichen Fällen, wo es beabsichtigt war, die Substitution der Hydroxylgruppe in der 3-Stellung zu
vermeiden, wurden zur Gewahrleistung der Selektivität der Substitution Bariumsalze in organischen Lösungsmitteln
eingesetzt.
Die gezielte Herstellung von Trimethylderivaten
oder von verschiedenen Monomethylderivaten ist
zur Zeit nur von theoretischem Interesse, da bezüglich
ihrer komplexbildenden Eigenschaften bisher nur das Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin untersucht
wurde !!Carbohydrate Research, 2§.» 59 (1979)1·
Zu den im erfindungsgemässen Verfahren zum Lösen der biologisch aktiven organischen Verbindungen
verwendbaren !)imeth.yl-ß-cyclodextrinen mit einem
durchschnittlichen Substitutionsgrad 14 gehören sämtliche solche methylierte ß-Cyclodeztrine, die an
den einzelnen Cyclodextrinringen durchschnittlich
118218
14 Methylgruppen tragen. Dieses Produkt kann auch eine homogene, aus lauter gleichen Molekülen bestehende
Substanz sein, welche durch die Fraktionierung des in der Methylierungsreaktion gewonnenen Produktgemisches
erhalten werden kann, kann aber auch ein aus in verschiedenen Graden methylierten.Cyclodextrinringen
bestehendes Mischprodukt sein; es ist nur erforderlich, dass die durchschnittliche Substitutionszahl der Cyclodextrinringe 14 betragen soll. Die
Methylgruppen können in gleichmässiger Verteilung stehen, so dass je zwei Methylgruppen an jeder Glukose-Einheit
vorhanden sind, sie können aber auch . ungleichmässig verteilt sein, so dass die Cyclodextrinringe
aus unsubstituierten und aus mit 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituierten Glukose-Sinheiten
aufgebaut sind, wobei aber der durchschnittliche Methylierungsgrad der einzelnen, aus 7 Glukose-Einheiten
aufgebauten Gyclodextrinringe 14 beträgt. In dieser Beschreibung bezieht sich die Bezeichnung
"Dimethyl-cyclodextrin" (ohne nähere Angabe der chemischen
Struktur) auf Dimethyl-ß-cyclodextrine mit
einem durchschnittlichen Substitutionsgrad 14 und mit beliebige"»:, meistens ungleichmässiger Verteilung
der Methylgruppen* Solche Dirnethyl-ß-cyclodextrine
können durch die direkte Methylierung von ß-Cyclo-
dextrin hergestellt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können
die verschiedensten in V/asser unlöslichen oder nur begrenzt löslichen, biologisch aktiven organischen
Verbindungen in wässrige Lösungen gebracht werden. So können wässrige Lösungen von verschiedenen fettlöslichen Vitaminen, z.B. von A-, D-, E- und K-VItaminen,
von verschiedenen Steroiden, ζ. B. von Hydrocortison oder 1,2-Dehydrocortison, von als Basen
wasserunlöslichen lokalanästhetisehen Wirkstoffen,
z. B. von 2-(Dimethylamino-methyl)-l-äthyl-cyclohexanon-benzoat oder 2-(Diäthylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid,
von wasserunlöslichen Prostanoiden, z."B. von.PGF2 oder von Prostacyclin, von verschiedenen
anderen Pharmakonen. wie z. B. von Indomethacin
Cl-(p-Chlorbenzoyl)-2-2iQ thyl-5-methoxy-indol-
-3-yl-essigS£iure3 oder von Acetylsalicylsäure hergestellt
werden. Der Kreis der Wirkstoffe, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren in wässrige Lösungen
gebracht werden können, ist in chemischer Hinsicht nur insofern beschränkt, dass die zu diesem Zweck geeigneten
organischen Verbindungen exnen solchen apolaren Molekülteil besitzen müssen, dessen Ausmass den
Einbau in den Hohlraum des Oyclodextrinringes ermöglicht.
Die in Wasser unlöslichen oder nur begrenzt löslichen, biologisch aktiven organischen Verbindungen
werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren zweckmässig derart in wässrige Lösungen gebracht,
dass man zuerst das Dirnethyl-cyclodextrin in Wasser von geeigneter Qualität oder z. B. in physiologischer Kochsalz- oder Glukoselösung löst, die Lösung
gewünschtenfalls (z. B. wenn der zu lösende organische Wirkstoff empfindlich gegen Oxydation ist) von
Sauerstoff befreit und dann in dieser Lösung den.zu lösenden Wirkstoff unter Rühren auflöst.
Das Auflösen dieser Stoffe kann bei Raumtemperatur oder bei massig erhöhter Temperatur, z. B. bei 35-5O°C
erfolgen. Höhere Temperaturen sind im allgemeinen nicht vorteilhaft, weil unter solchen Umständen die
Löslichkeit nicht mehr befriedigend ist. Die LÖsüJbhkeit
des Dimethyl—cyclodextrins und seiner Komplexe
nimmt bei der Steigerung der Temperatur ab; diese Verminderung der Löslichkeit ist aber reversibel,
so dass der aus der erwärmten Lösung sich ausscheidende krüalline Niederschlag bei dem Abkühe£Ln der Lösung
wieder gelöst wird. Diese Erscheinung kann bei der V/ärmesterili3ierung der Präparate oft beobachtet werden,
hat aber infolge der erwähnten Reversibilität keine schädlichen Wirkungen.
Die nach dein erfindungsgemässen Verfahren
hergestellten wässrigen Lösungen der biologisch aktiven organischen Verbindungen können nach an sich
bekannten Methoden zu enteral, parenteral oder lokal Anwendbaren Arzneimittelpräparaten formuliert werden.
Zur oralen Verabreichung können z.B. Löffel-Arzneimittel oder Tropfen, zur parenteralen Verabreichung
Infusions- und Injektiönslösungei, zur lokalen Anwendung
Umschläge, Abwaschflüssigkeiten und Heilpackungen zubereitet werden. Bei der Herstellung von solchen
Arzneimittelpräparaten können die üblichen Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, gegebenenfalls
auch geschmack- und geruchverbessernden Zusätze, sowie übliche Mittel zur Einstellung des pH-Wertes
oder des osmotischen Drucken der Lösungen verwendet
werden. .
Es wurde ferner überraschender Weise- gefunden,
. dass durch die Herstellung der erfindungsgemässen wässrigen Lösungen in gewissen Fällen auch die
Wirkungsdauer der gelösten Wirkstoffe verlängert wird. Das ist besonders bei lokalanästhetischen Mitteln
von erheblicher Bedeutung, da infolge der auf diese Weise verlängerten Wirkungsdauer des Wirkstoffes die
Anwendung des viele Nebenwirkungen hervorrufenden Adrenalins vermieden werden kann.
;;■■;.; ;'~- 3.1 I 82
Die näheren Einzelheiten der Erfindung werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht
j es ist aber zu bemerken, dass die Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele
beschränkt ist.
10 g .Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin
werden in 100 ml Wasser bei 22 0C gelöst und
dann wird bei der-selben Temperatur, unter Rühren, die zu lösende, in Wasser nicht oder nur beschränkt
lösliche, biologisch aktive organische Verbindung allmählich, in kleinen Portionen zugegeben. Die allmähliche
Zugabe der zu lösenden organischen Verbindung wird so lange fortgesetzt, bis die jeweils zugesetzten
Portionen immer gelöst werden; nach der Zugabe der letzten, sich nicht mehr vollständig auflösenden Portion
wird das Rühren des Gemisches noch 2 Stunden fortgesetzt, dann wird die Lösung filtriert und die Menge
der gelösten biologisch aktiven Verbindung wird spektrophotometrisch bestimmt. Zur Kontrolle wird
dieser Lösungsversuch unter den selben Bedingungen, aber mit reinem Wasser, ohne Zugäbe von Cyclodextrin
wiederholt» Die in den beiden Fällen gemessenen Löslichkeit
swer te (in g/100 ml), sowie die für die Erhöhung der Löslichkeit charakteristischen Quotienten
Sp/S^ fUr die verschiedenen biologisch aktiven
Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefasst·
Verbindung
Löslichkeit in Wasser in Dirnethyl-CD-
Lo'sung g/100 ml g/100 ml
S2Zs1
| Indomethacin | 0,0078 |
| Digoxin | 0,0272 |
| Lanatosid C | 0,018 |
| !Torte stosteron | 0,031 |
| Hydrocortison | 0,036 |
| Me thylse codion | 0,0057 |
| Androst-4-en- | |
| -3,17-dion | 0,0082 |
| Östron | 0,003 |
| Reichstein-S- | |
| -17-acetat | 0,0111 |
| Methyltestosteron | 0,0071 |
| Reichstein-S | 0,006 |
| Progesteron | 0,0016 |
| Prolec | 0,001 |
| Monac | 0,0008 |
| 16a-Methyl-Reich stejn-s |
0.0011 |
0,159
2,22
0,908
1,47
2,3
0,45
1,3 0,475
1.9 1,37 1,7 1,30 1,025 0,91
1,37
20,4 81,6 50,4 47,4 56,4 79,0
158,5 158,33
171,17
193
283
283
812,5 1025
1137,5
1137,5
1245,5
Prolac: 3߻17a,21-Triacetoxy-5-pregnen-20-on
Monac: 3ß,17<x»21-Trihydroxy-5-pregnen-20-on-21-acetat
In 10 destilliertem Wasser, dessen Temperatur mit einem Thermostat bei 40 0C gehalten wird, werden
in Stickstoffatmosphäre, vom Licht geschützt, 20 mg
Dimethyl-cyelodextrin unter ständigem Rühren gelöst.
Ee wird in einigen Minuten eine klare Lösung erhalten. Dann wird 1,0 mg kristallines Vitamin-D^ langsam,
in zwei Portionen zugegeben; in 3»5 bis 4 Stunden wird das Vitamin vollständig aufgelöst.
Separat wird eine äthanolische Vitamin-Do-
-Lösung von gleicher Konzentration hergestellt und beide Lösungen werden mit einem Lichtstrahl von 400 bis
600 nm Wellenlänge und 2900 Lux Lichtstärke 34 Tage lang bestrahlt. Während dieser Lichtbehandlung
wird der Vitamin-Dv-Gehalt von beiden Lösungen in gewissen
Zeitabständen spektrophotometrisch bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle
II zusammengefasst:
Zeit Vitamin-D-a-Gehalt, % der Anfangskonzentration
(Tage) in SSfegem äthanol SJgSgZg"**1^-
o loo % loo ',;
2 77,2 % 97,0 %
6 65,3 % 85,3 'λ
9 . 45,8 % 83,5 %
11 33,2 % 80,2 %
15 10,0 % 75,0
/ο
20 0,0 % 48,8 %
34 0,0 % 48,3 55
Aus den Daten der obigen Tabelle ist es ersichtlich, dass die Lichtbestcindigkeit von Vitamin-
-D-a durch die Komplexbildung mit Dime thy 1-cyclodextrin
erheblich erhöht wird.
In 10 ml destilliertem Wasser werden unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen 2,0 g Dirne
thyl-cyclodextr in gelöst, dann werden in dieser
Lösung in fünf Portione" Insgesamt 100 mg kristallines
Vitamin-Do gelöst, und zwar so, dass jede weitere Portion des Vitamins nur nach der vollständigen Auflösung
der vorherigen Portion zugegeben wird. Es wird auf diese V/eise eine klare Lösung erhalten»
Die Lösung wird in diffusem Licht 6 Monate gelagert; Eine spektrophotometrische Bestimmung des Vitamin-
-Do-Gehalts zeigt, dass nach der sechsmonatigen Lagerung
noch imm^r 85 fo des ursprünglichen Vitamin-D,-
-Gehalts in der Lösung anwesend ist.
Eine auf obige Weise hergestellte Vitamin-Dy
Lösung wird im Vakuum, bei 40 0C zur Trockne eingedampft.
Ea wird ein filmartiger Rückstand erhalten; dieser Rückstand wird gepulvert und auf diese
Weise wird ein stabiles pulverförmiges Vitamin-Do- -Präparat erhalten, welches in 5-500 ml V/asser zu
einer klaren Lösung gelöst werden kann.
2,0 g Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin gelöst und in dieser Lösung werden auf die
im Beispiel 3 angegebenen Weise 100 mg kristallines Vitamin-Do aufgelöst. Diese Lösung wird dann auf
60 0C erwärmt und der in kristalliner Form ausgeschiedene
Einschluss-Komplex von Vitamin-D, mit Dimethyl-cyclodextrin
wird bei dieser Temperatur abfiltriert und warm getrockne Vj
Kit einem Röntgen-Difiraktometer wurden die
Diagramme des erhaltenen kristallinen Produkts, sowie auch jene des Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrins
aufgenommen; die erhaltenen charakteristischen Reflexionsbande sind in der nachstehenden Tabelle
III angegeben, wo zum Vergleich auch die entsprechenden Reflexionsbande von Vitamin-Do angegeben sind.
Charakteristische Reflexionsbande (2 θ° Winkelwerte)
| Heptakia-(2,6-di-O- | Einschluss- | Vitamin-D^ |
| -me thyl-ß-cyclodextrin | Komplex | |
| θ,4 | 8,7 | 5,1 |
| 10,0 | 9,4 | 5,3 |
| 10,2 | 10,1 | M |
| 12,3 | 10,3 | 8,8 |
| 13,5 | 12,4 | 13,9 |
| 17,1 | 16,9 | 15,7 |
| 18,4 | 19,1 | 15,9 |
| 19,3 | 19,6 | 16,4 |
| 20,7 | 20,2 | 18,3 |
| 29,8 | 20,4 und 21,4 | 22,0 |
253,2 mg (0,194 mltolj Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin
werden in 1,8 ml Wasser gelöst und dann wird bei 30 0C, unter Rühren, die Lösung
von 28 mg (0,076 mMol) PGIg-äthylester in 2 ml Diäthyläther
zugesetzt. Die Lösung wurd auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann auf übliche Weise lyophilisiert.
Es werden 254 mg amorphes weisses Pulver erhalten, welches in Wasser fünfmal besser löslich ist,
als der mit ß-Cyclodextrin hergestellte Einschluss- -Komplex von PGIg-äthylester. Dieses Pulver wird in
Ampullen abgefüllt und die zugeschmolzenen Ampullen werden an einem kiihlen Ort gelagert. Nach zwei
Monaten wurde der Wirkstoffgehalt des Präparats bestimmt
und es wurde gefunden, dass der Wirkstoffverlust nach 2 Monaten weniger als 5 % war. Die Bestimmung
des V/irkstoffgehalts des Komplexes erfolgt auf
die folgende Weise: das Präparat wird in einer Tris- -Pufferlösung gelöst, die Lösung wird mit Natriumchlorid
gesättigt und anschliessend mit Diäthyläther extrahiert. Der sich.im Extrakt befindliche PGIg-
-äthylexter wird silyliert und die Menge des Silylderivats
geschromatographisch gemessen. Der PGI«-
-äthylestergehalt des Komplexes beträgt 10,0 %m
Die Aggregation von Thrombocyten hemmende Konzentration des Komplexes ist im Born'sehen Teat
300 ng/ml. Diese Aktivität wird nach der Auflösung des Komplexes 2 Stunden lang unverändert beibehalten,
woraus folgt, dass der PGIg-äthylester durch die
Komplexbildung in erheblichem Mass stabilisers wird. Es ist auch ein bedeutsamer Vorteil dieses Produkts,
dass die bei der parenteralen Anwendung festgestellte
nierenschädigende Wirkung von ß-Cyclodextrin bei dem hier zur Komplexbildung verwendeten Heptakis-
-/2,6-di-Q-methyl/-ß-cyclodextrin nicht vorhanden ist.
0,3 g Dimethyl-cyclodextrin werden in 2 ml
physiologischer Kochsalzlösung gelöst, die Temperatur der Lösung wird mittels eines Thermostats
auf 35 0C eingestellt 5,2 mg in Portionen zugesetztes Vitamiri-Ko werden darin gelöst. Die auf diese Weise
erhaltene Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und in Ampullen abgefüllt. Dieses Produkt kann als
Injektionspräparat verwendet werden.
0,05 g Heptakis-(2,6-di-Ö-methyl)-ß-cyclodextrin
werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst und dann wird die Lösung in Stickstoffatmosphäre,
vom Licht geschützt mit 1,72 mg Retinolacetat (Vitamin-A-acetat),
25 /Ug Vitamin D^ und 4,0 mg dl-ec-
-Tokopherolacetat (Vitamin-E-acetat) versetzt. Es wird
eine klare Lösung erhalten, welche als oral verabreichbare Tropfen verwendet werden kann.
Aus der obigen Lösung kann durch die Zugabe von 2 mg Aneurin-chlorid-hydrochlorid (Vitamin-B·^-
salz), 0,8 mg Riboflavin-5'-phosphorsäureester-hatriumsalz
(Vitamin-B2-salz), 30 mg Nikotinamid ( Vitamin-B,),
4 mg Pyridoxin-hydrochlorid (Vitamin-Bgsalz),
100 mg Vitamin-C und 10 mg Pantheol (reduzierte, alkoholische Form von Vitamin B^) ein oral verabreichbares.
PolyVitaminpräparat hergestellt werden. Die Tagesdose dieses Präparats ist 3-mal 5 bis 10
Tropfen.
2 ml einer 10 Gew.%-igen wässrigen Lösung
von Heptakis-(2,6~di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden
in einem Stickstoff strom, vom Licht geschlitzt, von Sauerstoff befreit und dann v/erden unter Rühren, in
mehreren Portionen insgesamt 34,4 mg Retinolacetat darin gelöst. Das Auflösen des Retinolacetats nimmt
bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden in Anspruch. Die erhaltene Lösung wird dann in Stickstoffatmosphäre
mit Wärme sterilisiert; der bei dem Aufwärmen sich ausscheidende Einschlusskomplex löst sich wieder bei
dem Abkühlen, Die auf diese Weise erhaltene Lösung kann als InJektionspraparat oder als orale Tropfen
verwendet werden; die Tagesdose beträgt 15 bis 30 Tropfen.
In 2 ml einer 10 Gew.%-igen wässrigen Lösung von Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin in
der im Beispiel 8 beschriebenen Weise, bei 30 0C
3,44 g Retinolacetat und anschliessend 5t0 mg dl-cc-
-Tokopherolacetat unter Rühren gelöst. Die erhaltene
Lösung wird im Vakuum, bei 35 0C zur Trockne eingedampft,
der filmartige Rückstand wird gepulvert und in Ampullen abgefüllt. Das auf diese Weise erhaltene
trockene Präparat kann in 10 ml von beliebigen
Üblichen Infusionslösungen schnell und klar gelöst
werden. Das Produkt kann für Infusionen verwendet werden.
15 g Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden in 100 destilliertem Wasser bei 25 0C
gelöst und die Lösung wird mit 1,5 g gepulverten Lidocain-Base C2-(Diäthylamino)-N-(2,6-dimethyl-phenyl )■
acetamid] versetzt. Es wird eine klare, stabile Lösung erhalten, welche unbeschränkt ohne Veränderung
gelagert werden kann. Der gelöste Wirkstoff scheidet sich auch beim Verdünnen mit Wasser nicht aus.
15 g Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin werden in 95 ml physiologischer Kochsalzlösung
gelöst. Die Temperatur der Lösung wird mittels eines Thermostats auf 30 0C eingestellt und es wird unter
Rühren 1,0 g Lidocain-Base zugegeben» Nach dem Auflösen des Lidocains wird das Volumen der Lösung mit
physiologischer Kochsalzlösung auf 100 ml ergänzt (präparat a).
Separat wird aus Lidocain-hydrochlorid mit physiologischer Kochsalzlösung eine in 100 ml 1,0 g
Lidocain-Base in der Form von Hydrochloridsalz enthaltende Lösung hergestellt (Präparat b).
Aus beiden Präparaten Λ und B werden dann, durch Verdünnung ndt physiologischer Kochsalzlösung
0,25, 0,50 und 0,75 Gew.%-ige Testlösungen hergestellt.
Mit den auf obige Weise hergestellten Testlösungen wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt
:
In das eine Auge von Hasen wurde die aus dem Präparat A und in das andere Auge des selben Tieres
die aus dem Präparat B hergestellte Vestlösung eingetropft. Beide Augen wurden dann mit einer Uildschv/einborste
gereizt und das Auftreten der Cornealreflexe wurde in Abhängigkeit von der Zeit registriert, nie
bei 10 Tieren gemessenen Reflexzahlen wurden in Abhängigkeit von der Zeit in zweifacher logarithmischer
Zusammenhang graphisch dargestellt; aus den sich auf diese V/eise ergebenden geraden Linien wurden die zum
Auslösen von 50 ';^-igen Reflexen gehörenden Zeitwerte
als charakteristisch betrachtet. Diese "t „- rf. "-Werte
-wurden in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefasst.
Konzentration Präparat B Präparat A Aenderung
% *eff 50~v/erfce vouteff 50·
Min.(f) Sek. (Ό ϊο
0,25 4»54"
0,50 11»45»» 0,75 12'10»»
| 6 | »36" | + 34 | ,69 |
| 18 | »40»' | + 58 | ,85 |
| 24 | »40»» | +102 | ,73 |
Aus den Daten der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass die nach dem erfindungsgemässen
Verfahren hergestellten Lösungen bei dem selben Wirkstoffgehalt eine wesentlich längere Wirkungsdauer zeigen.
Die nach Beispiel 11 hergestellten Präparate A und B wurden auch an Meerscheinchen mit 350 bis 400 g
Einzelgewicht in intracutanem Haut-Test geprüft. Einen Tag vor den Versuchen wurden die Tiere am Rücken depiliert.
Am Rücken der einzelnen Tiere wurden rechts und links von der Wirbelsäule,· vorne und hinten je 0,1 ml
der nach Beispiel 11 hergestellten Verdünnungen der Präparate A bzw. B intracutan injiziert und dann wurde
die Haut der Tiere durch standarde Nadelstiche gereizt. Die normale .Schmerzreaktion der Tiere (Kreischen)
wurde durch aueserhalb der sich an den Injektionstellen
subcutan ausbildenden Lidocain-Depots gemachte Stiche kontrolliert. Es wurden die Zeiten registriert, bei welchen
die Tiere auf die in den Bereichen der Injektionen gemachten Stiche keine Schmerzreaktion zeigten.
Die Ergebnisse wurden ebenfalls in zweifach, logarithmischem
Maßstab graphisch dargestellt und es wurden die zur 50 %-iger Reflexion gehörenden Zeitwerte ermittelt. Diese sind in der nachstehenden Tabelle
V zusammengefasst.
Konzent- Präparat B Präparat A- . Aenderung -von
ration % teff 50-We*te tßff ^
Min. (*) Sek.(*9) %
0,50 19*55" 31*00*' +55,64
0,75 28*10" 46*45*' +65,97
1,00 38Ό0»* 60Ό0" +57,89
Die Daten der obigen Tabelle zeigen klar .
di Verlängerung der Wirkungsdauer bei den erfindungsgemässen Präparaten.
Die nach Beispiel 11 hergestellten Präpare^^e
A und B wurden auch in Fällen von Leitungs-Anästhesie an Ratten geprüft. Den Tieren wurden in 1 cm Entfernung
von der Schwanzwurzel, neben den rechts- bzw. linksseiteigen Nervenstämmen ^e 0,15 ml Lösung injiziert,
Die Tiere wurden mit elektrischem Strom (Spannung; 90 v,
Frequenz: 100 Hz) gereizt; sie haben den auftretenden
Schmerz duroh ein energisches Wegreissen des Schwanzes und durch Kreiechen angezeigt. Die gemessenen
Anästhesie-Zeitdauer sind in der nachstehenden Tabelle VI zusammengefasst.
| Präparat B Präparat A | 146 | Verlängerung | |
| Konzent | Zeitdauer der Anästhesie Minuten |
215 | der Anästhesie % |
| ration % . . |
76 | 464 | + 92,10 |
| 0,50 | 117 | + 83,76 | |
| 0,75 | 222 | +109,0 | |
| 1,00 | |||
Die Daten der obigen Tabelle zeigen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten
Lösungen bei den selben Wirkstoffdosen um 90 bis 100 % längere Wirkung haben,
9 g Dimethyl-cyclodextrin werden in 60 ml destilliertem
Wasser gelöst und es werden 0,33 g Bupivacain-Base Cl-Butyl-N-(2,6-dimethyl-phenyl)-2~piperidin-
-carboxamid.3 zugesetzt. Es wird eine stabile, klare Lösung
erhalten, aus welcher Injektionslösungen hergestellt
werden können.
Es wird auf die.im Beispiel 14 beschriebene
Weise eine 150 mg/ml Dimethyl-cyclodextrin und 4,5
mg/ml Bupivacain-Base enthaltene Injektionslösung hergestellt und sterilisiert (Präparat c).
Freiwilligen Versuchspersonen wurden am Unterarm 0,2 ml der zu untersuchenden Lösung subcutan
injiziert, wobei die Versuchspersonen in vier Gruppen eingeteilt wurden und eine Gruppe mit dem Präparat C,
die zweite Gruppe mit einer handelsüblichen Bupivacain- -hydrochlorid Injektionslösung, die dritte Gruppe mit
einer 2 %-igen Lidocain-hydrochlorid Injektionslösung
und die vierte Gruppe mit steriler physiologischer Kochsalzlösung behandelt wurde. Während 270 Minuten n:ich
der Verabreichung der Injektion wurde in jeden 30 Minuten die Schmerzempfindung durch Nadelstiche untersucht.
Während dieser Zeit wurde bei den mit dem Präparat C behandelten Personen in 66 % der Fälle keine Schmerzempfindung
festgestellt; diese Zahl war bei den mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Personen
20 %, bei den mit Bupivaoain-hydrochlorid bzw. Lidocain-
-hydrochlorid behandelten Personen gleichennassen 38 %,
In 2 ml einer 10 Gew.iS-igen Lösung von Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin
werden 30 mg Hydrocortison gelöst. Die Lösung wird sterilisiert und kann
als Injektionspräparat verwendet werden.
100 mg Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin
werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst, dann werden zu der erhaltenen Lösung bei 30 0C, langsam,
portionsweise 25 mg Prednisolon zugesetzt und darin aufgelöst. Die auf diese V/eise erhaltene wäss-
rige Lösung des Einschluss-Komplexes wird dann in inerter Gasatmosphere durch Erwärmen sterilisiert. Die erhaltene
stabile sterile Lösung kann als Injektionspräparat verwendet werden.
Claims (1)
- LICHTENSTEINSTRASSE3 FERNSPRECHER: (0611) 55506! TELEGRAMME: LOMOSAPATENT LANDESZENTRALBANK 50007149 POSTSCHECK-KONTO FFM. 1667-808Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara B.T., H 104-5 Budapest, To utca 1-5, UngarnPatentansprüche( 1 ^Wasserlösliche Einschluß-Komplexe von in Wasser unlöslichen otter nur "begrenzt löslichen, "biologisch aktiven organischen Verbindungen mit Dimethyl-ß-cyclodextrinen, deren durchschnittliche Substitutionszahl 14- beträgt, sowie deren wässrige Lösungen.2) Einschluß-Komplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dimethyl-ß-cyclodextrin mit einer durchschnittlichen Substitutionszahl 14 Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin enthalten.5) Einschluß-Komplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche Vitamine, Steroidhormone, Prostanoide oder Lokalanästhetica als biologisch aktive organische Verbindungen enthalten.4·) Einschluß-Komplexe nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß sie als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche Vitamine die fettlöslichen Vitamine A,.B, D, E oder K enthalten.5) Einschluß-Komplexe nach Anspruch 1, 2 oder 3i dadurch gekennzeichnet, daß sie als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche Steroidhormone(3ß >4ß )-3-/"(O-2,6-Di-desoxy-pJ-D-ri'bo-h.exopyraiiosyl- {i ->4-) -2,6-didesoxy-ß-D-ribo-hexapyranosyl- <<1 ->4) -2,6-didesoxy-ß-D-ribohexapyranosyl) -0x^-14—hydroxy-c ard-20 ( 22) -enolid, (3ß,5ß,12ß)-3-AO-ß-I)-GlukoP7rariosyl-0 ->4-)-0-3-0-acetyl-2,6-didesoxy-ß-D-ribo-liexopyraiiosyl-{i s> 4> -0-2,6-didesoxy-ß-D-ri'boh.exopyranosyl- <1 ->^>-2,6-didesoxy-ß-D-ribo-h.exopyranosyl)-oxy7-.12,i4-dihydro-card-.20(22)-enolid,
(17ß)-17-Hydroxy-ö str-4-en-3-on,
11,17,21-Trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, Kethylsecodin,
j Androst-4-en-3,17-d.ion,! (i7ß)-Östra-1,3,5-(iO)-trien-3,17-diol-.3-'beiizoat/j 17t21-Dih.ydroxy-pregn-4~en-3i20-dion-17-acetat, · 17,21-Dihydroxy-pxe6n-4~etL-3,20-dion, j 17ß-Hydroxy-17-metllyl-an.drost-4-en-3-on, Pregn-4—en-3,20-dion,3ß,17a,21-Triacetoxy-pregn-5-en-20-on oder ι 3ß,17a,21-Trinydroxy-pregn-5-en-20-on-21-äcetat j enthalten.6) Einschluß-Komplexe nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn- ; zeichnet, daß sie als in Wasser unslösliche oder nur begrenzt lösliche Prostanoide PGI?-äthylester enthalten.; 7) Einschluß-Komplexe nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekenn-' zeichnet, daß sie als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche Lokalanästhetica2-(Diäthylamino)-T'i-C2,6-dimethylphenyl)-acetamid oder 1-Butyl-N-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperidin-carboxamid; enthalten.8) Einschluß-Komplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als in Wasser unslösliche oder nur begrenzt '■ lösliche biologisch aktive organische Verbindung 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäure enthalten.9) Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Einschluß-Kom- , plexen von in Wasser unlöslichen oder nur begrenzt löslichen, ; "biologisch aktiven organischen Verbindungen in Form ihrer wäss- :rigen Lösungen, dadurch gekennzeichet, daß man 1 Mol der zu lö- jsenden Vexhindung in der wässrigen Lösung von 1 "bis 8 KoI eines iDimethyl-ß-cyclodextrins mit einem auf die Methylgruppeη bezo- |genen durchschnittlichen Substitutionsgrad 14 löst. ;: l10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß mau ' Heptakis-(2,6-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin als Dimethyl-ß-cyclo-i. dextrin mit Substitutionsgrad 14 verwendet. .11) Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet,
daß man als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche bio-. logische aktive Verbindungen Vitamine, Steroidhormöne, Prosta- ! noide oder Lokalanästhetica verwendet. ι■ . j12) Verfahren nach .Anspruch 9, 10 oder 11", dadurch gekennzeichnet, daß man als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche Vitamine die fettlöslichen Vitamine A, B, D, E oder K verwendet.]13) Verfahren nach Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche Steroidhormöne ;(3ß ,4p)-3-A0-2,6-Di-desoxy-ß-D-ribo-hexopyranosyl- <1 ->4) -2,6-didesoxy-ß-D-ribo-hexapyranosyl- <^1 -»4) -2,6-didesoxy-ß-D-ribohexapyranosyl )-oxy/-14-hydjOxy-card-20(22)-enolid,
(3ß ,5ß 512ß )-3-/"(Q-ß-D-Glukopyranosyl-{i -^4)-0-3-0-acetyl-2,6-didesoxy-ß-D-ribo-hexopyranosyl-{i -9 4) -0-2,6-didesoxy-ß-D-ribo-' hexopyranosyl-(i ->4/-2,6-didesoxy-ß-D-rJbo-hoxopyi'anosyl)-oxyJ7- '■ 12,14-dihydro-card-20(2?)-eno.i :i.d,j (i7ß)-17-Hydroxy-östr-4-en-3-on,; 11,17,21 -'l1rihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion,; Γethylsecodin,Androst-4-en-7,i7-dion,; (i7ß)-Olstra-1,3,c>-(i0)-trien-3,i7-dio'l.-3-benzoat,i-4-en-3,20-dion,17ß-Hydroxy-17-methyl-andi"Ost-4-en-3-on, Pregn-4-en-3,20-dion,3ß,17a,21-Triacetoxy-pregn-5-en-20-on oder 3β,1£α,21-Trihydroxy-pregn-5-en-20-on-21-äcetat verwendet.14) Verfahren nach Anspruch 9» 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche Prostanoide PGIp-äthylester verwendet.15) Verfahren nach Anspruch 9? 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche Lokalanästhetica2- (Diäthylamino)-II- (2,6-dime thylphenyl)-acetamid oder j 1 -Butyl -Έ- (2,6-dime thyl-phenyl )-2-piperidin-carboxamid verwendet.! 16) Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, . daß man.als in Wasser unlösliche oder nur begrenzt lösliche bio- ; logisch, aktive Verbindung 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-Tnethyl-5-inethoxy- ; indol-3-yl-essigsäure verwendet.. 17) Oral oder parenteral verabreichbare Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff einen Einschluß-■ Komplex der Ansprüche 1 bis 8 enthalten.
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