DE3151377A1 - Neue o-carbamoyl-glycero-2-phosphocholine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Neue o-carbamoyl-glycero-2-phosphocholine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
- Beschreibung
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue O-Carbamoyl-glycero-2-phosphocholine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von Hochdruck und entzündlichen Erkrankungen.
- Die erfindungsgemäßen O-Carbamoyl-glycero-2-phosphocholine entsprechen der allgemeinen Formel I worin R1 einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest-mit 10 - 20 Kohlenstoffatomen bedeutet. R2, R3 können gleich oder verschieden sein und stellen einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom dar.
- Verbindungen gemäß der Erfindung sind be1.spielsweise: 1-0-Hexadecyl-3-0-methylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 3-o-Ethylca-rbamoyl-1-0-hexadecyl-glycero-2-phosphocholin, i-O-Hexadecyl-3-0-propylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 1-O-Hexadecyl-3-0-isopropylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 3-0-Butylcarbamoyl-1-0-hexadeyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Hexådecyl-3-0-pentylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Hexadecyl-3-0-hexylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 3-0-Methyl carbamoyl-1-O-octadecyl -glycero-2-phosphocholin, 3-O-Ethylcarbamoyl-1-O-octadecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Octadecyl-3-0-propylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 3-O-Isopropylcarbamoyl-1-O-octadecyl-glycero-2-phosphocholin, 3-0-Butyl carbamoyl -1-O-octadecyl -glycero-2-phosphochol in, 1-0-Octadecyl-3-0-pentylcarbamoyl--glycero-2-phosphocholin, 3"0-HeXylcarbamoyJ-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin, 3-O-Methylcarbamoyl-1-O-oleyl-glycero-2-phosphocholin, 3-0-Ethylcarbamoyl-1-0-linolyl-glycero-2-phosphocholin, 3-0-Dimethylc.arbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin, 3-0-Dimethylcarbamoyl-1-0-hexadecyl-glycero-2-phosphocholin Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr stark blutdrucksenkende Wirkung. Die genannten Verbindungen können daher bzw. darüberhinaus zur Behandlung des Hochdrucks, verschiedener rheumatischer, asthmatischer und atherosklerotischer Beschwerden am Menschen genutzt werden.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen werden durch Reaktion der Lysoverbindungen -II, worin R1 die in Formel 1 genannte Bedeutung hat, mit Isocyanaten der Formel III, worin R2 die in formel I angegebene Bedeutung hat, nach folgender Gleichung hergestellt: Die Reaktion wird zweckmäßig in organischen aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chloroform, Aceton, Dimethylformamid bzw. deren Mischungen, ggfs. unter Anwendung eines Katalysators, insbesondere einer Lewis-Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen O° und 1OObC, vorzugsweise bei 40 - 60°C, durchoefUhrt.
- Die Isocyanate können auch in Form Ihrer Imidazolide mit der allgemeinen Formel V worin R2 die in Formel r angegebene Bedeutung hat, unter den obengenannten Bedingungen eingesetzt werden, da sich die.
- Imidazolide wie freie Isocyanate verhalten (vergl. H.A.Staa'b und W. Rohr, in: Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, S. 79, Weinheim 1967).
- Als Ausgangsverbindungen II kommen in Frage: 1-0-Decyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Undecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Dodecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Tridecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Tetradecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Pentadecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Hexadecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Heptadecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Octadecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Nonadecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Eicosyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Oleyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Linolyl-glycero-2-phosphocholin, wobei die Lysoverbindungen in der natürlichen sn-Form, in Form der Spiegelbildisomeren oder als Racemate eingesetzt werden können.
- Die als Ausgangsverbindungen verwendeten O-Alkyl-glycero-2-phosphochollne II können durch milde alkalische Hydrolyse aus O-Acyl-O-alkyl-glycero-2-phosphocholinen erhalten werden, die sich aus den Glycerinderivaten der Formel VI in der R1 die in Formel 1 angegebene Bedeutung hat, und R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach.bekannten Phosphorylierungsverfahren, wie z.B. durch Umsetzen mit 5-Bromethylphosphorsäuredichiorid in Gegenwart einer Base und nachfolgendes Behandeln mit Trimethylamin herstellen lassen (vergl. z.B. T. Muramatsu et al., Chemistry and fhysics of Lipids 29, 121-127,(1981)).
- Die Glycer-inderivate VI sind ihrerseits aus 2,3-Epoxypropylethern durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren R COOH analog dem von U.Zeidler, Fette, Seifen,Anstrichmittel 83.(2), 57 (1981) für Esteralkohole beschriebenen Verfahren zugänglich. 2,3-Epoxyether erhält man aus Epichlorhydrinen und den.entsprechenden Alkoholen R1OH am besten durch Phasen-Transferkatalyse nach literaturbekannten Verfahren. Andererseits lassen sich Glycerinderivate VI auch durch Isomerisierung aus den entsprechenden 2-0-Acyl-glycerineth'ern VII z.B. durch einfaches Erwärmen gewinnen. Die Synthese der 2-0-Acylglycerinether wird von K.Mangold, Angew. Chemie 91, 550-560 (1979) beschrieben.
- Die Lys.overbindungen II können auch aus 1-0-Alkyl-3-0-benzylglycerinen synthetisiert werden, indem man diese -in Form der einzelnen Enantiomeren oder des Racemats durch Umsetzen mit -Bromethylphosphorsäuredichlorid' in Gegenwart einer Base und nachfolgendes Behandelnwmit Trimethylamin in die 1-O-Alkyl-3-0-benzyl-glycero-2-phosphocholine überführt, die ihrerseits durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium/Aktivkohle, die Verbindungen. II ergeben.
- Aus den genannten Lysoverbindungen II lassen sich durch Umsetzung mit Dialkylcarbamidsäurehaloqeniden, insbesondere mit Chloriden der Formel IV wie z.B.
- N,N-Dimethylcarbamidsäurechlorid, N-Ethyl-N-methylcarbamidsäurechlorid, N,N-Diethylcarbamidsäurechlorid, N-Methyl-N-prppylcarbamidsäurechlorid, N,N-Dipropylcarbamidsäurechlorid, in indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chloroform, sowie Lösungsmittelgemischen, ggfs. unter Zusatz von üblichen Basen, wie z.B. tertiären Aminen, Metalloxiden, Metallcarbonaten,1-O-Alkyl-3-O-dialkylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholine der Formel I ( R3=Alkyl) herstellen.
- bie vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel 1 enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie. oralen oder rektalen sowie par-enteralen Verabreichung, welche die pharmakologischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch an-wendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewtinschte Verabreichung abgestimmt sind; wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 1 - 500 mg pro Dosis, vorzugsweise zwischen 5 - 150 mg je Dosis und kann eine oder mehrmals, bevorzugt zwei - bis dreimal täglich, verabreicht werden.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Da sich die Verbindungen der Formel I aufgrund ihrer wachsartigen Konsistenz nicht durch Schmelzpunkte charakterisieren lassen, sind die jeweiligen IR-Daten sowie die Rf-Werte der Substanzen aus Formel I angegeben.
- Die IR-Spektren wurden mi-t dem Gerät Perkin-Elmer 257 aufgenommen, wobei die Substanzen als Chioroformlösungen vermessen wurden.
- Dünnschichtchromatographie: Kieselgel 60F-254, Fa. Merck, Art 5719 .Laufmittel: Chloroform/Methanol/Wasser = 65/25/4 (v/v/v) Beispiel 1 1-0-Hexadecyl-3-0-methylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin.
- Eine Mischung aus 50 mg 1-O-Hexadecyl-glycero-2-phosphocholin, 24 mg Methylisocyanat, 5 ml absol. Chloroform und 0,1 ml Dimethylformamid wird bei 40 - 600C gerührt, bis das Lysophospholipid dünnschich-tchromatographisch nicht mehr nachweisbar ist (Rf = 0,23). Die Lösungsmittel und überschüssiges Methylisocyanat werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol/Wasser) gereinigt.
- Ausbeute: 45 mg, Rf = 0,26, # (C=O) = 1712 cm 1 Analog dieser Vorschrift werden hergestellt: Beispiel 2 3-0-Ethylcarbamoyl-1-0-hexadecyl-lycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-O-Hexadecyl-glycero-2-phosphocholin 28 mg Ethylisocyanat in 5 ml Chlorofotm und 0,1 ml Dimethylformamid.
- Ausbeute: 49 mg, Rf = 0,30, # (C=O) = 1715 cm 1 Beispiel 3 1-0-Hexadecyl-3-0-propylca.rbamoyl-glycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-O-Hexadecyl-glycero-2-phosphocholin 34 mg Propylisocyanat.
- in 5 ml Chloroform und 0,1 ml Dimethylformamid Ausbeute: 40 mg, Rf = 0,33, # (C=O) = 1710 cm 1 Beispiel 4 1-0-Hexadecyl-3-0-isopropylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-O-Hexadecyl-glycero-2-phosphocholin 34 mg Isopropylisocyanat in 5 ml Chloroform und 0,1 mi Dimethylformamid Ausbeute: 30 mg, Rf = 0,34, # (C=O) = 1715 cm 1 Beispiel 5 3-0-Butylcarbamoyl-1-P-hexadecyl-lycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-O-Hexadecyl-glycero-2-phosphocholin 40 mg Butylisocyanat In 5 ml Chloroform und 0,1 ml Dimethylformamid Ausbeute: 35 mg, Rf = 0,37, # (C=O) = 1710 cm 1 Beispiel 6 3-0-Methylcarbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-O-Octadecyl-glycero-2-phosphocholin 24 mg Methylisocyanat in 5 ml Chloroform und 0,1 ml Dimethylformamid Ausbeute 40 mg, Rf = 0,27, # (C=O) = 1715 cm l Beispiel 7 3-0-Ethylcarbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-O-Octadecyl-glycero-2-phosphocholin 28 mg Ethylisocyanat in 5 ml Chloroform und 0,1 ml Dimethylformamid Ausbeute: 45 mg, Rf - 0,30, r (C=O) = 1712 cm 1 Beispiel 8 1-O-Octadecyl-3-O-propylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-O-Octadecyl-glycero-2-phosphocholin 34 mg Propylisocyanat in 5 ml Chloroform und~ 0,1 ml Dimethylformamid Ausbeute: 35 mg, Rf = 0,34, t (C=O) = 1715 cmß1 Bespiel 9 3-O-Isopropylcarbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-O-Octadecyl-glycero-2-phosphocholin 34 mg Isopropylisocyanat in 5 ml Chloroform und 0,1 ml- Dimethylformamid Ausbeute: 32 mg, Rf = 0,34, # (C=O) = 1715 cm 1 Beispiel 10 3-0-Butylcarbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-0-Octadecyl-glycero-2-phosphocholin 40 mg Butylisocyanat in 5 ml Chloroform und 0,1 ml Dimethylformamid Ausbeute: 38 mg, Rf = 0,38, f (C=O) = 1712 com 1 Beispiel 11 3-0-Dimethylcarbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin.
- Eine Mischung aus 50 mg 1-0-Octadecyl-glycero-2-phosphocholin, 20 mg Dimethylcarbamidsäurechlorid und 55 mg Silbercarbonat in 5 ml Chloroform wird 24 Stunden bei 50 0C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol/ Wasser) gereinigt.
- Ausbeute: 35 mg, Rf = 0,47 Analog dieser Vorschrift wird hergestellt: Beispiel 12 3-0-Dimethylcarbamoyl-1-0-hexadecyl-glycero-2-phosphocholin aus 50 mg 1-0-Hexadecylglycero-2-phosphocholin 21 mg Dimethylcarbamidsäurechlorid 55 mg Ag2CO3 in 5 ml Chloroform Ausbeute: 40 mg, Rf = 0,46 Analog den Beispielen 1 - 10 werden hergestellt: 1-0-Hexadecyl-3-0-pentylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, t-O-Hexadecyl-3-0-hexylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Octadecyl-3-0-pentylcarbamoyl--glycero-2-phosphocholin, 3-0-HeXytcarbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Linolyl -3-0-methyl carbamoyl -glycero-2-phosphochol in, 3-0-Ethylcarbamoyl-1-0-linolyl-glycero-2-phosphocholin, 1-O-Linolyl-3-0-propylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 3-0-Butylcarbamoyl-1-0-linolyl-glycero-2-phosphocholin,-- 1-0-Linolyl-z-O-pentylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 3-O-Hexylcarbamo'yl-1-0-l inolylglycero-2-phosphocholin, 3-o-Methylcarbamoyl-1-0-oleyl-glycero-2-phosphocholin, 3-0-Ethylcarbamoyl-1-0-oleyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Oleyl-3-0-propylcarbåmoyl-glycero-2-phosphocholin, 3-O-Butylcarbamoyl-1-O-oleyl-glycero-2-phosphocholin, 1-0-Oleyl-3-0-pentylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 3-Q-HeXylcarbamoyl-1-0-oleyl-glycero-2-phosphocholin,
Claims (1)
- Patentansprüche 1. O-Carbamoyl-glycero-2-phosphocholine der allgemeinen Formel I worin : : einen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 - 20 Kohlen--stoffatomen -R2, R3: gleich oder verschieden sein können und einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeuten.2. 1-0-Hexadecyl-3-0-methylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 3. 3-O-Ethylcarbamoyl-1-O-hexadecyl-glycero-2-phosphocholin, 4. 1-O-Hexadecyl-3-O-rpopylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 6. 1-O-Hexadecyl-3-O-isopropylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin, 6. 3--O-Butylcarbamoyl-1-O-hexadecyl-glycero-2-phosphocholin 7. 1-0-Hexadecyl-3-0-pentylcarbamoyl-glycero-2-phospho--cholin 8. 1-O-HexadecYl-3-O-hexylc-arbamoyl-alycero--phosphocholin 9. 3-0-Me.thylcarbamoyl-1~-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin 10. 3-O-Ethylcarbamoyl-1-O-octadecyl-glycero-2-phosphocholin 11. 1-0-Octadecyl-3-0-propylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin 12. 3-O-Isopropylcarbamoyl-1-O-octadecyl-glycero-2-phosphocholin.13. 3-0-Butylcarbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin 14. 1-0-Octadecyl-3-0-pentylcarbamoyl-glycero-2-phosphocholin.F 15. 3-O-Hexylcarbamoyl-1-O-octadecyl-glycero-2-phosphocholin 16. 3-O-Methylcarbamoyl-1-O-oleyl-glycero.2-phosphocholin 17. 3-0-Ethylcarbamoyl-1-0-linolyl-glycero-2-phosphocholin.18. 3-0-Dimethylcarbamoyl-1-0-octadecyl-glycero-2-phosphocholin 19. 3-O-Dimethylcarbamoyl-1-O-hexadecyl-glycero-2-phosphocholin 20. Verfahren.zur Herstellung von Verbindungen der Formel gemäß den Ansprüchen 1-17, dadurch gekennzeichnet, daß -man die Lysoverbindung der~aligemeinen Formel II in der R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, in einem .aprotischen organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Lewis-Base als Katalysator, mit dem entsprechenden Isocyanat der Formel III oder dessen Imidazolid umsetzt R²-N=C=O 111 wobei R2 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, 21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lysoverbindung II des Anspruchs 20 in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines Säurefängers, mit den entsprechenden Carbamidsäurechloriden der Formel IV in der R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen -besitzen, umsetzt.t2. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1-19 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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