DE3113149A1

DE3113149A1 - 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensaeure, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antikrebsmittel und therapeutisches mittel fuer die behandlung von hauterkrankungen

Info

Publication number: DE3113149A1
Application number: DE19813113149
Authority: DE
Inventors: Yamatsu Isao; Abe Kouichi; Suzuki Kouichi; Yamada Kouji; Koyanagi Nozomu; Tagaya Osamu; Abe Shinya; Suzuki Takeshi; Suzuki Yoshikazu; Inai Yuichi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1980-04-07
Filing date: 1981-04-01
Publication date: 1982-01-28
Also published as: NL8101630A; SE447243B; DK158457B; DK158457C; DE3113149C2; SE8102161L; IT1194141B; GB2073750A; NL191744B; AU537402B2; FR2479807A1; CH646682A5; CA1179370A; ES8205190A1; IT8120967A0; AU6915981A; NL191744C; ES501124A0; GB2073750B; ES8304058A1

Description

Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure der Formel

COOH (I)

und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel sowie ihre Verwendung zur Verhütung und Behandlung von Krebs sowie zur Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung.

W. Bollag et al. berichten in "Europ, J. Cancer", Band 10, S. 731 (1974), daß Retinoide, wie Äthyl-9-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethyl~2,4,6,8-nonatetraenoat, gegen Krebs aktiv (wirksam) sind. Diese Retinoid-Verbindungen sind jedoch hochtoxisch und außerdem tritt bei ihnen das Problem auf, daß sie bei ihrer Verabreichung eine Hypervitaminose von Vitamin A hervorrufen.

Die erfindungsgemäße Verbindung der oben angegebenen Formel (i) weist ebenfalls eine Aktivität (Wirksamkeit) gegen Krebs auf, verursacht jedoch im wesentlichen keine Hypervitaminose von Vitamin A und weist auch geringe sonstige Toxizitäten auf.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

130064/0741

Verfahren A; Dieses Verfahren besteht darin, daß

1.) eine Verbindung der Formel

(II)

mit einem von einer Verbindung der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (ill) abgeleiteten Wittig-Reagens umgesetzt wird

X-CH₂-

(III)

worin X ein Halogenatom und R₁ eine niedere Alkylgruppe bedeuten,

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, und

2.) daß die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart einer Base hydrolysiert wird zur Herstellung der Verbindung der Formel (l).

Zu Beispielen für Wittig-Reagentien, die in der vorgenannten Stufe (l) verwendet werden können und von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) abgeleitet sind, gehören Phosphorverbindungen, die hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Hl) mit Triphenylphosphin, Phenyldialkoxyphosphin, Trialkylphosphit oder dgl. Die Herstellung des Reagens und die Wittig-Reaktion, in dem das

13Q064/0741

Reagens verwendet wird, werden durchgeführt unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise des Verfahrens, wie es von Wadworth et al. in "J. Am. Chem. Soc", Band 83, S. 1733 (1961), beschrieben wird, des Verfahrens, wie es von Greenwald et al. in "J. 0_rg. Chem.", Band 28, S. 1128 (1963), beschrieben wird, und des Verfahrens, wie es von Horner et al. in "Ber.", Band 95, S. 581 (1962), beschrieben wird.

Die Hydrolyse in der obengenannten Stufe (2) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie sie allgemein für die Hydrolyse von Carbonsäureestern verwendet wird, wie z.B. Natriumhydroxid und KaIiumhydroxid.

Verfahren B; Dieses Verfahren besteht darin, daß

1.) eine Verbindung der Formel

CHO (V)

mit einem von einer Verbindung der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (Vl) abgeleiteten Wittig-Reagens umgesetzt

worin X ein Halogenatom und R, eine nie dere Alkylgruppe darstellen,

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), und

2.) die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

130064/0741

in Gegenwart einer Base hydrolysiert wird unter Bildung der Verbindung der Formel (l).

Jede der vorstehend beschriebenen Stufen (l) und (2) kann auf die gleiche Weise wie in dem Verfahren A angegeben durchgeführt werden.

Verfahren C: Dieses Verfahren besteht darin, daß 1.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VII)

worin Y eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII) worin Y und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

2.) die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) einer Desulfinierung und Hydrolyse des Esters in Gegenwart einer Base unterworfen wird unter Bildung der Verbindung der Formel (I).

Die Stufe (i) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zu Beispielen für geeignete Basen gehören n-Butyllithium und Phenyllithium. Zu Beispielen für geeignete Reaktionslösungsmittel gehören Tetrahydrofuran, Diäthylather und 1,2-Dimethoxyäthan.

130064/0741

Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur durchgeführt.

Die Stufe (2) kann auf die gleiche Weise wie die Stufe (2) des obengenannten Verfahrens A durchgeführt werden.

Beispiele für Substituenten in den allgemeinen Formeln (III), (IV), (VI), (VII) und (VIII) sind folgende: Halogenatome, wie Chlor, Brom und Jod,als Substituent X; niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl und Propyl, als Substituent R₁ und niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl und Propyl, sowie Arylgruppen, wie Phenyl und p-Tolyl, als Substituent Y.

Zu Beispielen für die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze, der Verbindung der Formel (i) gehören ihre Natrium- und Kaliumsalze.

Die erfindungsgemöße Verbindung der Formel (I) weist auch eine therapeutische Aktivität für die Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung auf.

Zu Beispielen für Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (i) behandelt werden können, gehören Hauterkrankungen, die die Symptome beispielsweise der Hyperkeratosis, der Parakeratosis und Dyskeratosis aufweisen. Zu Beispielen für derartige Hauterkrankungen gehören insbesondere Psoriasis, Akne, Akne vulgaris, die Darier- Krankheit, Palmoplantarpustulosis, Liehen planus, Ichthyosis, Erythroderma, Pityriasis rubra pilasis und Keratosis senilis.

130064/0741

Für die Behandlung der Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung werden bisher äußere Präparate vom Steroid-Typ verwendet. Diese Präparate weisen jedoch starke Nebenwirkungen auf, so daß sie für die wiederholte Verabreichung über einen langen Zeitraum hinweg und für die Behandlung durch Verabreichung einer großen Menge des Präparats nicht geeignet sind.

Im Gegensatz dazu weist die erfindungsgemäße 3,7, Π, 15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure eine Aktivität (Wirksamkeit) zur Inhibierung der Keratinisierung der Haut sowie eine geringe Toxizität auf.

Die Ergebnisse von entsprechenden pharmakologischen Versuchen und Toxizitätsversuchen mit der erfindungsgemäßen Verbindung sind nachstehend angegeben.

Pharmakologische Versuche (Antikrebs-Aktivität) 1.) Experimentelles Verfahren

Eine 60 Tage alte weibliche ICR-Maus wurde am Hairücken rasiert (5 cm )· 7,12-Dimethylbenzo[2]anthracen wurde in Aceton gelöst unter Bildung einer 75 mg/100 ml-Lösung. Die so hergestellte Lösung wurde der Maus an ihrem 60. Lebenstag und außerdem an ihrem 75. Lebenstag in einer Menge von 0,2 ml pro Maus verabreicht.

Es wurde Crotonöl in Aceton gelöst unter Bildung einer 250 mg/-100 ml-Lösung und die so hergestellte Lösung wurde der Maus in einer Menge von 0,2 ml pro Maus 2 mal die Woche bis zum Beginn der Behandlung verabreicht. Wenn sich bei einer Maus 3 bis

130064/0741

7 Papillome (Durchmesser jeweils 3 bis 8 mm und Gesamtdurchmesser 30 bis 60 mm) gebildet hatten, wurde mit der Behandlung begonnen.

Die Testverbindung wurde in Erdnußöl gelöst unter Bildung einer 20 mg/ml-Lösung und oral der Maus verabreicht. Die Lösung wurde 10 mal in 14 Tagen (l mal am Tage) verabreicht und die Durchmesser der Papillome wurden am 14. Tage gemessen zur Bestimmung des Gesamtdurchmessers bei jeder Maus.

2.) Testverbindung

3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (erfindungsgemäße Verbindung)

Äthyl-9-(2_f3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)-3_/7-dimethyl-2_/4_/6,8-nonatetraenoat (Vergleichsverbindung)

3.) Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben

130064/0741

Tabelle I

Testverbindung

Anzahl der

Papillome (Gesamtdurchmesser/Maus)

nur Erdnußöl 3 33,9 mm

erfindungsgemäße

Verbindung (200 mg/

kg/Tag) 5 37,5 mm

Vergleic hsverbindung

(40 mg/k g/Tag ) 3 58,1 mm

.. Mittelwert Mittelwert Grad der Zunah-(am Tage 0) (am 14. Tage) me oder Abnohme

39,7 mm

21,3 mm 32,7 mm

+ 17,1 %

- 43,2 %

- 43,7 %

Wie aus der obigen Tabelle I ersichtlich, ist die erfindungsgemäße Verbindung wirksam gegenüber dem Papillom.

Pharmakologische Versuche (inhibierung der Keratinisierunq) 1.) Experimentelles Verfahren

In eine Petrischale (Durchmesser 6 cm), in die 8 Deckgläser (Durchmesser 15 mm) gelegt worden waren, wurden 5 ml einer Suspension von veränderlichen Epithelzellen einer Rattenblase mit der Bezeichnung BES 2OB (etwa 2 mal 10 Zellen/ml) gegossen und es wurde 24 Stunden lang bei 37 C und einer Kohlendioxidkonzentration von 5 % inkubiert. Jedes der so behandelten Deckgläser wurde in 2 ml eines Eagle-MEM-Mediums, das die Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen enthielt, gelegt und dann wurde eine weitere Inkubation bei 37 C und einer Kohlendioxidkonzentration von 5 % durchgeführt. Das Medium wurde in Zeitabständen von 2 bis 3 Tagen erneuert. Am 2., 5., 8. und 14. Tag ab Beginn der Inkubation wurde das Deckglas aus dem Medium herausgenommen und der Papanicolaou-Färbung unterworfen, um den Grad der

130064/0741

Keratinisierung festzustellen. Die Feststellung erfolgte durch Messung des Absorptionsspektrums in dem Bereich von 400 bis 750 nm und der Keratinisierungsindex (Kl) wurde aus der folgenden Gleichung errechnet:

Absorptionspeak in der Nahe von 490 nm, der den keratinisierten Zellen zugeschrieben wurde

KI =

Absorptionspeak in der Nähe von 640 nm, der den nicht-keratinisierten Zellen zugeschrieben wurde

Ein KI-Wert von 1,0 oder höher zeigt eine hohe Keratinisierung an und ein KI-Wert von 0,5 oder weniger zeigt an, daß praktisch keine Keratinisierung vorliegt»

Die BES 20B-ZeIIe wurde zum Vergleich in einem Medium inkubiert, das die erfindungsgemäße Verbindung nicht enthielt.

2.) Testverbindung

3,7,Π,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (erfindungsgemäße Verbindung)·

3.) Versuchsergebnisse

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

1 30064/07

Tobelle II

KI-Wert

Inkubationsdauer 2 Tage 5 Tage 8 Tage 14 Tage

0,67	0,55	0,52
0,46	0,38	0,39
0,50		0,22

Kontrolle 0,43 1,10 3,27 3,08

erfindungsgemäße Verbindung

0,1 μg/πJl 0,43

1,0 μ9/ηι1 0,42 5,0 μg/ml 0,48

In dem Kontrollversuch überstieg der Kl-Wert am 5. Tage ab Beginn der Inkubation den Wert 1,0, was eine hohe Keratinisierung anzeigt* Im Gegensatz zu dem Ergebnis des Kontrollversuchs zeigen die bei verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindung erhaltenen Ergebnisse KI-Werte von weniger als 1,0 bei allen Versuchen, was eine Inhibierung der Keratinisierung anzeigt.

Toxizitätsversuche

1.) Experimentelles Verfahren

Die Testverbindung wurde wiederholt 14 Tage lang einer Gruppe von 6 weiblichen Mäusen vom ICR-Stamm verabreicht. Die Verabreichungsmenge betrug 40 mg/kg/Tag, 200 mg/kg/Tag und 400 mg/kg/Tag für die erfindungsgemäße Verbindung und 200 mg/kg/-Tag für die Vergleichsverbindung. Im Verlaufe der Verabreichung wurde eine Zunahme oder Abnahme des Gewichtes der Maus,

130064/0741

das Eintreten des Todes und dgl. festgestellt.

2.) Testverbindung

Es wurden die in den ρharmakologischen Versuchen (Antikrebs-Aktivität) angegebenen Verbindungen verwendet.

3.) Versuchsergebnisse

a) Gewichtszunahme und Gewichtsabnahme

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben.

b) Tod

Alle mit der Vergleichsverbindung in einer Menge von 200 mg/kg/-Tag behandelten Mäuse starben am 8. Tage, während bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäusen kein Todesfall auftrat.

c) Haarausfall

Bei jeder mit der Vergleichsverbindung in einer Menge von 200 mg/k g/Tag behandelten Maus war am 6. Tage ein Haarausfall festzustellen, während bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäusen kein Haarausfall festgestellt wurde.

d) Cyanose

Bei jeder mit der Vergleichsverbindung in einer Menge von 200 mg/kg/Tag behandelten Maus wurde am 7. Tage eine Cyanose festgestellt, während bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäusen keine Cyanose festgestellt wurde.

130064/0741

Tabelle III

Test-

keine Verabreichung

erfindungsgemäße Verbindung

verabreich te Menge (mg/kg/ Tag)	O	2	durchschnittliches I	Gewicht	(g)	10	12	14
hung	2 0.5	2 2	4	6	8	2 2.3	2 3.0	2 3.6
		.3 2 2.1' 2	2.1	2 2.0

4 0 2 0.9 2 2.4 2 2.2 2 2.G 2 3.1 2 3.0 2 2.6 .2 4.0 „

200

2 1.4 2 1.7 2 0.0 2 1.9' 2,2.8 22.9 23.3 24.1

40 0

2 5.4 2 S.5 2 8.0 2 6.4 2 6.3 2 6.6 2 6.

2 7.0

Vergleichsverbindung

4 0 2 1.2 2 1.8 2 0.7 2 0.5 1 9.G 18.8 17.3 .15.6

2 0 0

2 1.5 1 8.9 1 5.0 1 3.3 1 1.5

(Tod) (Tod) (Tod)

Unter den in den Toxizitäteversuchen auftretenden Symptomen sind der Haarausfall und die Gewichtsänderung bekannt dafür, daß sie eine Hypervitaminose von Vitamin A anzeigen· Da der Haarausfall und die Gewichtsabnahme, bei einem weit Überwiegenden Teil der mit der Vergleichsverbindung behandelten Gruppe von Mäusen festgestellt wurde, wird angenommen, daß bei ihnen eine Hypervitaminose von Vitamin A auftrat. Im Gegensatz dazu wurden solche Probleme bei der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Gruppe von Mäusen nicht festgestellt.

Aufgrund der vorstehend angegebenen pharmakologischen Versuchsergebnisse und Toxizitätsversuchsergebnisse wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Verbindung sehr sicher ist und ein wertvolles Antikrebsmittel sowie ein wertvolles therapeutisches Mittel für die Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung darstellt«

Die erfindungsgemäße Verbindung kann daher für die Verhütung und Behandlung von Krebs und Krebsvorstufen sowie auch für die Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung, wie z.B. Akne und Psoriasis vulgaris, sowie für die Behandlung von allergischen und inflammatorischen Hauterkrankungen verwendet werden. Ferner kann die erfindungsgemäße Verbindung für die Behandlung von durch Inflammation, Degeneration und dysplastische Änderungen hervorgerufene Schleimhauterkrankungen verwendet werden.

Für die Verwendung als Antikrebsmittel und als therapeutisches Mittel für die Behandlung von Hauterkrankungen mit einer

130064/0741

Keratinisierung kann die erfindungsgemäße Verbindung oral in Form eines Pulvers, in Form von Körnchen, Pellets, harten Kapseln und dgl. oder parenteral in Form einer Salbe, von Suppositorien, Injektionslösungen und dgl· verabreicht werden· Die Dosierung beträgt im allgemeinen 40 mg bis 4 g/Tag bei Erwachsenen. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines äußeren Präparats verwendet wird, kann die Dosierung variieren in Abhängigkeit von dem Stadium der Erkrankung. Die erfindungsgemäße Verbindung kann mit einem generell verwendbaren Träger für die medizinische Verwendung auf konventionelle Weise kombiniert werden zur Herstellung der vorstehend angegebenen Präparate.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs auf diese Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 5,0 g 55 /?igem Natriumhydrid (ölig) in 60 ml η-Hexan wurden 28,6 g Triäthylphosphonoacetat zugegeben. Dann wurde die Mischung unter Rückfluß erhitzt und zu der Mischung wurden unter Ruhren 20 g 6,10,14-Trimethyl-3,5,9,13-pentadecatetraen-2-on zugetropft. Nach 30 Minuten wurde die ReaktionsflUssigkeit in 200 ml Wasser gegossen und dann wurden 500 ml η-Hexan zum Extrahieren zugegeben. Die n-Hexanphase wurde abgetrennt, mit 2 100 ml-Portionen eines Methanol/Wasser (2:i)-Gemisches gewaschen und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulen-

130064/0741

Chromatographie gereinigt, wobei man 18g Äthyl-3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoat erhielt.

Zu 10 g des erhaltenen Äthyl-3,7,11,15-tetramethy1-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoats wurde eine Lösung von 3,9 g Kaliumhydroxid in 30 ml IsopropylaJJcohol zugegeben und die Mischung wurde Stunde lang bei 50 C gerührt. Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit in Eiswasser gegossen, durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 100 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 9,0 g eines Öls erhielt. Das öl wurde in 50 ml η-Hexan gelöst und bei -20 C kristallisiert, wobei man 4,0 g 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure in Form von blaßgelben Nadeln erhielt, F. 78,4°C, Massenspektrum (m/e):302 (M⁺) IR-Absorptionsspektrum (cm , KBr-Tablette):

3450, 2900, 1680, 1595

NMR-Spektrum (S, CDCl-): 1,61 (6H, s), 1,68 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,92 - 2,24 (8H, b), 2,35 (3H, s), 5,10 (2H, b), 5,76 (1H, bs), 5,98 (IH, d, J = 11 Hz), 6,20 (IH, d, J = 15 Hz), 6,90 (IH, dd, J = Π Hz, 15 Hz), 11,63 (IH, b)

UV-Absorptionsspektrum:Λ : 304 nm.

^r ^ max

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 4,8 g Natriumbthylat in 100 ml n-Hexan wurden 18 g Diäthyl-S-äthoxycarbonyl^-methyl^-propenylphosphonat zugegeben. Zu der Mischung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 10 g 3,7_r11-Trimethyl-2,6,10-dodeca-

130064/0741

trien-1-αΙ zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsflüssigkeit in 50 ml Wasser gegossen und die n-Hexanphäse wurde abgetrennt* Die n-Hexanphase wurde mit 2 50 ml-Portionen eines Methanol/Wasser (2:i)-Gemisches gewaschen und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wurde durch Silicagel-Saulenchromatographie gereinigt, wobei man 14,5 g Äthyl-3,7,11,· 15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoat erhielt.

10 g des erhaltenen Äthylesters wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man 3,5 g 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure in Form von gelben Nadeln erhielt.

Das dabei erhaltene Produkt wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, nämlich durch seinen Schmelzpunkt, sein Massenspektrum, sein NMR-Spektrum, sein IR-Absorptionsspektrum und sein UV-Absorptionsspektrum, identifiziert.

Beispiel 3

In 100 ml Tetrahydrofuran wurden 10 g i-p-Tolylsulfonyl-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrien gelöst und die Lösung wurde auf -50 C abgeschreckt. Zu der Lösung wurden unter Ruhren und in einem Stickstoff strom 18,5 ml einer 15 /Sigen η-Bu ty Hit hi υ mn-hexan-Lösung zugetropft, wobei die Temperatur der Lösung bei -50 C gehalten wurde. Dann wurden zu der gebildeten Lösung 300 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 5,7 g Äthyl-4-brom-3-methyl-2-butenat enthielt, zugetropft. Nach 30 Minuten wurden 100 ml einer 10 /Sigen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben und danach wurde die Mischung so behandelt, daß sie Raumtem-

130064/0741

peratur erreichte. Dann wurde di· Mischung mit 2 200 ml-Portionen η-Hexan extrahiert. Die n-Hexanphase wurde mit 3 100 ml-Portionen Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 13 g Äthyl-3,7,11,15-tetramethyl-5-p-tolylsulfonyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoat erhielt.

Zu 10 g des erhaltenen Äthylesters wurde eine Lösung von 4,6 g KaIiumhydroxid in 50 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 50 C gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann in Eiswasser gegossen, durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 100 ml Athylather extrahiert. Die Äthylätherphase wurde mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 6 g eines Öls erhielt. Das Ol wurde in 30 ml η-Hexan gelöst und bei -20°C kristallisiert, wobei man 1,8 g 3,7,11,15-Tetramethy1-2,4,6,10,14-hex-adecapentaensäure in Form von blaßgelben Nadeln erhielt.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durch seinen Schmelzpunkt, sein Massenspektrum, sein NMR-Spektrum, sein IR-Absorptionsspektrum und sein UV-Absorptionsspektrum identifiziert.

Beispie1^4

Pellets 3,7,11,15-Tetromethyl-2,4,6,10,14-hexadecapenta-

ensäure 50 g

Kieselsäureanhydrid 30 g

130064/0741

kristalline Cellulose 50 g

Maisstärke 36 g Hyclroxypropylcellulose 10 g Magnesiumstearat 4 g

Die obige Zubereitung wurde auf konventionelle Weise verarbeitet zur Herstellung von Pellets (180 mg pro Pellet).

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausfuhrungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird»

130064/0741

Claims

3113H9

EISAI 00. ,1/ED.

6-10, Koishikawa, 4~-chome

Bunkyo-ku, Tokyo, Japan

A. GRÜNECKER

CWl. INO

H. KINKELOEY

On ifsni

W. STOCKMAlR

ΙΛ tf*i **f ι.A, 'ir 'H

K. SCHUMANN

[Xt Hf I NAT IkHt, "»ir*.

P. H. JAKOS

OPl. ING

G. BEZOLD

8 MÜNCHEN

MAXIMILIANSTRASSE A3

P 16 125 -60/dg I.April- 1981

3,7,Il,l5-Tetramethyl-2,4,6,ΙΟ,14-hexadecapentaensäure, Verfahren ζυ ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung als Antikrebsmittel und therapeutisches Mittel für die Behandlung von Hauterkrankungen

Patentansprüche

λJ 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure, gekennzeichnet durch die Formel

-COOH (I)

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträgli chen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der 3,7,11,15-Tetramethy1-2,4,· 6,10,11-hexadecapentaensäure der Formel

COOH

(D

13D064/0741

und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel

ι·ιΙ

(II)

mit einem von einer Verbindung der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (Hl) abgeleitete Wittig-Reagens umgesetzt wird

X-CH₂-

(III)

worin X ein Halogenatom und R, eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, und

die dabei erhaltene Verbindung in Gegenwart einer Base hydrolysiert wird.

3. Verfahren zur Herstellung der 3,7,Π,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure der Formel

COOH (I)

sowie ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CHO

(V)

130064/0741

3113U9

mit einem von einer Verbindung der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (Vl) abgeleiteten Wittig-Reagens umgesetzt wird ,

(VI)

worin X ein Halogenatom und R₁ eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO„R„ (IV)

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, und

die dabei erhaltene Verbindung in Gegenwart einer Base hydrolysiert wird.

4. Verfahren zur Herstellung der 3,7,11,15-Tetramethyl~2,4,6-10,14-hexadecapentaensäure der Formel

COOH

(D

sowie ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

I /

(VII)

worin Y eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umgesetzt wird

(VI)

130064/0741

worin X ein Halogenatom und R₁ eine niedere Alkylgruppe bedeuten,

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

worin Y und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

die dabei erhaltene Verbindung einer Desulfinierung und Hydrolyse des Esters in Gegenwart einer Base unterworfen wird.

5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die 2,7,Π,15-Tetramethyl-2,4_/6,10,14-hexadecapentaensäure der Formel

COOH (D

und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmakologischen Träger enthält.

6". Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 5 zur Verhütung und Behandlung von Krebs.

7. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 5 zur Behandlung von Hauterkrankungen mit einer Keratinisierung.

1 3006A/07