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DE3148021A1 - 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents

1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE3148021A1
DE3148021A1 DE19813148021 DE3148021A DE3148021A1 DE 3148021 A1 DE3148021 A1 DE 3148021A1 DE 19813148021 DE19813148021 DE 19813148021 DE 3148021 A DE3148021 A DE 3148021A DE 3148021 A1 DE3148021 A1 DE 3148021A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
amino
alkyl
substituted
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813148021
Other languages
English (en)
Inventor
Shoji Takarazuka Hyogo Kishimoto
Taisuke Ibaraki Osaka Matsuo
Michihiko Suita Osaka Ochiai
Michiyuki Suita Osaka Sendai
Mitsumi Kawanishi Hyogo Tomimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE3148021A1 publication Critical patent/DE3148021A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate mit ausgezeichneten antimikrobiellen und ß-Lactamase-hemmenden Aktivitäten sowie Verfahren zur Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen.
Bisher wurden verschiedenartige 2-Oxoazetidin-Derivate synthetisiert und beschrieben, z.B. in Tetrahedron 3_4_, 1731 — 1767 (1978); Chemical Reviews T6_, 113-346 (1976); Synthesis 1973, 327-346 etc.. Jedoch waren bisher solche 2-Oxoazetidine, die eine Sulfo-Gruppe in der 1-Stellung und einen Substituenten in der 4-Stellung tragen, nicht bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate der Formel -
I (i)
O NSO3H
in der R ein über ein Kohlenstoff-Atom an den Azetidin-Ring gebundener organischer Rest, R eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte Amino-Gruppe und X Wasserstoff oder Methoxyl ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen Ester einer solchen Verbindung sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung.
Es wurde gefunden, daß die 1-SuIfo-2-oxoazetidin-Derivate
3:43021
(I) durch Sulfonierung einer Verbindung der Formel
-ff1 „, .
in der R, R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, oder eines ihrer Salze oder Ester oder durch Acylierung einer Verbindung der Formel
(HE)
O" ""SO3H
in der R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, oder eines ihrer Salze und Ester
erhalten werden können und daß die entstandenen Verbindungen (I) ausgezeichnete antxmikrobielle und ß-Lactamase-hemmende Aktivitäten besitzen. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Befunden.
In den vorhergehenden Formeln(I), (II) und (III) bezeichnet das Symbol R einen organischen Rest, der durch ein Kohlenstoff-Atom in diesem organischen Rest in 4-Stellung an den 2-Oxo-azetidin-Kern gebunden ist, d.h. einen sich von einer organischen Verbindung dadurch ableitenden Rest, daß ein an ein Kohlenstoff-Atom gebundenes Wasserstoff-Atom aus • dieser Verbindung entfernt wurde. Zu derartigen organischen Resten gehören beispielsweise Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Aryl, eine heterocyclische Gruppe und dergleichen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können. In dieser Beschreibung wird im folgenden jede Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, durch ein Sternchen "*" gekennzeichnet. Beispielsweise wird ein Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann, durch "Alkyl*" dargestellt. In derartigen FaJlen ist die Zahl der Substituenten nicht auf .einen beschränkt, und manche substituierten Gruppen
3HS021
können zwei Substituenten oder auch einige mehr tragen, die gleich oder voneinander verschieden sein können. Das Alkyl ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder dergleichen. Das Cycloalkyl besitzt vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoff-Atome und umfaßt, beispielsweise, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl etc.. Das Alkenyl ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl oder dergleichen. Das Alkinyl ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl oder dergleichen. Zu den Cycloalkenylen gehören beispielsweise diejenigen mit 3 bis 8 Kohlenstoff-Atomen wie 1-Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyl, 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1 Cycloheptenyl, 1,4-Cyclohexa-
dienyl etc.. Unter anderen wird ein Cycloalkenyl mit 4 bis
"* 6 Kohlenstoff-Atomen bevorzugt. Das Aryl umfaßt beispiels
weise Phenyl, oc-Naphthyl, ß-Naphthyl, Biphenyl, Anthryl
^ und dergleichen. Von diesen sind' für gewöhnlich Phenyl und
Naphthyl vorteilhaft. Zu den heterocyclischen Gruppen gehören beispielsweise 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Ringe mit einem oder wenigen Hetero-Atomen wie Stickstoff (einschließlich der N-Oxide), Sauerstoff und Schwefel und auch daran anellierte Ringe, die über ein zugängliches Bindungsζentrum an einem ihrer Kohlenstoff-Atome verfügen. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen, die für gewöhnlich günstig sind, sind unter anderen 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, N-Oxido-2-, -3-, oder
% 35 -4-pyridyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyra-
nyl, 2-, 3- oder 4-Thiopyranyl, Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-
3U3021
Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-0xazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, N-Oxido-3- oder -4-pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxido-2-, -4-,. oder -5-pyrimidinyl, Pipera/zinyl, _ 4- oder 5-(1,2,3-Thiadiazolyl),3- oder 5-(1,2,4-Thiadiazolyl), 1 , 3 , 4-Thiadiazo- T,2r, 5-Thiadiazolyl, 4- oder 5- (1 -, 2, 3-0xadiazolyl) , 3- oder 5-(1,2,4-Oxadiazolyl), 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl, Pyrido-/2",3-d7pyrimidyl, Benzopyranyl, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- oder 2,6-Naphthyridyl, Chinolyl, Thieno/2,3-b7pyridyl und dergleichen. Unter anderen wird ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 unter Stickstoff und Schwefel ausgewählten Hetero-Atomen, etwa Thienyl, Thiazo-IyI/ Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder dergleichen, bevorzugt.
Von diesen Gruppen können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, etwa mit Cycloalkyl*, Cycloalkenyl*, Aryl*, einer heterocyclisehen Gruppe*, Alkoxycarbonyl, Acyl, Oxo, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, Nitro, Amino, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Mercapto, Alkylthio, Aininoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*- thio, Aryl*-thio, Heterocyclus*-thio, quaternärem Ammonium* oder dergleichen. Eine substituierte Alkyl-Gruppe ist beispielsweise eine Gruppe der Formel
- C - (CH ) - R4 [A]
R3
2 3 in der η für eine ganze Zahl von 0 bis 3, in der R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aralkyl*, Aryl*, eine heterocyclische
2 3 Gruppe*, Alkoxycarbonyl oder Acyl, oder R und'R zusammen
4
genommen für Oxo, und in der R für Wasserstoff, Alkyl,
Cycloalkyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl*oxy, Aralkyl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*- sulfonyloxy, SuIfoxy, Nitro, Amino, Azido, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyloxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Acyl, Mercapto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*-thio, Aryl*-thio, Heterocyclus*-thio oder quaternäres Ammonium* stehen. In dem Substituenten an der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe
2 3 4
und der durch R , R oder R dargestellten Gruppe ist das Alkoxy vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy oder dergleichen. Zu den Aralkyl-Gruppen gehören beispielsweise Benzyl/ Phenetyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl etc.. Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod. Zu den quatefnären Ammoniumgruppen gehört beispielsweise
eine Gruppe der Formel
in der W für Wasserstoff, Alkyl, Carbamoyl, Carboxyl, Sulfo oder Alkoxyl steht, und die von Pyridin-Derivaten, wie Pyridin, carbamoyl-substituiertem Pyridin_(ζ.B. Nicotinsäureamid, Isonicotinsäureamid etc.), carboxyl-substituiertem Pyridin (z.B. Nicotinsäure, Isonicotinsäure etc.), sulfo-substituiertem Pyridin (z.B. Pyridinsulfonsäure etc.), Chinolin etc. abgeleitet sein kann. Dieses quaternäre Ammonium kann mit der Sulfo-Gruppe in 1-Stellung des 2-Oxoazetidin-Kerns ein inneres Salz bilden. Die Acyl-Gruppen umfassen beispielsweise Formyl, Alkylcarbonyl, Aryl*-carbonyl, ■ Aralkyl*-carbonyl, Heterocyclus*-acetyl etc. und auch die weiter unten für R genannten Acyl-Gruppen. Bevorzugt werden hiervon beispielsweise C1 ,--Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, n-Pentanoyl, n-Hexanoyl etc.), Benzoyl, das substituiert sein kann (z.B. Benzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 4-Methoxybenzoyl etc.), C__g-Aralkylcar-
3143021 "■'" : ":"":"" ■'"' "'"
bonyl, das substituiert sein kann (z.B. Phenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl etc.), eine 5-qliedrige, mindestens ein Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthaltende :, Heterocyclus-carbonyl- oder Acetyl-Gruppe, die substituiert sein kann (z.B. 2-Thienylcarbonyl, 2-Furylcarbonyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolylacetyl, 2- oder 3-Thienylacetyl, 2- oder 3-Furylacetyl, 2-Amino-4- oder -5-thiazolylacetyl etc.). Die Alkyl-Struktureinheiten von Alkylsulfonyloxy, Alkylthiocarbonyl, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio und Alkoxycarbonylalkyloxy, die Alkoxy-Struktureinheiten von Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyloxy sowie die Acyl-Struktureinheiten von Acyloxy und Acylaminoalkylthio haben die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen.
Zu den Substituenten, die an den Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, heterocyclischen und quaternären Ammonium-Gruppen vorhanden sein können, zählen beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Trihalogenoalkyl, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Halogenoalkyl, Mono- oder Diaminoalkyl und dergleichen (worin Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl und Halogen die im Vorstehenden beispielhaft angegebenen Bedeutungen haben).
Wenn der organische Rest R, der über ein darin enthaltenes Kohlenstoff-Atom an den Azetidin-Ring gebunden ist, eine Amino-Gruppe enthält, kann diese Amino-Gruppe substituiert
3-0 oder geschützt sein, und eine Carboxyl- bzw. Hydroxyl-Gruppe, falls vorhanden, kann jeweils in entsprechender Weise geschützt sein. Zu den Substituenten, die an der Amino-Gruppe vorhanden sein können, gehören die weiter unten für R genannten Acyl-Gruppen sowie auch Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Aralkyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*,
021
SuIfo, Alkylsulfonyl, Aralkyl*-sulfonyl, Aryl*-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyl*-oxycarbonyl, Aryl*-oxycarbonyl ; und dergleichen (worin Alkyl, Alkoxy, Aralkyl*, Aryl* und die heterocyclische Gruppe* die im Vorstehenden beispielhaft angegebenen Bedeutungen haben). Gegebenenfalls kann die Ainino-Gruppe zusammen mit einem solchen Substituenten , eine cyclische Amino-Gruppe wie Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino oder dergleichen bilden. Zu den Schutzgruppen für die Amino-Gruppe gehören beispielsweise diejenigen, die weiter unten beispielhaft als "Schutzgruppen für -die Amino-Gruppe" für R aufgeführt werden. Zu den Schutzgruppen für die Cärboxyl-Gruppe gehören sämtliche Gruppen, die üblicherweise als Carboxy-Schutzgruppen auf den Gebieten der ß-Lactam-Chemie und der übrigen organischen Chemie verwendet werden, etwa Ester-Reste (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl·, tert-Amyl. Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, ß-Methylsulfonylethyl, ß-Trimethylsilylethyl, Methylthiomethyl, Trityl, β,β,β-Trichloroethyl, ß-Iodoethyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, αcety!methyl, p-Nxtrobenzoylmethyl, p-Mesylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Propionyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidorrtethyl, 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl, Hesylmethyl, Benzolsulfonylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Pyridirt—l-oxido-2-methyl, Methylsulf inylmethyl, 3is(pmethoxypheny1)methyl, 2-Cyano-l,1-dimethylethy1, etc.), SiIy1 und dergleichen. Zu den Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe gehören sämtliche Gruppen, die üblicherweise als Hydroxy-Schutzgruppen auf den Gebieten der ß-Lactam-Chemie und der übrigen organischen Chemie verwendet werden, wie Ester-Reste, z.B. Acetyl, Chloroacetyl etc., veresterte Carboxyl-Gruppen, z.B. β,β,β-Trichloroethoxycarbonyl, ß-Trimethylsilylethoxycarbonyl etc., Ether-Reste, z.B. tert-Butyl·, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl, Methylthiomethyl,
-S-
ß-Methoxyethoxymethyl etc., Silylether-Reste, z.B. Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl etc., Acetal-Reste, z.B. 2-Tetrahydropyranyl, 4-Methoxy-4-tetrahydropyranyl etc. und dergleichen. Die Wahl der vorgenannten Hydroxy-Schutzgruppe ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht kritisch, ebensowenig wie die Wahl der Amino- und Carboxy-Schutzgruppen.
Bevorzugte Beispiele für den organischen Rest R sind durch die Formel [A] dargestellte Gruppen, die der Bedingung unterliegen können, daß, wenn R2 und R3 beide Wasserstoff
4
sind, R nicht Wasserstoff oder eine Alkyl-(insbesondere eine geradkettige Alkyl-)-Gruppe ist, oder daß, wenn ein Substituent R oder R Wasserstoff und der andere eine Alkyl-(insbesondere eine geradkettige Alkyl-)-Gruppe ist und η Null ist, R nicht Wasserstoff ist.
Unter den Gruppen {Vjwird geeigneterweise eine Gruppe der Formel [b~] verwendet,
9 I
R ■ ι
-C- (CH0) - R4' [B] I οι λ η
R°
2 ' in der η die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R' und 3 '
0 R , die gleich oder voneinander verschieden sein können,
2 ' 3' jeweils für Wasserstoff oder Alkyl oder R und R zusam-
4 '
men genommen für Oxo stehen und R Wasserstoff, Alkyl, Aryl*, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Alkoxyl, Aralkyl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, Sulfo-oxy, Amino, Azido, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyloxy, Alkylthio, Heterocyclus*-thio oder eine quaternäre Ammonium*- Gruppe ist, wobei von diesen Gruppen die Amino-Gruppe gegebenenfalls substituiert oder geschützt und die Carboxyl-Gruppe gegebenenfalls geschützt sein kann, jedoch mit der 2 3 4
oben in bezug auf R , R und R erwähnten Maßgabe. Von den
Gruppen [a3 und [b] besonders günstig sind
2 3 2' 3' (1) der Fall, daß R und R bzw. R und R gemeinsam
4 4«
für Oxo stehen und R bzw. R eine Amino-Gruppe ist, die substituiert oder geschützt sein kann, d.h. eine Gruppe
"! yj ^J Δ.
der Formel C
- CON/0, [C]
3 4
in der Q und Q , die gleich oder, voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl*, Alkoxy, Aralkyl*, Aryl*, eine heterocyclxsche* Gruppe, SuIfο, Alkylsulfonyl, Amino;Aralkyl*-sulfonyl, Aryl*-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyl*-oxycarbonyl, Aryl*-oxycarbonyl, sowie die weiter unten für R erwähnte Acyl- oder Schutzgruppe stehen, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel
10 - CON<Q4'
in der Q und Q , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1_fi-Alkyl, C1 fi-Alkoxyl, Amino, Carboxy-C. ,-alkyl,C._fi-Alky!carbonyl, das mit Halogen substituiert sein kann, SuIfο, Phenyl, Benzoyl, Car'bamoyl-C, g-alkyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder B-C1 ,-Alkylsulfonyl-Cj ,--alkoxycarbonyl stehen, und insbesondere für Carbamoyl, Mono-· oder Di-C1_g-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, SuIfocarbamoyl, C1_,-Alkoxycarbamoyl,
Carboxy-C. ,-alkylcarbamoyl etc.; ~"
2 3 2' 3' (2) der Fall, daß R und R bzw. R und R gemeinsam
4 4' jeweils für Oxo stehen und R bzw. R eine Hydroxyl-Gruppe, Alkoxyl, Aryl*-oxy, Aralkyl*-oxy oder eine Alkoxycarbonylalkyloxy-Gruppe ist, d.h. eine Gruppe der Formel [pj
- COQ5 ED] ,
in der Q eine Hydroxyl-Gruppe, die geschützt sein kann, Alkoxyl, Aryloxy, das substituiert sein kann, Aralkyloxy, das substituiert sein kann, oder eine Alköxycarbonylalkyloxy-Gruppe ist, vorzugsweise eine Gruppe der Formel
5 ·
- COQ
-Vd-
5 ' in der Q C1 ,-Alkoxyl, p-Nitrobenzyloxy oder
I — b
eine C1_fi-Alkoxycarbonyl-C1 ,-alkyloxy-Gruppe ist;
2 3 2! 3'
(3) der Fall, daß R und R bzw. R und R beide Wasserstoff sind, beispielsweise eine Gruppe der Formel [e]
5 - (CH2)m - X1 - Q6 [E]
in der m eine ganze Zahl von 1 bis 4, X -NH-, -S-, -0- oder eine direkte Bindung und Q Wasserstoff, Carbamoyl, ein Acyl, das substituiert sein kann, ein Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Carboxy1-Gruppe, die geschützt sein kann, ist, darunter für [E J eine Gruppe der Formel
in der m und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben und Q ein C1 --Alkylcarbonyl, das mit Halogen substituiert sein kann, C1 ,--Alkyl, Benzoyl, eine 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe (z.B. Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Diazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl etc.), die mit einer C,,--Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, oder ein 5- oder 6-gliedriges stickstoffhaltiges heterocyclisches Thioacetyl ist, dessen heterocyclischer Ring mit einem C1 c-Alkyl substituiert sein kann.
Konkrete Beispiele für die Gruppe [c] sind: Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-E thylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-I sopropylcarbamoyl, ■ N-Butylcarbamoyl, Ν,Ν-oimethyl-25-carbamoyl, N,N-D iethylcarbamoyl, N-S ulfocarbamoyl, N-M ethoxycarbamoy1, N-E thoxycarbamoyl, N-P ropoxycarbamoyl,
3143021 '"'.iff
- «tr -
N-Tsopropoxycarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, N-Aminocarbamoyl, [1-(L) -B enzyloxycarbonylethyl]aminocarbonyl, [1-(L) -C arboxyethyl]aminocarbonyl, N-Phenylcabamoyl, N,N-Diphenylcarbamoyl, N- (p-Chlorophenyl) carbamoyl, N-B.enzylca:cbamoyl, Ν,Ν-Dibenzylcarbamoyl, N-Hydroxymethylcarbamoyl, N-Hydroxyethylcarbamoyl, N-Chloromethylcarbamoyl, N-Acetylcarbamoyl, N^propionylcarbamoyl, N-C arboxycarbamoyl, N-Methoxycarbonylcarbamoyl, N-E thoxycarbonylcarbamoylr N-Phenoxycarbonylcarbamoyl und dergleichen. Konkrete Beispiele der Gruppe [D] sind Carboxyl,Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, P.ropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, η-B utyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl·, sec-B utyloxycarbonyl, P entoxycarbony1, B enzyloxycarbony1, Ph enethyloxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyloxycarbony1, Ethoxycarbonylmethyloxycarbonyl, Phsnyloxycarbony1, p-Ch lorophenyloxycarbony1, Hydroxymethyloxycarbony1, Sulfomethyloxycarbonyl· und dergl.. Konkrete Beispiele der Gruppe [E] sind Acylaminoalkyl (z.B. Acetyl-
aminomethyl, Propionylaminomethyl, η-Butyrylaminomethy1, I sobutyrylaminomethy1, Acetylaminoethyl, Propionylaminoethyl, Acetylaminopropylr Acetylaminobutyl, Bsnzoylaminomethyl, Benzoylaminoethyl, Benzoylaminopropyl, Formylaminoinethyl, Phenylacetylaminomethyl, 4-Hydroxyphenylacetylaminomethyl, 2-T.hienylcarbonylaminomethyl, 2-Furylcarbonylaminomethyl, Thienylacetylaminomethyl, 2-Amino-4-thiazolylacetylaminomethyl, etc.), Carbamoylaminoalkyl (z.B. Carbamoylaminomethyl, Carbamoylaminoethyl Carbamoylaminopropyl, etc.), Acyloxyalkyl (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isopropionyloxymethyl t Acetoxyethyl, 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- (Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl, 2-Thienylacetoxymethyl, 2-Furylacetoxymethyl, Thiazolylacetoxyme'thyl, 2-Amino-4-thiazolylacetoxymethyl, Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl, 4-Hydroxybenzoyloxymethyl, 4^yίethoxybenzoyl·oxymethyl, Monochloroacetoxymethyl, Trichloroethoxycarbonyloxymethyl,
ΐ 4 3 Q 2 1
Acetoacetoxymethyl, (1-?M ethyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (l-N,N-Dimethylaminoethyl~lII-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (l-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetoxymethyl, (2-Methylthiadiazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (2-Methyloxadiazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (1-Methyl-lH-triazol-5-yl)thioacetoxymethyl, etc.), Carbamoyloxyalkyl (z.B. Carbamoyloxymethyl, Carbamoyloxyethyl, Carbamoyloxypropyl, Carbamoyloxyisopropyl, etc.), heterocyclisches Thioalkyl (z.B. Thienylthiomethyl, Thienyl-10thioethyl, Thienylthiopropyl, Furylthiomethyl, Furylthioethyl, Thiazolylthiomethyl, Thiazolylthioethyl, 2-Aminothiazolylthiomethyl, 2-Aminothiazolylthioethyl, 2-Aminothiazolylthioisopropyl, (2-Methyl-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methyloxadiazol-5~yl)thiomethyl, Oxazolylthiomethyl, (l-Methyl-lH-triazol-5-yl)thiomethyl, (1-MethyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (Ι-Ν,Ν-DimethylaminoethyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioethyl, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiopropyl, etc.), Alkylthioalkyl (z.B. Methylthiomethyl, Methylthioethyl, Ilethylthiopropyl, Methylthioisopropyl, Ethylthiomethyl, Ethylthioethyl, Propylthiomethyl, Propylthioethyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, sec-Butylthiomethyl etc.), eine Carboxy- oder veresterte Carboxy-. alkylgruppe (z.B. Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Carboxyisopropyl, Carboxy-n-butyl, Carboxyisobutyl, Carboxy-sec-butyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Phenoxycarbonylmethyl, Phenoxycarbonylethyl, 3enzyloxycarbonylmethyl, B enzyloxycarbonylethy1, p-Hydroxybenzyloxycarbonylmethyl, p-Methoxybenzyloxycarbonylmethyl, Carboxymethyloxycarbonylmethyl, etc.) und dergleichen.
"J 1 ■'. ο Γ) ο -ι ^i - ο ; j £ J
- rs -
In den vorhergehenden Formeln (I), (II) und (III) ist R eine Amino-Gruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann, und die Acyl-Gruppe in der acylierten Amino-Gruppe bezeichnet sämtliche der üblichen Acyl-Gruppen an den 6- und 7-Amino-Gruppen der bekannten Penicillin-Derivate bzw· Cephalosporin-Derivate. Beispiele für die Acyl-Gruppe sind:
(i) eine Gruppe der Formel \f]
R5-CO- [FJ ,
in der R ein niederes Alkyl oder eine heterocyclische* Gruppe ist,
(ii) eine Gruppe der Formel [g]
R6 - NH - CH - CO - [G]
1 7 '
in der R Wasserstoff, ein Aminosäure-Rest, eine Amino-Schutzgruppe oder eine Gruppe'R -(CH2) ..-CO-, worin R eine heterocyclische* Gruppe und ni eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und R ein niederes Alkyl, Phenyl*, Heterocyclus*-carbonylainino oder eine heterocyclische Gruppe ist, (iii) eine Gruppe der Formel [eT|
20 R9 - R10"- CO - [HJ
9
worm R eine Gruppe
l N
, worin R Alkyl*, eine
1 2 heterocyclische* Gruppe oder Phenyl* und R Wasserstoff, ein niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder eine Gruppe -R-R ist. worin wiederum R ein niederes Alkylen oder niederes Alkenylen und R Phenyl*, Carboxyl oder ein davon abgeleiteter Ester oder Mono- oder Di(niederes Alkyl)amino ist, und R eine direkte Bindung oder eine Gruppe -CO-NH-CH- ist, worin R ein niederes Alkyl, Phenyl*
30 oder Thiazolyl* ist,
321 il
(iv) eine Gruppe der Formel [Ϊ]
CH-CO- [I]
in der R Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido*, Sulfamoyl*, SuIfο, Phenoxy*-carbonyl oder Formyloxy und
1 7
R Wasserstoff, ein niederes Alkyl, exn niederes Alkoxy,
Halogen, Nitro oder Hydroxy ist, (v) eine Gruppe der Formel [j^
R18 - R19 - CH„ - CO - [J]
Δ ι
1 R
in der R Cyano, Phenyl*, Phenoxy*, ein niederes Alkyl*,
1 9 Alkenylen* oder eine heterocyclische* Gruppe und R eine
direkte Bindung oder -S- ist, und dergleichen.
5 19
In den Bezeichnungen R bis R umfassen Alkyl, die heterocyclische Gruppe, Alkoxy und Halogen diejenigen, die im Vorstehenden beispielhaft für R genannt wurden. Zu den Aminosäure-Resten gehören beispielsweise Glycyl, Alanyl, Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Methionyl, ei- oder ß-^Asparagyl, oi- oder ]f-Glutamyl, Lysyl, Arginyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl, Tryptophanyl, Prolyl und dergleichen. Zu den Schutzgruppen für die Amino-Gruppe zählen diejenigen, die weiter unten beispielhaft als "Schutzgruppen für die Amino-Gruppe für R " genannt werden. Das Alkylen ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen; hierzu gehören beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen etc.. Das Alkenylen ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkenylen mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen wie Vinylen, Propenylen oder dergleichen. Zu den Carbonsäureestern gehören niedere Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen in der Alkyl-Struktureinheit wie Methylester, Ethylester, Propyl-
Q ^ / Γ1 η
ester, n-Butylester, Isqbutylester, tert-Butylester etc.. Die Substituenten an der heterocyclischen* Gruppe, an Phenyl*, Thiazolyl*, Phenoxy*carbonyl und Phenoxy* umfassen diejenigen Substituenten an der heterocyclischen* Gruppe und an Aryl*·, die im Vorstehenden für R beschrieben wurden. Zusätzlich kommen als Substituenten an dem Thiazolyl* beispielsweise ein mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino oder dergleichen substituiertes Acylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen und als Substituenten an der heterocyclischen* Gruppe beispielsweise mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino etc. substituiertes Phenyl in Betracht. Zu den Substituenten an dem Ureido* gehören beispielsweise Sulfo in Form eines Salzes mit einem geeigneten Kation wie' Natrium oder Kalium, Carbamoyl, Sulfamoyl, Amidino, ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen und dergleichen. Zu den Substituenten an Sulfamoyl* zählen beispielsweise ein niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen, Amidino und dergleichen. Zu den Substituenten an dem niederen Alkyl* gehören beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluoromethyl und dergleichen. Zu den Substituenten an dem Älkenylen* gehören beispielsweise Carboxy, Cyano und dergleichen .
Die Formel R -C-Il N
Ί 12 9
O—R für R stellt entweder das Syn-Isomer
r11-c~ r11 γ
H R —c—
vr oder das Anti-Isomer n oder eine
°-R ■ R 12-</
Mischung aus diesen dar.
Von den unter [gJ bezeichneten Gruppen ist eine bevorzugte Gruppe eine solche der Formel
R6' - NH - CH - CO -
in der R eine Amino-Schutzgruppe oder eine Gruppe
O Q
R ~(<-:H2^ni~ r worin R eine heterocyclische* Gruppe und
7 ' η. eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und R Phenyl* oder
eine heterocyclische* Gruppe ist. Unter den Gruppen H ist eine bevorzugte Gruppe eine solche der Formel
R11' -C-CO-
11'
in der R eine heterocyclische* Gruppe oder Phenyl* und
12 '
R Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder eine Gruppe
13 14' 13
-R -R ist, wobei R die vorstehend angegebene Bedeu-
14'
tung hat und R Carboxyl oder eine veresterte Carboxyl-
10 Gruppe ist. Bevorzugt unter den Gruppen J wird eine solche der Formel
R18' - R19 - CH- -GO'S '
18' 19
in der R eine heterocyclische* Gruppe ist und R die
vorstehend angegebene Bedeutung hat, und dergleichen.
Besonders geeignet als Acyl-Struktureinheit der acylierten Amino-Gruppe für R ist, im Hinblick auf die antibiotischen Aktivitäten, eine Gruppe der Formel
Il
N—ü- C-CO-
in der Q eine Amino-Gruppe oder eine geschützte Amino-
Gruppe und Q ein niederes Alkyl, ein niederes Alkenyl, eine Gruppe -CH2COOQ oder eine Gruppe CH3
-C-COOQ9
ι CH3
9
ist, worin COOQ eine Carboxyl-Gruppe oder eine veresterte
Carboxy1-Gruppe ist.
ο . -r j .j
-Vf-
Von den vorerwähnten Acyl-Gruppen sind Beispiele für die Acyl-Gruppe R -CO- 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylisoxazol- -4-yl-carbonyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-i-piperazino-carbonyl und dergleichen.
Beispiele für die Acyl-Gruppe r -NH-CH-CO-sind:
D-Alanyl, B enzyl-N^carbobenzoxy-Y-D-glutamyl-D-alanyl, D-PhenyIglycy1-D-alany1, N-C arbobenzoxy-D-alany 1, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-A lanyl-D-phenylglycyl, γ-D-Glutamyl-D-alanyl, 2- (4-Ethyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-2-phenylacetyl/ 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazinocarboxamido)-2-(4-sulfoxyphenyl)acetyl, N-(4-E thy1-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl)-D-alanyl, N-(4-E thy1-2,3-dithiooxo-l-piperazinocarbonyl)-D-phenylglycyl, 2, 2-B is- (4-ethyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarboxainido) acetyl, 2- (2^Αΐηϊηο-4-thiazolyl) -2- (4-ethyl-2, 3-dioxo-lpiperazinocarboxamido)acetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methy1-nicotinamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methyl- ; nicotinamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-{5,8-Dihydro-2-(4-formyl-l-piperazinyl)--5-oxopyrido-[2, 3-d]pyrimidin-6-carboxaraido}-2-phenylacetyl, 2-(3,5-Dioxo-l,2,4-triazin -6-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl) acetyl, 2-(.3-Furfuridenearaino-2-oxoimidazolidine-l-carboxamido)-2-pheny!acetyl, 2- (Cumarin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-methyl-l,8-naphthyridin -3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-{4-Hydroxy-7-trifluoromethylchinolin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl) acetyl]-D-phenylglycyl, 2-(6-Bromo-i-ethyl-l,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin -3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl, 2- (4-n-Pentyl -2, 3-dioxo-l-piperazinocarboxaitiido)-2-thienylacetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl, 2- [4-(2-Phenylethyl) -2, 3-dioxo-l-piper,zinocarboxamido] -2-thienylacetyl,
3 21 "
2-(3-Wethylsulfonyl-2-oxoimidazolidin -1-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(B-Furfuriden-amino-^-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2- (4-Ethyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-2-(4-benzyloxyphenyl)-acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl, 2-(8-Hydroxy-l,5-naphthyridin-7-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-formamidoacetyl, 2-(2-&mino-4-thiazolyl)-2-acetamidoacetyl und dergleichen.
Beispiele- für die Acyl-Gruppe R-R-CO- sind: N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-phenylglycyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl) ■ 2-ethoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-butoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetyl, 2- (2-A.mino-4-thiazolyl)-2-[ (1-methy1-1-carboxyethyl)oxyimino]acetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2- [-(1-methyl-l-mGthoxycarbonylethvl)-
oxyimino]acetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethyloxyiminoacetyl, 2- (2-Atnino-4~
25 thiazolyl)-2-carboxyvinyloxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-5-chloro-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2- (2-.^mino-5-bromo-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl, 2- (2-A.mino-4-thiazolyl) -2-oxyiminoacetyl , 2—(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxyethyloxy-
^^ iminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-
methoxycarbonylethyloxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Furyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-(1, 2, 4-Th.iadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(1,2,4-T.hiadiazol-5-yl) -2-methoxyiminoacetyl, 2- (1, 3, 4-Thiadiazol-
yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-methoxyiIninoacetyl, 2-Phenyl-2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(γ-D-Glutamyloxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl, 2- [4- (S-Amino-S-'carboxypropoxy) phenyl] -2-oxyiminoacetyl und dergleichen.
"17
Beispiele für die Acyl-Gruppe <f V>_CH-COr sind:
rt-Sulfophenylacetyl, α-Hydroxypheny!acetyl, α-Ureidophenylacetyl, α-Sulfoureidophenylacefyl, a-S-ulfamoylphenylacetyl, a-Phenoxycarbonylphenylacetyl, α- (ρ-ToIyI-oxycarbonyl)phenylacetyl, a-Formyloxyphenylacetyl und dergleichen.
Beispiele für die Acyl-Gruppe R -R -CH2-CO sind: Cyanoacetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Trifluoromethylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, TH-Tetrazolyl-1-acetylthienylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 2-Thienylthioacetyl, 3,5-Dichloro-l,4-dihydro-4-oxopyridin-1-acetyl, ß-Carboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)acetyl und dergleichen.
Die Amino-,. Carboxyl- und/oder Hydroxyl-Gruppen in den vorstehend beispielhaft genannten Gruppen können jeweils durch eine Schutzgruppe geschützt sein.
Zu den Schutzgruppen für die Amino-Gruppe gehören diejenigen, die weiter unten als "Amino-Schutzgruppen" beschrieben werden.
Zu den Schutzgruppen für Carboxyl und Hydroxyl gehören diejenigen, die für R im Vorstehenden beschrieben wurden.
Als Schutzgruppen für die Amino-Gruppe für R , die gegebenenfalls geschützt werden kann, können zweckmäßigerweise sämtliche dieser Gruppen eingesetzt werden, die zu diesem
21
- SO -
Zweck auf dem Gebiet der ß-Lactam- oder der Peptid-Synthese verwendet werden. Beispiele für derartige Amino-Schutzgruppen umfassen aromatische Acyl-Gruppen wie Phthaloyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl etc., aliphatische Acyl-Gruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Monochloroacetyl, Dichloroacetyl, Trichloroacetyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Trifluoroacetyl, Maleyl, Succinyl etc. und veresterte Carboxy1-Gruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl, ß,ß,ß-Trichloroethoxycarbonyl, ß-Trimethylsilylethoxycarbonyl, ß-Methylsulfonylethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Dxphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl etc. und ebenso auch Amino-Schutzgruppen, die nicht auf Acyl-Basis wirken, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden, Trialkylsilyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Proton etc. Die Wahl der Schutzgruppe für die Amino-Gruppe ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht kritisch.
Die angestrebte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann die 1-Sulfo-Gruppe sowie die Carboxyl-Gruppe oder -Gruppen in R und/oder R als solche enthalten. Alternativ kann die betreffende Gruppe in Form eines mit einem nichttoxischen Kation gebildeten Salzes vorliegen, z.B. mit Natrium, Kalium etc., einer basischen Aminosäure, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin etc., einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Trishydroxymethylaminomethan etc. oder der-
1
gleichen. Wenn R und/oder R eine basische Gruppe enthält, kann die Verbindung (I) in Form eines mit einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure etc., einer anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc.,
einer sauren Aminosäure, z.B. Asparaginsäure, Glutaminsäure etc. oder dergleichen gebildeten Salzes vorliegen. Zusätzlich können, wenn R und/oder R eine Carboxyl-Gruppe enthält, die Verbindungen (I) in ihre biologisch wirksamen Ester-Derivate umgewandelt werden, die sich günstig auf eine erhöhte Konzentration im Blut und eine verlängerte Aktivität in vivo auswirken. Zu den in solchen Fällen wirksamen Ester-Gruppen gehören beispielsweise oi-Alkoxy-oc-substituierte Methyl-Gruppen (z.B. Alkoxymethyl oder oi-Alkoxyethyl wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, oi-Methoxyethyl, oi-Ethoxyethyl etc.), Alkylthiomethyl-Gruppen wie Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl etc., Acyloxymethyl- oder öi-Acyloxy-c<-substituierte Methyl-Gruppen wie Pivaloyloxymethyl, od-Acetoxybutyl etc., oC-Alko xy car bony loxy-öt- substituier te Methyl-Gruppen wie Ethoxycarbonyloxymethyl, ctf-Ethoxycarbonyloxyethyl etc. und dergleichen.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in Form verschiedener sterischer Isomerer vorliegen (z.B. als eis-, trans-, syn-, anti- und optisch aktive Isomere), wie dies auch für die Ausgangsverbindung (II) wie nachstehend erwähnt gilt, und es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, daß die vorliegende Erfindung diese einzelnen Isomeren sowie auch Gemische aus diesen umfaßt. Diese Isomeren können als Arzneimittel für sich allein oder in Form von Gemischen verwendet werden.
Dementsprechend kann ein Typ des sterischen Isomeren der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung beispielsweise durch die Formel
-N
2 1 S03H
beschrieben werden, in der R, R (ß-Konfiguration) und
Hi
X (^-Konfiguration) die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und die Wellenlinie die cis- oder trans-Konfiguration der Gruppe R zu der Gruppe R in 3-Stellung bezeichnet.
Zu den Verbindungen (I), die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, gehören die nachstehend aufgelisteten Verbindungen:
Verbindung
J—N
\
SO3H
CICHoCON
H -COOCH-
OCH.
CONH-
H -COOCH:
OCiL
ClCH2CONH S.
N
CONK-
-CH2OCOCH3
OCH.
.CONH-
OCH.
-CH2OCOCH3
CHoOCONH-
N-N
-CH2S-[
N-N ι
CH.,
V-' . -f vJ U Z I It
Verbindung
ClCH9CONH ς
N —U^_ ,CONH-
H -COOCH3
CH3O'
H9N ^S
Δ il N CONH- H -COOCH-
CH3O
H -COOCH-
Λ V-CH9C0NH-A=/ z
H -CH9NHCOCH7
/—^
C9Hq-N NCONHCHCONH-
0 ks^
H -COOCH3
11 n-CgH17-N NCONHCHCONH- H -COOCH3
M
0 0 Ij
12
/—\ n-C4H9-N NCONHCHCONH-
0 0 H -COOCH-
13
N NC0NHCHC0NH-I
r\
0 0 H -COOCH-
-> ■ H ο U
Verbindung
X R
14
C-,Ης-Ν NCONHCHCONH -OCH-, -COOCH0
o\
15 C2H5-N NCONHCHCONH-
A X H -COOC2H5
16
NCONHCHCONH-
ο ο Π
N N
H -COOC4H9(η)
17 C-jHr-N NCONHCHCONH- H -COOH
η ■
ο ο
18 C2H5-N NCONHCHCONH-
η ■
ο ο Ν—Ν
H -CH2S
CH-
19
Η2Ν
H -COOCH-
20
if
N-
CONH-
H -COOCH.
US021
HH
Verbindung
21
CONH-
i CH3 N ι °
^OC-CO-Η I 2 CH3
H -COOCH,
22
23
N ^C
Il
N
, CONH-
'OCH,
CONH-
Il
OCH.
-COOC2H5
H -COOC4H9(n)
25
Il
CONH-
OCH,
N-
CH2CONH-
Ν'—Ν
H Ij H -CH2S-1In^N
I CH3
H . -COOCHo
26
CONH-CH'
NHCONH0
H -COOCH
27
CiK
I
NH,
CONH-
H -COQCH
HS
-xr-
Verbindung
29
H2N
N —V / CONH-
'OCH.
CONH-'OCH.
H -COOCH3
HoN CONH- H -CONH-0
X0CH.
31
Ν O^ _ CONH-
OCH.
H -CH.
32
^CONH- Η OCH.
.33
CONH-
o·
OCH.
ο . . j U Z Ί
- Ίή -
Verbindung
Ri
34
H2NV.
Ν—\ .C0NH'
H -CH2CH2 -ζ\
OCH.
35
CONH-
OCH,
H -COCH3
CONH-
H -CH9COOCH-,
^OCH,
NH2-H -COOCH3
CONH-
OCH.
H -COOH
39
HoN ς N
CONH-
' OCH.
H -CH2NH2
40
H9N S N
,CONH-
OCH,
H -CH2OH
ο ■ ;. j υ
21
Hl
Verbindung
41
CONH-
OCH.
H -CH2OCH3
42
H0N a
2 Ύ
CONH-
H -CONH,
N —^^ ,CONH-
H -COOCH-
OCH2COOH
44
Η2Ν
Tl ». CONH-N '- C
CH3 OC-COOH
[3
H -CONH.
45
N —ίΐ—C
CONH-
Il
N-O-C-COOH
CH3
-OCH3 -CONH2
46
H2N γ S
CONH-
II CHo N ι ä ^0-C-COOH I
tt i.
143021 ■"--' ;
Verbindung I 47 I9Nn, S -. \ Kl X R
2 Υ
N — ^ CONH- H -CH9OCH.,
2 3
CHo
ι
0-C-COOH
I
CH3
1 ,
J-C
N
H2 V S>,
PH /CONH- H
N —-ι— C
N ι J N0-C-C00H
X0CH2C00H
N
^O '
C-COOH I
CH-3
49 Π Tl /CONH- η -CH9OH
N ϋ—C
N CH3 ·
N0-C-C00H
T 1) ^, CONH-50 N -^—C H -CH(CH3J2
51 2 Y I /CONH- H -CH9OCOCH-,
N-^-C
3U302-1
Verbindung
Rl
52
1.CONH-C
Il CH3
N ' "XD-C-COOH
CHo
H -CH2NHCOCH3
53
H2N
,CONH-
CH3
^C-COOH I CH-,
H -CH2CONHCH3
54
H0N
Y Sv
CONH-
S 9»3
CH.
H -COOCH.
55
H2NyS N
,CONH-
"O.
-C-COOC9Hc I 2
CH-,
H -COOCH.
56
CH NHCOCH
CONH-
H -CONH-
57
H2N γ S
N ^- C — CONH -
H -CONH-
so
Verbindung
H2\S
5 8 ν -'' - C -^COnB~ H -CH9CONH9
Il CH-. NI3 ^0-C-COOH
CH3
Von den Verbindungen (I), die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, kann eine bevorzugte Verbindung, unter anderen, eine solche der Formel
H Q-3"
LC0N<
Q 7
¥ 		S^ Il — CONH
Il
N		 0-Q8
sein, in der Q3 I Q4' , Q7 U]
SO3H
und Q sowie die Wellenlinie die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie eines ihrer Salze oder einer ihrer Ester. Wenn in der vorstehenden Formel Q eine Amino-Gruppe bezeichnet, kann die Verbindung der Formel ein inneres Salz zwischen der Amino-Gruppe Q und der Sulfo-Gruppe in 1-Stellung bilden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und deren Salze oder Ester sind wertvolle Antibiotika, die gegen eine Vielfalt grampositiver oder gramnegativer Bakterien wirksam sind; sie werden als Medikamente für Menschen und Haustiere verwendet und werden als sichere antimikrobielle Mittel zur Behandlung von Infektionen eingesetzt, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien hervorgerufen wurden.
Außerdem werden die antimikrobiellen Mittel der vorliegenden Erfindung tierischem Futter als Desinfektionsmittel zur Konservierung von Futtermitteln zugesetzt. Die Antibiotika können auch in Form einer wäßrigen Formulierung
3U8021' : -: 51
mit einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 100 ppm (d.h. 0,1 bis 100 Teile des Antibiotikums auf 1 000 000 Teile der Lösung) als antimikrobielle Präparate zur Zerstörung und Wachstumshemmung schädlicher Bakterien verwendet werden, beispielsweise auf Geräten und Werkzeugen, die für eine medizinische oder zahnmedizinische Behandlung verwendet werden, oder aber zur Verhinderung eines schädlichen Bakterienwachstums in einem industriellen wäßrigen Medium, beispielsweise in Anstrichfarben auf Wasser-Basis, oder im Abwasser von Papierfabriken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre Salze oder Ester können für sich allein oder in Kombination mit einer oder mehreren wirksamen Bestandteilen in Form sämtlicher verschiedenartiger pharmazeutischer Präparate wie Kapseln, Tabletten und Pulvern und ebenso auch Lösungen, Suspensionen und Elixieren zur Anwendung gebracht werden. Diese Präparate können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Die Tabletten für die orale Verabreichung können gebräuch-0 liehe Formulierungshilfsmittel enthalten wie, beispielsweise, ein Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi Arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon, einen Füllstoff, z.B. Lactose und andere Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, ein Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid, ein den Zerfall förderndes Mittel, z.B. Kartoffelstärke, oder ein geeignetes Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können mit Hilfe technisch bekannter Verfahren mit Überzügen versehen werden.
■ Die flüssigen Präparate für die orale Verabreichung können in solchen Darreichungsformen wie Suspensionen in Wasser
Sl
oder öl, Lösungen,, Emulsionen, Sirupen, Elixieren etc. vorliegen; sie können aber auch als lyophilisierte Präparate hergestellt werden, die jederzeit nach Bedarf in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst werden. Diese flüssigen Präparate können ein Suspensionsmittel, z.B. Sorbit-Sirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethyl-cellulose, Carboxymethylcellulose oder Aluminiumstearat-Gel, ein gehärtetes Speiseöl, z.B. Mandelöl, Kokosölfraktionen, ölige Ester, Propylenglycol oder Ethylalkohol, oder ein Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure enthalten. Suppositorien können übliche Suppositoriengrundlagen enthalten, ζ.B. Theobroma-Öl oder andere Glyceride.
Injizierbare Präparate können in Ampullen oder anderen Gefäßen für eine Dosierungseinheit unter Zusatz eines Konservierungsmittels bereitgestellt werden. Diese Zusammensetzungen können in solchen Dosierungsformen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in einem wäßrigen oder öligen Träger vorliegen und können einen oder mehrere geeignete Hilfsstoffe, etwa ein Suspensionsmittel, einen Stabilisator und/oder ein Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform vorliegen, aus der-mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, etwa mit sterilisiertem, Pyrogen-freiem Wasser, vor dem Einsatz das anzuwendende Präparat erst.wieder hergestellt wird.
Der Wirkstoff kann auch zu solchen geeigneten Dosierungsformen formuliert werden, die durch die Nasen- und Rachen-Schleimhäute oder die Bronchialgewebe aufgenommen werden können, beispielsweise Pulver, flüssige Mittel zum Sprühen oder Inhalieren, Pastillen, Präparate zum Pinseln des
3143021
SS
Rachens etc.. Für die ophthalmologische oder otologische Anwendung können die Wirkstoffe in Form flüssiger oder halbfester Kapseln oder in Form von zum Einträufeln vorgesehenen Tropfen verabreicht werden. Außerdem 5, können sie mit hydrophoben oder hydrophilen pharmazeutischen Grundlagen in solchen Darreichungsformen wie Salben, Cremes, Lotionen, Präparaten zum Einpinseln, Pulvern etc. formuliert werden, um pharmazeutische Präparate für die äußerliche Anwendung verfügbar zu machen.
Neben den Trägerstoffen können diese Präparate andere Rl. öl P(HiIi öj Ie ujeä .SI älij J j ticll .i| dl, hi(|.1fa|||j I I ei , h (J I I . . ·■;i .1 a tionsmittel, Konservierungsstoffe, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, das Fließverhalten modifizierende Mittel oder Geschmacksstoffe enthalten. Darüber hinaus können auch ein oder mehrere andere Wirkstoffe in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden, damit ein breiteres anti-
■ - mikrobielles Spektrum erreicht wird.
Für die Verabreichung an Haustiere kann der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit Mitteln formuliert werden, die ihn erst nach einer bestimmten Zeit freisetzen, so daß auch intramammär wirksame Präparate erhältlich sind.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können Säugern als therapeutische Mittel gegen mikrobielle Infektionen verabreicht werden, beispielsweise zur Behandlung von Infektionen der Atemwege, Infektionen der Harnwege, eitrigen Infektionen, Infektionen der Gallengänge, Darminfektionen, gynäkologischen Infektionen, chirurgischen Infektionen etc.. Die Tagesdosis ist veränderlich, 0 je nach dem Zustand des. zu behandelnden Patienten, dem Gewicht des Patienten, dem Weg und der Häufigkeit der
Verabreichung sowie der besonderen parenteralen Verfahrensweise, die für Infektionen allgemein geeignet ist, oder der für Darminfektionen benutzten oralen Verfahrensweise. Im allgemeinen enthält die orale Tagesdosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 15 bis 600 mg/kg des Körpergewichts des Patienten; sie gelangt in Form einer oder mehrerer Dosierungen zur Anwendung. Die zur Verabreichung » an einen erwachsenen Menschen geeignete Tagesdosis liegt bei etwa 10 bis etwa 200 mg/kg des Wirkstoffs bezogen auf das Körpergewicht, die zweckmäßigerweise täglich in Form von 2 bis 4 Dosierungen von jeweils 2,5 bis 100 mg/kg auf einem nicht-oralen Wege verabreicht wird.
Eine die Verbindung (I) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in verschiedenen festen oder flüssigen, oral einzunehmenden Dosierungseinheiten verabreicht werden. Die flüssige oder feste Zusammensetzung kann 0,5 bis 99 % des Wirkstoffs enthalten. Der bevorzugte Konzentrationsbereich des- Wirkstoffs erstreckt sich von etwa 10 % bis etwa 60 %. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen etwa 15 mg bis 1500 mg des Wirkstoffs in jeder Dosierungseinheit, und es wird allgemein bevorzugt, eine Dosierungseinheit im Bereich von etwa 250 mg bis 1000 mg des Wirkstoffs zu verwenden.
3: ■ 3 ο 21
Si
Zusätzlich zu den im Vorstehenden genannten Anwendungen können die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sowie ihre Salze und Ester in Kombination mit ß-Lactam-Antibiotika eingesetzt werden, da sie ß-Lactamase-hemmende Wirkungen besitzen. Zu Beispielen für solche ß-Lactam-Antibiotika gehören Penicillin-Antibiotika wie , Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Sulbenicillin etc., Cephalosporin-Antibiotika wie Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cefamandol, Cefmenoxim, Cefsulodin, Cefotiam, Cefotaxim, Cephapirin, Ceftizoxim, Cefradin, Cephaloglycin etc. und dergleichen.
Die 1-Sulfo-2-oxoazetidin-Verbindungen (I), die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können beispielsweise durch Sulfonierung einer Verbindung (II) hergestellt werden.
Die. Verbindung (II) kann als Ausgangsmaterial für das Verfahren der vorliegenden Erfindung in Form von Salzen mit verschiedenen Säuren oder Basen oder in Form von 0 Estern oder Silyl-Derivaten verwendet werden. Die Verbindung (II) umfaßt sowohl die eis- als auch die transisomeren, da sie über Substituenten in der 3-Stellung und in der 4-Stellung besitzt. Da außerdem die Kohlenstoff-Atome C(3) und C(4) asymmetrisch sind, existieren theoretisch insgesamt mindestens vier Stereoisomere. Diese Stereoisomeren können sowohl einzeln als auch in Gemischen miteinander verwendet werden. Dies gilt, auch dann, wenn die Gruppe R oder R einen asymmetrischen Kohlenstoff enthält, und die daraus resultierenden Stereoisomeren können ebenfalls einzeln oder als Gemische verwendet werden.
■; ' o
SG
- atf -
Von den Salzen und Estern der Verbindung (II) gelangen beispielsweise diejenigen zur Verwendung, die im Vorstehenden beispielhaft für die Verbindung (I) genannt wurden, und so fort. Die Verbindung (II) kann auch durch ein Silylierungsmittel silyliert sein. Das Silylierungsmittel kann eine Verbindung der Formel
P1P2P3Si-HaI
12 3
sein, worin jedes der P , P und P ein Kohlenwasserstoff-Rest wie ein. niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl etc.), eine Aryl-Gruppe (z.B. Phenyl, ToIyI etc.) oder dergleichen ist und Hai ein Halogen, vorzugsweise Chlor.oder
12 3 Brom ist; einer oder zwei der Substituenten P , P und P können Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein, und
12 3 einer der Substituenten P , P- und P kann Wasserstoff sein. Weiterhin können auch Hexaalkyl(C1_.)cyclotrisilazan, Octaalkyl(C. ,)cyclotetrasilazan, Trialkyl(C. .,silylacetamid oder Bis-trialkyl (C.,,) silylacetamid als Silylierungsmittel, verwendet werden. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist eine Gruppe der Formel
Y1
Y-S1-Y3 Y2
in der Y für eine aus der Silyl-Verbindung freizusetzende
12
reaktionsfähige Gruppe, Y und Y jeweils für exn niederes (C1-4) Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine niedere (C,*)-Alkoxyl-Gruppe und Y für eine t-Butyl- oder Isopropyl-Gruppe steht.
3Ϊ43021 "■"' :
S?
1 2
Als das durch Y und Y repräsentierte niedere Alkyl
seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl und dergleichen erwähnt, und als das durch Y und
2
Y repräsentierte niedere Alkoxy können Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy und dergleichen erwähnt werden.
Für die aus der Silyl-Verbindung freizusetzende reaktionsfähige Gruppe seien beispielhaft genannt: Halogeno (z.B. Chloro, Bromo) ; die. N- (Trialkylsilyl) trif luoroacetimidoyloxy-Gruppe; die N-(Trialkylsilyl)acetimidoyloxy-Gruppe; eine Acylamino-Gruppe wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino oder Trifluoroacetylamino; eine (Trialkylsilyl)amino-Gruppe wie (Tri-t-butyldimethylsilyl)amino, Isopropyldimethylsilylamino oder (Chloromethyldimethylsilyl)amino; die Amino-Gruppe; eine Alkylamino-Gruppe wie Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; eine N,N-Dialkylamino-Gruppe wie Ν,Ν-Dimethylamino, N-Chloromethyl-N-methylamino, N,N-Diethylamino, Ν,Ν-Dipropylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder N-Ethyl-N-propylamino; oder eine heterocyclische Gruppe wie Imidazolyl. Als Alkyl-Struktureinheiten in der genannten reaktionsfähigen Gruppe werden solche mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen bevorzugt, und hierfür beispielhaft genannt seien Methyl,Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und t-Butyl.
Als spezielle Beispiele für die oben beschriebenen Silyl-Verbindungen seien genannt: Ν,Ο-Bis(t-butyldimethylsilyl)-trifluoroacetamid, Ν,Ο-Bis(isopropyldimethylsilyl)acetamid, .Bis(dimethylisopropylsilyl)acetamid, Isopropyldimethylsilylacetamid, Bis(dimethyl-tert-butylsilyl)acetamid,
3:43021 "'
N-Methyl-N-t-butyldimethylsilylacetamid, N-Methyl-N-isopropyldimethylsilyltrifluoroacetamid, N-t-Butyldimethylsilyldiethylamin, 1,3-Bis(chloromethyl)-1,1,3,3-tetra-t-butyldimethyldisilazan, N-IsopropyldimethylsilyliitiidazoL, t-Butyldiphenylchlorosilan, Isopropyldiethylchlorosilan, Isopropylmethyldichlorosxlan, tert-Butyldimethylchlorosilan, Isopropyldimethylchlorosilan oder t-Butyldiethylchlorosilan. Von diesen werden tert-Butyldimethylchlorosilan oder Isopropyldimethylchlorosilan bevorzugt.
Die vorliegende Silylierungsreaktion erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Reaktionstemperatur der Silylierung liegt im Bereich von etwa 00C bis 50°C, vorzugsweise nicht oberhalb von 380C und für gewöhnlich bei Raumtemperatur (etwa 200C), und die Reaktionszeit beträgt von mehreren Minuten (etwa 10 min) bis zu etwa 24 h. Mit Vorteil wird die Reaktion beispielsweise in Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dichloromethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Aceton, Methylethylketon oder Acetonitril oder gegebenenfalls einer daraus hergestellten Mischung oder auch jedem anderen Lösungsmittel, das dieser Reaktion gegenüber inert ist, durchgeführt. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder eines Trialkylamins wie Triethylamin, Tributylamin, eines Triaralkylamins wie Tribenzylamin, eines organischen tertiären Amins wie N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Dialkylanilin, N,N-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin oder Lutidin, oder einer organischen Base wie 1,5-Diazabicyclo/2,2,2/octan oder 1,8-Diazabicyclo/5,4,4/undecen-7, und wenn die Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
O 1 /
Das auf diese Weise erhaltene Silyl-Derivat der Verbindung (II) kann als Ausgangsmaterial für die vorliegende Sulfonierungs-Reaktion eingesetzt werden, wie es anfällt, d.h. in Form einer Reaktionsmischung, oder aber nach Isolierung und Reinigung mit Hilf-e üblicher Verfahren, wie sie nachstehend erwähnt werden.
Die Sulfonierungs-Reaktion bedeutet, daß eine SuIfo-Gruppe in die Verbindung (II) in deren 1-Stellung eingeführt wird, und sie erfolgt dadurch, daß die Verbindungen
10 (II) mit, beispielsweise, Schwefelsäureanhydrid oder
dessen reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt werden. Zu den reaktionsfähigen Derivaten des Schwefelsäureanhydrids gehören beispielsweise seine Addukte wie Schwefelsäureanhydrid-Base (z.B. Schwefelsäureanhydrid-Pyridin, Schwefelsäufeanhydrid-Trimethylamin, Schwefelsäureanhydrid-Picolin, Schwefelsäureanhydrid-Lutidin etc.), Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid, Schwefelsäureanhydrid-Dioxan, Schwefelsäureanhydrid-Chlorsulfonsäure und dergleichen.
Für diese Reaktion werden für jeweils 1 mol der Verbindung (II) etwa 1 bis 10 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 mol Schwefelsäureanhydrid oder seines reaktionsfähigen Derivats verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -780C bis 80°c, vorzugsweise etwa -200C bis 600C. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. In solchen Fällen können gebräuchliche organische Lösungsmittel, darunter Wasser, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether etc., Ester wie Ethylacetat, Ethylformiat etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichloromethan etc., Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, η-Hexan etc., Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid etc., einzeln oder in Form von Gemischen verwendet werden. Die Reaktion erreicht für ge-
314 3 021
wohnlich ihren Endpunkt eines vollständigen Umsatzes nach Zeiträumen in der Größenordnung von Minuten bis zur Größenordnung von Stunden, je nach der speziellen Ausgangsverbindung (II), dem Sulfonierungsmittel, der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Lösungsmittel; in einigen Fällen dauert es jedoch eine Zeit in der Größenordnung von Tagen, bis die Reaktion vollständig ist. Nach Vervollständigung des Umsatzes kann die Reaktionsmischung einem geeigneten Reinigungs- und Abtrennungsverfahren unterworfen werden, wie sie an sich bekannt sind, etwa einer Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder dergleichen, wodurch die gesuchte Verbindung (I) in beliebiger Reinheit erhalten wird.
Alternativ kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel -
SO3H
acyliert wird, in der R und X die. vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
0 Nach diesem Verfahren wird die Acylierung dadurch bewirkt, daß die Verbindung (III) (einschließlich ihrer verschiedenen Salze, Ester und Silyl-Derivate) mit einem Acylierungsmittel in einer Menge von mindestens 1 mol, vorzugsweise von 1,2 bis 4 mol, für jeweils 1 mol der Verbindung (III) umgesetzt wird. Das in dieser Reaktion verwendete Acylierungsmittel kann entweder die die Acyl-Gruppe in R
U3021 - ■
organische _
enthaltende/Carbonsäure /R0COOH, worin R0CO eine Acyl-Gruppe ist, die im Vorstehenden als die Acyl-Gruppe der acylierten Amino-Gruppe für R definiert wurde/ oder ein sich von ihr ableitendes, an der Carboxyl--Gruppe reaktionsfähiges Derivat sein.
organischen Zu den reaktionsfähigen Derivaten der/Carbonsäure gehören beispielsweise Säureanhydride, aktive Amide, aktive Ester etc., wofür im folgenden Beispiele genannt werden.
1) Säureanhydride:
Zu den Säureanhydriden gehören beispielsweise gemischte Säureanhydride mit einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure), einer Monoalkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Essigsäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trichloroessigsäure etc.) und einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure etc.) ebenso wie symmetrische Säureanhydride.
2) Aktive Amide:
Zu den aktiven Amiden gehören beispielsweise Amide mit Pyrazol, Imidazol, einem 4-substituierten Imidazol, Dimethylpyrazol, Benzotriazol etc..
3) Aktive Ester:
Zu den aktiven Estern gehören beispielsweise solche Ester wie Methyl-, Ethyl-,Methoxymethyl-, Propargyl-, 4-Nitro-
3 ΊA3021
pheny1-, 2,4-Dinitrophenyl-,Trichlorophenyl-, Pentachlorophenyl- und Mesylphenyl-Ester, ebenso die Ester der genannten Carbonsäuren mit i-Hydroxy-IH-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und dergleichen.
Die Wahl des reaktionsfähigen Derivats einer organischen Säure hängt von der im besonderen verwendeten Säure ab. Wenn das Acylierungsmittel eine freie Carbonsäure ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmi ttels durchgeführt. Beispiele für solche Kondensationsmittel sind N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dergleichen.
Die Acylierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zu diesen Lösungsmitteln gehören'Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloroethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamidr Pyridin und andere gebräuchliche organische Lösungsmittel, die nicht an der Reaktion selbst teilnehmen. Von diesen können hydrophile Lösungsmittel in Kombination mit Wasser verwendet werden.
Die Acylierung kann auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, etwa eines Alkalimetallcarbonate, eines Trialkylamins (z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin und N-Methylpiperidin etc.), eines Ν,Ν-Dialkylanilins, eines Ν,Ν-Dialkylbenzylamins, Pyridin, Picolin, Lutidin, 1,5-Diazabicyclo/4,3,0/nonan-5-en, 1,4-Diazabicyclo/2,2,27octan, 1,8-Diazabicyclo-
30 /5,4,47undecen-7 und dergleichen.
3U80.21
Von den Basen und den vorerwähnten Kondensationsmitteln können flüssige Verbindungen auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung auf Raumtemperatur durchgeführt, wobei vollständiger Umsatz nach einer Zeit von wenigen Minuten bis zu einigen zehn Stunden erreicht wird- Die erhaltene Verbindung (I) kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, etwa durch Einengen, überführung in flüssiger Phase vom sauren in den basischen Bereich oder umgekehrt, Änderung des Lösungsmittels, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation, Chromatographie oder dergleichen.
Wenn die bei der Acylierung verwendete Ausgangsverbindung (III) oder deren Salz und/oder aber das Acylierungsmittel einen asymmetrischen Kohlenstoff im Molekül enthält, können die Stereoisomeren entweder einzeln oder in Form einer Mischung verwendet werden. Wenn die Acylierung zur Bildung zweier oder mehrerer stereoisomerer Produkte führt, können die einzelnen Stereoisomeren erforderlichenfalls in üblicher Weise isoliert werden, etwa durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder dergleichen.
Die Gruppe R in der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann in eine- andere Gruppe umgewandelt werden, während die 1-Sulfo-Gruppe der Verbindung (I) erhalten bleibt, wobei eine andere Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung gebildet wird. Wenn beispielsweise R Acetoxymethyl, Methansulfonyloxymethyl, Iodomethyl oder dergleichen ist, kann der Substituent durch Reaktion mit einem nucleophilen Reagens in eine andere gewünschte Gruppe überführt werden. Zu den nucleophilen Reagentien, die verwendet
3 I-4S021 cit
werden können, gehören beispielsweise Alkyl*-thiole, Aryl*-thiole, Heterocyclus*-thiole, Pyridine* und dergleichen, und sie vermögen die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zu liefern, in denen R ein substituiertes Thiomethyl, ein quaternäres Ammonim*-methyl oder dergleichen ist. Die Alkyl*-, Aryl*- und heterocyclische* Gruppe sowie das quaternäre Ammonium* in diesen nucleophilen Agentien entsprechen den im Vorstehenden genannten. Die Reaktion wird- vorzugsweise in einer wäßrigen Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen oder in einer Mischung aus Wasser und einem solchen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt Fälle, in denen der Zusatz einer Base wie eines Alkalicarbonats, eines Alkaliphosphats oder dergleichen vorteilhaft ist. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 200C bis 100'0C durchgeführt. Die resultierende Verbindung (I) kann mittels an sich bekannter Verfahrensweisen isoliert und gereinigt werden, wie dies auch bei den durch Sulfonierung oder Acylierung erhaltenen Verbindungen der Fall ist.
Wenn die auf diese Weise erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (I) eine Schutzgruppe besitzt, kann diese Schutzgruppe erforderlichenfalls entfernt werden. Die Entfernung einer solchen Schutzgruppe kann mit Hilfe üblicher Verfahren durchgeführt werden, etwa des Verfahrens unter Verwendung einer Säure, einer Base oder von Hydrazin, durch Reduktion, sowie des Verfahrens unter Einsatz eines Imino-Halogenierungsmittels und danach, erforderlichenfalls, eines Imino-Veretherungsmittels, sowie nachfolgender Hydrolyse. Die Wahl eines solchen Verfahrens hängt von der zu entfernenden speziellen Schutzgruppe ab. Wenn die Schutzgruppe
3U8021
mit Hilfe einer Säure entfernt wird, zählen zu den einsetzbaren Säuren anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. sowie saure Ionenaustauschharze, und die Wahl der Säure hängt im einzelnen von der speziellen Schutzgruppe und anderen Bedingungen ab. In dem Fall, in dem die Schutzgruppe mit Hilfe einer Base entfernt wird, zählen zu den einsetzbaren Basen anorganische Basen wie Alkalimetallz.B. Natrium, Kalium etc.) oder Erdalkalimetall- (z.B. Calcium, Magnesium etc.) Hydroxide, Carbonate etc., organische Basen wie Metallalkoxide, organische Amine, quaternäre Ammoniumsalze etc. sowie basische Ionenaustauschharze, und die Wahl der Base hängt im einzelnen von der speziellen Schutzgruppe und anderen Bedingungen ab.
Wenn die Entfernung einer Schutzgruppe mit einer Säure oder einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird im allgemeinen ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser, oder ein gemischtes Lösungsmittel verwendet.
Wenn die Schutzgruppe durch Reduktion entfernt wird, können, je nach der speziellen Schutzgruppe und anderen Bedingungen, verschiedene Methoden benutzt werden, beispielsweise eine Kombination eines Metalls wie Zinn oder Zink oder einer Metallverbindung wie Chrom(II)chlorid oder Chromacetat und einer organischen oder anorganischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, die katalytische Reduktion in Gegenwart eines metallischen Hydrier-Katalysators oder dergleichen. Zu den für die katalytische Reduktion verwendbaren Katalysatoren gehören beispielsweise Platin-Katalysatoren wie Platindraht, Platinschwamm,
3143021
Platinmohr, Platinoxid, kolloidales Platin etc., Palladium-Katalysatoren wie Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Silicagel, kolloidales Palladium etc., Nickel-Katalysatoren wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, ürushihara-Nickel etc. und dergleichen. "
Im Fall der Reduktion mittels eines Metalls und einer Säure werden eine Metallverbindung eines solchen Metalls wie Eisen, Chrom oder dergleichen und eine anorganische Säure wie Salzsäure oder eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet. Die Entfernung einer Schutzgruppe durch Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, und zu den Lösungsmitteln, die zweckmäßigerweise bei der katalytischen Reduktion verwendet werden,gehören beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol etc., Ethylacetat und dergleichen. Die Reduktion mittels eines Metalls und einer Säure wird zweckmäßigerweise in Wasser, Aceton oder dergleichen durchgeführt, jedoch wenn die Säure flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel dienen.
Bei den Methoden, bei denen eine Säure, eine Base oder ein Reduktionsverfahren zur Anwendung gelangt, wird die Reaktion im allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, die sich vom Abkühlen bis zum Erwärmen erstrecken.
Wenn die Schutzgruppe durch Reaktion eines Imino-Halogenierungsmittels und danach, erforderlichenfalls, eines Imino-Veretherungsmittels sowie nachfolgende Hydrolyse entfernt wird, gehören zu den einsetzbaren Imino-Halogenierungsmitteln beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid, Phosgen etc.. Die Reaktionstemperatur ist nicht
-MS-
kritisch, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird danach mit einem Imino-Veretherungsmittel umgesetzt, wozu Alkohole und Metallalkoxide zählen. Zu den Alkoholen gehören Alkanole wie Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, tert-Butanol etc. und ebenso solche Verbindungen, in denen die Alkyl-Struktureinheiten der vorgenannten Alkohole mit einer Alkoxy-Gruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder dergleichen substituiert sind. Zu den Metallalkoxiden gehören Alkalimetallalkoxide wie Natriumalkoxide, Kaliumalkoxide etc. und Erdalkalialkoxide wie Calciumalkoxide, Bariumalkoxide etc., die sich von solchen Alkoholen wie den vorgenannten ableiten.
In dem Fall, in dem die Schutzgruppe beispielsweise ein Rest einer organischen Carbonsäure ist und ein Substituent wie freies Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl oder eine Sulfo-Gruppe an dem der Carbonyl-Gruppe des Carboxyl-Restes benachbarten Kohlenstoff-Atom gebunden ist, ist es vorteilhaft, eine Vorbehandlung zur Verstärkung des Nachbargruppeneffekts eines solchen Substituenten durchzuführen, um die Reaktionsfähigkeit der Carbonylgruppe zu erhöhen, bevor die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt wird. Dies wird beispielsweise an dem Fall erläutert, in dem der Substituent an dem der Carbonyl-Gruppe benachbarten Kohlenstoff-Atom eine freie Amino-Gruppe ist. In einem solchen Falle kann die Schutzgruppe dadurch entfernt werden, daß zunächst die Amino-Gruppe in eine Thioureido-Gruppe überführt wird und danach die Deacylierung durchgeführt wird, oder aber durch Einsatz eines beliebigen anderen Verfahrens zur Spaltung einer Peptid-Bindung.
Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch und wird im Hinblick auf die spezielle Schutzgruppe und das spezielle Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe gewählt, wenn auch bevorzugt wird, die Reaktion unter milden Bedingungen durchzuführen, die sich etwa vom Kühlen bis zürn Erwärmen erstrecken.
Wenn bei den vorbeschriebenen Reaktionen R und/oder R eine Carboxyl-haltige Gruppe ist, kann ein an der Carboxy1-Gruppe gebildetes Derivat in die freie Carboxyl-Verbindung überführt werden, und die vorliegende Erfindung erstreckt sich naturgemäß auch auf derartige Fälle.
Die von der Schutzgruppe befreite Verbindung (I), die auf diese Weise erhalten wurde, kann in üblicher Weise wie oben beschrieben in ein gewünschtes Salz umgewandelt werden.
Die Verbindung (I), die eine Sulfo-Gruppe enthält, kann im allgemeinen mit einer Base unter Bildung eines Salzes reagieren. Auf diese Weise kann die Verbindung (I) als Salz erhalten werden, und das so hergestellte Salz kann weiter in die freie Form oder in ein anderes Salz überführt werden. Die in freier Form anfallende Verbindung (I) kann in eines ihrer Salze umgewandelt werden.
Die in Form eines Salzes vorliegende Verbindung (I) kann beispielsweise unter Verwendung einer Säure in die freie Form überführt werden. Als Säure wird vorteilhafterweise, je nach der Art des speziellen Salzes und anderen Bedingungen, eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder eine organische Säure'wie Ameisensäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet. Alternativ kann ein saures Ionenaustauschharz oder dergleichen verwendet werden. Als Lösungsmittel wird im
3U8Ö21
allgemeinen ein hydrophiles organisches Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Dioxan oder dergleichen, Wasser, oder ein gemischtes Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatür durchgeführt, aber sie kann auch unter Kühlen oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer hängt von der speziellen Säure, dem benutzten Lösungsmittel und der gewählten Reaktionstemperatur ab, und es wird allgemein bevorzugt, daß die Reaktion innerhalb kurzer Zeit zu vollständigem Umsatz führt. Die resultierende Verbindung (I) in freier Form kann in bekannter Weise wie im Vorstehenden beschrieben isoliert werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausgangs-Verbindung (II) kann beispielsweise nach einem der nachstehend angegebenem Verfahren oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden:
3:48021
Verfahren D-
H,nJ?_LcO,CH, ArCH^CO« ArCH=OCONH^
Cf
(F) OCH3
K2S2O, ArCH2OCONH^ pCOzCHa
HzN^ JpXO2CH3 Acylierung oder^
^ j Einführung einer
_^Ή Schutzgruppe
(W)
(Y)
Pd-C
GT
_NH
(W)
q λ ·'. ο η ο ι
Verfahren 2)
TT TT
S CO2CH3 NaBH,, ArCH2OCONH^
)CH3
OCH3
ArCH2OCONH.? 5^CH1OCOCH3
HH HH
ArCH2OCONH^ ^CH2QCOCH, H. H2N =
Pd-C
(M)
(H)
Acylierung
H H
i- t-CH2OCOCH3
Einführung einer Schutzgruppe
3143021
--63 -
Verfahren 3)
CHiNHNH2
(XlV) /
OCHj
Acylierung
oder
R1' ä § XOsCH OCH3
NaBlK
Einführung einer Schutzgruppe
-N
(XY)
CH*
OCH3
OCH3
? CHjüH CH3SO3C^? K^? ? CH2OSO2CH3 K»S»OB
-N
(XVl)
OCH3 a/Λ-OCHa
OCH3 N N-
R"? ?.CHaOSOaCH3 Nal R>'? ? CH2I 1 CH
(XflO
(XR)
N_N
CH3
(XX)
O ' ' Γ1 O O
ο ι -ι C- U Z I 73
Verfahren 4) H H
N3-
-Ar H2 H2N 1 Pd-C >
JSI
(XXI)
VAr ι ■ ^R1
-Y Acylierung odejr^
HJ^1
0'
Ν Η Einführung einer < Schutzgruppe 0
(XXII)
H (XXIH)
Verfahren 5)
j> CHiCH (OCH3) a
(XHf) / OCH3
Pd-C
-N
0 CH2-^VOCH3
(XXY) r
OCH3
Acylierung
Einführung einer Schutzgruppe
H H = _4 CH2CH (OCH3) ι K2S2Oe
(XXM)
OCH3
K"" ILcH1CH(OCHs)2 Aeon
TT TT
iVCH2CHO Jonea-O xidation
(Ι»Β)
II
(XXiTi)
K"? ? CHaCOaH CH2N2 R1:" ^CHvCO2CH3
(XBX)
(XXX)
314S021
ί Verfahren 6)
I ArOCH3CONH.= =...Ar
ArOCHzCONH^
(XlS (XBl)
Verfahren 7)
P CO2CH3
KiS2Os
R"
N-
(XXM)
ο " '. ο η ο 1
w , ^1- ν_/ U Z I
Verfahren 8)
(XYl)
(χπιν)
,H H NaI R1U
-N
(XXXY)
OCH., NaN3 R1Ol 'CCH2N3
Ji
(mvT) ο£
H H K1^k"
Pd -C
(IXXfll)
(/CH3 CHaCOC/
H H
(XXXVI)
R»f' f CHiNHCOCH3
., NH
(XXM)
3U3021
Verfahren 9)
O
?? CO2CH3
I
■Ν,
(XIV)
3, 4-cis-Form.
Ί-Ί-
2CH3
O J—N O
OCH
3 (XL)
3,4-trans-Form
H2NN__i-.-C02CH3 Acylierung oder R1^ .CO2CH3
ν /T-TV „„„ Einführung Λ ^— N
CH2-O-0CH3 einer Snhntz- °
OCH3
(XLI)
3,4-traiis-Form
Rx CO9CH-,
K2S2 0S ? V-f 2
Cf Fi
einer Schutzgruppe
3,4-trans.-Form
CH2-^J-OCH3
(XLII) 0GH3. 3,4-trans-Form
3 ·; 4S
021
Verfahren 10)
Ljf™2*
OCH-
(XXXV)
NaBH3CN
TiH H
» ^CH3
J-N __
v Ch2H^J-OCH3
OCHo
(XLIV) J
Verfahren 11)
(XLV)
iiH H
Rx . . CH9OH N Y *·
.ι— ν
N.
- OCH
(XVI) 0CH3
Λη
/J)-OCH3
OCH3
NH2NH2-H2O
I1H H
-. . CH2NH2
er
CH2
(XXXVII)
OCH3
3143021
Verfahren 12)
.Ar
Π
^CH
NH2
OCH-
(XLVII) (XLVm)
-Ar
:h3
1) Et3N
2)
CH2COCl
OCH3 (XLIX)
1)· CH3NHNH2 ArCH2OCONH^H H
2) ArCH2OCOCl
OCHr .Ar CH3
"OCH-:
(L)
(LI)
1J °3 _> ArCH2OCONH^H H^ Ce (NO3) 4 -2NH4NO3
2) Me2S
(LII)
"OCH-
ArCII2OCONH^j1 ^ 11
1) E0,Pd-C Rx H H
-N
0' (LIH)
2) Acylierung oder Einfüh- d rung einer Schutzgruppe (LIV)
021
Verfahren 13)
AfCH2OCONH . , -^CO2CH3
KoCO-
C H H P J
\		 CH2. -0-0CH3
(V) OCH3
ArCH' ^CO 2H D (COCl)2
2) EtOH
,OCONH
(LV)
OCH3
ArCH2OCONH H ψ CO2Et
1)
Cf
-N
2) H2,Pd-C
0CH
(LVI) OCH3
? ? .CO2Et Acylierung oder
(LVII)
Einführung einer .Schutzgruppe
-NH (LV Ul)
; -4 3 O 21
go
Verfahren 14)
H H ArCH2OCONH^ -^ CO2CH3
<J—NH
ArCH2OCONH
(VI)
H H
'NH (LIX) K0CO-:
(CH3J2NH
DCC
H H
ArCH20C0NH^_, CON (CH3) 2
-NH (LX)
1) H2,
H H
Acylierung oder Einführung einer Schutzgruppe ,CON (CH3)
-NH (LXI)
3142021
- 02 -
Verfahren 15)
,Ar.
OHC
CH2NH2
OCH-
(LXII) (LXm)
Ar
CH2 -p-CH3O
(LXIV)
1) Et3N
JINCH2COC1 0
H H „
O /-N
O
(LXV)
H2,Pd-C
OCH3
OCH-
(LXVI)
1) CH3NHNH2
.—>
2) ArCH2OCOCl
3) K2S2O8
4) H2, Pd-C
H H
1 -N
(LXVII)
Acylie- ι < H H
rung oder R1 ^
Einführung
einer Schutz- O H gruppe
(LXVm)
ο i 4 j O 2 1 m ,r — -
ti 		Λ * Γ: ; - J
Verfahren 16)
H H
ArCH9 OCONH ^ :		 ^CO2CH3 NH4OH - ι
-
(VI) ArCH2OCONH ί
H H
: = CONHo
1
1) H2,Pd-C R1' 0
(LXIX)
.CONH2
Acylierung oder >-Nw Einführung einer Ö H Schutzgruppe
(LXX)
Verfahren 17)
.. 1) LiN(isoPr)2 N3\ Il
2) CH3-OSO2N3 o
trans-Form (LXXI) · (LXXII)
1). Jones-Oxidation 3^ ,·>ν 2
2) CH2N2 .
trans -Form (LXXHI)
1) H2, Pd-C R1' .CH9CO9CH-
2i ^ Y^
' Acylierung oder }—Ng Einführung einer ° Schutzgruppe trans-Form
(LXXIV)
In den vorstehenden Formeln steht Ac für Acetyl, Et für Ethyl, Me für Methyl, iso-Pr für Isopropyl, Ar für Aryl,
1 '
R für eine acylxerte oder geschützte Amino-Gruppe,
DBU für 1,3-Diaza-bicyclo/5,4,07-7-undecen und DCC für Dxcyclohexylcarbodiimid.
Zu den in den vorbeschrieb'enen Verfahren 1) bis 17) eingesetzten Ausgangsmaterialien gehören beispielsweise cis-3-Amino-1-(2,4-dimethoxybenzyl) -^-oxoazetidin-^-carbonsäure-methylester (IV), der in J.Am.Chem. Soc. 9_9_, 2352 (1977) beschrieben wurde; cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-' phthalimido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-methylester (XIV), der in der JP-OS 136694/1976 beschrieben wurde; cis-3-Azido-4-phenyl-2-oxoazetidin (XXI), das in J.Org.Chem. 34, 1477 (1969) beschrieben wurde; cis-3-Azido-1-(2,4-dimethoxybenzyl) -4- (2 ,2-dimethoxyethyl) -2-oxoazetidin (XXIV), das in J.Am.Chem.Soc. 101, 473 0 (1979) beschrieben wurde; cis-1 - (3 , 4-Dimethoxybenzyl) -S-phenoxyacetamido^-phenyl-2-oxoazetidin (XXXI), das in Synthesis 1979, 543 beschrieben wurde; sowie 2,2-Dimethyl-1-aza-S-oxabicyclo/?,2,0/-octan-8-on (LXXI), das in J.Am.Chem.Soc. 100, 313 (1978) beschrieben wurde. Die Ausgangsmaterialien sind jedoch nicht auf diese beispielhaft genannten Stoffe beschränkt, und jede Verbindung, die den Zweck der vorliegenden Erfindung erfüllt, kann als Ausgangsmaterial verwendet werden. Beispiele für diese Ausgangsmaterialien werden in den
25 nachfolgenden Bezugsbeispielen angegeben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die im folgenden angegebenen Beispiele und Bezugsbeispiele hinsichtlich weiterer Einzelheiten erläutert. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß diese Beispiele nur der Erläuterung der Erfindung dienen sollen7 daß die vorliegende Erfindung jedoch nicht auf die durch die Beispiele beschriebenen Fälle begrenzt wird. Dementsprechend lassen der Erfindungsgedanke und der Umfang der Erfindung weitreichende Variationen zu.
In den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen wurde die Elution bei der Säulen-Chromatographie aufgrund der Überwachung des Vorgangs mit Hilfe der TLC (Dünnschicht-Chromatographie) durchgeführt. Für die TLC wurden vorbeschichtete TLC-Platten 6OF25.-Merck, für die Entwicklung das gleiche Lösungsmittel wie das für die Elution bei der Säulenchromatographie verwendete Elutionsmittel" sowie ein UV-Detektor verwendet. Die die .gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen, die durch einen rot-purpurfarbenen Fleck nach Behandlung mit Ninhydrin, Besprühen mit 48-proz. HBr und anschließendem Erhitzen zur Hydrolyse identifiziert wurden, wurden gesammelt.
In denjenigen Fällen, in denen zwei Arten Lösungsmittel für die. Entwicklung verwendet "wurden, wird das erstgenannte Lösungsmittel zur Elution und Entfernung von Nebenprodukten von der Säule benutzt, und das als zweites erwähnte Lösungsmittel wird zur Elution der gesuchten Verbindung eingesetzt, sofern nicht hiervon abweichende Einzelangaben gemacht werden. Falls nicht anders angegeben wird die Trocknung einer Verbindung über wasserfreiem Natriumsulfat durchgeführt. Für die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung der Harze "Amberlite" oder "Sephadex" werden als Elutionsmittel, sofern nicht in den Beispielen und Bezugsbeispielen im einzelnen
^, rs ^, st "„»" -
-J U Z I
beschrieben, zunächst Wasser und danach wäßriges Ethanol mit allmählich zunehmender Konzentration verwendet.
Das als "AmberIite" bezeichnete Harz ist ein von der Röhm & Haas Co., U.S.A., hergestelltes Produkt. "Dowex" ist ein Produkt der Dow Chemical Co., und "Sephadex" ist ein Produkt der Pharmacia Pine Chemicals. Sämtliche Temperaturangaben sind unkorrigiert, und die Prozentangaben beziehen sich in allen Fällen mit Ausnahme der die Lösungsmittel betreffenden Angaben auf das Gewicht.Bei den Lösungsmitteln beziehen sich die Angaben auf das Volumen.
Die mitgeteilten NMR-Spektren wurden mit den Varian-Geräten EM 390 (90 MHz) oder T60 (60 MHz) unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer oder äußerer Standard gemessen. Sämtliche «T-Werte sind in ppm angegeben. Das Symbol s steht für ein Singulett, d für ein Dublett, q für ein Quartett, ABq für ein Quartett des Typs AB, t für ein Triplett, dd für ein doppeltes Dublett, m für ein Multiplett, sh für eine Schulter, br für breit und J für eine Kopplungskonstante.
Die in den Beispielen und Bezugsbeispielen benutzten Symbole und weiteren Abkürzungen haben jeweils die folgenden Bedeutungen:
mg
ml Z.
Zers.
ppm mmol
Hz ph Me Et ca. 0C · max NMR IR DMSO
Milligramm
Gramm
Milliliter
Liter
Zersetzung
Teile pro 1 Million Teile (parts per million)
Millimol
Molar (Konzentration)
Hertz
Phenyl
Methyl
Ethyl
circa
Grad Celsius
maximal
Kernmagnetische Resonanzabsorption
Infrarotabsorption
Dimethylsulfoxid
Schweres Wasser
Experimentelle Prüfung
Die nachstehenden tabellarischen Angaben betreffen die minimale Hemmkonzentration (MIC) einiger typischer Verbindungen (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, die in den Arbeitsbeispielen erhalten wurden.
Methode:
Die minimalen Hemmkonzentrationen der untersuchten Verbindungen werden nach der Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Danach werden jeweils 1,0 ml einer wäßrigen Lösung, hergestellt durch Verdünnungsreihen der untersuchten Verbindungen, in eine Test-Petrischale gegossen. Anschließend werden 9,0 ml Trypticase-Soja-Agar dazu gegossen, und die Flüssigkeiten werden gemischt. Auf die Misch-Agar-Platte wird eine Schleifenfüllung einer Bakterien-Suspension
(ca. 10 CFU/ml) des betreffenden Test-Organismus aufgestrichen. Nach Inkubation über Nacht bei 370C wird die jeweils niedrigste Konzentration der Verbindungen, die dem Augenschein nach eine vollständige Hemmung des· Wachstums des Test-Mikroorganismus bewirkt,
20 als die minimale Hemmkonzentration bewertet.
Test-Mikroorganismen:
(1) Enterobacter cloacae IFO 12937
(2) Klcbsiella pneumoniae TN 1711
3143021
Ergebnis:
Cμg/Inl)
Verbindung MUc roorganismus (2)
Beispiel Nr. 65 (D 0.2
Beispiel Nr. 68 6.25 0.78
Beispiel Nr. 72 3 .13 - -
Beispiel Nr.133 1.56 0.39
Beispiel Nr.136 1.56 1.56
Beispiel Nr.138 - 6.25
Beispiel Nr.144 - 3.13
Beispiel Nr.147 6.25 0.39
Beispiel Nr.158 3.13 6.25
3.13
ο 1 '. ηη 9 1
ν^· , -ί VJ U Z I
-XJ-
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 201,9 mg cis-3/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)^-methoxyiminoacetamldoy-^-oxoazetidin^- carbonsäuremethylester (syn-Isomer) in 3,5 ml N,N-Dimethylformamid werden 159,2 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydridkomplexes gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Danach werden zusätzliche 80 mg des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes zugegeben und das Rühren für weitere 2 Tage fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch werden 50 ml Äther gegeben, was zu einer Verfestigung der unlöslichen Anteile führt. Die überstehen-. de Ätherschicht wird dekantiert und weiterer Äther wird zugefügt, um die unlöslichen Anteile zu waschen. Die Ätherschicht wird erneut dekantiert und die zurückblei-
15 benden unlöslichen Feststoffe in 5 ml Wasser gelöst.
Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat wird durch eine Säule von Dowex 5o W-Harz (Na-Form) gegeben. Das aus der Säule Ausfließende wird lyophilisiert und das Lyophilisat in einer minimalen Menge Wasser gelöst, dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II-Harz gereinigt und erneut lyophilisiert, wobei das Natrium-cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
25 IR v^^cm x: 3400, 3225, 1780, 1735, 1670, 1055.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.6 (s,-COOCH3) , 3.84(s, =N-OCH2 4.29(s,Cl-CH2-), 4.45(d,J=6Hz,C4-H),
5.38(d.d, J=G,811z,C3-U) , 7.23(s,
/ O
II/ I
30
-Vt-
Beispiel 2
Unter Eiskühlen und Rühren werden 23,85 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zu 2 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 85 mg Natrium-cis-3-,/2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer). enthält. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 40 Min. fortgesetzt und eine weitere Menge von 7 mg Natriummonomethyldithiocarbamat wird zugegeben. Das Rühren wird für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das R^ktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht, wird durch.Säulenchromatorgraphie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3- (J- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird. .
3350, 1775, 1055.
NMR(S^-DMSO, ppm): 3.61(3,-COOCH3), 3.81(s,=N-C
4.45 (d,J=6Hz,C4-H), 5.35 (d.d, J=6 ,.8Hz,
υ ~> MT-T
C -H), 6.56(s, ηρ, 7.1 (br.s,-NH2), 9.33(d,J=8IIz,
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 418 mg cis-4-Acetoximethyl-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-2- oxoazetidin (syn-Isomer) in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 318 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Eine wertere Menge von 159 mg des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes wird zugegeben und das Rühren für weitere 48 Stunden fortgesetzt, worauf eine zweite Menge von 159 mg des komplexes zugegeben und das Rühren für weitere 70 Stunden fortgesetzt wird. Dann wird Äther zum Reaktionsgemisch gegeben, wodurch sich die unlöslichen An-
3021
3*
teile verfestigen. Der Äther wird dekantiert und weiterer Äther wird zum Waschen der unlöslichen Anteile zugegeben, die dann durch Filtration gesammelt werden. Die erhaltenen Kristalle werden in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Ausfließenden wird in 5 ml Wasser gelöst, anschließend durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-4-Acetoxy-0 methyl-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IRV^cm"1: 3400, 3250, 1760, 1665, 1045. NMR X-DMSO, ppm): 1. 95 (s ,-OCOCH3)., 3 . 83 (s f-N-OCH3) , . 3.8-4,4(m,C,-H & -CHOCO), 4.3(s,)
15 4 /
5.15(d.d,J=4.5,8Hz,C3-H), 7.3(s,S> 93(d8NHn
Beispiel 4
Unter Eiskühlen und Rühren werden 41 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zu 4 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 150 mg Natrium-cis-acetoxymethyl-S-/^-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)^-methoxyiminoacetamido?-^- oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) enthält. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und eine weitere (. Menge von 10 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben. Das Rühren wird für weitere 30 Minuten fortgesetzt und die Reaktionsmischung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen und die wässrige Lösung wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-4acetoxymethyl-3-/2- (2-amino-4-thiazolyl) -^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
Si
IR v'maicm1: 3425' 3300' 1760' 1660' 1050·
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.94(s,-OCOCH3), 3.78(s^=N-OCH3),
3.9-4.4(m,C4-H & -CH2OCO), 5.15 (d.d,
J=4.5,8Hz,C -H), 6.66(s,\H), 7.1(br.s,
-NfL *^- -NH2), 9.2 (d, J=SHz, JL
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 150 mg cis-S-Benzyloxicarboxamido^- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-2-oxoazetidin in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 137 mg eines Pyridin-S.chwefelin säureanhydrid-Komplexes gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Eine weitere Menge von 70 mg des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes wird zugegeben und das Rühren für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Dann wird Äther zum Reaktionsgemisch gegeben, -c worauf die unlöslichen Anteile sich verfestigen. Der
Äther wird dekantiert und weiterer Äther wird zum Waschen der unlöslichen Anteile zugegeben, die dann durch Filtration gesammelt werden. Die erhaltenen Kristalle werden in 15 ml Wasser gelöst und filtriert, das Filtrat wird 2Q durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) geleitet. Das aus der Säule Fließende wird lyophilisiert und das Lyophilisat in 5 ml Wasser gelöst, durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-benzyloxicarboxamido-4-(1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten wird.
IR VmaxCIT1 : 3300' 1775' 1690' 1055·
NMiUd6-DMSO, ppm): 8 . 87 (s ,-NCH3) , 3 . 8-4 .3 (m, C4-H &
CH2S-), 4.96(d.d,J=5,10Hz,C3-H), 5.1
(s,-CH2O-), 7.35(s,-C5H5), 8.16 Cd,J=
10Ηζ,-ΝΠ).
j 2 I
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 202 mg cis-3-/2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (anti-Isomer) in 3,5 ml . Ν,Ν-Dimethylformamid werden 159 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Eine weitere Menge von 80 mg des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes wird zugegeben und das Rühren wird einen weiteren Tag fortgesetzt.
Danach werden 50 ml Äther zugefügt, was die Bildung von sirupartigen, unlöslichen Anteilen verursacht. Die überstehende Ätherschicht wird dekantiert und weiterer Äther zugegeben, um die unlöslichen Anteile zu waschen. Die Ätherschicht wird erneut dekantiert und die zurückbleibenden sirupartigen unlöslichen Anteile in 6 ml Wasser gelöst. Nach Filtration wird das Filtrat durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (NaForm) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Fließenden wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst, dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoTM-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-1-sulfonat (anti-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm"1: 1760, 1670, 1040. max
25 NMR(d6-DMSO, ppm): 3.69(s,-COOCH3), 3.98(s,NOCH3),
4 .35 (s,Cl-CH2-) , 4 .49 (d,J=RHz,C4-H) ,
5.41(d.d,J=6,9Hz,C-,.-II) , 7.99(s, V*),
NH _? 9.14(d,J=8Hz, J]) .
0-'N
Beispiel 7
-.„ Unter Eiskühlen und Rühren werden 21 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zu 2 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 85 mg Natrium-cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (anti-Isomer) enthält. Die Mischung wird bei
021
Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und weitere 7 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch gefiltert und das Filtrat mit Äther gewaschen wird. Die wässrige Schicht wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (anti-Isomer) erhalten wird.
10 IR \)KBrcm 1I 1760, 1050.
max
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.68(s,-COOCH3), 3,92(s,=NOCH3), 4.46(d,J=6Hz,C4-H), 5.36(d.d,J=6,8Hz,
C-.-H) , 7.03 (br.S1-NH0.) , 7.38(S7V).
J NH-—, ^ -^v
9.04(d,.J=8Hz, I 1) . > N
I ) > N
15 Beispiel 8
Zu einer Lösung von 112 mg cis-3-Phenylacetamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethy!ester in 3,5 ml N,N-Dimethylformamid werden 159 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 „_ Tage gerührt. Weitere 80 mg" des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes werden zugegeben und das Rühren wird 1 weiteren Tag fortgesetzt. Danach werden 50 ml Äther zum Reaktionsgemisch gegeben, was die Bildung einer sirupartigen Ausfällung verursacht. Der Äther wird dekantiert „c und weiterer Äther wird zugegeben, um die sirupartige
Ausfällung zu waschen. Der Äther wird erneut dekantiert und die sirupartige Ausfällung in 5 ml Wasser gelöst. Nach Filtration der Lösung wird das Filtrat durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophili- _0 sat des aus der Säule Ausfließenden wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst und dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis^-methoxycarbonyl-S-phenylacetamido^- oxpazetidin-1-sulfonat erhalten wird.
J Z
SS
TD KBr -1
IR ν cm
max
1770, 1740, 1650, 1255, 1055. NMR(d6-DMSO, ppm)
6Hz
3.46(CH2CO & OCH3), 4.39 (d,J=
5.25(d.d,J=6,8Hz), 7.24(s,
C6H5), 8.82(d,CONH).
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 30 mg cis-4-Acetamidomethyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin in 0,7 ml N,N-Dimethylacetamid we'rden 52 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 69 Stunden gerührt. Danach werden 35 ml Äther zum Reaktionsgemisch gegeben, was zur Bildung einer sirupartigen Ausfällung führt. Der Äther wird dekantiert und weiterer Äther wird zum Waschen der Ausfällung zugegeben. Der Äther wird erneut dekantiert und die zurückbleibende sirupartige Ausfällung wird in 1 ml Wasser gelöst. Nach Filtrieren der Lösung wird das Filtrat durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Fließenden wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst, dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-4-acetamidomethyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten wird.
3400(br), 1760, 1640, 1515, 1255, 1050. : 1.91(S,COCH3), 3.52(d,J=6Hz,CH2N),
T„ KDr -1
IR ν cm :
max
NMR(D2O, ppm)
3.6 8(s,CH2CO), 4.37(d.d,J=5.5,6Hz, C4-H), 5.19<d,J=5.5Hz,C3-H), 7.38(m, C6H5).
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 250 mg cis-3-/2- (-2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Form) in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 190,4 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden
ο . ;■ yj U Z I -- ■ "* ■"
se
-Vl-
gerührt. Zur Mischung werden weitere 95 mg des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes gegeben, worauf weitere 24 Stunden gerührt wird. Durch Zugabe vom 20 ml Äther zum Gemisch verfestigen sich die unlöslichen Anteile. Die überstehende Ätherschicht wird verworfen. Zum Rückstand werden 20 ml frischer Äther gegeben, um den Feststoff zu waschen. Diese Prozedur wird wiederholt und die Ätherschicht verworfen und die unlöslichen festen Anteile in 20 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 1n 12 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Harz wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wird in 20 ml Wasser gelöst, worauf durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt wird. Das so gereinigte Produkt wird lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-^2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido7 ^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
3600-3200, 1790-1750, 1700-1670, 1055.
IRvW
NMR(Sg-DMSO, ppm): 1.23 (3H,t,J=6Hz,CH2CH^), 3.62 3Hf s",COOCH3) , 4 .12 (2H,q,J= 4.34 C2H,s,ClCH2) , 4 .49 (lHf d, J=6Hz, C4-H), 5.43(IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.29 (IHs, s, ^), 9.40(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.92(lH,br.s,ClCH2CONH).
Elementaranalyse : C14H1
berechnet: 30 .25 3 .45 12 .60
gefunden: 30 .01 3 .46 12 .46
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 110 mg Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) ^-äthoxyiminoacetamidQ/^-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) in 8 ml Wasser werden unter Eiskühlen 30 mg Natriummonomethyldithiocarbamat gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, worauf weitere 10 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Nachdem die Mischung eine weitere Stunde gerührt worden ist, wird das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-,/2-(2-amino-4-thiazolyl) ^-äthoxyiminoacetamidoy^-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm~1: 3500-3300, 1790-1750, 1680, 1625, 1055. max '
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.21 (3H,t,J=7Hz ,CH2CH3) , 3.61(311, s,COOCH3), 4.07(2H,q,J=7Hz~7CH2CH3) , 4.47 (IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.39(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 6.56 (IH,s, SyH) , 7.15(2H,br.s,
NII-), 9.30(IH,d,J=9Hz,C3-NH) . Elementaranalyse:
berechnet: 3 0.06 gefunden: 30.33
C12 H14i NaO8 S2-2H2O
H (%) N (%)
3 .78 14 .61
3 .53 14 .76
Beispiel 12
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(npropoxyimino)acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer).
; ^C021
IR V^1CiIi"1: 3250, 2970, 1780, 1750, 1680, 1055. max
NMR(dg-DMSO, ppm): 0 . 89 (3H,t,J=7Hz ,CH2CH2CH3)-, 1. (2H,sextet,J=7Hz,CH2CH2CH3),~ΤΓ60(3Η, s,COOCH3), 4.01(2H,t7J^7Hz,CH2CH2CH3), " 4.32(2Η,S,ClCH2), 4.48(lH,d7J^6Hz,C4-H),
5.43(IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.25(IH,S, V^) r 9.4(1H,S,J=9HZ,C3-NH) , 12.9·(1Η, br.S,ClCH3CONH).
Elementaranalyse: C15H17ClN5NaO9S2 1 10
berechnet: 33 .18 3 .34 12 .90
gefunden: 33 .19 3 .51 12 .93
Beispiel 13
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(n-propoxyimino) ■ acetamido7-4-methoxycarbonyl·-2-oxoazetidin-1-sul·fonat
(syn-Isomer).
KBr —1
IRVmaxCm : 3425' 1780' 1750' 1680, 1620, 1055. NMR (d6-DMSO, ppm) : 0 . 88 (3H,t, J=7Hz , CH2 CH2CH3)-, 1-62(2H,sextet,J=7Hz,CH2CH2CH3T, 3.61
(3H,s,COOCH3), 3.9 8(2H,t7J^7Hz,CH2CH2CH3), 4.4 8 (lH,.d,J=6Hz,C4-H), 5.4(lH,d7d7 J=6, 9Hz,C3-H), 6.52 (IH,s, \H), 7.14(2H, br. s ,NH2), 9.31(lH,d,J=9Hz,C -NH) .'
25 Elementaranalyse: Cl3Hl6N5NaO8S2"2H2O
berechnet: 31. 64 4. 09 14 .19
gefunden: 31. 70 3. 81 14 .43
Beispiel 14 '
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-/2- (2-chloracetainidc—4-thiazolyl) -2-isopropoxyiminoacetamido/^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-isulfonat (syn-Isomer)
21 ■-■ : 33
IR vKBrcm 1Z 3600-3300, 1780-1750, 1700-1670, 1055. max '
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.23[6H,d,J=6Hz,CH(CH3)2], 3.62 (3H,s,COOCH3), 4.31[IH,m,CHXCH3)2],
4.33(2H,s,ClCH2) , 4.50 (lH,d,J=6Hz, C4-H), 5.45 (IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.24 (IH, s, V) , 9.32 (IH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12.90(IH,br.s,ClCH2CONH).
2·2Η2Ο
Elementaranalyse C( - C15 H17ClN5 NaO 9S
31. %) H( ο ) N( %)
berechnet: 31. 61 3. 71 12. 29
gefunden: 58 3. 65 12. 28
Beispiel 15
Auf die gleiche Weise'wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-/2-(2-aminc—4-thia.zolyl) -2-isopropoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer).
IR V15^CJi"1: 3600-3200, 1780-1750, 1680, 1620, 1055. max
NMR (d -UMSO, ppm): 1. 20 [611 ,d,J=6Hz ,CIl (CII3) 2 ], 3.62
(3H,s,COOCH^) , 4.27 [IH, septetTciI (CH3) 2] , 4.47(lH,d,J-6Hz,C4-H), 5.41(lH,d.d, J=6,9HZ,C3-H), 6.53(lH,s,SYH), 7.12
(2H,br Beispiel 16 .s ,K [H2) , 9.18 (IH ,d,J
Elementaranalyse: C13 H16N[ 5Na08 V 2H2O
berechnet: 31.64 4 .09 14 .19
31. 92 3 .85 14 .37
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(nbutoxyimino)acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer).
2 : 4 O C 21 :-.:'T'
iOO
FCRv* 1
IR ν cm : 2960, 1780, 1750, 1680, 1055. max ι ι ι ι
NMR(d6-DMSO, ppm): 0.89(3H,t,J=6Hz,CH2CH2C l.l-1.8(4H,m,CH2CH2CH2CH3) , 3
S,COOCH3) , 4.04 (2HTtT^=GHz,CII2CH2CH2 4.30(2Η,S,ClCH2), 4.49(IH,d7J^6Hz, C4-H), 5.42(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.20 (IH^
Elementaranalyse:
(IH,S, ^) , 9.37 (IH, d,J=9Hz, C3-NH) .
berechnet: 32 .91 3. 97 11. 99
gefunden: 32 .58 3. 80 11. 83
Beispiel 17
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-/[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (n-butoxyimino) ■ acetamidg/^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm"1: 3450-3350, 1790-1750, 1680, 1620, 1050. max
max
NMR(dg-ÜMSO, ppm): 0 . 89 (311, t,J=6IIz ,CII2CH2CH2CH3) ,
1.1-1.8 (4H,m,CH2CH2CH2CH3) , 3.6ΪΤ3Η, S,COOCH3)/ 4.01(2H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CI 4.47(lH,d,J=6Hz,C.-H) , 5 . 39"[Th",d. d, J= - 4 R η
6,9Hz,C3-II) , 6.54(111,s,^ ) , 7.13(2H,
br.s,NH2), 9.3(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C(%)
33.13
33.01		 C14 H18N5 NaO8 ,S2 -2H2O
berechnet:
gefunden:		 H
4
4		 .37
.10		 N
13
13		 .80
.85
Beispiel 18
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1 -sülfonat (syn-Isomer)
-02-
IR V118V1: 3550-3250, 1780, 1750, 1680, 1055. NMR(Sg-DMSO, ppm): 3.52 (3H,s,COOCH3) , 4.33(2H,s,
ClCH2), 4.51(lHfd,J=6Hz,C4-H), 5.16(2H, s,PhCH2), 5.49(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), · 7.27ΤΪΗ,3Λ:Η) , 7.38(5H,s,Ph-), 9.59 (IH,d,J=9Hz,C3-NH),12.9(lH,br.s,
38.03 CONH). 19 N5Na o9s
ClCH2 38.07 27 11 .67
Elementaranalyse: · 3. 11 .72
berechnet: 3.
gefunden:
Beispiel 19
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3~/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat 15 (syn-Isomer)
IR vKBrcm~1: 3450-3325, 1780, 1750, 1675, 1620, 1055.
ITLcI. iv
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.54 (3H,s ,COOCH3) , 4.49(lH,d,
J=6Hz,C4-H), 5.12 (2H,s,PhCH2) , 5.42(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.57(1H7s,SVH),
2o 7.16(2H,br.s,NH2), 7.37(5H,s,Ph-), 9.48
(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: Ci7Hl6N5NaO8S2 ' 2II2° C (%) H (°o) N (%)
berechnet: 37.70 3.72 12.93 gefunden: 37.26 3.37 12.93
Beispiel 20
25 Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten:
Natrium-cis-3-/2-(5-chloro-2-chloroacetamido-4-thiazolyl) · 2-methoxyiminoacet·amido7-4-methoxycarbonyl-·2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
401
IR v^cm"1: 1790, 1740, 1680, 1550, 1060'.
max
NMR(d,-DMSOr ppm): 3.63(3H,s,COOCH3), 3.89(3H7s,
NOCH3), 4.37 (2H1-S,ClCH2) , 4.46 (IH,d,
J=6Hz,C4-H), 5.40(lH,d.d,J=6,9Hz, C3~H)' 9.48(IH,d,J=9Hz,C3-NH), 13.1 (IH,br. s,ClCH2CONH.) .
Elementaranalyse: Ci3H12C12N5°9S2Na'2H2O
berechnet: 27 .09 · 2 .80
gefuAden: 27 .42 2 .80
Beispiel 21
12.15
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11.wurde erhalten:
Natrium-cis-3-^2-(2-amino-5-chloro-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetaInido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR v^cm"1: 3400, 1780, 1750, 1680, 1620, 1540, 1060.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.64(3H,s,COOCH3), 3.83(3Hrsf NOCH3), 4.44(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.36(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.30(2H,s,NH2), 9.32 (IH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementaranalyse: C11H1
berechnet: 26 .43 3 .02 14 .01
gefunden: 26 .11 3 .15 14 .13
Beispiel 22
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(n-butoxycarbonyl)-2-oxoazetidin-isulfonat (syn-Isomer)
40%
IR V1^01Cm"1: 3250, 1780, 1740, 1680, 1060. max iti
NMR(d6-DMSO, ppm) : 0 . 73-1. 73 (7H,m, CH2CH2CU
3.86 (3H, s, NOCH3 ), 4.4 3(2h7"s,C1CHJ) 4.46(IH,d,J=SHz,C4-H), 5.4 0(lH,d.d,
J=5,9Hz,C3-H) , 7.30(111,S,3]^), 9.41 (IH,d,J=9Hz,C3-NH), 11.93(IH,br.s,
33.95 CONH) • ■ ClN5NaO 9S2.H2O
ClCH 33.79 C16
H		 12. 37
Elementaranalyse: : 3 .74 12. 39
berechnet: 3 .79
gefunden:
Beispiel 23
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-S-/^-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidg/-4-(n-butoxycarbonyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
H."1: 3450, 3320, 1790, 1750, 1670, 1050.
NMR(dg-DMSO, ppm): 0.7-1.76(7H,m,
3.80(3H,s,NOCH3), 4.00(2H,t, 4.43(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.33(lH7d.d,
J=5, 9Hz,C3-H), 6.56(lH,s,y), 7.13(2H, br.s,NH2), 9.41(lHfd,J=9Hz,C3-NH). Elementaranalyse: ci4 Hi8N5NaO8S2'H2°
berechnet: 34 .35 4 .11 14.30
gefunden: 34 .51 4 .07 14.42
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 180 mg trans-3-/2-(2-Chloracetamido-
4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/2-oxoazetidin-4-carbon-30 ~
säuremethylester (syn-Isomer) in 1,8 ml N,N-Dimethylformamid werden 142 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. 2 Tage später und 4 Tage später werden jeweils 142 mg eines Pyridin-Schwef elsäureanhydrid-Komplexes zugegeben und die Mischung 7 Tage insgesamt gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 50 ml
Äther gegeben. Die Ätherschicht wird durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird.3 mal durchgeführt. Die erhaltene sirupartige, in Äther unlösliche Substanz wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Lösung wird durch -Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Ausfließenden wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst, dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-trans-3-^2- (2"-chloracetamido-4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin- 1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm : 1780, 1670, 1550.
NMR(VDMSO, ppm): 3 .7 (3H, s ,COOCH3) , 3 . 9 (3H, s ,NOCH3) ,
4.1(IH,d,J=2Hz,C4-H), 4.35(2H,s,ClCH2), 4.8(lH,d.d,J=2,9Hz,C3-H), 7.4(IH,s,
SyH) ,. 9.6(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 320 mg cis-3-/2-(2-Chloracetamido- ~0 4-thiazolyl)acetamido7~2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 282,3 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben, und die· Mischung wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Weitere 141 mg des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Koinplexes ,. werden zugegeben und das Rühren für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Danach werden 30 ml Äther zugegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Die erhaltene sirupartige, in Äther unlösliche Substanz wird in 10 ml Wasser gelöst, die unlöslichen Anteile durch Filtrieren entfernt und das Filtrat durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) geleitet. Das aus der Säule Ausfließende wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 ml konzentriert und durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-
; 48021
oxoazetidin-1-sulfonat erhalten wird.
IR vKBrcin~1: 3600-3200, 1790-1760, 1680, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3 .26 (2H, s ,\Ch2) , 3 . 56 (3H, S ,
COOCH3), 4.32(2H,STcTCH2), 4.43(IH,d, 5. J=6Hz,C4-H), 5.29(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 6.92(1H7S,^), 8.70(lH,d,J= 9Hz,C^-NH) , 12.56 TlH,br.3,ClCH2CONH).
Elementaranalyse: : ci2H12C1N4NaO8S2>H2° 10
berechnet: 29 .97 , 2 .93 11. 65
gefunden: 30 .13 3 .29 12. 02
Beispiel 26
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-S-/^-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat.
IR V^1CHi1: 3330, 1790-1750, 1680, 1625, 1060.
"ΓΠ3.Χ
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.32(2H,s,CH3), 3.59 (3H,S,
COOCH3)', 4.42(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.29 lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6 .28 (IH, s , 5^) 7.20 (2H,br.s,NH2) , 8 . 59 (IH,d, J=9Hz\
C -NH) φ C10 H11N4 NaO7 S2 ·
C3 29 H (%) N (%)
Elementaranalyse: 29 (%) 3 .24 13 .85
.70 3 .49 13 .53
berechnet: .98
gefunden:
Beispiel 27
Zu einer Lösung von 169 mg der ß-Form von
(n-Butyl)-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido7-2-phenylacetamido/ -^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester (Bezugsbeispiel 39) in 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 114 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. 10 Tage später und dann einen weiteren Tag später werden jeweils 57 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes zugegeben
/ ΟΠΟ 1 ~ϊ ο \j L 1
und die Mischung insgesamt 12 Tage gerührt. Zu der Mischung werden dann 20 ml Äther gegeben. Die Ätherschicht wird durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt.Die zurückbleibenden unlöslichen An-
. 5 teile werden in 25 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wird Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Harz wird durch Filtern entfernt und das Filtrat lyophilisiert ,wobei ein Pulver erhalten wird, das in einer kleinen Menge Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf lyophilisiert wird, wobei Natrium-cis-3-\ D-2- j\~ (η-Butyl) ^,S-dioxo-i-piperazincarboxamido/^-rphenylacetamido j ^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-i -sulfonat
I5 (ß-Form)· erhalten wird.
IR V01Oi'1: 3410, 1775, 1720, 1685, 1290, 1055. max
NMR(d.-DMS0, ppm): 3 .09 (3H, S ,COOCH,) ,. 4.37(111,d,
D J
J=6HzrC4-H), 5.20(lH,d.-d,J=6,9Hz·, C,-H), 5.54(lH,d,J=7.5Hz,PhCH).
20 Elementaranalyse: C22H26N5NaO10S"2H2°
berechnet: 43.21 4.94- 11.45 gefunden: 43.10 5.08 11.41 [a]^2°= -12.9° (c=0.155, H2O) . ^_^ _____
Die entsprechende Verbindung in «£-Form wurde auf die gleiche Weise wie oben erhalten.
IR V1^13W1: 3450, 1780, 1720, 1680, 1270, 1055. max
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.60(3H,s,COOCH3), 4.47(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.13(lH,d.d,J=6r9Hz,
30 C3~H) ' 5-4
Elementaranalyse: C22H26N5NaO10S"2H2°
berechnet: 43·21 4'94 Χ1·45
en:
= -43.7° (c=0.135,
gefunden: 43·66 4·85 Χ1·54 220
1 -^ 8 0 21
40i
Beispiel 28
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurden die ß- und c/-Formen von Natrium-cis-3- \ D-2-^4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido7-2-(2-thieny1)acetamido j 4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten.
Beta form
x„ KBr -1
IR ν cm :
max
3300, 1775, 1710, 1675, 1520, 1370, 1185.
NMR(dfi-DMSO, ppm): 3 . 26 (3H, s ,COOCII3) , 4.40 (IH, d, J=6Hz,C4-H), 5.31(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-II) ,5.82 (lH,d,J=7.5
Elementaranalyse: ; C20H24N5NaO10S2^H2O
berechnet: 38.89 4.56 11.34 gefunden: 38.50 4.56 11.30 Alpha form
IR v^^cm χ: 3300, 1780, 1720, 1680, 1520, 1370,
ItI 3.X
1185.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.61(3H,s,COOCH3), 4.46(IH,d, 7Q J=6Hz,C.-H), 5.17(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 5 .7 3 (IH, d, J=7 • 5
Elementaranalyse: C20 H24N5 NaO10 !2
berechnet: 40.06 4 .37 11, 68
gefunden: 39.64 4 .53 11. 54
Beispiel 29
Zu einer Lösung von 261 mg der ß-Form von eis-3- £d-2-/4-(n-Octyl)-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido7-2-(2-thienyl)-acetamidoj -2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (Bezugsbeispiel 39) in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 155 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 20 ml Äther gegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wurde 3 mal durchgeführt. Die Äther-unlöslichen Feststoffe werden in 50 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wird
Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wird in einer kleinen Menge Wasser 5 gelöst, die Lösung wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3- 1d-2-/4-(n-octyl)-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido/-2-(2-thienyl) acetamido"J -^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-1-sulfonat (ß-Form) erhalten wird.
IR V^1Cm"1: 3400, 1760, 1670. max
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.62(3H,s,COOCH3), 4.48(IH,d,
J=6Hz,C4-H), 5.7 Elementaranalyse: : C24n32N5NaOi0S2"2H2°
C)
berechnet: .
42.79 5.39 10.40 gefunden: 42.98 5.64 10.64
Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben wurde die ent sprechende «(-Form erhalten.
IR V^1Cm"1: 3400, 1765, 1675. max
max
NMR(d.-DMSO, ppm): 3.22(3H,S,COOCH.), 4.42(lH,d, τη b °
J=6Hz,C4-H), 5.35(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 5.88 (IH, s, UpV0n) ■ Elementaranalyse: · C 24H32N5NaO10V2H2°
berechnet: 42·79 5·39 10-40 gefunden: 42·64 5'51 10'62
Beispiel 30
Zu einer Lösung von 330 mg der ß-Form von trans-3- -[ό-2-/4-(n-octyl)^^-dioxo-i-piperazincarboxamido?^-(2-thienyl)-acetamido r ^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester (Bezugsbeispiel 39) in 2 ml N,N-DimethyIformamid werden 196 mg eines Pyridin-Schwefelsäu'reanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Am 3. und am 4. Tag werden jeweils 98 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes zum Reaktionsgemisch gegeben, das insgesamt 4 Tage gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch werden 20 ml Äther gegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Zur erhaltenen gummiartigen, in Äther unlöslichen Substanz werden 15 ml Wasser und 15 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat lyophilisiert, wobei ein pulverartiges Produkt erhalten wird, das in einer kleinen Menge Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-trans-3- *£D-2-/4-(n-octyl)-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamidg7-2-(2-thienyl)-acetamido}· -4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (ß-Form) erhalten wird.
IR vKBrcm~1: 3420, 2930, 1780, 1720, 1680, 1515, 25 1255, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3 . 68 (3H, s ,COOCII3) , 3.98 (IH, d, J=3Hz,C4-H), 4.70(lH,d.d,J=3,9Hz,
C3-H), 5.69(lHfd,J=8Hzf Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben wurde die entsprechende o(-Form erhalten:
IR V1^331CnT1: 3450, 2925, 1780, 1710, 1680, 1510, max ι ι t ι ι ι
1470, 1365., 1260, 1050.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.66(3H,S,COOCH3), 4.02(IH,d, J=3Hz,C4-H), 4.72(lH,d.d,J=3,9Hz,
C3-H), 5.7MlH,d,J=7Hz,iC3CH) .
43021
i-43
Beispiel 31
Zu einer Lösung von 625 mg cis-4-Acetamidomethyl-3·- /2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -^-methoxyiminoacetamido?- 2-oxoazetidin (syn-Isomer) in 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 477 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben, und die Mischung wird bei 27 - 280C 28.Stunden
Äther gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 90 ml gegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt- Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Die erhaltene sirupartige Substanz wird in 90 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 90 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat durch Säulen-Chromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf durch Lyophilisieren Natrium-cis^-acetamidomethyl-S-^S- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-T-sulfonat (syn-Isomer) erhalten- wird.
IR '/^cm1: 3340, 1770, 1660, 1650, 1275, 1050.
ItIaX
. NMRCd6-DMSO, ppm): 1.84(3H,s,COCH3), 3.1-3.4(2H,
m,CH2NH) , 3.84(311,S,NOCH3) , 3.9-4.2 (ΙϊϊΤϊη,C4-H), 4.40 (2H,s,ClCH2)., 5.19
(lH,d.d,J=5,9HZ,C3-H), 9-4°(lH,.dfJ-=9Hz, C
29 ClCH, ,CONH). 'Hz, C3-: 12.65(IH, br".
s, 29 ~C14] NH), ■2V2H2O
Elementaranalyse
C		 .82 3. ClN-Na0oS_.
D 0 Δ
N(%)
berechnet: .83 3. 14.
gefunden: 15.
Beispiel 32 ff16
.75 .90
.69 01
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-4-acetamidomethy1-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido-2-oxoazetidin—1 -sulf onat (syn-Isomer) .
Ir V^1Cm"1: 3400, 1765, 1660, 1540, 1280, 1250, max
1050.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.77(3H,s,COCH3), 3.20-3.60(2H,
m,CH2NH), 3.86(3H,S,NOCH3), 3.8-4.1(1H,
5 · m,C^H), 5.12(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.81
(IH,s,γ1), 7.15(2H,br.s,NH2), 9.33(1H, d,J=9Hz", C3-NlI) .
Eleznentaranalyse: : C12H15N6NaO7S2 ·2Η2Ο
C(%> IIC5) N(%)
10 berechnet: 30.13 4.00 17.56
gefunden: 30.43 4.12 17.34
Beispiel 33
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 wurde erhalten: Natrium-cis-4-benzamidomethyl-3-1/2- (2-chloroacetamido-4- - c thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR vKBrcm~1: 1770, 1645, 1550, 1280, 1050.
max
NMR(d -DMSO, ppm): 3.3-3.6(2H,m,CH2NH), 3.92(3H,s,
NOCH3), 4.0-4.3(IH,STc4-H), 4.45(2H, 20 s,ClCH2), 5.2S(IH,d.d,J=5,9Hz,C3-H),
7.4-7.9 (511, m, Ph-) , 9.49 ;iH,d,J=9IIz,C3-NH) .
2H„0
Elementaranalyse: C( ' α \
.Ό) 		C19 H18 ClN,NaO
b		 8S2"
36. 99 II Vi) N( %)
berechnet: 36 ,94 . 3 .59 13. 62
gefunden: 3. .49 13. .29
Beispiel 34
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten; Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-benzamidomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
'··" : -: ^' -:-3H3021
A 49.
-SKf-
IR vKBrcm 1: 1765, 1645, 1280, 1050. max
NMR(d,-DMSO, ppm): 3.3-3.7(2H,m,CH0NH), 3.86(3H,s, NOCH3), 3.9-4.3(IH,m,C4-H), 5.23(IH, d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 6.82(lH,s A^) , 7.17 (2H,br.s,NH2), 7.4-7.9(5H,m,Ph-), 9.36
37. ,d ,J=9Hz,C3 -NH) . .55
(IH 37. C17I D /
N		 .67
Elementaranalyse:
η ( 		78 3. 15
berechnet: 51 3. 15
gefunden:
Beispiel 35 I17N
.92
.73
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 wurde erhalten: Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl- (Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl7-2-oxoazetidin-1-sulfonat. -
IR v^cm"1: 1770, 1765, 1670, 1560, 1275, 1050. NMR(d6-DMSO, ppm): 3.83, 3.89(2 x3H, 2xs, 2XNOCH3), 4.31(4H, s, 2XClCH2), 4 .1-4 .4 (2H,m, ru V 4.80-5.10 (IH,m,C -H), 5.3K1H, · d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.19, 7.53(2 χ IH,
2 xs, 2xS)[H), 9.34 (IH, s, J=9Hz, C3-NH) . Elementaranalyse: C20H19Cl2N
Zu einer Lösung von 221 mg Natrium-cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) - (Z) ^-methoxyiminoacetamido/^-/.^- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl7■ 2-oxoazetidin-1-sulfonat in 10 ml Wasser wurden unter Eiskühlen 85 mg Natriummonomethyldithiocarbamat unter Rühren gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, worauf 40 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
berechnet: 29 .67 3 .36 13 .84
gefunden: 29 .53 3 .11 13 .83
Beispiel 36
41$
Äthylacetat und Ähter in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf Lyophilisieren Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)- (Z)^-methoxyiminoacetamido/^- /2-(2-amino-4-thiazolyl)- (Z) ^-methoxyiminoacetoxyraethyl?- 2-oxoazetidin-1-sulfonat ergibt.
IR V^1On"1: 1760, 1670, 1540, 1275, 1050. NMR(dg-DMSO, ppm): 3.,8O, 3.86(2 χ 3H, 2xs, 2 XNOCH3),
4.1-4.4(2H,m,CH2O£), 4.8-5.05(lH,m, C4-H), 5.25(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.63,
6.94(2xlH, 2xs, 2x^1, 7.10(2H,br.
s,NH2), 9.22(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
C16H17N8NaO9S3-3H2°
Elementaranalyse^oX H(%) N(%) 15
berechnet: 30.09 . 3.63 17.55
gefunden: 30.18 3.51 17.68
Beispiel 37
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 wird erhalten: Natrium-cis-3/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-thienylacetoxymethyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR vKBrcm"1: 3410, 1765, 1670, 1550, 1270, 1050.
max n~.|
NMR(dg-DMSO, ppm): 3 . 72 (211,br. s , S^119 ) , 3.95-4.52
6
25 (IH,m,C4-H), 4.30(2H,STCTCH2), 5.25
(ΙΗ,ά.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.41(^,3
Beispiel 38
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten: Natrium-cis-3^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(2-thienylacetoxymethyl)-2-oxoazetidin-isulfonat (syn-Isomer)
-ψζ-
3U8021
IR v^cm"1: 3400, 1770, 1740, 1670, 1615, 1535, max
1270, 1250, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm): ' 3.75(3H,s,NOCH3), 5.20(lH,d.d, J=6, 9Hz, C3-H), 6.71(1H7S,^1) , 7.14 (2H,br.sfNH2),-9.22(lH,d,C3-NH)-.-
Elementaranalyse: ci6H16N5Na°8S3"2H2°
berechnet: 34.22 3.59 12.47
gefunden: 34>42 3_23 12.30
Beispiel 39
Auf die gleiche Weise wie inBeispiel 30 wird erhalten: Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer)
IR /8V1: 3420, 1765, 1660, 1560, 1050. max
NMR(d -DMSO, ppm): 3.91(3H,s,NCH3), 3.94(3Hrs,OCH3),
. ■ 4,34(2H,s,ClCH2), 5.29(lH,d.d,J=6,9Hz,
C-,-Η) , 7.48(111,S,3^), 9.46(lH,d,J=9Hz, 3 *-
C3-NH).
Beispiel 40
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten; Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiofflethyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
TU KBr -1
IR ν cm :
max
3410, 1770, 1660, 1610r 1535, 1280, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.88(3H,s,NCH3), 3.92(3H,3
• 5.22(IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.75(IH,s, ^1/ 7.13 (2H,br.s,NH2) , 9.31(lH,d,J=
9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C12H14N9NaO6S3'' C(%) H(%) N(%)
berechnet: 26.46 3.52 23.15 gefunden. 26.46 3.59 22.70
4iS
Beispiel 41
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wird erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylthiomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR v^W1: 3420, 1760, 1660, 1550, 1270, 1240, 1050.
max NMR(d6-DMSO, ppm): 2.08(3H,s,SCH3), 2.68-3.06(2H,
m,CH2S), 3.89(3H,S,NOCH3), 4.32(2H,S, ClCH2) , 7.42 (IH, s, ^
Beispiel 42
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten:
Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylthiomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(syn-Isomer)
15 IR V158V1! 3400, 1760, 1660, 1605, 1535, 1380, max
1245, 1050.
-NMR(Cl6-DMSO, ppm): 2 .08 (3H, s ,SCH3) , 2 .70-3 .12 (2H,m, CH2S), 3.71(3H,s,NOCH3), 6.74(IH,s, SVH) , 7.14 (2H,br.s,NH2) .
?n Beispiel 43
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wird erhalten: Natrium-cis-3/2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
25 IR V1^CnT1: 3420, 1760, 1670, 1560, 1275, 1055.
UlclX
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.25(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3.98(3H, s,NOCH3), 4.32 (211,s,ClCH2) , 5.10(lH,d. d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.38 (ΙΗ,ξ,3,^11) , 9.33 (IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Beispiel 44
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten: Natrium-cis-3/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/r4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) KRt* —1
IR v maxCm : 341°r 1760, 1660, 1535, 1245, 1060. NMR(d6-DMSO, ppm): 1.22(3H,d,C4-CH3), 3.82(3H,S,.
NOCH3), 5.08(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6^2 (IH,s,^H), 7.16(2H,br.s,NII2), 9.24 · (IH,d,J=9Hz,C3-NH).
1 η Beispiel 45
Zu einer Lösung von 500 mg cis-3-,/2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamido/^- (4-chlorphenyl) 2-oxoazetidin (syn-Isomer) in 12 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 353 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid- ■ - Komplexes gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 18 Tage stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch werden 150 ml Äther gegeben und die überstehende Ätherschicht verworfen. Zum Rückstand werden 30 ml Wasser, 30 ml Äthylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und die ~0 Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wird erneut mit 30 ml Wasser extrahiert. Die Wasserschichten werden kombiniert und dazu werden 20 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben, worauf bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt wird. Das Harz wird durch Filtern entfernt und das FiI-trat wird unter vermindertem Druck auf einem Bad, dessen Temperatur nicht höher als 3O0C ist, konzentriert. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf Lyophilisieren Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-,n 4- (4-chlorphenyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) ergibt.
3 3 3 21
417
IR v^W1: 3450, 1760, 1665, 1550, 1270, 1045.
max
NMR(d -DMSO, ppm): 3.73(3H,s,NOCH3) , 4.30 (2H,s, ClCH2), 5.H(IH,d,J=5Hz,C4-H), 5.32 (lH,d.d,J=5,8Hz,C3-H) , 5.75 (IH, s,5 9,23(IH,d,J=8Hz,C3-NH).
Beispiel 46
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten Natrium-cis-3/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(4-chlorphenyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(syn-Isomer)
IR V^1Cm"1: 3420, 1758, 1660, 1525, 1270, 1050.
max
NMR(d6-DMSO +D2O, ppm): 3.88(3H,s,NOCH3), 5.11(1Η,
s,V1), 5.33(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.45 (IH,d,J=5Hz,C3-H). Elementaranalyse: C15H1OO
, \ . 33.61 3.57 13.07 berechnet:
gefunden: 33.57 3.28 12.77
Beispiel 47
20 Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wird erhalten:
Natrium-cis-3/2-(2-chloracetamido~4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR VKBrcm"1: 1770, 1660, 1550.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.8, 3.0[2x3H, 2xs,
3.86(3H,s,NOCH3), 4.2(2H,s,ClCH2), 5.0 (IH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.53 (lH,d.d,J= 6,9Hz,C3~H).
'"' : 3 143021
-yr-
Beispiel 48
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten: Natrium-cis-3^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-oxoazetidin-isulfonat (syn-Isomer)
IR V^1Cm1: 3350, 1780, 1660. max
NMR(dg-DMSO,' ppm) : 2.8, 3.0[2x3H, 2. χ s , N (CH3) 2], 3.83(3H,s,NOCH3), 4.93(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.3(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.6(IH,S, Ξγ1) , 8.96 (IH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Beispiel 49
Zu einer Lösung von 278 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2,8 ml N,N-Dimethylformamid werden 320 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden weitere 120 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben, worauf einen weiteren Tag gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch werden 50 ml Äther gegeben und der erhaltene pulverförmige Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen. Das pulverartige Produkt wird in 50 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form.) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Ausfließenden wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst, worauf durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt wird. Lyophilisieren des so gereinigten Produktes ergibt Natrium-cis-S-benzyloxycarboxamido^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-1-sulfonat.
its" s. ·: α 21
IR v1NUJU1cra *■: 3300, 1750,
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.56(3H,s,CH3), 4 .43 (lH,d,J=5Hz,
C4-H), 7.36(5H,s,Ph-), 8.13(lH,d,J=9Hz,
39. • C13 H13N 2Na° 8S
NH) 39. %) 3. 79 7. 03
Elementaranalyse:
r ( 		19 ".. 7'
berechnet: 04
gefunden:
Beispiel 50
Zu einer Lösung von 190 mg Natrium-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (Monohydrat) in 10 ml Wasser werden 190 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, worauf die katalytische Reduktion für 1 Stunde bei Umgebungstemepratur unter Normaldruck erfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite-Schicht gegeben, um den Katalysator abzufiltrieren. Das Piltrat wird lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-amino-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten wird.
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.7-3.5(2H,br.s,NH3), 3.67(3H,s,
IR v-^crn"1: 3450, 1770, 1740, 1060. pm): 2.7-3.5(2H,br.s,Nl CH3), 4.33(2H,s,C3-H & C4-H).
ei 4. ι C H^N.NaO£-S-l1/2H Elementaranalyse: 5 7 2 6 '2
berechnet: ' 21,98 3.68 10.25 gefunden 22.10 3.69 10.48
Beispiel 51
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 wird erhalten: Natrium-cis-3.(2-thienylacetamido) -4-methoxycarbonyl-2-• oxoazetidin-1-sulfonat
· ir vKBrcm~1: 3350, 1770, 1680, 1540, 1440, 1260, max
1060.
NMR(d6-DMSO C ppm) : 3.53(3H,s,CH3) , 3.68(2H,s,CH3) ,
3143021
4.43(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.26(lH,a.d, J=6,9HZ,C3-H)f 8.85(lHrd,J=9HzrNH).
Beispiel 52
Zu einer Lösung von 380 mg cis-3-(IH-Tetrazol-1-ylacetamido) -^-oxoazetidin-^carbonsäuremethylester in 3 ml N,N-Dimethylacetamid werden 807 ml eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben. Die Mischung wird bei 700C 4 Stunden gerührt, worauf 50 ml Äther zugegeben werden. Die Ätherschicht wird verworfen. Zum Rückstand werden erneut 50 ml Äther gegeben. Die Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Die unlöslichen Anteile werden in- 5 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung durch eine Säule gegeben, die mit 40 ml Amberlite IR-120 (S03Na-Form)-Harz gepackt ist. Anschließend wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden lyophilisiert, worauf durch Säulenchromatographie an Cephadex LH-20 gereinigt und dann lyophilisiert wird, um Natrium-cis-3-(iH-tetrazol-1-ylacetamido)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat zu erhalten.
20 IR v
max
IR vKBrcm 1I 3400, 1770, 1700, 1630, 1550, 1440, max
1280, 1260, 1180, 1100, 1060.
NMRCd6-DMSO, ppm): 3.68 (3H,s,CH3), 4.48(IH,d,J=6Hz, C--H), 5.26(2H,s,CH0), 5.29(lH,d.d, J=6, 9Hz, C3-H) r 9.30{lRrsr^=c^-) r 9.31(lH,d,J=9Hz,NH). H
Elementaranalyse: ^q^q^
berechnet: 26 .01 3 .28 22. 76
gefunden: 25 .89 3 .25 22. 72
AZi
Beispiel 53
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 wird erhalten: Natrium-cis-3-(1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthylidin-3-ylcarbonylamino) -^-methoxycarbonyl-^-oxoazetidin-1-sulfonat, wobei die Reaktionszeit auf 1 Stunde verkürzt wurde.
IR
3450, 1770, 1660, 1615, 1540, 1500,
1450, 1370, 1260, 1060. NMR(d6-DMSO, ppm): 1.40(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 2.63
), 3.66 (3H,s,COOCH3),
4.57(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.58(2H,q, J=7Hz,CH2CH3), 5.68(lH,d.d,J=6,
9Hz, C3-H), 7.49, 8 .58 (2 χ IH, 2 χ d, ~> H
1I
J=8Hz, ru O 3
, 8.97(lH,s, ), 10.45 (IH,d,J=9Hz,NH) .
Et
C17H17NJaO S-H-O
Elementaranalyse: 17 1/ 4 ö ζ () (%) N(%)
berechnet: 42 .68 4 .00 11 .71
gefunden: 42 .62 4 .28 11 .57
Beispiel 54
Zu einer Lösung von 409 mg cis-3- (2-Chloracetyloxy-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 549 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei 7O0C 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch werden 50 ml Äther gegeben, worauf gerührt und dann die Ätherschicht verworfen wird. Diese Prozedur wird noch 2 mal durchgeführt. Zu den zurückbleibenden unlöslichen Anteilen werden 15 ml einer 1M wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gege-
3^48021
ben, um eine Lösung herzustellen. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und die Reaktionslösung durch eine Säule mit 40 ml Amberlite IR-120 (SO3Na-FOrIn) Harz gegeben. Die gewünschten Fraktionen werden zweimal durch -Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt worauf eine weitere Reinigung durch Säulenchromatographie an Sephadex LH- 20 erfolgt. Das so gereinigte Produkt wird lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat als Gemisch von Diastereomeren erhalten wird.
KBr* —1 ■
IR V ~cm : 3400, 1770, 1680, 1520, 1445, 1380,
1260, 1100, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.44, 3.56(3H,2 χs,COOCH3), 4.43
4.44(1H,2 xd,J=6Hz,C4-H) , 4.98, 5.01(lH, 2 xs,PhCH), 5.31(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) ,
7.32 (5H, S,Ph-) , 8.00, 8.33 (IH, 2 xd,NH) . Elementaranalyse:. C13H13N
berechnet: 40<11 3 e2 7<02 gefunden: 39.93 3.94 7.19
Beispiel 55
Zu einer Lösung von 109mg cis-3-(D-2-Sulfo-2-phenyl-acetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester Natriumsalz in 1,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Eiskühlen 1,2 ml eines Schwefelsäureanhydrid-^N-Dimethylformamid-Komplexes (1,2M) unter Rühren gegeben und die Mischung wird bei 50C 24 Stunden stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch werden 0,5 ml Pyridin gegeben und die Mischung wird Minuten gerührt, worauf 30 ml Äther zugegeben werden. Die Ätherschicht wird verworfen und es werden erneut 3o ml Äther zugegeben, worauf die Ätherschicht wieder verworfen wird. Die zurückbleibenden unlöslichen Anteile werden in ml einer 1M wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gelöst und die Lösung wird durch eine Säule mit Amberlite IR-120 (S03Na_Form)-Harz gegeben und dann durch Säulen-
Ul
Chromatographie an Amberlite XAD-II und Sephadex LH-20 gereinigt, worauf nach Lyophilisieren 013-3-,/0-2-SuIfO-2-phenylacetamido)-4-methoxycarbonyl-i-sulfo-2-oxoazetidin-Dinatriumsalz als Gemisch der Diastereomeren erhalten wird.
IR vmaxcm : 3450' 1770' 168Ü' 1535' I44O, 1290, 1250, 1100, 1055
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.42, 3.66(3H,2xs, COOCH3), 4.39,
4.42 (IH, 2 xd, J=6Hz,C4-II) , 4.50, 4.54 (IH,2 χs,ph-CH), 5.2-5.5(lH,m,C3-H),
7.1-7.6(5H,m,Ph-) , 8.87, 8.96(lH,2xd, J=9Hz,NH).
Elementaranalyse: : c 13 H 12 N2Na2O10S2*4l/2H2°
berechnet:
gefunden: 28>64
Beispiel 56
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 53 wird erhalten Natrium-cis-3-(2-benzyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat als Gemisch der
Diastereomeren.
IR vKBrcm~1: 3400, 1780, 1750, 1535, 1450, 1260,
IU 3.x
1060.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.02, 3.42(3H,2 χs,COOCH3), 4.36, 4.45 (IH,2 xd,J=6Hz,C4-H) , 4.86, 4.89 (IH, 2 χ s, Ph-CH) , 5.12, 5.15(2H, 2 xs, PhCH2), 5.1-5.4(IH,m,C3-H), 7.34(1OH,
s, 2 xPh-) , 9.11(lH,d,J=9Hz,NH) . Elementaranalyse: C21H19 1N
berechnet: 48 .84 4 .10 5 .42
gefunden: 48 .60 4 .25 5 .63
Beispiel 57
Zu 6 ml 80%igem Äthanol werden 106 mg Natrium-cis-3-(2-benzyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat, 106 mg 5 %iges Palladium-auf-Kohle und 16,8 mg Natriumhydrogencarbonat gegeben und die Mischung wird heftig unter einer Wasserstoffatmosphäre 3,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt,, worauf Lyophilisieren cis-3- (2-Carboxy-2-phenylacetamido) ^-methoxycarbonyl-i-sulfo^-oxoazetidin-Dinatriumsalz als Gemisch von Diastereomeren ergibt.
IR V1^CnT1: 3420, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, max
1290, 1250, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.45, 3.46(3H,2 χs,COOCH3), 4,40,
4.48(lH,2xd,J=6Hz,C4-H), 5.1-5.4C1H, m,C3-H), 5.59, 5 .62 (IH,2 χ s ,Ph-CH) ,.
7.23(5H,s,Ph-), 8.83(IH,d,J=9HZ>NH). Elementaranalyse: Ci4Hi2I?2Na2°9S'3L/2H2°
berechnet: 34 .08 3 .88 5 .68
gefunden: 34 .40 4 .13 5 .97
Beispiel 58
Zu einer Lösung von 360 mg cis-3-Cyanomethylcarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 480 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und das Gemisch gerührt, worauf es bei Raumtemperatur 6 Tage stehengelassen wird. Zum Reaktionsge- _. misch werden 20 ml Äther gegeben, worauf gerührt und dann die Ätherschicht verworfen wird. Zum Rückstand werden erneut 10 ml Äther gegeben, worauf gerührt und dann die Ätherschicht verworfen wird. Das zurückbleibende ölige Produkt
Wasser .
wird in 10 ml gelöst. Zu der wässrigen Lösung werden 10 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung wird bei
ο Z. I
Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Harz wird durch Filtern entfernt und das Filtrat wird 4 mal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und lyophilisiert. Das so lyophilisierte Produkt wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst und durch ßäulenchromatographie an Amberlite XAD-II, dann an Sephadex LH-20 gereinigt, worauf Lyophilisieren Natrium-cis-a-cyanomethylcarboxamido-'i-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat ergibt.
IR V118V1: 2250, 1780, 1740, 1675, 1570, 1048.
in 3.x
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.64(2H,S,CH2), 3.67(3H,s,CH3), 4.48(lH,-df J=6Hz,C4-H) , 5 .27 (IH, d.d., J=6,9Hz,C3-H), 9.12(lH,d,J=9Hz,NH).
Beispiel 59
Zu einer Lösung von 341 mg cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7~2-oxoazetidin-4-carbonsäure p-Nitrobenzylester in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 258 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 63 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch werden weitere 103 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben, worauf weitere 38 Stunden gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch werden 45 ml Äther gegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Die verbleibende, sirupartige Substanz wird in 45 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 20 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf durch Lyophilisieren ein farbloses Pulver erhalten wird. Das Pulver wird in 16- ml Wasser gelöst, worauf 68 mg _ Natriummonomethyldithiocarbamat unter Eiskühlen und Rühren zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde bei
143
021
Raumtemperatur gerührt, worauf zusätzlich 68 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde gerührt, worauf mit Äthylacetat gewaschen wird. Die wässrige Schicht wird durch Saulen-Chromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf Lyophilisieren Natrium-cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isojne.r) ergibt.
IR vf^cm1: 1770, 1750, 1670, 1610 r 1280, 1050.
iUclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.81(3Hrs,NOCH3), 4.60(lH,d,
6Hz,C4-H) , 5.26(211,ABq,J=14Hz,OCH2Ar) , 5.44(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.60(IH,s,
, 7.13 (2H,br.s,NH2) , 7.73 (2H,d, J=9Hz,ArH), 8.17(2H,d,J=9Hz,ArH), 9.4 8 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) . -'
Elementaranalyse: Cl7Hl5N6Na°10S2"2H2°
berechnet: 34.82 3.27 14.33 gefunden: 34.74 3.26 14.28
Beispiel 60
In einer Mischung von 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser werden 155 mg Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazo-IyI) ^-methoxyiminoacetamido?^- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer) gelöst. Zu der Lösung werden 145 mg 10 % Palladium-auf-Kohle gegeben und das Gemisch wird der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Normaldruck und Rühren unterworfen; 3 Stunden später werden 10 ml einer wässrigen Lösung von 25 mg Natriumhydrogencarbonat zum Reaktionsgemisch gegeben. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf nach Lyophilisieren cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-carboxy-1-sulfo-2-oxoazetidin
35 Dinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
■ 3 ■ '3321
nil
— fUÖ~
IR vKBrcm"1: 1760, 1660, 1605, 1270, 1050. NMR(d -DMSO, ppm): 3.82 (3H,s,NOCH3) , 4.17(IH,d, J=6Hz,C4-H), 5.12 (lH,d.d,J^6,9Hz,
C3-H), 7.10 (IH,s,^) , 7.13(2H,br.s, NH2), 8.62(IH,d,C3-NH).. Elementaranalyse: C10H9N5Na2O3S2
berechnet: 24 .00 3 .22 14 .00
gefunden: 24 .00 3 .14 13 .86
Beispiel 61
IQ In 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 46 2 mg Methyl-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonylmethyloxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin-4-carboxylat (syn-Isomer) gelöst und unter Kühlen auf -78°C werden 3 mMo'l Schwefelsäure-N^-Dimethylformamid-Komplexlösung ^5 zugegeben. Die Mischung wird bei 40C 18 Stunden gerührt, worauf 3 mMol Pyridin zugegeben und die Mischung 1 weitere Stunde gerührt wird. Nach Zugabe von 100 ml Äther kristallisiert das Unlösliche. Die Mutterlauge wird verworfen und die Kristalle werden 2 mal mit 30 ml Äther
2Q gewaschen. Die Kristalle werden in 10 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 23 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und 300 ml Wasser werden zum Filtrat gegeben. Die erhaltene Suspension wird als solche an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und nach dem Waschen der Säule mit 350 ml Wasser wird die Elution mit 15 % Äthanol durchgeführt. Das Eluat (20 0 ml) wird unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 420 mg eines farblosen Pulvers er-
OQ halten werden. Dieses Pulver wird erneut an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert. Die Säule wird mit 1 Liter Wasser gewaschen und die Elution wird mit 100 ml 15 %igem Äthanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei
oc als farbloses Pulver Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-
3143021
4-thiazolyl)-2-methoxycarbonyl-methyloxyiminoacetamido/ 4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V^W1: 1790-1730, 1680, 1550, 1055. max
NMR (dg-DMSO7 ppm): 3.6 (3H,s,COOCH3) , 3.7(3H7-S,.. COOCH3)", 4.4(2H,S7ClCH2) , 4.5(lH,d, J=6Hz,C4-H)7 4.6 8(2H,s,NOCH2), 5.45 (IH,d.d,J=6,9Hz7C3-H) , 7 . 3 (IH7S ,^ 9.37(IH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementaranalyse: C15H15ClN5NaO11S3
berechnet: 29.58 . 3.31 11.50
gefuiiden: 2 9.49 3.30 11.56
Beispiel 62
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird Natrium-
cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonyl-methyl·-
oxyiminoacetamidg7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-
sulfonat (syn-Isomer) erhalten..
IR V1^CItT1: 3300, 1790-173O7 1670, 1610, 1530,
ItIcLX
20 1055·
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.60(3H7S7COOCH3), 3.69(3Hfs, COOCH3), 4.49(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.64 (2H,s,NOCH2), 5.41(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H)7 6.64(1H7S7 5J1^), 7..18(2H,br.s, NH2), 9.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: c 13Hi4N5NaO10S2"2H2°
berechnet: 29.83 3.47 13.38 gefunden: 30.14 3.52 13.48
φ "■ ■ ; :g21
Beispiel 63
In 20 ml trockenem Ν,Ν-Dxmethylformamid werden 1,35 g cis-3-^2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2- (p-nitrobenzyloxycarbonyImethyloxyimino)acetamido/-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst und unter Kühlen auf -780C werden 4,11 ml (1,69M) einer Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid-Komplexlösung gegeben. Die Mischung wird bei 4 0C 72 Stunden gerührt, worauf o,57 ml Pyridin zugegeben und die Mischung eine weitere Stunde gerührt wird. Nach Zugabe von 500 ml Äther wird die Mischung im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die obere Ätherschicht wird verworfen und der Rückstand 2 mal mit 50 ml Äther gewaschen. Durch Zugabe von 50 ml Wasser wird die sirupartige unlösliche Fraktion teilweise gelöst, um ein gummiartiges Produkt zu ergeben. Zu diesem Produkt werden 50 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Muttersuspension nach Entfernen des Harzes (ca 200 ml) wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und nach dem Waschen der Säule mit 1 Liter Wasser wird die Elution mit 200 ml 30 %igem Äthanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethyloxyimino)-acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-T-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V1^CnT1: 3250, 1790-1730, 1670, 1520, 1050.
ITlclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.61 (3H,s,COOCH3) , 4.36(2H,s,
ClCH2), 4.53(lH,d,J=6HzrC4-H)f 4.82
30 (2H,s,NOCH2), 5.37(2H,S,CO2CH2), 5.48
(IH,d.d,J=6,9Hz7C3-H) f 7. 36 (IH,s ,5^) , 9.49(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.95(IH,s,br.
Elementaranalyse: C21H18C1N6NaO13S2'3H2°
berechnet: 35 .22 3. 38
gefunden: 34 .86 3. 22
iSO
Beispiel 64
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde Natriumcis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxycarbo- nylmethyloxyimino)acetamidQ7-4-methoxycarbonyl-2-oxo-
azetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten.
IR V1^OiT1: 3450, 3330, 1790-1730, 1680, 1610, 1050. max
max
NMR(dg-DMSO, ppm); 3.6(3H,s,COOCH3), 4.5(lH,d,J=6Hz, C4-H), 4.77 (2H1.s,NOCH2) , 5.35 (2H,s, COOCH2), 5.43(IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H),
6.66 (IH,s,5^1), 7.2(2H,br.s,NH2),
9.39(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: Cl9Hr7N6NaO12S2"2H2°
berechnet: 35 .40 3 .2.8 13 .04
gefunden: 35 .45 3 .22 12 .83
Beispiel 65
In einer Mischung von 25 ml Wasser und 25 ml Tetrahydrofuran werden 500 mg Natrium-cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxy.carbonylmethyloxyimino) -acetamidg7~4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) gelöst, worauf 500 mg 10 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben werden. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 25 ml einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (66 mg) wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird in 30 ml Äthylacetat gewaschen und auf 10 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und die Elution mit Wasser durchgeführt. Die erste 130 ml-Fraktion wird verworfen und die unmittelbar darauf folgende 40 ml-Fraktion wird lyophilisiert, wobei cis-3-^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxylmethyloxyiminoacetamidg/^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-1-sulfonsäure Dinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
IR Vmaxcm"1: 3350' 1780' 1750, 1670, 1600, 1055.
NMR(d6-DIvISO, ppm): 3 .58 (3Η, s ,COOCH3) , 4.27(2H,s,
NOCH2), 4.5(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.37(1Η, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.72(lH,s,SjH), 7.11(2H,br.S,NH2), 11.3(lH,d,J=9Hzf
C(%) C12H 11 N5Na2O1 C
0"
C3-NH).. 26.67 H( %) N( %)
Elementaranalyse: 26.63 2. 98 12. 96
3. 02 12. 93
berechnet:
qefunden:
Beispiel 66
In einer Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran werden 950 mg Natrium-cis-S-benzyloxycarboxamido^- methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat, wie in Beispiel
■J5 49 erhalten, gelöst, worauf 950 mg 10 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben werden. Die Mischung wird in einer Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, worauf der Katalysator abfiltriert und mit 40 ml Wasser-Tetrahydrofuran (1 : 1) gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt, worauf unter Eiskühlen und Rühren 504 mg Natriumhydrogencarbonat und 1,55 g 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyiming7acetylchlorid·HCl zugegeben· werden. Das Gemisch wird unter Eiskühlen 40 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3- 1 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyl- oxyimino7acetamidoj -4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfo-
30 nat (syn-Isomer) als farbloses Pulver erhalten wird.
IRvV1: 1775, 1740, 1680, 1550, 1525,. 1280 > max
1055.·
NMR (dg -DMSO, ppm) : 1. 50 (6H,s,2 XCH3) , 3.62 (3H,s,
COOCH3), 4.33(2H,3,ClCH2), 4.51(lH,d, J=6Hz/C4-H) , 5.-31 (2H, s,COOCH2), 5.52 (IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7 .25 (IH, s, ^1 7.62, 8.07(2 x2H, 2 xd, aromatische 'Protonen).
Elementaranalyse: C23H22C1N6NaO13S2"3H2°
berechnet: 36 .01 3.68 10 .96
gefunden: 36 .09 3.36 11 .06
Beispiel 67
In 30 ml Wasser werden 1,158 g Natrium-cis-3-"f 2-(2-chlor- ^5 acetamido-4-thiazolyl)-2-^T-methyl-i-(p-nitroberizyloxycarbonyl)äthyloxyimino/acetamido} -4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 241 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, 2q worauf weitere 241 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Die Mischung wird 1 weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther gewaschen und unter vermindertem· Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3- { 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-^T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino7acetamidoy -4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer) als farbloses Pulver erhalten wird.
O . i J O Z. I
4$$
itf1: 1775, 1740, 1680, 1615, 1520, 1280, ■"■" "max
1055.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.48(6H,s,2 χ CH3) , 3.63(3H,S,
COOCH3), 4.50(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.33
5 (2H s,COOCH0), 5.47(lH,d.d,J=6,9Hz,
C-H), 6.59(lH,s, Y*) r 7.24(2H,br.s, NH ), 7.65, 8.14(2 x2H, 2 χ d, aromatische Protonen) -f 9.I8(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse; C21H21N6NaO12S2*2l/2H2°
10 C(%)
berechnet: 37 .01 3 .84 12 .33
gefunden: 36 .99 3 .87 12 .34
Beispiel 68
In einem Gemisch von 25 ml Wasser und 25 ml Tetrahydrofuran werden 500 mg Natrium-cis-3-72-(2-amino-4-thiazolyl) 2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/-acetamidor-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) gelöst, worauf 500 mg 10 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 25 ml einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (62 mg) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Drück eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, . wobei cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure Dinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V ^cm : 1775, 1740, 1660, 1630, 1580, 1280,
1055.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.36(3H,s,CH3) , 1.45(3H,8,CH3), 3.61(s,COOCH3), 4.53(IH,d,J=6Hz,C4-H) 6.60(lH,s,S^H), 7.13(2H,br.s,NH2). Elementaranalyse: C14H15N5Na OS--4H3O
berechnet: 28.24 3 .89 11 .76
gefunden: 28.26 3 .68 11 .62
Beispiel 69
In 4 ml kaltem Wasser werden 85 mg cis-3-/2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7" 4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure Dinatriumsalz (syn-Isomer) gelöst und die Lösung an einer Säule von Dowex 50W-Harz (H-Form) (1.0 ml) chroma tographiert,
^5 wobei die Elution mit Wasser durchgeführt wird. Die UV-absorbierenden Fraktionen werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird an einer Sephadex LH-20-Säule chromatographiert und lyophilisiert,, wobei cis-3-^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-
2Q (1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7~4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer) als farbloses Pulver erhalten wird.
IR V1^3W1I 1775, 173.0, 1670, 1630, 1280, 1050.
max
NMR(dß-DMSO, ppm): 1.50(6H,s,2 XCH3), 3.63(3H,s, COOCH3), 4.53(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.45(IH,
d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6. 87 (IH,s,5^1 9.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: °14Η17Ν5°1Ο32"2'3H2°
C (%) H( %) N( %)
berechnet: 32 .28 4. 18 13. 45
gefunden: 32 .38 4. 11 13. 20
Beispiel 70
In 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 550 mg cis-3-f 2-(2-Chloracetaraido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) äthyloxyiming/acetamido j ^-methoxycarbonyl^- oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst und unter Kühlen auf -780C werden 1,6 ml (1,69M) einer Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid-Komplex-Lösung zugegeben. Die Mischung wird bei 3 - 5 0C 24 Stunden gerührt, worauf 0,22 ml Pyridin zugegeben werden. Nach Zugabe von 75 ml Äther trennt sich ein sirupartiges Produkt ab. Die Ätherschicht wird verworfen und der Äther-unlösliche Sirup wird 2 mal mit 50 ml Äther gewaschen und in 25 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 20 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei ein farbloses Pulver von Natrium-cis-3-·[ 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-^/T-methyl-i- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino7acetamidoV-4-methoxycarbonyl-2- oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird. In den IR- und'NMR-Spektren stimmt das Produkt mit dem aus Beispiel 66 überein.
Elementaranalyse: %) (~\ Tt
C23H 		22C] LN^NaO
D		 13S2'H2°
C( 79 H( %) N( %)
berechnet: 37. 50 3. 31 11. 50
gefunden: 37. 3. 42 11. 69
Die Amino- und Carboxyschutzgruppen dieses Produktes können auf die in den Beispielen 67 bzw. 68 beschriebenen Verfahren entfernt werden.
tf. » M ν » -
US021
Beispiel 71
Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise wurde erhalten:
Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido~4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamdio7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(syn-Isomer)
ICRt — 1
IR VmaxCm : 3250' 1780' 1750, 1680, 1055.
max ' , , 1055.
NMR(d6-DMSO ppm): 3.60(3H,s,COOCH3), 4.32(2H,s, ClCH2), 4.49.(lH,d,J=6Hz,C4-H), 7.27 11
2
(IH,s, γ11), 9.49(lH,d,J=9Hz,C -NH) . Elemeataranalyse: CHCll
NC%)
berechnet: 32.23 3.25 12.53 gefunden: 32.42 3.30 12.59
Beispiel 72
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise wurde erhalten: Natrium-cis-3-/2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-allyloxyiitiinoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR v^xcm x: 3325, 1790-1740," 1670, 1050.
20 NMR(d6-DMSO, ppm): 3 .60 (3H,s ,COOCH3) ,' 4 .4-4 .7 (3H,m,
CH2CH=CH2 & C4-H), 5.0-5.5(3H,m, CHaCH=CH0 & C,-H) , 5.7-6.2 (IH,m,CH0CH= CHj), 6.56(lH,s, ν), 7.12(2H,br.s,
2 ^
NH ), 9.39(lH,d,J=9Hz,C -NH) Elementaranalyse: CHNNaOSI
berechnet: 32 .36 3 .55 14 .52
gefunden: 32 .47 3 .75 14 .46
Beispiel 73
In 2 ml Wasser werden 50 mg Natrium—trans~3/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamido/^-methoxyca.rbonyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer) ,erhalten wie in Beispiel 24, gelöst, worauf 15 mg Natriummonomethyldithiocarbamat unter Eiswasserkühlen und Rühren zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und nach weiterer Zugabe von 15 mg Natriummonomethyldithiocarbamat wird die Mischung 30 Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, . wobei Natrium-trans-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat
15 (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V1^1Cm"1: 3400, 1780. max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.70(3H7s,COOCH3), 3.85(3H,S,
NOCH3), 4.10(lH,s,d,J=2Hz,C4-H), 4.77 (lH,d.d,J=2,9Hz,C3-H) , 6.70 (IH,s,
20 Υ5' 7.20(2H,br.s,NH2) , 9.47(lH,d,
J=9Hz,C3-NH).
Beispiel 74
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-i/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido7-4-chlormethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
KRt" 1
IR Vmaxcm : 1770, 1670, 1550, 1270, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.89(3H,s,NOCH3) , 4.34 (2H,s,
ClCH9) , 5.28.(ΐΗ^.α,σ=6,9Ηζ,Ο,-Η) ,
30 ^n
, 9.37(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.90(IH,br.s,ClCH2CONH).
Beispiel 75
Auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 11 würde erhalten: Natrium-cis-^/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetaraido7-4-chlormethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR ^W1: 1770, 1660, 1610, 1530, 1270, 1050.
IU 3X
IU 3X
Elementaranalyse: cioHllC1N5Na06S2"2H2°
C ( %) H (%) N C%)
berechnet: 26. 35 3 .32 15 .36
gefunden: 26. 31 3 .18 15 .33
Beispiel 76
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-/2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxy iminoacetamdio/- 4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfohat (syn-Isomer)
IR vma^cm~1: 1770' 1670' 1560' 135°/ 127S, 1175,
1050.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.10(3H,s,SO2CH3), 3.90(3H,s,
NOCH3), 4.35(2H,s,ClCH2), 5.33(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H) , -7.41(1H, S1V1) , 9.42
(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.91(IH,br.s,
ClCH2CONH).
Elementaranalyse: C13H15C1N5Na°ioS3'2H2°
berechnet: 26 .28 3 .24 11 .83
gefunden: 26 .54 3 .26 11 .72
Beispiel 77
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR V1551Om"1: 1770, 1670, 1620, 1535, 1350, 1280, max
1175, 1055.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.10(3H, 3,,SO2CH3), 3.86(3H,s, NOCH3), 5.28(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.74 (IH,s,^) , 9.30 (lH,d,J=9Hz ,C3-NH)
Elementaranalyse: CHHl4N5NaO9S3 ' 2H2°
berechnet: 25 .63 3 .52 13.59
gefunden: 25 .64 3 .41 13.56
Beispiel 78
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten:
Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-azidomethyl-2-oxoaze.tidin-1-sulfonat
(syn-Isomer)
IR ν cm x: 2110, 1765, 1650, 1550, 1260, 1045.
NMIKd6-DMSO, ppm): 3.65-3.80(2H,m,CH2N3), 3.92(3H,s, NOCH,), 4.25(2H,s,ClCH„), 5.24(lH,d.d,
CU
J=5,9Hz,C -H) , 7.44(lH,s, /} , 9.33(111, d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: ci2 Hl2C1N8NaO7S2"2H2°
C/Q.\ TJ / ο. \ ■^τ/9-^ \%) η {-6) Nt-öJ
berechnet: 26·75 2·99 20·79 gefunden:' 26·59 . 2·90 20'80
Beispiel 79
25 Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido?4-azidomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
3K3
m~X: 2110, 1765, 1660, 1530, 1270, 1050. max
NMR (dg -DMSO7 ppm): 3 .60-3 . 85 (2H,m,CH2N3) , 3.87(3Η, S,NOCH3), 5.20(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.75(lH,s,SN^), 7.16 (2H,br.s,NH2) , · 9.22(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: CioHllN8Na06S2'2H2°
berechnet: 25.98 3.27 24.23 gefunden: 26.11 3.41 24.34 __
1 0 Beispiel 80
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 wurde erhalten: Natrium-cis-3^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyirtiinoacetamido/-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR v maxcm : 3250' 1770' 1720-1660, 1545, 1050. NMR(d6-DMSO, ppm): 3.69(3H,s,NOCH3), 4.35(2H,s,
ClCH2), 5.32(IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.35 (IH, s, 3^).
Elementaranalyse: C19H17ClN5NaO8S3OH2O
C( %) H( %) N( %)
berechnet: 36. 81 3. 74 11. 50
gefunden: 36. 92 3. 63 11. 38
Beispiel 81
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido7-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer).
IR V037Cm"1: 3300, 1770, 1710, 1665, 1050. NMR(d6-DMSO, ppm): 3.67(3H,s,NOCH3), 5.28(lH,d.d, J=6, 9Hz, C3-H) , 6.62 (111,S,^8), 7.12 (2H,br.s,NH2), 9.38(lH,d,J=9Hz,C3-NH) Elementaranalyse: ci7Hi6N5NaO8S2 "12H2°
ux. 38 34 3.60 13.15
berechnet: jo.ji
^ -, 38.23 3.53 13.15
gefunden: ° *
Beispiel 82
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurde erhalten:
Natrium-cis-3^2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidQ7-4-acetyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-
Isomer)
IR V^1CiIi"1: 3420, 1760, 1650, 1540, 1265.
nictX
NMRCdg-DI^ISO^ ppm) : 2 .30 (3H, S7COCH3) , 3.85(3H,s,
NOCH,), 4.34 (2H,s,ClCH9) , 4.40(lH,d, J=5Hz,C4-H) ,. 5.18 (lH,d.d,J=5,10Hz,
5^1
C3-H), 7.4
' Beispiel 83
20 Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten:
Natrium-cis-S-/^-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-acetyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR V D cm : 3400, 1760, 1660, 1535, 1260, 1050. max itiii
NMR(d6-DMSO, ppm): 2.30 (3H,s,COCH3) , 3.81(3H,s, NOCH3), 4.40(lH,d,J=5Hz,CA-H), 5.26
(IH,t,C3-H) , 6.64 (IH,S,'
» · » - „ Λ Ί / 1 O 1 Ί
IHl
Beispiel 84
In 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 172 mg cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)^-methoxyiminoacetamido/-^- hydroxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst, worauf 318 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2*4 Stunden gerührt, worauf 159 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex zugegeben und die Mischung für weitere 106 Stunden gerührt wird. Nach Zugabe von Äther zum Reaktionsgemisch scheidet sich ein sirupartiges Produkt ab. Die Ätherschicht wird verworfen und die unlöslichen Anteile mit Äther gewaschen. Dieselbe Prozedur wird nochmals wiederholt und nach dem Verwerfen der Ätherschicht werden die unlöslichen Bestandteile in 20 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 40 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Harz abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Dinatrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)^-methoxyiminoacetamido/- 4-sulfonatooxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V0V1: 1765, 1665, 1545, 1275, 1240, 1055,
ITIcLJC
1030.
NMRCd6-DMSO, ppm): 3.90(3H,s,NOCH3), 4.35(2H,s,
ClCH2), 5.34(lH,d.drJ=4.5,9Hz,C3-H), 7.66 (IH,s, V) , 9.38 (IH,d,J=9Hz,C3-NH) . Elementaranalyse : C12H1
berechnet: 22 .11 3.09 10 .74
gefunden: 22 .25 2.92 10 .47
in
-MfS-
Beispiel 85
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurde Natriumcis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-'acetamido/^-chloracetoxymethyl^-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer) erhalten.
IR v 01CIn x: 3400, 1760, 1670, 1050.
rQclX
NMR(dg-DMSO,ppm) : 3.80 (3H,S,NOCH3) , 5.23(IH,d.df J=5, 9Hz, C3-H) , 7.43(1H^V1), 9.34
(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse:
berechnet: 28. 48 2 .73 11 .86
gefunden: 28. 49 2 .77 11 .84
Beispiel 86
15 In 2 ml Wasser werden 70 mg Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-chloracetoxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 39 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben. Das Gemisch wird bei
20 Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 mg Natriummonomethyldithiocarbamat wird das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das FiItrat mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und
25 lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3/[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-iiydroxyinetliyl.-2-oxoazetidin-1 sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vj^cm : 3400, 1760, 1660, 1050.
NMR(d6-DMSO, ppm): 5.15(IH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.90 (IH,s,5T^) , 7.60(2H,br.s,NH2) , 9.07
(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse • * C10 H12N5 NaO7S 2*2H2°
C (%) -H N( %)
berechnet: 27 .33 3 .21 15. 94
gefunden: 2 7 .16 3 .44 15. 70
3 1 "4ö 0 2 1
Beispiel 87
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 wurde erhalten: Natrium-cis-S-/^-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-methylsülfonyläthoxycarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer)
IR vmaicm1: 1770' 1690' 1550' 1275' 1050·
NMR (d6-DMSO,ppm): 3.97(3H,8,SO2CH3)f 3.44(2H,t,J=
6Hz7GH2SO2), 3.93(3H,s,NOCH3), 4.34(2H,t,J=6Hz, COOCH2), 4.37(2H,s,ClCH2), 5.21(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7.51(lH,s,S£H), 9.48(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalvse • C16H 20ClN6 NaO11 S3-3H2O
berechnet: 28. 1 1
22		 ■ 3 .85 12 .34
gefunden: 28. 34 3 .63 12 .10
Beispiel 88
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxy iminoacetamido7-4-trifluoroacetylaminoniethy_l -2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
TfDv. "J
IR ν cm r 1770, 1710, 1670, 1550, 1270, 1050.
ΙΠ3.Χ *
NMR (dc-DMSO,ppm) : 3.91(3H,s,NOCH-), 4.36 (2H,s,ClCH„), 5.28(IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.49(IH,s,DJ ), 9.46 (IH,d,J=9Hz,C3-NH). ■
Elementaranalyse: cl4H13C1F3N6NaO8S2·3H2°
berechnet: 26. 82 3 .05 13 .41
gefunden: 26. 63 2 .85. 13 .22
Beispiel 89
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet amido7-4-trifluoroacetylaminomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfo nat (syn-Isomer)
iff ° —021
IR V1^1CnT1: 1770, 1720, 1670, 1530, 1050.
NMR (d6-DMSO,ppm): 3.85(3Η,s,NOCH3), 5.17(lH,d.d,J
6, 9Hz,C3-H), 6.80 (IH,s, V11) , 7 .12 (2H,br.s,NH3)
9.35(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: Cl2H12F3N6NaO7S2'3H2°
berechnet: 26. 19 3 .30 15. 27
gefunden: 26. 30 3 .07 15. 05
Beispiel 90
In 3,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 416 mg cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)^-methoxyiminoacetamidg/^- (p-nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst, worauf 239 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex zugegeben werden. Die Mischung wird bei Räumet} temperatur 48 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 119 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex wird die Mischung weitere 72 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 55 ml Äther zum Reaktionsgemisch scheidet sich ein sirupartiges Produkt ab. Die obere Ätherschicht wird verworfen und die unlöslichen Bestandteile mit Äther gewaschen. Diese
Prozedur wird nochmals wiederholt, worauf die Ätherschicht verworfen wird. Das unlösliche, sirupartige Produkt wird in 50 ml Wasser suspendiert und nach Zugabe von 25 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatür 2 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei 404 mg farbloses Pulver erhalten werden. Das Pulver wird in 15 ml Wasser gelöst und unter 3q Eiskühlen und Rühren werden 87 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, wonach 5 ml Wasser, 5 ml Tetrahydrofuran und 87 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Die Mischung wird 1 weitere Stunde gerührt. Das Reaktions-3cj gemisch wird mit Äthylacetat gewaschen, an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei
-:--:" ···" -" 3143021
Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(p-nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)-2-oxo azetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR y)¥BrcnT1·. 1765, 1710, 1660, 1615, 1260, 1050. max ' .-
NMR (d>-DMSO,ppm) : 3.87(3H,s,NOCH3) , 5.20 (2H,s, COOCH2), 6.83 (IH,s,^
Elementaranalyse: C18H 18N7Ni 10IoV
N(%		 2X
)
berechnet: 34.62 3 .72 '15. 70
gefunden: 34.53 3 .52 15. 70
Beispiel 91
In einem Gemisch von 15 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran werden 203 mg Nätrium-cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(p-nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer) gelöst, worauf 190 mg 10 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben werden. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei ein farbloses Pulver erhalten wird. Das Pulver wird erneut an einer Sephadex LH-20-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-aminomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer) erhalten wird.
IR ^^cnT1: 1770, 1660, 1620, 1530, 1275, 1050. NMR (d6-DMSO,ppm): 3.88(3H,s,NOCH3), 6.84(IH,s, jf ).
Se": · C10H14N6°6S2'2H2O
C(% ) H( .%) 20 %)
berechnet: 28. 98 4. 38 20 .28
gefunden: 29. 29 4. 31 .19
021 -yrf-
Beispiel 92
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurden die ß- und ^-Formen von Natrium-cis-3-/D-2-(4-äthyl-2,3-dioxo- -piperazincarboxami do -^-phenylacetamidoy-^-methoxycarbony1-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten.
Beta form
IR vRBrcm : 1770, 1710, 1675, 1510, 1280, 1055.
max
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.10(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 3.10
(3H,s,COOCH3 ), 4.37(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.31(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5.55(IH,d,J=7Hz,PhCH), 7.38
(5H,s,Ph-), 9.28(IH,d,J=9Hz,C3-NH), 9.82(1H, d,J=7Hz,PhCHNH).
Elementaranalyse': C„nH„R N
15 berechnet: 39.94 . 4.69 11.74
gefunden= 40.08 4.53 11.53 Alpha form
IR v^m"1: 1780, 1710, 1675, 1510, 1270, 1055.
IUcLX
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.10 (3H,t,J=6Hz,N-CH2CH3) , 3.59
(3H,S,COOCH.) , 4.47 (lll,d, J=6Hz ,C.-hTT^S . 15 (IH, 3 4
d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5.48(IH,d,J=7Hz,PhCH), 7.40
(5H,br.s,Ph-), 9.38(IH,d,J=9Hz,C3-NH), 9.74 (IH,d,J=7Hz,PhCHNH).
. Elementaranalyse: C20
C(%) *
berechnet: 39 .94 4 .69 11. 74
gefunden: 40 .21 4 .42 11. 61
Beispiel 93
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurden die ß- und o(-Formen von Natrium-cis-3/0-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)^-phe oxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten.
Il ·
Beta form
IR vmaxcm~1: 1770' i705' 1665' 1500, 1240, 1045. NMR (dg-DMSO,ppm)■'. 1.10(3H,t,J=8Hz,CH2CH3), 1.58
(3H,s,COCH3), 5.14 (IH,d.d,J=5, 9HzTc3 --H), 5.50 (IH,d,J=7Hz,PhCH), 9.28(lH,d,J=9Hz,G3-NH). Alpha form
^y -1
IR vmaxcm : 1770' 1710' 1670, 1505, 1240, 1050. .NMR (dg-DMSO,ppm): 1.11(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 1.86 (3H,s,COCH3) , 4.98"(lH,d.d,J=5,9Hz1-C3-H), 5.40 (IH,d,J=7Hz,PhCH), 9.22(IH,d,J=9Hz,C5-NH).
Beispiel 94
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel;27 wurden die ß- und °*—Formen von Nat'rium-cis-3-iD-2-/3- (furan-2-aldoimino)-2-oxo-1-imidazolidincarboxamido7-2-phenylacetamidoΓ-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidirvi-sulfonat erhalten
Beta form
IR v^cm"1: 1770, 1725, 1665, 1415, 1275, 1240.
max
NMR (clgTDMSO,ppm) : 3 .10 (3H,s,COOCH3) , 3.76(4H,s,
- NCH2CH2N), 4.35(IH,d,J=6HZ/C4-H), -5.32(lH,d.d,
J=6,9Hz,C3-H)," 5.55(lH,d,J=6Hz,PhCH), 9.05(1H,
d,J=6Hz,PhCHNH), 9.25(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alpha form
IR Λΐΐι"1: 1770, 1725, 1415, 1275, 1240.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 3.61(3H,S,COOCH3), 3.78(4H,s,
NCH2CH2N), 4.46(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.12(lH,d.d,
j=6,9Hz7C3-H), 5.47(IH,d,J=7Hz,PhCH), 8.97(IH,
d,J=7Hz,PhCHNH), 9.32(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Beispiel 95
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurde erhalten: die ß- und JL-Formen von Natrium-cis-3-\D-2-/3- (thiophen-2-aldimino) -2-oxo- -i-imidazolidincarboxamidoZ-Z-phenylacetamido"^- 4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1 -sulfonät.
·<*■ i "ΐ \j -^J Δ. I Beta form
IR v maxCm : 1770, 1735, 1660, 1530, 1405, 1270, 1235.
NMR (d6-DMSO,ppm): 3.11(3H,s,COOCH3), 3.80(4H,s,
NCH2CH2N), 4.33(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.30(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5.55(IH,d,J=7Hz,PhCH), 8.H(IH, s,N=CH), 9.07(IH,d,J=7Hz,PhCHNH), 9.22(IH,d,
J=9Hz,C3-NH)
Alpha form
KRy —1
IR vl"~cm : 1765, 1740, 1680, 1535, 1405, 1270,
ΙΠα Χ
1240.
NMR (dg-DMSO,ppm): 3.62(3H,3,COOCH3), 3.80(4H,s,
NCH2CH2N), 4.45(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.11(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5.47(IH,d,J=7Hz,PhCH), 8.10(lH, s,N=CH).
Beispiel 96
_ In 10 ml Methylenchlorid wird die 3-Aminoverbindung
gelöst, die aus 0,8 g Methyl-cis-3-benzyloxycarboxainido-2-oxoazetidin-4-carboxylat in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben hergestellt worden war, und unter Eiskühlen und Rühren werden 0,4 ml Triäthyl-
_n amin zugegeben, worauf eine Lösung von 0,6 g
2- (2-Methyl-4-thiazolyl) -2-me'thoxyiminoacetylchlorid in Methylenchlorid tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird unter Eiskühlung 20 Minuten und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird Wasser zugegeben und die Methylenchloridschicht abgetrennt. Diese Schicht wird üb°r wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird auf -100C gekühlt und 1,75 ml Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid-Komplexlösung (1/58 M) werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 50C in einem verschlossenen Kolben 3 Tage stehengelassen. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 0,29 ml Pyridin gegeben und das Gemisch in 100 ml Äther gegossen, worauf gerührt wird. Der überstand wird verworfen und der Rückstand in 2ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 30 ml Dowex 50W-
.:..:.. -.-- .:. 3143021
ISO
Harz (Na-Form) wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Harz wird dann abfiltriert und das Filtrat auf 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-^2-(2-methyl-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR v^cm"1: 3425, 1770, 1750, 1275, 1050.
maX PHt C
NMR (D2O, ppm): 2 . 72 (3H, s ,3Jp , 3 . 81 (3H,s,COOCH3) , 4.05(3H,s,NOCH3), 5.04(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.75 (IH,d,J=6Hz,C3-H) , 7.68 (IH,s,^11) .
_. . , -C10H,,N4NaOnS,·2Η,0 Elementaranalyse: 12 13 4 8 2 λ
15 berechnet: 31.03 3.69 12.06 gefunden: 31.10 3.48 11.94
Beispiel 97
Zu 499 mg Methyl-cis-3/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-diäthylphosphonoacetamido7-2-oxoazetidin-4-carboxylat werden 1,9 ml Schwefelsäureanhydrid-NjN-Dimethylformamid-Komplex-Lösung (1,.58M) bei 1O0C gegeben und die Mischung bei 50C in einem verschlossenen Kolben 3 Tage stehengelassen. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 0,32 ml Pyridin gegeben und die Mischung wird in 100 ml Äther gegossen, worauf gerührt wird. Der überstand wird verworfen, der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 15 ml Dowex 50"W-Harz (Na-Form) wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird auf 20 ml 3g eingeengt. Das Konzentrat wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatogräphiert und lyophilisiert, wobei Natriumcis-3-/2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-diäthylphosphonoacetamido/^-methoxycarbonyl-^-oxoazetidin-isulfonat erhalten wird.
"■■ :--:-· - 3:^cο21
4S1
IR vKBrcm"1: 3450, 1770, 1750, 1670, 1540, 1260,
IU 3.x
1230, 1050. Elementaranalyse = Cl6H21ClN4NaOllPS2*2H2°
berechnet: 30.26 3.34 8.82 gefunden: 30.19 3.64 8.72
Beispiel 98
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-diäthylphosphonoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-T-sulfonat.
IR vM era ■: 3400, 1775, 1750, 1670, 1510, 1270, max
1230, 1045. Elementaranalyse: Cl4H20N4NaO10PS2'2H2°
berechnet: 30.11 4.33 10.03 gefunden: 30.39 4.14 10.20
Beispiel 99
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 97 wurde erhalten: Natrium-cis-3(2-triäthylsilyläthylcarboxamido)-4-methoxy-. carbonyl-2- oxoazetidin-i-sulfonat
IR vKBrcm"1: 3450, 1775, 1745, 1660, 1540, 1260,
ItIcLX
1250, 1055. NMR (d6-DMSO,ppm): 3.61(3H,s,COOCH3), 4.41(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.24(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 8.59 (IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C14H25N2NaO7SSx-H2O C(%) H(%) N(%)
berechnet: 38·69 6·26 6'45 gefunden:., 38V7J:/ _ill8 1'36__.„
Beispiel 100
Auf die gleiche Weise.wie in Beispiel 97 wurde erhalten: Natrium-cis-3/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-phenyläthyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
3U8021
IR v^cm"1: 3450, 1750, 1660, 1540, 1260, 1045. NMR Tdg-DMSO+D2O,ppm) : 3.82 (IH,3,NOCH3) , 4.38(2H,S,
ClCH2), 5.32(lH,d,J=6H,C3-H), 7.34(5H,s,Ph-),
7.42 (IH, s ,^ Elementaranalyse
4.26 11.39 j*.97 11V6^
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten:
Natriumcis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-(2-phenyläthyl)-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer)
berechnet: 01 37 .10
gefunden: 37 .00
Beispiel 1
T3y "I
IR VmaxCm : 3425' 1750' 166O^ 1610, 1520, 1240,
1050.
NMR (d6-DMSO,ppm) : 3 ._64 (3H, s ,NOCH3) , 5.15(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 6.66(-lH,s,^H), 7.10 (2H,br. s. NH2), 9.34(IH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementaranalyse: C17H18N
berechnet: 39. 22 4. 45 13 .46
gefunden: 39. 55 4. 21 13 .47
Beispiel 102
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 97 wurde erhalten Natrium-cis-3-/2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-2-methoxyimino acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) -
__ ■ O ί .· J J Δ
4S3
TR v^cm"1: 3450, 1770, 1750, 1660, 1530, 1440, max
1250, 1050.
NMR (d6-DMSOfppm) : 3.61(3H,s,COOCH3) , 3.87 (3H,s, NOCH3), 4.50(lH,d,C4-H), 5.38(IH,C3-H), 6.33 (lH,s,Sj£H), 9. 6O(1H, C3-NH).
Elementaranalyse: cilHllN4NaO9S2'2H2°
berechnet: 28·32 3'24 ' 12'01
* ' λ 28 55 3.25 12.40 gefunden: .* ......
Beispiel 103
In der gleichen Weise wie in Beispiel 10 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
syn- und anti-Isomere von Natrium-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-äthoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
Syn-isomer
KRt* — 1
IR vmaxcm : 3350' 1770' 1670' 1610/ 1050.
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.19(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.86(3H, s,NOCH3), 4.07(2H,g,J=7Hz,CH2CH3rr~4.36(2H,s/
20 ClCH2), 4.46(lH,d,J=5Hz,C4-H)75^40(lH,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 7.28(lH,s,SjH), 9.44(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse C(i •
•		 C14 H 15C1N 5NaO9S 2-2H2O
30. S) H (%). N( %)
berechnet: 30. .24 3 .44 12 .59
gefunden: ,40 3 .49 12 .42
Anti-isomer
,_ KBr -1
IR vmaxcin : 		3300, 1760 1660 , 1050
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.96 (3H,s,NOCH3) , 4.16 (2H,q,J=7Hz,CH2CH3") , 4.33 (2H, s, ClCH2), 4.47 (IH,d,J==5Hz,C^H), 5.42 (IH, 30 d.d,J=5, 9Hz, C3-H) , 8 . 00 (IH, s,^0) , 9.12(lH,d,
3H2O
J=9Hz, NH) . C( %) C14H 15C1N 5NaO9S 2-3
rC3~ Elementaranalyse: 29 .29 H (%■) N( %)
29 .06 3 .68 12 .20
berechnet: 3 .48 11 .87
■ gefunden:
JSY
-v&s-
Beispiel 104
In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
syn- und anti-Isomere von Natrium—cis-3/2-(2-amino-4-thiazolyl)^-methoxyiminoacetamidoy^-äthoxy'carbonyl·-^- oxoazetidin-1-sulfonat.
Syn-isomer
IR /52W1: 3450, 3250, 1780, 1730, 1670. NMR 7d6-DMSO,ppni) : 1.18 (3H,trJ=7HzrCH2CHa) ,3.80 (3H,s,NOCH3), 4.04(2Hfq,J=7Hz,CH2CH3), 4.43 (IH,d,J=SHZ,C4-H), 5.36(IH,d.d,J=5,9Hz,C3-H),
6.57 (lH,s,S|-H) , 7.12 (2H,br.S7NH2) , 9.32 (IH,d, J=9Hz,C3-NH).
„- n C, „ΗΊ .N1-NaO0S0 1
Elementaranalyse: 12 14 5 8 2
15 berechnet: 29.50 3.92 14.33 .
gefunden: 29.39 3.71 14.09 Anti-isomer
IR v^cm"1: 3300, 1770, 1720, 1660. max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.18(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.90 (3H, s, NOCH3) , 4.15 (2H,q,J=7Hz, CH2 CH3") , 4.43
(IH,d,J=5Hz,C4-H) , 5.36 (IH,d.d7J="5, 9Hz,C3-H) , 7.06(2H,br.s,NH2), 7.36(IH,s r S^E), 9.02(lH,d, J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: !
berechnet: 29. 50 3. 92 14 .33
gefunden: 29. 84 3. 88 14 .17
Beispiel 105
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden erhalten: Natrium-cis-3-/2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-isomer)
IR V^1Om1: 3450, 3250, 1770, 1680, 1050. max
NMR (dg-DMSO,ppm) : 3 . 67 (311, s ,NOCII3) , 4.30 (2H,s, ClCH2), 4.60(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.4(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H) ■ .
5 Beispiel 106
In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-S-/^-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-phenylcarbamoyl-2~oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
10 IR vKBrcm~1: 3300, 1770, 1680, 1050.
IUcLX
NMR (d6-DMSO,ppm) : 3.66 (3H,s,NOCH3) , 4.55 (lH,d,
J=5Hz,C4-H), 5.36(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.64 (lH,s,S^H), 6.9-7.7(5H,m,Ph-), 9.23(IH,d,J=9Hz, C3-NH), 9.95 (IH,br.s,CONHPh) .
Beispiel 107
In der gleichen Weise wie in Beispiel 10 wurden erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-äthoxycarbonylmethyloxycarbony1-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
20 IR V^1Om"1: 1780, 1765, 1740, 1670, 1550, 1280, ÄW max
1055.
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.19(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.85(3H, s,NOGH3) , 4.ll(2H,q,J=7Hz,CH2CH3)TT.36 (2H,s, ClCH2), 4. 63 (IH, d, J=OHz^4 11Hf, 4 . 64 (2H,q, J=15Hz , OCH2CO), 5.52(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.3K1H, s,SrH), 9.23 (IH,d,J=9Hz,C3-NH) . Elementaranalyse: C16H17ClN5NaO11S2^H2O
C(%) H(%) N(%) berechnet: 31.30 3.45 11.41 30 gefunden: 31.18 3.22 11.44
Beispiel 108
In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurden erhalten:
Natrium-cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-
4S6
acetamido7-4-äthoxycarbonylmethyloxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
KBt —1
IR V "cm : 1770, 1750, 1670, 1535, 1285, 1055.
Il IdX
NMR (d6-DMSOrppm): 1.20(3Hrt,J=7Hz,CH2CH3), 3.80 (3H,s,NOCH3) , 4.12 (2H,q,J=7Hz,CH2CH3") , 4.60 (IH,d,J=6Hz,C4-H), 4.64 (2Η^,αΞΪ5"Ηζ,OCH2CO) , 5.48 (IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6.59 (lH,s,SjrH) ,
7.12(2H,br.s,NH I2) . 6N5Na O10S2 %)
Elementaranalyse: C14H1 %) N( .03
C(%) H( 75. 13 .95
berechnet: 31.29 3. 65 12
gefunden: 31.38 3.
Beispiel 109
In 3 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid werden 630 mg trans-3-/2- (2-Chloracetamido-4-thiäzolyl)-2-methoxy-
iminoacetamido7-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt, worauf 2,68 ml Schwefelsäureanhydrid-NjN-Dimethylforinamid-Komplexlösung (1,69M) zugegeben werden. Das Gemisch wird bei 40C 12 Stunden stehengelassen und unter Eiskühlen auf O0C werden 358 mg Pyridin und dann 40 ml Äther zugegeben. Der Überstand wird verworfen und der Niederschlag 3 mal mit 30 ml Äther gewaschen. Nach Entfernung des Äthers werden 10 ml Wasser und 20 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert und an einer Amberlite XAD-II Säule chromatographiert, wobei Natrium-trans-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten
30 wird.
IR V1^CItT1: 3450, 1765, 1730, 1640, 1540, 1250, max
1040.
NMR (d6-DMSO,ppm): 2.04(3H,s,COCH3), 3.90(3H,s,
NOCH3), 4.35(2H,s,ClCH2), 4.77(lH,d.d,J=3,8Hz, C3-H), 7.39(lH,s,Sj£H) , 9. 45(lH,d,J=8Hz, C3-NH) .
Elementaranalyse:., C14H 15C1N5 NaO9S2 • H
C(%) H N(% )
berechnet: 31·26
ge funden: 31·60 		3
3		 .19
.41		 13.
12.		 02
91
Beispiel 110
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurden erhalten Natrium-trans-^-/:!?- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminc— acetamido7-4-acetoxymethy1-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn Isomer)
IR νΛ cm : 3420, 1765, 1730, 1660, 1530, 1245,
1050.
NMR (d6~DMSO,ppm): 2.01(3H,s,COCH3), 3.83(3H,s, NOCH3), 4.76(lH,d.d,J=3,8Hz,C -H), 6.7O(1H, S,5^11), 7.16(1H,br.s,NH2) , 9 . 30 (IH,d, J=8Hz, C3-NH).
Elementaranalyse; Cl2H14N5NaO8S2" ll/2R 2° C(%) H(%) N(%)
berechnet: 30·64 3·64 14·89 gefunden: 30.66 3.65 14.94
Beispiel 111
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 109 wurden erhalten: Natrium-trans-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-methy1-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
Λ Λ ο η O 1
ι τ ^ U Z. I
IR ν cm : 3420, 1760, 1660, 1560, 1270, 1050, max
1030.
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.44(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3.90 (3H,S,NOCH3), 4.33(2H,s,ClCH2), 4.41(lH,d.d, J=3, 8Hz, C3-H) , 7.40(lH,s,SjrH) , 9.38 (IH,d, J=8Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C12H13ClN5NaS2O7-ZH2O
berechnet: 28. 94 3 .44 14. 07
10 gefunden t 29. 11 ■ 3 .48 14. 06
Beispiel 112
In 3 ml Wasser werden 300 mg lyophilisiertes Natriumcis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7· 4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) - wie in Beispiel 2 erhalten - gelöst und das Gemisch eine Weile gerührt, worauf sich eine weisse Trübung entwickelt, die kristallisiert. Die Mischung wird unter Kühlen über -Nacht stehengelassen und nach Zugabe von 10 ml Äthanol wird das Gemisch weitere 3 Stunden gekühlt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei 241 mg des Monohydrats der oben erwähnten Verbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 235 - 245°C (Zers.) erhalten werden.
IR V1^cTT1: 1785, 1750, 1690. max
max
Elementaranalyse:		 C11H 12N5NaO8 S2- H2O
%)
berechnet: 29.53
gef UTV=Un. 29.48		 3
3		 .15
.13		 15
15		 .66
.54
Beispiel 113
In 3 ml 1N HCl werden 86 mg Natrium-cis-3-/2-(2-
aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-methoxy carbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat (syn-Isomer) gelöst . und die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Dann werden
tS3
500 mg Zinkstaub auf einmal zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt, worauf die Reaktionsmischung filtriert wird. Das Filtrat wird an einer Amberlite-XAD-II-Säule chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei CXS-3-/DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-^-aminoacetamidoy-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wird.
10 . IR v^ra1: 3400, 1775, 1750, 1690.
ΓΠ3.Χ
NMR (d6-DMSO,ppm) : 3.44 & 3.66 (3H,s each,COOCH3), 4.44 & 4.47(IH, d each,J=SHz7C4-H), 4.67 & 4.77(IH, s each, -CHCO), 5.40 & 5.26(lH,dd each,J=^5 & 9Hz,C -H), 6.54 & 6.60 (IH,s each, 5V11) , 7.10 & 7.15(2H,br.s each,NH3) , 8.7-9.4
(IH,br.,CONH).
Beispiel 114
Die Prozedur von Beispiel 113 wird wiederholt bis zu der Zinkstaubreduktion und der Filtrationsstufe, um ein Filtrat zu erhalten. Zu diesem Filtrat werden 500 mg Natriumcyanat gegeben und das Gemisch wird bei 450C 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt, auf pH 1 mit 1N HCl und dann auf pH 7 mit 1N Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Das Gemisch wird an Amberlite XAD-II und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel ■ verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung
2Q enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/DL-2- (2-aminothiazol-4-yl-)-2-carbamoylaminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wird.
.z:.'\:- .':. 3U8021
-ur-
IR vmaxcm~1: 3350' 1770' 1670' 1620·
NMR (dg-DMSCppm) : 3.48 & 3.62 (3H,s each,COOCH3) ,
4.36 & 4.40(IH,d each,J=5Hz,C4-H), 5.0-5.5 (2H,m,-CHCON & C3-H), 5.66(2H,br.s,CONH2), 6.32 & 6.34(IH, s each ,S^H) , 6.86(2Ö,br.s,NH
Beispiel 115
Ein Gemisch von 60 mg.CXS-3-/DL-2-(2-aminothiazol-4-N yl) ^-ammonioacetamido/^-methoxycarbonyL^-azetidinon-1-sulfonat, 45 mg Diisopropyläthylamin, 1 ml Dichloro-
methan und 3 ml Aceton wird unter Eiskühlen gerührt 10
und 77 μΐ 1-Chloroformyl-2,3-dioxo-4-äthyl-1,4-piperazin und dann 1 ml Wasser werden zugegeben. Nachdem dieses Gemisch heftig 30 Minuten gerührt worden ist, wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Amberlite IR-120 (Na-Form), Amberlite XAD-II und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-^DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,3-dioxo-4-äthyl-1,4-piperazin-1-yl)carbonylaminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wird.
IR vKBrcm"1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1620.
NMR (d_-DMSO,ppm): 1.10(3H,t,J=7Hz,CH7CH7-), 3,45 & ο £^ ^
3.62 (311, s each, COOCH3), 3 . 2-4 . 2 (4H,m,-CH2CH2-) , 4.37 & 4.43(IH,d each,J=5Hz,4-H), 5.0-5.5(IH,m, 3-H), 5.38(IH,d,J=8Hz,-CHCON), 6.50 & 6.52(IH, s each, V), 8.72 & 8. 92 (IH,d each,J=8Hz,
-CONH-C3), 9.52 & 9.56 (IH,d each,J=8Hz,NCONH).
Beispiel 116
In 2 ml Acetonitril werden 40 mg cis-3-/DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-ammonioacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat suspendiert und nachdem die Suspension unter Eiskühlen gerührt worden ist, werden 150 Hl Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt, worauf 20 mg Natriumhydrogencarbonat in 2 ml Wasser zugegeben werden. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt und auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Zum Rückstand werden 1 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (1M) gegeben und die erhaltene Mischung wird an Amberlite XAD-II und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel ver-T 5 wendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/5L-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamidoj^-methoxycarbonyl^-azetidinon-isulfonat erhalten wird.
20 IR ν cm : 3400, 1780, 1670, 1620. max
NMR (D2O,ppm): 3.63 & 3.74(3H,s each, COOCH3), 4.89 & 4. 93 (.1H,d each, J=6Hz,C4-H) , 5.38 & 5.56 (IH, d each,J=6Hz,C3-H), 5.44(IH,s,-CH=), 6.70 & 6.72(lH,s each,Sj£H), 8.17 & 8.19(lH,s each, NCHO).
Beispiel 117
In ein Gemisch von 1 ml Acetonitril und 0,5 ml Dimethylacetamid werden 40 mg cis-3-^DL-2-(2-Aminothiazol-4-yl) ^-ammonioacetamidg/^-methoxycarbonyl^- n azetidinon-1-sulfonat suspendiert und unter Rühren bei -2O0C werden 50 μΐ Methansulfonylchlorid und 100 μΐ Diisopropyläthylamin zugegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 10 Minuten gerührt und dann bei O0C 20 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird auf ' -5O0C gekühlt, worauf Äther zugegeben und ausgeschüttelt
1 '"021
4-
ία
-VK-
wird /3 χ 30 ml) ,. Die erhaltene) sirupartigen unlöslichen Bestandteile werden abgetrennt und zu ihnen 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird an Amberlite IR-120 (Na-Form) und Amberlite XAD-II-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-^DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methansulfonylaminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wird. IR vKBrciii"1: 3400, 1780, 1690, 1630.
NMR (D2O,ppm): 3.03 & 3.06 (3H,s each,CH3SO2), 3.76 & 3.65(3H,s each,COOCH3), 4.91 & 4.94(IH,d each,.J=6Hz,C4-H), 5 .12 (IH,br. s,CHCON) , 5. 41 & 5.56(lH,d each,J=6Hz,C3-H) , 6.80 (lH,br.s, χ ).
Beispiel 118
In 3 ml Acetonitril werden 80 mg cis-3-^DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- ammonipacetamido.Z-^-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden 38 μΐ Benzoylchlorid und 1 ml 1N Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, worauf 10 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat zugegeben werden. Nach Schütteln wird die wässrige Schicht genommen und an einer Amberlite XAD-Il-Säule chromatographiert, wobei Wasser als EIutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) ^-benzoylaminoacetamido/^-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wird.
m"1: 3300, 1770, 1750 (sh), 1640.
NMR Td^O,ppm): 3.60 & 3.73(3H,s each,COOCH3), 4.89 & 4.93(IH,d each,J=6Hz,C4-H), 5.43 & 5.58(IH, d each,J=6Hz,C3-H), 5.58 (IH,s,CHCON), 6.73 & 6.74 (IH,s each,\H) , 7 . 4-8 . 0 (5H,m,aromatische
Protonen). „
Beispiel 119
In 1 ml Dimethylacetamid werden 80 mg cis-3-/DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) ^-ammonioacetamidoy^-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1~sulfonat suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden 50 mg p-Toluolsulfonylchlorid und dann 120 μΐ Diisopropyläthylamin zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktonsgemisch wird für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf Äther zugegeben und ausgeschüttelt wird (3 mal 30 ml). Die erhaltenen sirupartigen unlöslichen Anteile werden an Amberlite IR-120 (Na-Form), Amberlite XAD-II und Sephadex LH-20_Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natriumcis-3-/5li-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-p-toluolsulfonylaminoacetamido/-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wird.
25 IR vKBrcm"1: 3400, 1770, 1690, 1620.
Hl 3.x
NMR
2O,ppm): 2.40(3H,s,CH3), 3.56 & 3.72(3H,s, each,COOCH ), 4.82 & 4.88(IH,d each,J=6Hz,
C4-H)-, 4.92 (IH, S,NCHCON) , 5.30 & 5.35(lH,d each,J=6Hz,C3-H) , 6.40 & 6.42 (IH,s each, V**) , 7.36 & 7.62(4H,"d each, J=8Hz, aromatic protons).
Beispiel 120
In 1 ml Dimethylacetamid werden 80 mg cis-3-/DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden 20 μΐ 2-Methoxyacetylchlorid zugegeben.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit Eis gekühlt und 300 mg 1N Natriumhydrogencarbonat werden zugegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt, worauf Äthyläther zugegeben und geschüttelt wird (3 mal 30 ml). Die erhaltenen sirupartigen unlöslichen Bestandteile werden auf Amberlite XAD-II und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-methoxyacetamido)acetamido7~4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wird.
IR vKBrcm"1: 3400, 1770, 1670, 1630. 1 j- max
NMR (D2O,ppm): 3.46(3H,S,CH3O), 3.66 & 3.76(3H,s each,.COOCH3), 4.10 (2H,s,OCH2C) , 4.91 & 4.94 (IH,d each,J=6Hz,C4-H), 5.41 & 5.55(IH,d each, C3-H), 5.49 (IH, s,-CHCO) , 6 . 76 (lH,s,Sj£H) .
20 Beispiel 121
In 2 ml Acetonitril werden 80 mg cis-3-/DL-2-(2-Aminothiazol-4-yl) ^-ammonioacetamido/^-methoxycarbonyl^- azetidinon-1-sulfonat suspendiert und die Suspension wird mit Eis gekühlt und gerührt. Zu dieser Suspension werden 200 μΐ Essigsäureanhydrid, 60 mg Natriumacetat und 2 ml Wasser gegeben, worauf die Mischung 10 Minuten gerührt wird. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 3,6 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (1M) zugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird auf einer Amberlite XAD-II-Säule und dann auf einer Sephadex LH-20-Säule chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-^DL-2-(2-aminothiazol-4- _[. yl) -2-acetamido)acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wird.
in"1: 3400, 1770, 1660, 1520. NMR Td^O,ppm): 1.93 & 2.08 (3H,s each,COCH3), 3.63
I 3.74(3H,s each,COOCH3), 4.89 & 4.92(lH,d each, J=6Hz,C4-H), 5.34 (IH,S-,-CHCON), 5.40 & 5.56 (IH, d each,J=6Hz,C3-H), 6,67 & 6.69 (IH,s each, J ).
Beispiel 122
In 2o ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 40 2 mg C1S-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst, worauf 320 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex zugegeben werden. Die Mischung wird 24 Stunden gerührt, worauf 40 ml trockenes N,N-Dimethylformamid und 320 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex zugegeben und das Gemisch 72 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Äther gegossen und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und in 500 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 30 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Suspension 3 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird lyophilisiert, wobei ein farbloses Pulver erhalten wird. Dieses Pulver wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natriumcis-3*-/2-(2-chloracetamidi»-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido7-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
πΓ1: 3250, 1770, 1650, 1050.
NMR (d6-DMSO,ppm): 2.68(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3.85(3H, S,NOCH3), 5.35(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 7TiÖ"(lHf s, SYH) .
30 Beispiel 123
in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^/2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido7-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
48021 4(6
IR V881Cm1: 3350, 1770, 1670, 1050.
ΓΠ3.Χ
NMR (d6-DMSO,ppm): 2.60(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3.80(3H,
5,NOCH3), 4.35(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.28(lH,d.d, J=5, 9Hz, C3-H) , 6.86 (IH,s, V1) , 7 .13 (2H,br. s,
7.65(lH,d,J=5Hz,NHCH3), 9.01(lH,d,J=9Hz,
C3-NH).
Beispiel J 24
In der gleichen Weise wie in Beispiel 70 wurden erhalten: Natrium-trans-3- *f-2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-1O methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyiminoZacetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat
IR ν cm : 3400-3200, 2980, 1780, 1740, 1680,
TR.cLX
1050. -
Elementaranalyse: C23H22C1N6NaO13S2·2H2° C(%)
berechnet: 36. 88 3. 50 11. 22
gefunden:
-1		 37. 02 3. 41 11. 54
Beispiel 125
In der gleichen Weise wie in Beispiel 67 wurden erhalten: Natrium-trans-3-{*2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(\ -methy.1-1 (p-nitrobenzyloxycarbonyDäthyloxyimino/acetamidoJ— 4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer)
IR Vmaxcm : 3325' 1780' 1740' 1670' 16OO, 1520,
1050.
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.5(6H,s,2XCH3), 3.69(3H,s,
COOCH3), 4.15ClH,d,J=3Hz,C4-H), 4.82(lH,d.d, J=3,9Hz,C3-H), 5.33(2H,s,COOCH2), 6.7(IH,s, ^ ), 7.25(2H,br.s,NH2), 7.65, 8.15(2x2H,2xd, aromatic protons), 9.37(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C2iH21N6NaO12S2"2l/2H2°
berechnet: 37.01 3.84 12.33 gefunden. 36.90 3.78 12.30
" ■-■'■■ ' - : ' -tÜ021
Sf
Beispiel 126
In der gleichen Weise wie in Beispiel 68 wurde erhalten: trans-3-/2- (2-Ainino-4-thiazolyl) -2-(1-carboxy-1-methyläthoxyimino) acetamido/^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-i 5 sulfonsäuredinatriumsalz (syn-Isomer).
KRt* 1
IR VmaxCm : 3375' 1780' 1745, 1580, 1050. NMR (dg-DMSCppm) : 1.40, 1. 43 (2x311, 2xs , 2xCH3) , (3H,s,COOCH3), .4.17(111,d,J=3Hz,C4-Il) , 4.85(111, d.d,J=3,9Hz,C3-H), 6.73(lH,s,S£H), 7.12(2H,s, NH2), 11.7(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C14H15N5Na3O10S2.SH3O
C(%) H(%) N(%) berechnet: 27.41 4.11 11.42 gefunden: 27.10 3.90 11.46
Beispiel 127
In der gleichen Weise wie in Beispiel 61 wurde erhalten: Natrium-cis-3-,/2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2- {1 methoxycarbonyl-1 -methjläthoxy imino) acetamido/-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR ^maJ010'1= 3250' 295°/ 1780, 1740, 1680. ' NMR (d6-DMSO,ppm) j 1.46 (6H,s,NOCMe2) , 3.63, 3.66
(2x3H,2xs,2XCOOCH3), 4.33 (2H,s,ClCH2) , 4.5(IH, d,J=6Hz,C4-H) , 5.49 (IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.27 (lH,s,S£H), 9.22 (IH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12.93 (IH,
br.s,ClCH2CONH).
Elementaranalyse: Cl7Hi9ClN5NaOns 2 " (
berechnet : 32 128 .99 3. 58 11. 32
gefunden: 33 .26 3. 64 11. 14
Beispiel
In der gleichen Weise wie in Beispiel 62 wurde erhalten:
Natrium-cis-3-/2-/'2-amino-4-thiazolyl) -2- (1 -methoxycarbonyl-1 -me thy la thoxy imino) acetamidoZ-^-methoxycarbonyl^- axoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
46t
IR v^'cm : 3400, 1780, 1735, 1670.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.43(6H,s,NOCMe2), 3.62, 3.64 (2x3H,2xs,2xCOOCH3), 4.48(IH,d,J=GHz,C4-H), 5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) r 6 . 58 (IH, s, VH") , 7.2 (2H,s,NH2), 9.05 (IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C15H18N5NaO10S2"2H2°
berechnet: 32 .67 4. 02 12 .70
gefunden: 32 .63 3. 96 12 .43
Beispiel 129'
In der gleichen Weise wie in Beispiel 61 wurde erhalten: Natrium-cis-3- U2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilyläthoxycarbonyl)äthoxyimino/-acetamido j" -4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-suΓfonat (syn-Isomer)
IR vKBrcm~1: 3400, 1775, 1740. max
NMR (d6-DMSO,ppm): 0.92(2H7CH2Si), 1.45(6H,s,NOCMe2), 3.64(3H,s,COOCH3) , 4.16 (2H,COOCH2) , 4.35(2H,s, ClCH2), 4.50(lH,d,J=6HzrC4-H), 5.50(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-NH), 7.24(IH,s,SJH), 9.ll(lH,d,J=9Hz,
C3-NH), 12.89 (IH,br.s,ClCH2CONH) .
Beispiel 130
In der gleichen Weise wie in Beispiel 62 wurde erhalten: Natrium-cis-3-1 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilyläthoxycarbonylJäthoxyiminoZacetamidoj - A-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR vKBrcm~1: 3410, 1780, 1740, 1675.
max
NMR (d6-DMSO,ppm): 0.95(2H,CH2Si), 1.48(6H,s,NOCMe3),
3.66(3H,s,COOCH3), 4.18(2H,COOCH2), 4.50(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.47(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.60
(lH,s,Sj£H), 7.19(2H,br.s,NH2) , 8.98(lH,d,J= 9Hz, C
:-:: -:-V:-: Cl 40021
40
-yxr-
Beispiel 131
In 2 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid werden 630 mg cis-3- \ -2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/acetamidoj· -4-carbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer),wie in Bezugsbeispiel 166 erhalten, gelöst. Dann werden bei -78°C 1,69 ml Schwefelsäureanhydrid-NfN-Dimethylformamid-Komplex-Lösung (1,56M) zugegeben. Die Mischung wird bei 40C in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 208 mg Pyridin unter Eiskühlung und dann 30 ml Äther gegeben und die erhaltene sirupartige Fällung wird mit Äther nach der Dekantiermethode gewaschen (3 χ 20 ml). Der Niederschlag wird in 15 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 15 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und die Serienelution wird mit Wasser und 10 - 20%igem Äthanol durchgeführt, um die Disulfoverbindung (Beispiel 134) zu erhalten, worauf weiter mit 40 % Äthanol eluiert wird. Die 40 % Äthanol-Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthält, wird lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-{" 2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-^T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino7acetamido_^ -4-carbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR VmaiCm~1: 3420, 1770, 1730, 1690, 1520, 1350,
128Ό, 1055.
NMR (d6-DMSO,PPm) : 1.50(6Hfs,2xCH3) , 4.34 (2Hfs, ClCH2), 4.38(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.31(2H,s, COOCH2), 5.34(lH,d.d,J=6,9HZ,C3-H), 7.54(1H, S' X ^ ' 7"62' 8-07(2x2H,2xd, aromatische Protonen).
Beispiel 132
In 20 ml Wasser werden 280 mg Natrium-cis-3- \2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/acetamido r -4-carbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer), wie in Beispiel erhalten, gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 104 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 2 mal mit Äther gewaschen und dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II (40 g) gereinigt, mit Wasser und dann mit 20 % Äthanol eluiert, Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, wurden vereint und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3 {2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino7acetamido j-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird,
IR \)KBrcsa~1z 3410, 1770, 1730, 1685, 1525, 1350, max
1280, 1055.
NMR (d -DMSO,ppm): 1.48(6H,s,2XCH3), 4.37(lH,d,J= 6Hz,C4-H), 5.33 (2H,s,COOCH2) , 6. 92 (IH, s ,SJ"H) ,
7.21(2H,br.s,NH2), 7.40(2H,br.s,NH3), 7.68, 8.16(2H each,d,J=9Hz,aromat.Protonen 8.82
(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Beispiel 133
In 10 ml Wasser werden 200 mg Natrium-cis-3-^ 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-athyloxyiminoZacetamidof^-carbamoyl^-oxoazetidin-isulfonat (syn-Isomer), wie in Beispiel 132 erhalten, gelöst, worauf 200 mg 10 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und unter Eiskühlen werden 27 mg Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Schicht werden 30 ml Dowex 5oW-Harz (H-Form)
14G021 Ή
-VeV.-
gegeben und die Mischung 1,5 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa sein halbes Volumen eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule (40g) chromatographiert und mit Wasser und dann mit T5 % Äthanol eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint und lyophilisiert, wobei cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer) erhalten wird.
IR v^V1: 3250, 1770, 1690, 1625, 1280, 1230, max
1045.
NMR Cd6-DMSO,ppm) : 1.51(6H,s ,2XCH3), 4.36(IH,d,J=6Hz, C4-H), 5.33(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.18(lH,s,
0Tr"), 9.18(lH,d,J=9Hz,C -* To ·*- J
Elementaranalyse: cl3Hl6N6°9S2' 1 /2H2°
C(%) H(%) N(%) berechnet: 31.77 3.90 17.10 gefunden: 31.69 3.90 17.00
Beispiel 134
Die mit 10 - 20%igem Äthanol eluierten Fraktionen aus der Amberlite XAD-II-Säulenchromatographie von Beispiel 131 werden lyophilisiert, wobei 174 mg cis-3- \ 2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-^T-methyl-i-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/acetamido y-4-sulfoaminocarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäuredinatriumsalζ (syn-Isomer) als farbloses Pulver erhalten wird. Die Aminoschutzgruppe und dann die Carboxylschutzgruppe werden von . diesem Produkt in der gleichen Weise,wie in den Beispie- ^n len 132 bzw. 133 beschrieben, entfernt, wobei cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino) acetamido/-4-sulfoaminocarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäuretrinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
-IH- .
IR vKBrcm Χ: 3400, 1770, 1630. max
NMR (d6DMSO+D2O,ppm): 1.34(3H,3,CH3), 1.50(3H,s,CH3),
4.49(lH,d,J=6Hz,C4-H)r 5.45(IH,d,J=6Hz,C3-H), 6.77(lH,s,S£H) .
Beispiel 135
cis^-Acetoxymethyl-S-benzyloxycarboxamido^-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 7 erhalten, wird in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 91 umgesetzt, wobei cis-3-/2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/acetamidoZ-^- acetoxymethyl-2-oxoazetidin (syn—Isomer) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 120 - 1230C erhalten werden.
IRCm"1: 3250, 1740, 1670. max
Das vorstehend genannte Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 70 sulfoniert._Dann wird die Prozedur des Beispiels 67 durchgeführt, um die Aminoschutzgruppe zu entfernen,wobei Natrium-cis-3- \ 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-^T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) äthyloxyimino/acetamidö \ -4-acetoxymthyl-2-oxoazeti-
— J
din-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V1^V1: 3400, 1770, 1740, 1670.
max
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.47(6H,s,2XCH3), 1.95(3H,s,
COCH3), 6.66(lH,s,SJH), 7.13(2H,br..s,NH2).
Ί C00H0^N4-O1-S0Na. 2H„O Elementaranalyse: 22 23 6 12 2 2.
25 berechnet: 38'48 3'96 I2'24
c , 38.46 4.09 12.18 gefunden:
-Vtt-
Beispiel 136
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 68 wurde erhalten; cis-3-/2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2- (1 -methyl-1 -carboxyäthyloxyiminoVacetamido/^-acetoxymethyl^-oxoazetidin-1-sulfonsäuredinatriumsalz (syn-Isomer)
TCR τ — Ί
IR υ cm : 3350, 1760, 1650.
ITl ctX
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.36(3H,s,CH3), 1.43(3H,s,CH3)
CO
1.93(3H,s,COCH3), 5 - 25(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 6.70(lH,s,S|fH) , 7.10(2H,br.s,NHn) .
Beispiel 137
Die Prozedur des Bezugsbeispiels 3 wird befolgt,um die 3-Amino-Schutzgruppe aus cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 167 erhalten, zu entfernen, um die entsprechende 3-Aminoverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
m"1: 3430, 1740, 1695.
Das vorstehende Produkt wird in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 4 acyliert, wobei cis-3-^2- (2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-carbamo ~
yloxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als farblose Kristalle erhalten wurden
v NUjOl01n-I. 3250f 1750f 1680f 1660.
max
Das vorstehende Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 sulfoniert, wobei Natrium-cis-S-/^-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
3 H8021
IR v^V1: 1770, 1700, 1690, 1650. max
NMR (d,-DMSO,ppm): 3.87(3H,s,NOCH-), 4.33(2H,s, ο ->
ClCH2), 5.27(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.38(2H,br.s, NH2), 7.39(lH,s,S£H), 9.16(IH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementaranalyse: C13H1
berechnet: 27.59 3.38 14.85 gefunden: . 27.86 3.32 14.73
Beispiel 138
In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 wurde erhalten:
Natrium-cis-3-/^2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido7-4-carbamoyl·oxymethyl-2-oxoazetidin-1-sul·fonat
(syn-Isomer)
IR VmaJcm~1: 3400' 178O^ 1690, 1645.
NMR (VDMS0'PPm): 3.83(3H,s,NOCH3), 5.24(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 6.36(2H,br.s,NH2), 6.70(lH,s, £ ), 7-10(2H,br.s,NH2), 9 .10 (IH,d, J=9Hz ,C^- Elementaranalyse: -C11H1NOSNa-SHO
berechnet: 26. 50 3 .84 16. 86
gefunden: 26. 5l· 3 .49 16.- 42
Beispiel· 139
In 3 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid werden 1,08 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-iodomethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel· 12 erhal·ten, gelöst und bei -780C werden 5,8 ml (1,56M konz.) einer Schwefelsäureanhydrid-Ν,Ν-Dimethylformamid-Komplexlösung zugegeben. Die Mischung wird bei· 3 - 5 0C 17 Stunden gerührt, worauf 0,73 ml Pyridin zugegeben werden und dann 95 ml Äther. Der feste Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und in 50 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 30 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Suspension bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Verwendung einer
us
Amberlite XAD-11-Säule durch Chromatographie gereinigt, wobei die Elution mit 10 - 20 % Äthanol ausgeführt wird. Das Eluat wird konzentriert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-S-benzyloxycarboxamido-^-iodomethyl-^-oxoazetidin-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wird.
IR i^cffl1: 1770, 1690.
IU α. Λ
NMR (d6-DMSO,ppm): 3.2-3.7(2H,m,CH2D, 4.0-4.3(lH, m,C4-H), 4.94(lH,d.d,J=5,10Hz,C3-H), 5.08(2H, SvCOOCH2), 8.13(IH,d.J=IOHz,C3-NH). Elementaranylse: C12H12IN C(%) H(S)
berechnet: 30.01 2.94 5.83 gefunden: 30.08 2.73 6.06
Beispiel 140
In 30 ml Pyridin werden 320 mg Natrium-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-iodomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat suspendiert und die Suspension unter Rückfluss 9 Stunden erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand werden 50 ml Äther gegeben, worauf sich eine sirupartige Substanz abscheidet. f *
Die Ätherschicht wird verworfen und das Unlösliche 2 mal mit Äther gewaschen. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird das Unlösliche abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Amberlite XAD-II-Säule gereinigt, wobei die Elution mit 20 %igem Äthanol durchgeführt wird. Dieses Eluat wird konzentriert und lyophilisiert, wobei cis-S-Benzyloxycarboxamido^-pyrridiniomethyl^-oxoazetidin-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wird.
IRvV1: 1770, 17L0.
NMRTd%MSO,Ppm): 4 . 5-4 . 7 (ΙΗ,,η,ς,-ΗΪ , 4 . 8.7,,( 2Η, d, J=6HZ,C4-CH2), 5.06(2H,s,COOCH2), 5.08(1H, d.d,J=6VlOHz,C3-H), 7.37(5H,3,C6H5), 7.96-8.26, 8.4-8.7, 8.9-9.2(m,C3-NH, pyridinring-Protonen).
Elementaranalyse ci7H17N3°6S
49.87 4.67 10.26
berchnet: ,cn ι η 20
49.66 4.50 IU./υ
gefunden:
10 Beispiel 141
In 12 ml trockenem N,^Dimethylformamid werden 1,537 g cis-S-Benzyloxycarboxamido-^-carbamoyl^-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 165 erhalten, suspendiert und unter Kühlung auf -780C wird eine Schwefelsäureanhydrid-Ν,Ν-Dimethylformamid-KompleXlösung (10,51 mMol) zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden im Kühlschrank stehengelassen und dann werden unter Eiskühlung 0,85 ml Pyridin und dann 40 ml Äther zugegeben. Das Unlösliche wird
j ε
3 mal mit 50 ml Äther gewaschen und der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden 10 ml Wasser und 40 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird durch Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule (Eluat: Wasser) gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten wird.
IR V1^cTT1: 3410, 3250, 1780, 1680.
max
NMR (dg-DMSO, ppm) : 4.26 (IH,d,J=6Hz,C4-H) f 4.98(1H1-d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5.02(2H,s,C6H5CH2), 7.32 (5H,s,C6H5), 7.67(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
trans-S-Benzyloxycarboxamido^-carbamoyl^-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 168 erhalten, wurde in der gleichen Weise wie oben beschrieben umgesetzt, wobei Natriumtrans- 3 -benzyloxycarboxamido-4 -carbamoy 1-2 -oxoa ze tidin-1-sulfonat erhalten wurde. Dieses Produkt, war ein hygroskopisches Pulver und wurde deshalb unmittelbar in der nächsten Reaktion verwendet.
Beispiel 142
Natrium-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoy1-2-oxoazetidin-1-sulfonat wird in der gleichen Weise wie in Beij
spiel 66 umgesetzt, wobei Natrium-cis-3- \ 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) äthyloxyimino7acetamido \ ^-carbamoyl^-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird. Die Elution des Produktes durch eine Amberlite XAD-II-Säule wurde mit 40 %igem Äthanol durchgeführt. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes sind identisch mit dem in Beispiel 131 erhaltenen Produkt.
Beispiel 143
Natrium-trans-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoy1-2-oxoazetidin-1-sulfonat wird zuerst reduziert und acyliert, wie in Beispiel. 66 beschrieben. Dann wird, wie in Beispiel 67, die Chloracetylgruppe entfernt, wobei Natrium-trans-3- -f 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) äthyloximino7acetamido"l' -4-carbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V^cm"1: 3400, 1765, 1730, 1690, 1670. NMR (dg-DMSO,ppm): 1.50(6H,s,2XCH3), 5.32(2H,s, 30 CO2CH2), 6.85(lH,s,Sj£H) .
Beispiel 144
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 wird erhalten; trans-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer)
IR v cm : 3280, 1760, 1660. vmax
NMR (d -DMSO+D2O,ppm) : 1.61(6H,s,2XCH3) / 4.17(lH,d, J=3Hz,C4-H), 4.84(lH,d,J=3Hz,C3-H), 7.11(lH,s,
O yll »
Beispiel 145
cis^-Acetamidomethyl-S-benzyloxycarboxamido^-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 50 erhalten r wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 91 umgesetzt, wobei • cis-3-{" 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloximino/acetamido γ-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) erhalten wurde.
TCRy* 1 IR Vmaxcm : 3300' !780-1730, 1650.
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.49(3H,s,CH3), 1.51(3H,s,CH3), 1.81(3H,s,COCH3), 4.35(2Hfs,ClCH2), 5.20(lH, d.d,J=6r9Hz,C3-H) , 5.32 (2H,s,CO0CH0) 7.39 (IH, SH
Das vorstehende Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 70 sulfoniert, wobei Natrium-cis-3 j2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino7acetamidoY-4-acetamidomethyl-2- oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wurde.
3 :" ■: D O 2 1
IR vKBrcm~1: 3350, 1780-1730, 1690-1630. max
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.52(6H,s,2XCH3), 1.81(3H,s, COCH3), 4.35(2H,s,ClCH2), 5.2(IH,d.d,J=6, 9Hz,C3-H), 5.31(2H,s,CO2CH2), 7 . 37 (IH, s , SJH)
Elementaranalyse: C24H25ClN7NaO12S2*2H2O:
berechnet: 37 .82 3. 84 12. 87
gefunden: 38 .04 3. 71 12. 87
Beispiel 146
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 67 wurde erhalten 10 r *
Natrium-cis-3-1 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-,/1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) (äthyloxyimino/acetamido 1 -4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer).
IR v™ftcm : 3350' 1780-1730, 1680-1600. NMR (dg-DMSO,ppm): 1.5(6H,s,2XCH3), 1.74(3H,s,COCH3), 15 5.13(lH,d.d,J=6,9Hz.,C3-H) , 5 . 31 (2H, s ,CO2CH2) ,
6.67(lH,s,Sj£H) , 9.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH)
Elementaranalyse berechnet: •
•		 C22H 24N7°11S2 •3H 2°
C(% gefunden: ) H (%) NO h)
55 4 .29 13. ,94
56 4 .12 14. .03
Beispiel 147
Auf die gleiche Weise wie in Beispeil 133 wurde erhalten: cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamidg7-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-T-sulfonsäure (syn-Isomer)
AtO
IR V1^17Cm"1: 3325, 1770, 1720, 1670, 1635.
NMR (d6-DMSO,ppm): 1.49(3H,s,CH3), 1.51(3H,s,CH ), 1.8(3H,s,COCH3), 5.17(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.0(lH,s,SJ-H) , 9.35(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementaranalyse: - C15H
H		 20N6°9S2·
(%)		 2V2 H2O
NC%)
berechnet: 33.51
gefunden: 33.70		 4
4		 .69
.75		 15.64
15.33
Beispiel 148
In ein Gemisch von 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser
werden 216 mg cis-3-Amino-4-isopropyl-2-oxoazetidin gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 438 mg Natriumhydrogencarbonat und 1,0 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) äthyloxyimino7acetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch unter.vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 50 ml 2Q Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird genommen, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 9r 2 ml N,N-Dimethy1formamid gelöst und, wie in Beispiel 70 beschrieben, sulfoniert, wobei Natrium-cis-3- \ 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyiminQ7acetamido \ -4-isopropyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten Wird.
IR V1^cItT1: 3400-3250, 1770-1730, 1680, 1050. max
NMR (dg-DMSO,ppm) : 0 . 92 (311,d, J=6Hz ,CH3) , 1.04(3H,d,
J=6Hz.CH3), 1.49(311,s,CH3), 1·52(3Η,s,CH3), 3.73 (lH,d.d,J=6,7HzrC4-H), 4.33(2H,s,ClCH2), 5.15(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H),7.32(lH,s,Sj1-H)
35 Elementaranalyse: : C24H26ClN6NadllS2·2H2°
berechnet: 39 .32 4 .12 . 11. 46
gefunden: 39 .57 3 .82 11. 54
Beispiel 149
In der gleichen Weise wie in Beispiel 67 wurde erhalten: Natrium-cis-3|2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(pnitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/acetamido r-4-isopropyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR V^1On1: 3300, 1770-1730, 1670. NMR
(d6-DMSO,ppm) : O . 89 (3H,.d,CH3) , 1. 03 (3H,d,CH3) , 1.49(3H,s,CH3), 1.52(3H,s,CH3), 5.31(2H,s,
CO2CH2) , 6.64 (IH, S,1
C00H0I-N^-NaO1 „So " 2Ho0
.. Elementaranalyse: ZZ Zb b 10 Z Z C(%) H(%) N(%) .
4.45 12.80 4.22 12.69
berechnet: 50 40. 24
gefunden: 40. 10
Beispiel 1
In der gleichen Weise wie in Beispiel 133 wurde erhalten: cis-3-/2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthy1-oxyimino)acetamido7-4-isopropyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer)
NMR (dß-DMSO,ppm) : 3.71 (lH,d.d,J=6,9Hz,C4-H) , 5.13 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6 . 90 (IH, s , V) , 9.27 (IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse C(S Beispiel 151 * C15H 21N5°8S2 • 3H 2°
34. ί ) H (%) N(
berechnet: 34. 81 5 .26 13 .53
gefunden: 51 4 .96 13 .25
In der gleichen Weise wie in Beispiel 148 wurde erhalten:
Natrium-cis-3 \ 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyiming/acetamido ?~4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
30
IR V1^1CItT1: 3350, 1780, 1670. max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.52(6H,s,2XCH3), 2.63(3H,d,J=5Hz, NHCH3), 4.33(2H,s,ClCH2), 4.43(IH,d,J=5Hz,C4-H), 5.33 (2H,s,CO2CH2) , 7 . 53 (IH,S r Sy^) . E leinen tar ana Iy se: · ^23H23ClN7NaO11S2" 2H2°
berechnet: ?-".92 3.64 13.10 gefunden: 36.80 3.53^ 13.15
Beispiel 152
in der gleichen Weise wie in Beispiel 67 wurde erhalten; Natrium-cis-3-'(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-^T-methyl-i-(p-nitrobenzyloxycarbonyDäthyloxyimingZacetamidoi—4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR vKBrcm"L: 3330, 1770, 1760. max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.49(6H,s,2XCH3), 2.60(3H,d,
J=4Hz,NHCH^), 4.38(IH,d,J=5Hz,C4-H), 6.86(IH,
7.21(2H,br.s,NH2) .
Elementaranalyse:
berechnet: 37. 55 3 .90 14. 59
gefunden: 37. 54 - 3 .80 14. 63
Beispiel 153
In der gleichen Weise wie in Beispiel 133 wurde erhalten: CXS-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7-4-methylcarbamoyr-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer)
:: ν3j21
IR vKBrcm"1': 1800, 1650. max
NMR (dg-DMSCppm) : 1. 50 (6H, s, 2XCH3) , 2. 62(3H,d,J=4Hz, NHCH3) 4.40(lH,d,.J=5Hz,C4-H) , 5.33 (lH,d.d,J=5 , 9Hz ,C3-H) , 7.16(1H,S,^) , 7,83(lH,q,J=4Hz,NHCH3)·. Elementaranalyse: ci4Hi8N6°9S2'2l
berechnet : 32 .11 4 .42 16 .05
gefunden: 32 .39 4 .30 15 .87
Beispiel 154
In 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 240 mg cis-3-/2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamido/-^- (E)-styryl-1-(tert.-butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidTn-(syn-Isomer) gelöst und bei -1O0C werden 0,83 ml (1,58M konz.) einer Schwefelsäureanhydrid-N/N-Dimethylformamid-Komplexlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird verschlossen bei 5 0C 2 Tage stehengelassen. Zu dieser Lösung werden 0,136 ml Pyridin gegeben, worauf man 10 ml Äther zugibt. Die Ätherschicht wird verworfen und die unlöslichen Bestandteile werden in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung werden 10 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und anschließend 20 Minuten gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird auf etwa 20 ml eingeengt, dann durch Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule gereinigt (Eluierungsmittel: 10 % EtOH) und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-S-/^-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(E)-styryl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V1^1CnT1: 3450, 1760, 1660.
ΓΠ3.Χ
30 NMR (dg-DMSCppm) : 3 . 64 (3H, s,OCH3) , 4 . 27 (2H,s,
4.65(lH,d.d,J=6,7Hz,C4-H) , 5.30 (lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H) , 7.11 (IH, s ,
Elementaranalyse: C19H17ClN5NaO7S3·31/2H2O
C(%) H(%) N(%) berechnet: 37.22 3.95 11.43
gefunden: 37.09 ._ 3.82 ' 13:..·_ϋ
.: -·- 3143021
-ιββ-
Beispiel 155
In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(E)-styryl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer).
"I
vm cm : 3400, 1755, 1660.
IU α. Λ.
NMR (d6-DMS0,ppm): 3.62(3H,s,OCH3), 4.62(lH,d.d,
J=6,7Hz,C4-H), 5.25(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.43
10 Elementaranalyse: Ci7H16N5Na°6S2
berechnet: 39 .38 4. 08 13 .51
gefunden: 39 .29 4. 03 13 .54
Beispiel 156
-J5 In 10 ml Methanol werden 145 mg eines eis- und transGemisches (1:4) von 3-Azido-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin suspendiert, worauf 100 mg 10 %iges Palladiumauf-Kohle zugegeben wird. Die Suspension wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,35 ml Triäthylamin werden 332 mg 2(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid unter Eiskühlen und Rühren zugegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt. Die Äthylacetatschicht τη wird genommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie wird dann zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein cis- und trans-Gemisch (1:4) von 3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamidey^-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als Pulver erhalten
.3021
wird.
IR vKBrcm~1: 3350, 1750, 1730, 1670
max
Das vorstehend genannte Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 109 sulfoniert, wobei ein cis- und trans-Gemisch (1:4) von Natrium-3-^2-(2-chloroacet amido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamidoZ-^-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
TCRt —T
IR VmaxCm : 3455' !760, 1730, 1660. NMR (U6-DMSCM-D2O,ppm) ; 4 . 88 (d, J=2Hz , trans-C^-H) ,
5.35(d,J=5Hz,
Das vorstehend genannte Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 behandelt, um die Aminoschutzgruppe zu entfernen. Dabei wurde ein eis- und trans-Gemisch (1:4) von Natrium-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoy^-methoxycarbonylmethyl^-oxoazetidin-i-sulfonat (syn-Isomer) erhalten.
IR f^cnf1: 3400, 1762, 1730, 1665. NMR (d6-DMSO+D2O,ppm) : 4 . 84 (d, J=2Hz , trans-C3~Ii) , 5.32(d,J=5Hz,CiS-C3-H) , 6.88(IH,s, SVH)
Elementaranalyse: ci2 14N
berechnet: 30.06 3.78 14.61
gefunden: 30.13 3.71 14.43
Beispiel 157
Die Prozedur des Beispiels 141 wurde durchgeführt, um trans-g-Azido-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin, wie
in Bezugsbeispiel 177 erhalten, zu sulfonieren, um
Natrium-trans-S-azido^-methoxycarbonylmethyl^-oxo-
azetidin-1-sulfonat zu erhalten.
IR VmaxCm · 3425, 2125, 1762, 1730.
:..::. *:..: .:- 3Ί48021 1*6
-VeTI-
Beispiel 158
In 5 ml N,N-Dimethy!.formamid werden 266 mg Natriumtrans -3 -Az id'o-4 -me thoxycarbonylmethy 1-2 -oxoazetidin-1-sulfonat gelöst, worauf 150 mg 10 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Das Gemisch wird in einer Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml N,N-DimethyIformamid gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit wird kombiniert, worauf 284 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(Jter,-butoxycarbonyl)äthyloxyimino/essigsäure, 110 mg N-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und 150 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben werden. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann bei 5 0C über Nacht stehengelassen. Nach Zugabe von 20 ml Wasser werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden kombiniert und Natriummonomethyldithiocarbamat wird zugegeben. Diese Mischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 umgesetzt, wobei Natrium-träns-3-l2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-^T-methyl-1-(tert.-butoxycarbonyl·) -äthyloxyiminoZacetamidoj— 4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-1-suifonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm~1: 3425, 1760, 1725, 1660 ~ j- max
Unter Eiskühlen und Rühren werden 84 mg des vorstehend genannten Produkts zu 2 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Mischung 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und durch Chromatographie an Amberlite XAD_II (Eluierungsmittel Wasser und dann 10 % Alkohol) und dann an Sephadex LH-20 (Eluierungsmittel· Wasser)-Säulen gereinigt. Das nach Lyophilisierung erhaltene Lyoph^isat wird in 5 ml· Wasser geiöst und mit 2 g Dowex 50W-Harz (H-Form) 10 Minuten gerührt. Das Harz wird abfiitriert und das Fiitrat l·yophil·isiert, wobei trans-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
. ■ ■-3Q21
(1-methy1-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido/-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer) erhalten wird.
IR v^cm'1: 3375, 1760, 1725.
NMR Td^O,ppm): 1.72(6H,s,2XCH3), 3.24(2H,m,C4-CH2),
3.86(3H,s,CO9CH^), 4.60(IH,m,C-H), 5.08(lH,d,
J=2Hz,C3-H), 7.30(lH,s, ^J
Beispiel 159
Die Prozedur von Beispiel 141 wurde durchgeführt, um cis-S-Benzyloxycarboxamido^-methoxyaminocarbonyl^-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 178 erhalten, zu sulfonieren, wobei Natrium-cis-S-Benzyloxycarboxamido^-methoxyaminocarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten wurde.
IR Vmaxcm : 3270, 1760, 1680.
Elementaranalyse: C13H 14N3NaO8S
berechnet:' 36.97 4 .06
gefunden: 36.99 4 .06
Beispiel 160
9.97
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 143 wurde erhalten: Natrium-cis-3 {^2-(2-amino-4-thiazolyl)2-/T-methyl1-(pnitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/acetamido2-4-methoxyaminocarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR V1^Cm"1: 3400, 1775, 1730, 1680. max
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.51(611,s, 2XdI3), 3.57(3H,s, OCH3), 4.33(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.36 (2H, s,CO9CH9) , 6.83 (IH, s, V
Elementaranalyse: C21H22N7NaO12S2" 2H2°
berechnet: 36 .68 3 .81 14 .26
gefunden: 36 .68 4 .11 14 .28
■·' ■-· -- 3 14 3021 AU
Beispiel 161
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 wurde erhalten: cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino) acetamdio^-methoxyaminocarbonyl-^-coccazetidin 1-sulfonsäure (syn-Isomer)
1: 3280, 1770, 1730, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.52 (6H, S, 2XCH3), 3.60 (3H,s,
OCH3), 4.34(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.38(IH, d. d,J=6,9Hz, C3-H) , 7.14 (IH, s 5^ 9.02(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: Cl4Hi7N6°10S2 *2l
berechnet: 31.23 4.12 15.61 gefunden: 31.06. 3.96- 15.40
15 Beispiel 162
Das Verfahren von Beispiel 70 wurde durchgeführt, um cis-3-"{2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyljäthyloxyimino/acetamidoj-^- cyanomethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer), wie in Bezugsbeispiel 181 erhalten, zu sulfonieren. Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 67 wurde die Aminoschutzgruppe vom erhaltenen Produkt entfernt, wobei Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino7acetamidol-4-cyanomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wurde.
IR V1^1Cm"1: 3420, 2250, 1765, 1670, 1620, 1520, max
1345, 1280, 1050.
3021
Beispiel 163
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel· 133 wurde erhalten; C1S-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido/-4-cyanomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-lsomer)
IR v^cm"1: 3290, 2250, 1775, 1635.
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.56 (6H,S, 2XCH3), 5.29(lH,d.d,
J=6, 9Hz,C3-H) , 7.07 (IH, s,^) , 9.4 2
(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
IQ Elementaranalyse: ■ C14H14N6°8S2'^ //^H2°
CU) H(%) N(%)
berechnet: 33.27 4.18 16.63 gefunden: 33.57 4.01 16.28
Beispiel 164
In 2o ml Methylenchlorid werden 708 mg 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthioessigsäure, wie in Bezugsbeispiel 183 erhalten, gelöst. Unter Eiskühlen werden 806 mg Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter
2Q vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst.
In ein Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran, 50 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Pyridin wird 1 g cis-3 - (p-Nitrobenzyloxycarboxamido)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 182 erhalten, gelöst. Dann wird bei Raumtemperatur die das Säurechlorid enthaltende Lösung, die wie oben beschrieben hergestellt worden ist, tropfenweise zugefügt. Die Mischung wird bei Raum-• temperatur 4 Stunden gerührt und mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran (3:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit 3N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
-,r eingeengt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulen-
Chromatographie (Silicagel 140g, Elutionsmittel: Äthylacetat und dann Äthylacetat-Methanol (8:1) und dann 4:1)) gereinigt, wobei 1,52 g cis-3-(p-Nitrobenzyloxycarboxamido)-4 - (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin erhalten wird. Dieses Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 141 sulfoniert, wobei Natrium-cis-3(p-nitrobenzyloxycarboxamido) -4- (1 -methyl- 1H-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat erhalten wird.
KRt** 1
10 IRV max cm : 3400' 3320' 176O. 1730, 1685-.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.98(3H,S,N-CH3), 4.90(lH,d.d,
J=6,9Hz,C3-H). Elementaranalyse: ci6H16N7NaO10S2"Η2°
15 berechnet: 33.63 3.17 17.16 gefunden: 33.42 3.05 17.17
Beispiel 165
In einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 2o ml Wasser werden 1,02 g Natrium-cis-3-(p-nitrobenzyloxycarboxamido)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioacetoxy- methyl-2-oxoazetidin-i-sulfonat gelöst, worauf 1 g 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre 5 Stunden gerührt'. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutral gemacht und zwei mal mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Schicht werden 30 ml Tetrahydrofuran und unter Eiskühlen 356 mg Natriumhydrogencarbonat und dann 1,16 g 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-benzhydryloxycarbonyläthyloxyimino)acetylchloridhydrochlorid zügegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt und nach Zugabe von 476 mg Natriummonomethyldithiocarbamat wird die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 2 mal mit Äther gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule (Elutionsmittel: Wasser,
-wz-
20 % Äthanol und dann 30% Äthanol) gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-/2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-benzhydryloxycarbonyläthyloxyimino)acetamido/^- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vmaxcm : 3420' 1760'
In 2,5 ml Anisol werden 545 mg des vorstehend genannten Produktes gelöst und unter Kühlen auf -120C werden 12 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Mischung wird bei -10
10 bis -120C 30 Minuten gerührt, worauf 40 ml Äther und
20 ml Hexan zugegeben werden. Der erhaltene feste Niederschlag wird 3 mal mit je 60 ml Äther gewaschen und dann in 40 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wird die Mischung filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und lyophilisiert, wobei cis-3-^2-(2-Amino-4-thiazo-IyI)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido-4-(1 methyl-iH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin- 1-sulfonsäuredinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
IR V*arcm : 3400,.1760, 1680.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.38(3H,s,CH3), 1.43(3H,s,CH3),
3.97(3H,s,N-CH3), 5.27(lH,d.d,J=6,9Hz,
C-.-H), 6.77(IH,sΛH).
25 Beispiel 166
In einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser werden 2,56 g cis-S-Benzyloxycaxboxamido^-oxoazetidin^- carbonsäure, wie in Bezugsbeispiel 68 erhalten, gelöst, worauf 895 mg Natriumhydrogencarbonat, 2,23 g 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 3,62 g Alaninbenzylester p-toluolsulfonat zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert und der Extrakt mit Wasser, 3N Chlorwasserstoff säure (2 mal), gesättigtem wässrigem Natrium-
: : "*- "" 3143021 AU
hydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand wird der Silicagel-Säulen-Chromatographie unterworfen (Silicagel: 450 g, Elutionsmittel: Chloroform-Äthylacetat (1:1) und dann Chloroform-Äthylacetat-Methanol (20:20:1)und dann 10:10:1)) um die Diastereomeren (ß- und CN-Form, vgl. Bezugsbei-■ spiel 39) von cis-s-Benzyloxycarboxamido-^/T- (L) -benzyloxycarbonyläthyl7aniinocarbonyl-2-oxoazetidin zu erhalten.
Diese Produkte werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 141 beschrieben sulfoniert, wobei die ß- und ^- Formen von Natrium-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-/T-(L) -benzyloxycarbonyläthyl/aminocarbonyl^-oxoazetidin-15. 1-sulfonat erhalten werden.
Beta form
IR^8V1: 3300, 1770, 1735, 1690, 1660. max -ι ,
Elementaranalyse: C22H22*3NaO9S'X /2H2°
' C(%) H(%)" N(%) berechnet: 47.65 4.54 . 7.58 20 gefunden: 47.55 4.53 7.44
Alpha form
IRV1: 3300, 1770, 1695, 1660. max ι
Elementaranalyse: C22H22NNaOSI
berechnet: 47 .65 4.54 7 .58
gefunden: 47 .51 4.45 7 .47
Beispiel 167
• Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 66 werden die ßundc/-Formen von Natriüm-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-Z^~ (L) -benzyloxy■carbonyläthyl7aminocarbonyl-2-oxoazetidin 1-sulfonat reduziert, um die ß- und o(-Formen von Natriumcis-3-amino-4-/T-(L)-carboxyäthyiyaminocarbonyl-^-oxoazetidin-1-sulfonat zu erhalten. Diese Produkte werden wie in Beispiel 66 beschrieben acyliert und dann wird
- ■ ■■■■■:- ■-■ - 3 ' -3021
-wtf-
die Chloracetylgruppe, wie in Beispiel 67 beschrieben, entfernt, wobei die ß- und ^-Formen von Natrium-cis-3-2 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbony1)-äthyloxyimino7acetamido j-4-/T-(L)-carboxyäthylaminocarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) erhalten werden.
Beta form
IR vKBrcm~1: 3400, 1775, 1730, 1665. max
Alpha form
IR V^1Cm1: 3400, 1780, 1730, 1670.
IU3.X
10 Beispiel 168
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 beschrieben, werden die ß- undd-Formen von cis-3-/2-(2-amino-4-thiazo-IyI)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7-4-/T-(L) -carboxyäthy^aminocarbonyl^-oxoazetidini-i -sulf onsäure
1ζ (syn-Isomer)
Beta form
IR v^cm"1: 3300, 1770, 1720, 1665.
NMR(S6-DMSO, ppm): 1.27(3H,d,J=7Hz,CH3), 1.51(6H,s, 2XCH3), 4.48(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.45
(lHfd.d,J=6,10Hz,C-H) , 7.14(lH,s,S-il H) j^-v
Alpha form
IR V^1Cm"1: 3300, 1775, 1720, 1670. max
NMR(d -DMSO, ppm): 1.25(3H,d,J=7Hz,CH3), 1.51(6H,s, 2 XCH3), 4.48(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.34 (lH,d.d,J=6,9Hz,C,.-H) , 7.23(lH,s, ajL 3
Beispiele 169 - 173
cis-3-/DL-2- (2-Aminothiazol-4-yl) -^-ammonioacetamic^- 4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonat wurde mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Acylierungsmitteln umgesetzt, um die entsprechenden Natrium-cis-3-/DL-2-acylamido-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidg7~4- methoxycarbony1-2-azetidinon-1-sulfonatverbindungen zu ergeben, die ebenfalls in der nachstehenden Tabelle
aufgeführt sind.
ieispieL
No.		 Acylier-
ungs-·
mittel		 Reaktions-
bedingunge		 Produkt IR
Spectrum
\) cm
max		 NMR
Spectrum
δ ppm
169 C2H5COCl Die gleiche
wie in
Beisp. 118,
außer daß
Aceton an
stelle von
Acetonitril
verwendet
wurde.		 2 Nj5 Λ ' COOCH,
1 N CH-CONH-]—f J
NH J- N.
CO ° S°3Na
R		 (KBr): 3400, 1775,
1760, 1740, 1620,
1515, 1380, 1340,
1.30, 1250, 1050		 (D2O): 1.13 S 1.15(3H,each
t,J=7Hz,CH3CH2CO), 2.37 &
2.41(2H,eäch q, J=7Hz,
CH3CH2CO), 3.65 & 3.77(3H,
eacTT¥,COOCH3) , 4.91 & 4.95
(IH,each d, J=6Hz,C4-H),
5.40(IH,s, -CHCO), 5.49 S
N
5.59(IH,each d, J=6Hz,
C3-H), 6.73(lH,s,thiazol. ·
5-H).
170 CH3OCOCl ditto η
R=C2H5-		 (KBr): :3400, 1780,
1730, 1630, 1520,
1450, 1350, 1280,
1250, 1060.		 (D2O): 3.66 S 3.75(3H,each
s,COOCH3), 3.72(3H,s,
NHCOOCH3), 4.90 S 4.93(IH,
each d,J=6Hz,C4-H), 5.22
(IH,s,-CHCON), 5.41 & 5.54
I
(IH,each d,J=6Hz,C3-H),
6.72(lH,s,thiazol 5-H).
R=CH3Q-
CO CD INJ
BeispiellAcylier-
ungs-Mttel
Reaktionsbedingungei
CH-C-CH
3
NaHCO ver^-
e gleich wie in Beispiel 120
ditto
IR
Spectrum
V cm"
max
(KBr): 3400, 1770,
1660, 1620, 1510,
1400, 1350, 1280,
1255, 1055
(KBr): 3400, 1770,
1660, 1570, 1520,
1405, 1280, 1055, 815.
(KBr): 3400, 3410,
1765, 1580, 1520,
1440, 1340, 1280,
1250, 1055.
NMR
Spectrum δ ppm
(D2O): 1.41(6H,s,-C(CH3)2 -), 3.63 & 3.74(3H,each s, COOCH3), 4.88 & 4.92(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.38 & 5.53 (IH,d,J=6Hz,C3-H), 5.40(IH, s,-CHCON), 6.72(IH,s,
thiazol 5-H).
(D2O): 2.54(4H,t,J=5Hz,-CH2CH2 3.64 S 3.76(3H,each s,COOCH3), 4.81 S 4.94 (IH,each d,J=6Hz, C4-H), 5.16 & 5.40(IH,each d, J=6Hz,C-v-H) , 6.69 (IH,s, thiazol '5-H).
(D2O): 3. COOCH3), J=6Hz,C4 each d,J -CHCON),
^C=) , 5 6.70 S 6 thiazol"
63 S 3.75(3H,each s, 4.90 & 4.93(IH,each d •H) ,· 5.38 & 5.54 (IH, =6Hz,C3-H), 5.4Q(IH,s, 6.00(lH,d,J=12Hz,
.44(lH,d,J=12Hz,H^C=), .72 (IH,each s, 5-H).
CX) O K)
5 ' 43021
Beispiel 174
Auf die gleiche Weise wie·in Beispiel 145 wurde erhalten Natrium-cis-S-/^-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-benzhydryloxycarbonyläthyloxyimino)acetamido/-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR /5V1: 3400, 1750, 1720. max
Beispiel 175
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 67 wurde erhalten:
Natrium-cis-S-/^- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1 ben zhydry loxycarbony la thy loxy imino) acetamido7-4-carbamoyl-
oxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer)
IR V1^1Cm"1: 1760, 1720, 1670. max
Beispiel 176
Zu 1 ml Anisol werden 250 mg Natrium-cis-S-/^-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-benzhydryloxycarbonylathy1-oxyimino) acetamidoy^-carbamoyloxymethyl^-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) gegeben und unter Rühren bei -2O0C werden 5 ml Trifluoressigsäure zugetropft. Die
2Q Mischung wird bei -150C 30 Minuten gerührt, wonach 10 ml Äther und 10 ml Petroläther zugegeben werden. Das erhaltene Pulver wird durch Zentrifugieren gewonnen und in Wasser gelöst. Zu der Lösung wird Dowex 50W-Harz (H-Form) gegeben, worauf gerührt wird. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt und durch Chromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt (Elutionsmittel: Wasser 100 ml; 10 % Äthanol 100 ml; 30 % Äthanol 100 ml und dann 40 .% • Äthanol 50 ml), und die Fraktionen von 30 % Äthanol und 40 % Äthanol werden lyophilisiert, wobei cis-3-/2-(2-
3q amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)-
acetamido/^-carbamoyloxymethyl^-oxoazetidin-i-sulfonsaure (syn-Isomer) erhalten wird.
IR v^cm"1: 1760, 1710, 1630.
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.51(6H,S, 2XCH3), 7.01(lH,s, SjrH) , 9.2.3 (IH,d,J=9Hz,C3-NH) .
In der gleichen Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Dinatriumsalz von cis-3/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethyloxyiminoacetamidoy-^-acetoxymethyl^-oxoazetidin-
1-sulfonsäure (syn-Isomer);
Dinatriumsalz von cis-3-/2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7~4-acetamido- methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer); Dinatriumsalz von cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethyloxyimino-acetamido7-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer);
Dinatriumsalz von cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-time thy1-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7-4-isopropyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer); Dinatriumsalz von cis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamido7-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer); Dinatriumsalz von cis-3-/2- (2.-Amino-4-thiazolyl) -2- (1-methyl-1-carboxyäthyloxyimino)acetamidg7~4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer).
25 Bezugsbeispiel 1
Unter Eiskühlen und Rühren werden 6,7 ml Propylenoxid und dann 3,24 g Carbobenzoxychlorid zu einer Lösung von 2,94 g cis-3-Amino-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 12 ml Methylenchlorid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, worauf Äther zum Rückstand gegeben wird und die ausgefällten Kristalle abfiltriert werden, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-
_5 carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115 - 1160C er-• halten wird.
-:-·:- ·-'.. -:- ο U3021 133
Elementaranalyse:
C (^ 		.67 " 22 H24 N2O7 6 .54
berechnet: 61. ,64 5. 65 6 .49
gefunden: 61. 2 5. 67
Bezugsbeispiel
Eine Lösung von 2,7 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 150 ml Acetonitril wird auf 90 - 95°C in einem Stickstoffstrom unter Rühren erhitzt und 55 ml einer wässrigen Lösung, die 2,73 g Kaliumpersulfat und 165 g Dikaliumphosphat enthält, wird tropfenweise dazugegeben. Am Ende der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei dieser Temperatur 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wird Dikaliumphosphat zur Einstellung des pH-Werts auf 6-7 zugegeben und das Acetonitril und Wasser werden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird nacheinander mit Wasser und wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat
2Q getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die Elution mit Äthylacetat ergibt cis-S-Benzyloxycarboxamido^-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester, Schmelzpunkt 127 -
25 1280C.
Elementaranalyse: C 13H 14N2°5 %)
07		 N(
10.		 07
berechnet: C(
56.		 ;%)
11		 5. 01 9. 99
gefunden: 56. 03 5.
Bezugsbeispiel 3
Zu einer Suspension von 0,8 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 20 ml .Äthanol werden 0,8 g 5 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben und c die katalytische Reduktion unter Atmosphärendruck und Rühren durchgeführt. Nachdem die Wasserstoffaufnähme aufhörte, wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der ölige Rückstand wird unter Kühlen stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, wobei 0,38 g (92%) cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 59 - 610C erhalten wurde.
Elementaranalyse: (%) C5 H8N2°3 N( %)
C .66 H (%) 19. 44
berechnet: 4L .54 5 .59 19. 67
gefunden: 4I' 4 5 .59
Bezugsbeispiel
Unter Eiskühlen und Rühren werden 6 ml einer wässrigen Lösung, die 288 mg cis-^-Amino^-oxoazetidin-^-carbonsäuremethylester und 561 mg Natriumhydrogencarbonat enthält, zu einer Suspension von 1,18 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetylchlorid (syn-Isomer) in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei ein Rückstand verbleibt, der fest wird. Wasser wird zu dem Rückstand gegeben, worauf filtriert wird und die erhaltenen Kristalle nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen werden, wobei cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazo-■'lylJ^-methoxyiminoacetamidg/^-oxoazetidin^-carbonsaure- methylester (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 270 - 275°C (Zers.) erhalten wird.
'■-■ · -:·-:- *-·■ ·:- 3143021 ZOi
-1-Ö2-
Elementaranalyse: ·
berechnet: 38.66 3.49 17.35 gefunden: 38.50 3.78 17.25
Bezugsbeispiel, 5
Unter Eiskühlen und Rühren werden 250 ml einer wässrigen Lösung, die 2,65 g Natriumborhydrid enthält, zu einer Lösung von 12 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-i(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert, worauf Wasser zum Rückstand geben und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet werden, wobei 9,8 g (87%) cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 129 - 1310C erhalten werden.
Elementaranalyse: C21 H24N2°6
%)		 7. %)
berechnet: 62.99 6. 04 7. 00
gefunden: 62.78 5. 91 05
Bezugsbeispiel 6
Unter Rühren bei O0C werden 3,8 ml Pyridin und
dann werden 2,04 ml Acetylchlorid tropfenweise zu einer Lösung von 5,1 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt worden ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Äthylacetat eluiert, wobei 5,45 g (96 %) cis-4-Acetoxymethyl-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 110 - 111°C erhalten werden.
,43 5. H26
%)		 N2O7
N(		 %)
.26 5. 92 6. 33
Ml 68 6. 07
-Wi-
Elementaranalyse: : C23
berechnet: 62.
gefunden: 62.
Bezugsbeispiel· 7
Eine Lösung von 4,862 g cis^-Acetoxymethyl-S-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin in 275 ml Acetonitril wird auf 80 - 830C in einem Stickstoffstrom unter Rühren erhitzt. Zu der Lösung werden 110 ml einer wässrigen Lösung, die 4,752 g Kaliumpersulfat und 2,871 g Dikaliumphosphat enthält, zugetropft. Am Ende des Zutropfens wird die Mischung bei 900C 2,5 Stunden gerührt. Nach Kühlen wird Dikaliumphosphat zur Einstellung des pH-Wertes auf 6-7 zugegeben und das Acetonitril und Wasser werden im Vakuum abdestilliert. Chloroform wird zum Rückstand gegeben und die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Chloroform in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei cis^-Acetoxymethyl-S-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 137 - 138°C erhalten wird.
Elementar analys e: .53 C14H16 N2°5 9. 59
berechnet: 57. ,38 5.52 9. 58
gefunden: 57. 8 5.43
Bezugsbeispiel
Zu einer Suspension von 1,46 g cis-4-Acetoxymethyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin in 50 ml Äthanol werden 1,5 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben und das Gemisch wird der katalytischen Reduktion bei Atmosphärendruck unter Rühren unterworfen. Die Reaktion ist in 30 Minuten beendet. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei 750 mg (95%) cis^-Acetoxymethyl-S-amino^-oxo-
35 azetidin als farbloses öl erhalten wird.
102
-IJM-
IR iafcm"1: 3300' 1770-1710. NMR(CDCl3, ppm); 1.83(br.s,-NH2), 2.1(5,-CH3),
3.6-4.l(m,-CH2-), 4.1-4.8(m,C3-H und C4-H), 6.0-6.3(br.s,NH).
5 Bezugsbeispiel 9
Unter Eiskühlen und Rühren werden 12 ml einer wässrigen Lösung, die 632 mg cis-4-Acetoxymethyl-3-amino-2-oxo azetidin und 1,122 g Natriumhydrogencarbonat enthält zu einer Suspension von 2,36 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (syn-Form) in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, wobei ein Rückstand verbleibt, der fest wird. Wasser wird zu dem festen Rückstand gegeben, worauf filtriert wird. Die erhaltenen Kristalle werden nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wobei cis-4-Acetoxymethyl-3-
-2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-
amido/-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzp. 180 bis
1900C (Zers.) erhalten wird.
KU ementaranalyse: .24 C14 H16
%)		 ClN5O6S
N(		 %)
berechnet: 40. .89 3. 86 16. 76
gefunden: 39. 10 3. 67 16. 60
Bezugsbeispiel
Unter Eiskühlen und Rühren-werden 1,94 g Methansulfonylchlorid zu einer Lösung von 4,5 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2 ,4-dimethoxybenzyl) ^-hydroxymethyl^-oxoazetidin in 30 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf zum Reaktionsgemisch 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gegeben werden, wonach dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht wird. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert
und das Filtrat- in wässrige· und organische Schichten getrennt. Die organische Schicht wird im Vakuum eingeengt, zum Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit den vorstehend erhaltenen Kristallen vereint. Die vereinten Kristalle werden nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 5,0 g (93 %) cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl) ^-methansulfonyloxymethyl^-oxoazetidin vom Schmelzp. 140 - 1410C erhalten werden.
Elementaranalyse: C22 H26
%)		 N2O8S
N(		 85
berechnet: 55.22 5. 48 5. 61
gefunden: 55.16 5. 40 5.
15 Bezugsbeispiel 11
Eine Lösung von 3,83 g eis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin in 200 ml Acetonitril wird auf 80 - 83°C in einem Stickstoff strom unter Rühren erhitzt. Zu der Lösung werden tropfenweise 80 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 3,46 g Kaliumpersulfat und 2,09 g Dikaliumphosphat enthält. Am Ende der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei 85 - 900C 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum abdestilliert, worauf 200 ml Wasser zum Rückstand gegeben wird und die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und dann mit Wasser und . Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet werden, wobei cis-S-Benzyloxycarboxamido^-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 132 - 133°C erhalten wird.
IR νma~cm : 3325, 1770, 1690.
-VW-Bezugsbeispiel 12
Zu 55 ml Methylethylketon werden 1,4 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-metbansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin und 4,2 g Natriumiodid gegeben und die Mischung wird 2 Stunden bei 90 0C und dann 12 Stunden bei 600C gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird kräftig mit 100 ml Wasser und 50 ml Chloroform geschüttelt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit Wasser und Chloroform in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei cis-3-Benzyl oxycarboxamido-4-iodomethyl-2-oxoazetidin vom Schmlzp. 160 - 1620C erhalten wird.
Elementaranalyse: ci2H13IN2°3
15 berechnet: 40.02 3.64 7.78 ae^nden: 40.26 3.64 7.93
Bezugsbeispiel 13
Zu einer Lösung von 103,5 mg Natrium, gelöst in 9 ml Methanol, werden 5 22 mg i-Methyl-5-tetrazolylmercaptan gegeben und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und 12 ml N,N-Dimethylformamid werden zum Rückstand gegeben,, um ihn aufzulösen.zn der erhaltenen Lösung werden 900 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-iodomethyl-2-oxoazetidin gegeben und die Mischung wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 100 ml Wasser gegeben und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Kristalle werden dann in Äthylacetat gelöst und durch eine kleine Säule mit Silicagel gegeben. Das aus der Säule Ausfließende wird gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei 780 mg (90 %) cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(i-methyl-S-tetrazolylthiomethyl) -2-oxoazetidin als farblose Kristalle
35 vom Schmelzpunkt 151 - 1520C erhalten werden.
3U8021
zn i6o3s N(%)
Elementaranalyse: : 0I4 11I6 1 24.13
C(%) 23.89
berechnet: 48.26 4.63
gefunden: 4 8.38 4.65
Bezugsbeispiel 14
■ Unter Eiskühlen und Rühren werden 6 ml einer wässrigen Lösung, die 288 mg cis-S-Amino^-oxoazetidin-zi-carbonsäuremethylester und 561 mg Natriumhydrogencarbonat enthält, zu einer Suspension von 1,18 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (anti-Isomer) in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird und ein Rückstand verbleibt, der fest wird. Wasser wird zum festen Rückstand gegeben, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (anti-Isomer) vom Schmelzp. 119 - 129°C erhalten wird.
Klementai-^nalvc ie: C13 H14 ClN5O6 S
C( %) H( %) - N (%)
berechnet: 3 g ^ 66 3. 49. 17 .34
gefunden: 38. 56 3. 60 17 .05
Bezugsbeispiel 15
Unter Eiskühlen und Rühren werden 2,10 ml Triäthylamin „ . zu einer Lösung von~294 g cis-3-Muno-1·^ (2,4-dimethoxvbenzyl) ^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester in 40. ml Methylenchlorid gegeben und eine Lösung von 2,31 g Phenylacetylchlorid in 15 ml Methylenchlorid wird dann tropfenweise über eine Stunde zugegeben. Das Rühren wird für eine weitere Stunde unter Eiskühlen fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann nacheinander mit verdünnter
3 U 3021
Chlorwasserstoffsäure, 5%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird. Äther wird zum Rückstand gegeben und die ausfallenden Kristalle werden filtriert, wobei cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuren^ thylester vom Schmelzp. 124-126°C erhalten wird.
Elementaranalvse: ^22H24 2 6 10 C(%) H(%) N(%)
berechnet: 64.07 5.86 6.79 gefunden: 63.98 5.98 6.70
Bezugsbeispiel 16
Ein Gemisch von 412 mg cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethy!ester, 810 mg Kaliumpersulfat und 261 mg Dikaliumphosphat in 20 ml Acetonitril und 20 ml Wasser wird unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und nacheinander mit wässriger 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das' Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird. Äthylacetat wird zum Rückstand gegeben und die ausgefällten Kristalle abfiltriert, wobei cis-3-Phenylacetamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzp. 176 - 1800C erhalten wird.
IR v cm : 1790, 1740, 1655. max ' '
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.47(s,CH2CO & OCH3), 4.20(d, J=6Hz,C4-H), 5.35(d,d,J=6,8Hz,C3-H), 7.32(s,C6H5), 8.44(s,NH), 8.62(d,J=8Hz, CONH).
Bezugsbeispiel 17
Unter Eiskühlen und Rühren werden 12 ml einer wässrigen Lösung, die 570 mg Natriumborhydrid enthält, zu einer Lösung von 2,06 g cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 24 ml Tetrahydrofuran- gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlen gerührt und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert und eine wässrige Natriumchloridlösung und Äthylacetat zum Rückstand gegeben. Die erhaltene Äthylacetatschicht wird abgetrennt und nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat- und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Äther wird zum Rückstand gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei 1,75 g (91%) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 152-154°C erhalten werden.
20 Elementaranalyse: C01H04N9O-
berechnet: 65.61 6.29 7.29 gefunden: 65.37 6.4 7 7.55
Bezugsbeispiel 18 ·
Unter Rühren bei 00C werden 1,73 g cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl) -4-hydroxymethyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin zu einer Lösung von 1,12 g p-Toluolsulfonylchlorid in 6 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch werden 0,68 ml Milchsäure gegeben und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 45 ml Äthylacetat und 15 ml Tetrahydrofuran verdünnt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, einer wässrigen Natriumchloridlösung, einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge-
- '-' -: : -49021 03
-Verwaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand wird ein Lösungsmittelgemisch von Äther und Äthylacetat (5:1) gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 2,21 g (91%) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phenylacetamido-4-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 109-1100C erhalten werden.
üiementaranaiy se: 28 H30N 2°7S %)
C (%) H( %) N( 20
berechnet: 62 .43 5. 63 5. 07
gefunden: 62 .18 5. 72 5.
Bezugsbeispiel 19
Zu 7 0 ml Aceton werden 2,2 7 q cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl) ς 3-phenylacetamido-4-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-2-oxoazetidin und 4,95 g Natriumiodid geqeben und die Mischung unter Rückfluss und Rühren 6 Stunden erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand werden Methylenchlorid und Wasser zum Lösen gegeben und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und nacheinander mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und einer -wässrigen Natriumchloridlösunq gewaschen. Die Methylenchloridschicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Äthylacetat wird zum Rückstand gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-1-(2,4-
Dimethoxybenzyl ^-iodomethyl-S-phenylacetamido^- oxoazetidin vom Schmelzp. 181-1820C erhalten wird.
Elementaranalyse: . C21H33IN2O4 30 C(%) h(%) n(%)
berechnet: 51 .03 4 .69 5 .67
aefunden: 51 .14 4 .64 5 .81
Bezugsbeispiel 20
Zu 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 740 mg cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl) ^-iodomethyl-S-phenylacetamido^-oxoazetidin und 146 mg Natriumazid gegeben und die Mischung 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und Äthylacetat und Wasser zum Rückstand gegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-4-Azidomethyl-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-S-phenylacetamido-^-oxoazetidin vom Schmelzp. 110 - 1110C erhalten wird.
15 IR v^V1; 3270, 2210, 1755, 1650.
IU el X
NMR(CDCl3, ppm): 3 . 32 (111,-CH2N3), 3 .63 (s ,CH
3.83(S1OCH3 χ 2) , 4.36(d,d,J=14Hz,CH3Ar), 5.28(g,J=5HzrC3-H), 6.40-6.80(m,ArH & CONH), 7.16(m,ArH), 7.15(s,C6H5).
2Q Bezugsbeispiel· 21
Zu einer Lösung von 449 mg cis-4-Azidomethyl-i-(2,4-dimethoxybenzy])-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin in 80 ml Äthanol werden 200 mg 10 %iges .Palladium-auf-Kohle gegeben und die Mischung der Hydrierung für 1,5 Stunden -c- bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unterworfen.
Die Reaktionsmischung wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen und das Fi!trat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen. Unter Rühren bei 00C werden 0,20 ml Tri-■ äthylamin zu der erhaltenen Methylenchloridlösung zugegeben und eine Lösung von 0,10 ml Acetylchlorid in Methylenchlorid wird tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten gerührt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und
Q 2 1
über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird. Äthylacetat wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-4-Acetamidomethyl-1-{2 ,4-dimethoxybenzyl)-S-phenylacetamido-^-oxoazetidin vom Schmelzp. 205-2070C erhalten wird.
KRt* — 1 IR v ~cm : 3270, 1750, 1640.
Bezugsbeispiel 22
Ein Gemisch von 298 mg cis-4-Acetamidomethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-S-phenylacetamido^-oxoazetidin, 57 6 mg Kaliumpersulfat und 183 mg Dikaliumphosphat in 15 ml Wasser und 15 ml Acetonitril wird unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Äthylacetat wird zum Rückstand gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei cis^-Acetamidomethyl-S-phenylacetamido^-oxoazetidin vom Schmelzp. 200 - 2020C erhalten wird.
IR v^cm'1: 3250., 1750, 1640, 1520. NMR(d6-DMSO, ppm): 1.77(s,COCH3), 3.11(m,CH2N)r 3.69(d,t,J=5,6Hz,C4-H), 5.00(d,d,J=5,8Hz),
7.26(s,C6H5) , 7.59(m,NH), 8.20 (br,^-N^H) , 8.75(d,CONH,J=8Hz,).
Bezugsbeispiel 23
Zu 200 ml Benzol werden 8,5 g cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester und 3,1 g 1,8-Diazabicyclo/5,4,07~7-undecen gegeben und die Mischung unter Rückfluß 72 Stunden erhitzt. Zum Reaktionsqemisch werden nach Abkühlen 100 ml Äthylacetat gegeben, worauf mit 100 ml und 50 ml 1N HCl und 100 ml Wasser in
dieser Reihenfolge gewaschen wird. Zum erhaltenen Gemisch werden 100 ml Chloroform gegeben und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 5 0 ml Äthylacetat gegeben. Die erhaltenen unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und mit 30 ml Äthylace-.tat gewaschen, wobei 6,4 g rohes Produkt erhalten wird, das aus 220 ml Äthylacetat umkristallisiert trans-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-\3 -phthalimido-^-oxoazetidin-^- carbonsäuremethylester vom Schmelzp. 186-188°C ergibt.
Elementaranalyse:: C22H30N2O7
berechnet: 62. 26 4 .75 6 .60
gefunden: 62. 13 4 .64 6 .43
Bezugsbeispiel 24
Zu 83 ml Methylenchlorid werden 8,3 g 2 ,4-Dimethoxybenzylamin und 6,0 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben, worauf zu dem Gemisch unter Eis-Wasser-Kühlung eine Lösung von 6,5 g Glyoxylsäure n-Butylester in 65 ml Methylenchlorid unter Rühren tropfenweise zugegeben wird, worauf weitere 2 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Zum Filtrat werden 5 g Triäthylamin gegeben, worauf eine Lösung von 11 g Phthalimido-Acetylchlorid in 110 ml Methylenchlorid züge geben wird. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die unlöslichen Anteile werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,1 g (86%) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl-3-phthalimido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-n-butylester als o?rangefarbiges, öliges Produkt erhalten werden. Ein Teil dieses Produktes wird
:: λ 3 ο 2
chromatographisch an Silicagel gereinigt, wobei ein farbloses, schaumartiges Produkt entsteht. Für die nach stehend genannten Reaktionen wird das oben genannte Produkt jedoch in seinem rohen Zustand verwendet.
5 IR Cx01^"1: 17?0, 1720.
NMR(CDCl3, ppm): 4.26(IH,d,J=5Hz,C4-H), 5.63(IH,d, J=5Hz,C3-H).
Bezügsbeispiel 25
Zu einer Lösung von 19 g cis-1- (2,4-Dimethoxybenzyl)-3- ~ phthalimido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-n-butylester in 190 ml Methylenchlorid werden 3,7 g Methylhydrazin gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückte stand wird Äthylacetat gegeben und die unlöslichen Bestandteile werden durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird 2 mal mit je 100 ml 1N HCl extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird, wobei' 12 g (8 7,5 %) cis-3-Amino-i- (2, 4-dimethoxybenzyl)--2-ΌXoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester als öliges Pro-„,-dukt erhalten wird.
IR V116^Cm"1: 3400, 1750. max
NMR(CDCl3, ppm): 3.83, 3.93(2 χ 3H, 2xs, 2
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: trans-3-Amino-1 (2,4-dimethoxybenzyl) ^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester als öliges Produkt.
IR V11^W1: 3400, 3330, 1760. max
NMR(CDCl3, ppm): 3.70(IH,d,J=2Hz,C3-H), 3.79, 3.80, 3.81(3 x3H, 3 xs, 3 XCH3), 4.21(lH,d, J=2Hz,C4-H), 4.45(2H,q,J=14Hz,CH2).
3143021
Bezugsbeispiel 26
Zu einer Lösung von 10 g cis-3-Amino-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester in 40 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlen und Rühren 1,8 g Propylenoxid und dann 5,5aCarbobenzoxychlorid ge-
geben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Isopropyläther gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 11,7 g (83,5%) cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Buty!ester als farblose Kristalle vom Schmelzp. 97 bis 980C erhalten werden.
Elementaranalyse: · : 63.81 6 5I30 N2O7
N		 (%)
berechnet: 63.51 6 .42 5 .95
gefunden: .26 6 .09
Auf ähnliche Weise wurde hergestellt: trans-3-Benzyloxycarboxamido- 1 -(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester.
Da dieses Produkt durch Behandeln in gleicher Weise wie oben nicht kristallisierte, wurde es durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1 : 1), wobei ein farbloses, öliges Produkt erhalten wurde. Die Ausbeute beträgt 89 %.
IR v^^cm'1: 3340/1770-, 1740-1720. NMR(CDCl3, ppm): 3.93(IH,d,J=3Hz,C4-H), 5.07(2H,s, CH2Ph).
Bezugsbeispiel 27
Zu einer Mischung von 60 ml Acetonitril und 60 ml Wasser werden 2,35 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester, 4,05 g Kaliumpersulfat und 1,74 g Dikaliumhydrogenphosphat gegeben und die erhaltene Mischung wird unter Rückfluß
-' . -:■ : J 2 I
ns
1 Stunde unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Acetonitril wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Äthylacetat und Wasser gegeben und die Mischung wird geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und dann mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird der Säulenchroraatographie an Kieselgel unterworfen und mit einem Gemisch von Äthylacetat-Hexan (1:1) eluiert, wobei Kristalle von cis-3-Benzyloxycärboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester vom Schmelzp. 112 - 1130C erhalten wurden.
59. %) C16H20 .29 N2°5 8 ■<»>
berechnet: 60. 98 6 .33 8 .74
gefunden: 25 6. .53
Auf ähnliche Weise synthetisiert wurde trans-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzp. 139-1400C.
Bezugsbeispiel 28
. Zu einer Suspension von 640 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester in 23 ml Äthanol werden 640 mg 10 %iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die Mischung wird der katalytischen Reduktion unter Rühren unter Normaldruck unterworfen. Nachdem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand kristallisiert, wobei 330 mg (8 7,1%) cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester erhalten werden. Ein Teil des Produktes wird aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei orangefarbige,
/schuppenartige Kristalle vom Schmelzp. 87-89YC erhalten
wurden. C8 H14N2C D3 N( %)
Elementaranalyse: H (%) l·5. 04
C(%) 7 .57 l·4. 80
berechnet: 51.60 7 .58
gefunden: 51.35
5 Auf ähnliche Weise wurde synthetisiert:
trans-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuren^ thyiester vom Schmelzp. 135-136°C.
Bezugsbeispiel· 29
Zu einer Lösung von 13,6 g 2-Hydroxyiminoacetoessigsäuremethyiester in 70ml Aceton werden unter Eiskühlung 20,8g Kaliumcarbonat gegeben. Zu der Mischung werden tropfenweise 17,0 g N-Propyliodid im Laufe von 30 Minuten gegeben. Am Ende der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 250 ml· Wasser gegeben und die Mischung wird der Extraktion mit Methyienchlorid unterworfen. Der Extrakt wird 2 mal· mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsuifat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird, wobei 2-(n-Propoxyimino)acetoessigsäuremethyiester ais bl·ass-gelbes, öliges Produkt erhalten wird.
IR vmaxtcm'1: 2975' L750' 1695' 1600·
NMR(CDCl3, ppm): 0 . 95 (3H, t,J=7Hz ,.CH2CH2CH3), 1.75
· (2H,sextet,J=7Hz,CH2CH2CH3),"2738(3H,s,
CH3CO), 3.86(3H,s,COOCH3).
• . Ähnlich synthetisiert wurde 2-(n-Butoxyimino)acetoessigsauremetbA^ester als blass-ge^es, öliges Produkt; Ausbeute 80 %.
"in 3':"21
m 1; 2975' 1755' 1700' 1600· NMR(CDCl3, ppm): O.94(3H,t,J=6Hz,CH3CH2CH2CH3),
1.2-2.0(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 2.36TJH,s, CH3CO), 3.'85(3H,s,COOCH3) , 4.29 (2H,t, J=6Hz,CH2CH2CH2CH3).
2~Benzyloxyiminoacetoessigsäuremethylester als blassgelbliches, öliges Produkt, Ausbeute 98%.
IR Vmaxtcm"1: 1750' 1690· NMR(CDCl3, ppm): 2.36(3H,s,CH3CO), 3.83(3H,s,
10 " COOCH3), 5.28(2H,s,CH2), 7.27(5H,s,-Ph).
Bezugsbeispiel 30
Zu einer Lösung von 7,4 g 2-(n-Pronoxyimino)acetessigsäuremethylester in 7,4 ml Essigsäure werden 5,5 g Sulfurylchlorid gegeben und die Mischung 10 Minuten bei 400C und dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in 100 ml Eiswasser gegossen und 2 mal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 8,2 g (94%) 4-Chloro-2-(n-propoxyimino)acetoessigsäuremethvlester als blass-gelbes öliges Produkt erhalten werden
IR V11^V1; 2980, 1750, 1720, 1595. max
max
NMR(CDCl3, ppm): O.97(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 1.77 (2H,sextet, J=7Hz,CH2CH2CH3) ,1789 (3H,
S,COOCH3) , 4.30(2 H, t,J=7Hz,CH2CH2CH3) , 4.56(2H,s,ClCH2).
Ähnlich synthetisiert wurde 4-Chloro-2-(n-butoxyimino)-acetoessigsäuremethylester als blass-gelbliches, öliges Produkt, Ausbeute 92%.
IR vneatcm""1: 2975, 1750 r 1720, 1595.
23 1.2-2.0(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 3.88(3H,
NMR(CDCl3, ppm): 0.97(3H,t,J=6Hz 1.2-2.0(4H,m,CH2CH2CH s,COOCH3) , 4.33(2H,t,J=6Hz,CH2CH2GH2CH3) , 4.56(2H,s,ClCH2).
4-Chloro-2-benzyloxyiminoacetoessigsäuremethylester als blass-gelbliches, öliges Produkt, Ausbeute 97%.
IR ν116^™"1: 1755, 1720.
max
NMR(CDCl3, ppm): 3.87(3H,3,COOCH3), 4.50(2H,S,
5.29(2H,s,CH2-Ph), 7.28(5H,s,-Ph).
Bezugsbeispiel 31
Zu einem"'Lösungsgemisch von 20 ml Wasser und 25 ml Äthanol werden 7,0 g 4-Chloro-2-(n-propoxyimino)acetoessigsäuremethylester, 2,4 g Thioharnstoff und 4,3 g Natriumacetat (Trihydrat) gegeben. Die Mischung-wird I.Stunde bei 4O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Kühlen auf pH 6,5 mit einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbona.tlösung eingestellt, worauf 30 Minuten gerührt wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Isopropyläther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei 2(2-Amino-4-thiazolyl)- (Z) 2-(n-propoxyimino)essigsäuremethylester als Kristalle vom Schmelzp. 115 - 1160C erhalten werden.
Elementaranalyse: C H N,O S
berechnet: 44.43 5.39 17.27 30 gefunden: 44.'.2O 5.38 17.11
Auf die gleiche Weise wurde synthetisiert: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-butoxyimino)essigsäuremethylester, Schmelzp. 1180C
1-1 ■J
-aerr-
21
zn
2-(2-Amino-4-thiazolyl)- (Z)-2-benzyloxyiminoessigsäuremethy!ester, Schmelzp. 148-149°C.
Bezugsbeispiel 3 2
Zu einer Lösung von 5,0 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- (Z)-2-(n-propoxyimino)essigsäuremethylester in 35 ml N,N-Dimethylacetamid werden tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren 3,25 g Chloracetylchlorid im Laufe von 10 Minuten zugetropft. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen, worauf sich ein öliges Produkt abscheidet, das stehengelassen wird, um zu kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6,35 g (96,7 %) 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)- (Z) 2-(n-propoximino)essigsäuremethylester vomSchmelzp.
15 1000C erhalten werden.
Elementaranalyse: : C11H1
C (%) H( %) N (%)
berechnet: 41 .31 4. 41 13 .14
gefunden: 41 .35 4. 34 13 .14
Auf die gleiche Weise wurde synthetisiert: 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-butoxyimino)essigsäuremethylester vom Schmelzp. 86 - 87°C, Ausbeute 85 %; 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-(benzyloximino)-essigsäuremethylester, Schmelzp. 110 - 115°C, Ausbeute
25 96 %.
Bezugsbeispiel 33
Zu einer Lösung von 3,2 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-propoximino)essigsäuremethylester in 50 ml Äthanol wird unter Eiskühlen und Rühren eine Lösunq· von 2,23 g Kaliumhydroxyd (85 %) in 20 ml Wasser cregeben, und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das Konzentrat wird in 30 ml Wasser gelöst, 2 mal mit je 30 ml Äthylacetat gewaschen, worauf Aktivkohle zugesetzt
wird. Die Kohle wird abfiltriert und das Filtrat dann auf pH 2 mit 1N HCl eingestellt, worauf die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen werden, wobei 2(2-Chloro acetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-(n-propoxyimino)essigsäure vom Schmelzpunkt 170 - 171°C (Zers.) erhalten wird.
Ci Xfciuieu LctL αϊ ia.j._yfc> 28 . C ίν2° LN3°4 S
berechnet: 39. 34 3 .96 13 .74
aefunden: 39. 3 .84 13 .41
Auf ähnliche Weise wurden synthetisiert: 2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl) - (Z) -2 (n-butoxyimino)·- essigsäure, Schmelzp. 167-168°C (Zers.) 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-(benzyloxyimino)-essigsäure, Schmelzp. 160-1610C (Zers.)
Bezugsbeispiel 34
Zu einer Suspension von 5 83 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-äthoxyiminoessigsäure in 5 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlen 243 mg Triethylamin gegeben. Zu der Mischung werden 416r5 mg Phosphorpentachlorid gegeben, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das'Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 3 mal mit Hexan gewaschen und in 7 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension werden tropfenweise eine Lösung von 216 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester und mg Natriumhydrogencarbonat in 4,2 ml Wasser gegeben. " Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben, worauf Natriumhydrogencarbonat zugegeben wird, um schwach alkalisch zu machen. Dann werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei cis-3-/2-(2-chloroacetamido-4-thia-
ν:021
zoIyI) ^-äthoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester (syn-Isomer) vom Schmelzp. 270-2800C (Zers.) erhalten wird.
Elementaranalyse: c,-H1^C1NCOCS
14 16 Db
C (%) H( %) N( %)
berechnet: 40 .24 3. 86 16. 76
gefunden: 39 .98 3. 80 16. 91
Auf gleiche Weise wurden synthetisiert:
C1S-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)2-(n-propoxyimino)acetamido7-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer), Schmelzp. 260 - 2700C (Zers.); cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer), Schmelzp. 215-225°C (Zers.); C1S-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(n-propoxyimino)acetamido7-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer) Schmelzp. 275-2800C (Zers.) C1S-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester
20 (syn-Isomer) Schmelzp. 275 -285°C (Zers.)
cis-3-/2-(5-Chloro-2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer) Schmelzp. 215-2200C (Zers.) CXS-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester (syn-Isomer) Schmelzp. 235-239°C (Zers.) trans-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer) Schmelzp. 137-1390C
30 ' Elementaranalyse: C13H1
berechnet: 38 .57 4 .16 16 .07
gefunden: 38 .93 4 .15 16 .04
JtIt'
-2Λ3-
Bezugsbeispiel 35
Zu einer Lösung von 9,3 g 2-Amino-4-thiazolylessigsäureäthylester in 50 ml N,N-Dimethylacetamid werden unter Eiskühlen 7,91 g Chloracetylchlorid unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 300 ml Wasser zugegeben werden. Dann werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf sie über Phosphorpentachlorid getrocknet v/erden, wobei 12,1 g (92 %) 2-Chloroacetamido-4-thiazolylessigsäureäthylester vom Schmelzp. 145-146°C erhalten werden
Elementaranalyse: C9irnc^N2<^3S
berechnet: 41.14 . 4.22 10.66
15 gefunden: 41.16 4.14 10.86
Bezugsbeispiel 36
Zu einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 100 ml Äthanol werden 3,0 g 2-Chloroacetamido-4-thiazolylessigsäureäthylester aegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 10 ml Wasser gegeben. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und dann auf pH 2 mit 10 %iger Salzsäure eingestellt, worauf Kristalle sich abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,2 g (84 %) 2-Chloroacetaπιido-4-thiazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 193 - 1950C-erhalten werden.
Elementaranalyse: C7H7ClN2O S
berechnet: 35·83 3«01 gefunden: 36·00 3·15
/8
-38-*-
Bezugsbeispiel 37
Zu einer Suspension von 1,41 g 2-Chloroacetamido-4-thiazolylessigsäure in 30 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlen und Rühren 1,5 g Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt, worauf filtriert wird, was 1,7 g (98 %) des entsprechenden Säurechloridhydrochlorid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 123 - 125°C (Zers.) ergibt.
IR v^cm"1: 1780, 1712. max
Anschließend werden zu einer Lösung von cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in einem Gemisch von 4 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlen und Rühren 840 mg Natriumhydrogencarbonat und dann 864 mg des oben genannten Säurechloridhydrochlorid gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 5 ml Wasser gegeben, worauf die unlöslichen Bestandteile ab^iltriert und mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat;Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet werden, wobei cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-acetamido7-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzp: 120 - 122°C erhalten wird.
Elementaranalyse: ^12^13^^^4^5^" ' ^H2^ 25 Μ«; n(o) Nu; berechnet: 38.97 3.82 15.15 gefunden: 39.01 4.23 15.40
Bezugsbeispiel 38
Zu einer Lösung von 1 g 1-(n-Butyl)-2,3-dioxopiperazin in 10 ml trockenem Methylenchlorid werden 0,766 g Trimethylchlorosilan gegeben. Zu der Mischung werden unter einem Stickstoffstrom 0,712 g Triethylamin bei Raumtemperatur gegeben, worauf 1 Stunde gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird auf -300C gekühlt, worauf 0,39 ml Trichloromethylchloroformiat zugetropft werden. Die
43021
Temperatur der Mischung wird graduell erhöht und die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt wird.
Andererseits werden zu einer Suspension von 0,924 α D-(2-Thienyl)glycin in 20 ml trockenem Methylenchlorid 1,28 g Trimethylchlorosilan gegeben, worauf 1,19 g Triethylamin bei Raumtemperatur zugegeben und 1 Stunde gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C gekühlt und der durch die vorstehend beschriebene Einengung erhaltene Feststoff zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei D-2-/4- (n-Butyl) -2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido/^- (2-thienyl)essigsäure als Feststoff quantitativ erhalten wird.
20 iRv^V1: 1715, 1510, 1180.
NMR(Sl3, ppm): 5.72(lH,d,J=6Hz,CHCOOH), 9.7C
(IH,d,NH).
Auf ähnliche Weise wurden synthetisiert:
D-2-/4- (n-Octyl-) -2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido?^ (2-thienyl)essigsäure
IR V1^01CnT1: 3250, 1720. max
NMR(CDCl3, ppm): 5.72(lH,d,J=6Hz,CHCOOH), 9.75(1H, d,J=6Hz,NH).
D-2/4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido?-^- phenylessigsäure
IR v^cm""1: 1715.
S, PP-): 5.40(lH,d,J-7H,,CHCOQH>, 7-s,-Ph), 9.73(IH,d,NH).
US
Bezugsbeispiel 39
Zu einer Lösung von 362 mg D-2/4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido/^-phenylessigsäure und 150 ma cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden unter Eiskühlen 236 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Die
Mischung wird unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, worauf Tetrahydrofuran zugegeben und die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt werden. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand wird an einer Säule chromatographiert (Silicagel 200g, Elutionsmittel:
Äthylacetat-Chloroform 1:1 und dann Äthylacetat-Chloroform-Methanol 15:15:1), wobei das gewünschte cis-3- \ D-2-/4- (n-Butyl) -2 ,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido/^-phenylacetamido f ^-oxoazetidin^-carbonsäuremethy!ester als Mischung von Diastereomeren erhalten wird. Die im ersten Eluat eluierte Verbindung bei der obigen SäuJenchromat-ographie wird vorläufig als ß-Form und die nachfolgende eluierte Verbindung vorläufig als oC-Form bezeichnet.
Beta form
IR V1^1Cm"1: 3280, 1780, 1715, 1680. max
max
NMR(CDCl , ppm): 3.12 (3H,s,COOCH3) , 7.24 (5H,br.s,-Ph)
Alpha form
IR V^1Cm"1: 3295, 1780, 1720, 1680. max
NMR(CDCl3, ppm): 3.44 (3H,br.s,COOCH3) , 7.27 (-5H,br.
s,-Ph) .
Auf ähnliche Weise wurden synthetisiert:
cis-3-ι D-2-/4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido/- -2-(2-thienyl)acetamido J- 2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethy!ester.
8021
ZZ6
Beta form
"" KRr* — 1
IR v__ cm : 3300, 1775, 1710, 1675.
NMR(CDCl3, ppm): 3.30(3H,S,COOCH3). Alpha form
5 IR vmaxCm 1; 3300' 1780' 1720' 1680-
cis-3-XD-2-/4-(n-Octyl)-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido7~2-(2-thienyl)acetamido \.-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethy!ester
Beta form
NMR(CDCl3, ppm): 3-31 (3H,s,COOCH3), 4 .42 (lH,d,J=5Hz,
λ r\ i\rixv v>—Lyv^J-T
C4-H).
Alpha form
NMR(CDCl3, ppm): 3 .45 (3H,s,COOCH3) , 4 .40(lH,d,J=5Hz,
C4-H).
trans-3- £d-2-/4-(n-Octyl)-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido7-2-(2-thienyl)acetamido}-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester.
Beta form IR v^cm"1: 3280, 2920, 1780, 1710, 1670.
ITl 3.x
NMR(CDCl3, ppm): 3.68(3H,s,COOCH3) T 4.15(1H,
d,J=2Hz,C4-H).
Alpha form : .
Die IR- und NMR-Daten sind die gleichen wie die der ß-Form
Bezugsbeispiel 40
Zu einer Lösung von 1,18 g cis-3-Amino-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 5 ml Methylenchlorid werden unterEiskühlen 2,7 ml Propylenoxyd unter Rühren gegeben, worauf eine Lösung von 0,83 ml 2,2,2-Trichloräthylchloroformiat in 1 ml Methylenchlorid über 10 Minuten zugetropft wird. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abge-
?O21
dampft, worauf der Rückstand kristallisiert. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 1,67 g (89 %) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido) ^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester vom Schmelzp. 135 - 136°C erhalten werden.
Elementaranalvse: C1-H1-Cl^N-O
berechnet: 43.51 4.34 6.34 crefunden: 43.64 4.42 6.16
1 0 Bezugsbeispiel 41
Zu einer Lösung von 939 mg cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2,2 ,^-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethy!ester in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlen eine Lösung von 228 mg Natriumborhydrid in 10 ml Wasser unter Rühren gegeben. Die Mischuna wird 10 Minuten unter Eiskühlen und dann 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt. Das überschüssige Natriumborhydrid wird mit Essigsäure unter Eiskühlen zersetzt, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abae-
2Q dampft. Zum Rückstand wird eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid gegeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer 5 %igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, ver-
25 dünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen
Lösung von Natriumchlorid nacheinander in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchroma-
3Q tographie (Silicagel 30 g, Elutionsmittel: Äthylacetat/ Chloroform.2:1)gereinigt. Das Elutiolsmittel wird abgedampft und Äther zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl) ^-hydroxymethyl-S- (2 , 2, 2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 112-114°C erhalten werden.
er 1
Elementaranalyse:
C16 H19C I3N2C *6
H (%)■ N (%)
4, .34 6 .34
4. .42 6 .16
berechnet: 43.51 gefunden: 43.64
j. Bezugsbeispiel 42
Zu einer Lösung von 340 mg eis—1 - (2,4-Dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthyoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 3 ml Pyridin werden unter Eiskühlen 132 mg Methansulfonylchlorid unter Rühren gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 50 Minuten gerührt, worauf Wasser und Äthylacetat zugegeben und auf pH 2 mit verdünnter Salzsäure eingestellt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättiaten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der Rückstand kristallisiert. Zu den Kristallen wird Äther gegeben und die Kristalle werden abfiltriert, wobei 375 mg (94%) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl—3-(2,2,2,-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzp. 139-1400C erhalten werden
39 .28 C17H21 Cl3N2 f
berechnet: 39 .21 4.07 5 .39
aefunden: 4.16 5 .48
3H8021 -a-rtr- £ib
Bezugsbeispiel 43
Zu einer Lösung von 8,32 g cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 450 ml Acetonitril wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 7,79 g Kaliumpersulfat und 4,70 g Dikaliumhydrogenphosphat in 180 ml Wasser über 20 Minuten unter strömendem Stickstoff bei 85 - 900C gegeben. Die Mischung wird bei derselben Temperatur weitere 2,5 Stunden gerührt und nach Abkühlen wird auf pH 6 - 7 mit Dikaliumhydrogenphosphat eingestellt, worauf unter vermindertem Druck eingeenqt wird. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 270 g, Elutionsmittel: Äthylacetat/Hexan 2:1 und Äthylacetat) gereinigt, wobei cis-4-Methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 85 - 86°C erhalten werden.
Elementaranalyse: C8 H^1Cl 3N2°6 S
berechnet: 2 6.0,0 3 .00 7. 58
aefunden: 2 6.15 3 .04 7. 62
Bezugsbeispiel44
Zu 130 ml Methyläthylketon werden 3,7 g cis-4-Methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2,-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin und 8,85 g Natriumiodid gegeben und die
_n Mischung wird unter Rückfluß unter einem Stickstoffstrom 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden Wasser und Äthylacetat gegeben und die Mischung geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit einer
_,. wässrigen Lösung von Natriumsulfit und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrock-
-"<■-■ 1 ΟΠΟΊ
ο i ^- υ U 2 ι
net wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand.Zu den Kristallen wird Äther gegeben und die Kristalle werden abfiltriert, wobei 3,56 g (88,6 %) cis-3-(2,2,2-Trichloroäthoxycarboxamido)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 152-1540C erhalten werden.
ElementaranaIys e: C7K %) m2° 3
C(%) H( 01 ■ N
berechnet: 20.95 2. 06 6 .98
gefunden: 21.19 2. 7 .21
Bezugsbeispiel 45
Zu einer. Lösung von 3.21 g cis-3/2,2,2-Trichloroäthoxycarboxamido)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 0,78 g Natriumazid gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 43 Stunden gerührt, worauf zusätzlich 260 ml Natriumazid zugegeben werden. Das Gemisch wird bei 350C für weitere 12 Stunden gerührt. Das Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden Wasser und Äthylacetat gegeben, und die Mischung wird geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 150 g, Elutionsmittel: Äthylacetat-Hexan 1:1) gereinigt, wobei cis-4-Azidomethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido) -2-oxoaze'tidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 93 - 95°C .
30 erhalten wird.
Bezugsbeispiel 46
Zu einer Lösung von 1,12 g cis-4-Azidomethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 35- ml Äthanol werden 560 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben
j 3321
und die Mischung unter einem Wasserstoffstrom bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck 2 Stunden gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlen und Rühren 2,45 ml Propylenoxid und 0,5 0 ml Acetylchlorid nacheinander gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft werden. Zum Rückstand werden 5 0 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gegeben und die Mischung der Extraktion mit einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (4:1)unterworfen. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampftr Zum Rückstand werden 40 ml Hexan gegeben und die Mischung wird über Nacht unter Kühlen stehenaelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei cis-4-Acetamidomethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 178-1800C erhalten wird.
:iementaran alyj se: C9 H12 Cl 3N3°4 63
berechnet: 32 .50 3 .64 12. 79
aefunden: 32 .83 3 .60 12.
SUS021
Bezugsbeispiel 47
Zu einer Lösung von 372 mg cis-4-Acetamidomethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxvcarboxamido)-2-oxoazetidin in 30 ml Tetrahydrofuran werden 3,0 g aktiviertes Zink gegeben. Zum Gemisch werden 6 ml einer wässrigen Lösung von Phosphorsäure-Kaliumdihydrogenphosphat (1 Mol Konzentration) gegeben, worauf bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch werden 30 ml Tetrahydrofuran gegeben, worauf das Zink durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 15 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat gegeben und die Mischung geschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeencrt( bis ihr Volumen auf 11 ml reduziert ist. Zu diesem Konzentrat werden 11 ml Tetrahydrofuran gegeben und zum erhaltenen Gemisch werden unter Eiskühlen 282 mg Natriumhydrogencarbonat und 559 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchlorid nacheinander gegeben, während gerührt wird. Die Mischung wird unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt, worauf 2 g Natriumhydrogencarbonat und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid zugegeben und mit einem Gemisch'von Äthylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand. Zu den Kristallen wird eine Mischung von Äthylacetat und Äther gegeben und die Kristalle abfiltriert, wobei cis-4-Acetamidomethy1-3-/2-(2-chloroacetamido-4-thiazo-IyI)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als farblose Kristalle erhalten werden, die keinen spezifischen Schmelzpunkt aufweisen, während sie sich graduell unter Verfärbung in einem Temperaturbereich von 140 - 165°C zersetzten.
Ί ο 21 ZZl
.KBr _ -1
IR vm V : 3380, 3250, 1760, 1660.
IU ClX
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.73(3H,s,COCH3), 3.6-4.0(IH,m, C4-H), 3.90 (3H,s,OCH3)f 4.33(2H,S, ClCH,), 5.16(IH,q,J=5,9Hz,C3-H), 7.46(IH,
Bezugsbeispiel 48
In 20 ml Tetrahydrofuran werden 1,0 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin, 787 mg Triphenylphosphin und 441 mg Phthalimid gelöst. Zu der Lösung werden 0,471 ml Azodicarbonsäurediäthylester gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verfestigt sich der. Rückstand. Zum festen Rückstand werden 30 ml Äthylacetat gegeben, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen werden, wobei 882 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl) -4-phthalimidomethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle erhalten werden. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und durch Säulen-Chromatographie an Silicagel qereiniat, wobei weitere 280 mg farblose Kristalle erhalten werden. Die gesamte Ausbeute ist 1,16 g (87,8 %). Der Schmelzpunkt beträat 182-184°C.
25 l
Elementaranaly se: C29 H2 7N3 °7 N( %)
(%) H( %) 7. 85
berechnet: 65 .11 5. 20 7. 80
aefunden: 65 .05 5. 17
Bezugsbeispiel 49
Zu einer Suspension von 1,059 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl) ^-phthalimidomethyl^-oxoazetidin in 80 ml Äthanol werden 0,39 ml Hydrazinhydrat gegeben, worauf unter Rückfluß 3,5 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und die erhal- -tenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird
3143021
13t
unter vermindertem Druck eingeengt, worauf zu ihm 30 ml Methylenchlorid gegeben und dann die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das FiItrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von 10 ml Methylenchlorid und 5 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Zu- der Lösung werden unter Eiskühlen 1,4 ml Propylenoxyd und 0,28 ml Acetylchlorid nacheinander gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu der Mischung werden 10 ml Methylenchlorid und 5 0 ml einer wässrigen Lösung von Nätriumnydro· gencarbonat- gegeben. Die Mischung wird geschüttelt, und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird durch Säulen-Chromatographie (Silicagel 100 g, Elutionsmittel: Chloroform-Acetonitril 4:1 und 3:2) gereinigt. Das Elutionsmittel wird unter vermindertem Druck abge^ dampft und zum Rückstand wird ein Gemisch von Äthvlacetat und Äther (1:3) gegeben, worauf die erhaltenen Kristalle abfiltriert werden, wobei cis-4-Acetamidomethyl-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 195-196°n erhalten wird.
Elementaranalyse: C23H27N3°6 C(%) H(%) N
berechnet: 62.57 6.16 9.52
30 ■ oefunden: 62'20 6'08 9'41
Af ähnliche Weise wurde synthetisiert: cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-benzamidomethyl-i-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxoazetidin, Schmelzp. 112-115°C.
Bezugsbeispiel 50
Zu einer Suspension von 1,104 g cis-4-Acetamidomethyl-3-benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin in 65 ml Acetonitril wird tropfenweise eine Lösung von 1,081 g Kaliumpersulfat und 653 mg Dikaliumhydrogenphosphat in 25 ml Wasser über 15 Minuten unter strömendem Stickstoff gegeben während am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird, nachdem es unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt worden ist, mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird der Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) unterzogen und der Extrakt wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben und die erhaltenen Kristalle
werden abfiltriert, wobei cis-4-Acetamidomethyl-3-
benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 226-228°C erhalten wird.
Auf gleiche Weise wurde cis-S-Benzyloxycarboxamido^- benzamidomethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 209-2110C synthetisiert.
Bezugsbeispiel 5ti
Zu einer Suspension von 364 mg cis-4-Acetamidomethyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin in einem Gemisch von 80 ml Äthanol und 20 ml Methanol werden 364 mg . 5 %iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wird der katalytischen Reduktion unterworfen während bei Raumtemperatur und unter Normaldruck gerührt wurde. Der .Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml ■Wasser gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlen
48021
JS6
315 mg Natriumhydrogencarbonat unter Rühren gegeben, worauf 624 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugegeben werden. Die Mischung wird unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt, c worauf eine wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat, eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid und ein Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran(2:1) zugegeben und dann geschüttelt wird, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Die wässrige Schicht IQ wird 4 mal der Extraktion mit einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1)unterworfen. Die orga nischen Schichten werden kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft r worauf der Rückstand kristallisiert. Dann wird ein Gemisch von Äthylacetat und Äther (1:2) zugegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-4-Acetamidomethyl3-/2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamido/^-oxo-2Q azetidin (syn-Isomer) als farblose Kristalle erhalten werden, die keinen klaren. Schmelzpunkt zeigen, jedoch schrittweise unter Verfärbung im Bereich von 140 - 1650C sich zersetzen. Die IR- und NMR_Spektren dieses Produkts sind vollständig identisch mit denen des nach Bezugsbeispiel 47 erhaltenen Produktes..
Auf ähnliche Weise wurde synthetisiert:
cis-4-Benzamidomethyl-3-/2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin (syn-Isomer). Dieses Produkt zeigte keinen spezifischen Schmelzpunkt, sondern zersetzte sich schrittweise unter Verfärbuna im Bereich von 130-1500C.
IR v max cm : 3420' 326°/ 1755, 1660.
Ji±emenrara] laxy se: C19 H19 ClN6O5 S
C (%) H( N (%)
berechnet: 47 .65 4. 00 17 .55
gefunden: 47 .48 3. 86 17 .26
3021
Bezugsbeispiel 52
Zu einer Lösung von 557 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2,6 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlunq 1,3 ml einer wässrigen Lösung von 189 mg Natriumborhydrid unter Rühren gegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 80 Minuten gerührt und das überschüssige Natriumborhydrid wird mit Essigsäure zersetzt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid geaeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässriaen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 30 g, Elutionsmittel: Äthylacetat-Acetonitril 4:1) gereinigt, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-hydroxymethvl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzp. 103-1040C erhalten
20 wird.
ü-Leuten cdi. aiid.±y se: : C12 H14 N2°4 N( ;%)
C( %) H( %) 11. 19
berechnet: 57. 59 5. 64 11. 12
gefunden: 57. 32 5. 41
Bezugsbeispiel 53
Zu einer Lösung von 250 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin in 5 ml Äthanol werden 25 0 mg 5 %iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die Mischung der katalytischen Reduktion bei Umgebungs- · temperatur unter Normaldruck unter Rühren unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf es unter Kühlen stehengelassen wird, wodurch der Rückstand kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei
35: 108 mg (93%) cis-S-Amino^-hydroxymethyl^-oxoazetidin vom Schmelzp. 105-1070C erhalten werden.
13*
Elementaranalyse: C4H [8 2 : ι N( %)
C(%) H( %) 24. 12
berechnet: 41.37 6. 94 23. 85
gefunden: 41.40 6. 84
Bezugsbeispiel 54
Zu einer Lösung von 58 mg cis-3-Amino-4-hydroymethyl-2-oxoazetidin in einem Gemisch von 5 ml Methylenchlorid und 1 ml ■Ν,Ν-Dimethylacetamid werden unter Eiskühlen und Rühren 0,4 ml Triäthylamin gegeben, worauf 4,98 mg 2- ^-Chloroacetamido-^-thiazolyl) - (Z) -2-methoxyiminoacety!chloridhydrochlorid zugegeben werden. Die Mischung wird unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt, dann werden 20 ml Wasser zugeqeben worauf auf pH 7-8 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der Extraktion mit einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1) unterworfen. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der Rückstand kristallisiert. Dazu wird ein Gemisch von Äthylacetat und Äther (1:2) gegeben, worauf die Kristalle abfiltriert werden, wobei-cis-3/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) - (Z) ^-methoxyiminoacetamido^- /2-{2-chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl7-2-oxoazetidin als gelbe Kristalle vom Schmelzp. 157-159°C erhalten wird.
Elementaranalyse: C0nH0nCl0N0O0S0
AU ZU Z ο ο Α
30 C(%) H(%) N(%)
berechnet: 37.80 3.17 17.63 gefunden: 37.85 3.27 17.22
:-:- ■··■ :: .·,:ο21 ti*
Bezugsbeispiel 55
Zu einer Lösung von cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 20 ml Acetonitril wird tropfenweise über 10 Minuten unter Erhitzen am Rückfluß eine Lösung von 1,08 g Kaliumpersulfat und 716 mg kristallines Dinatriumhydrogenphosphat in 20 ml Wasser gegeben. Das Erhitzen unter Rückfluß wird für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Acetonitril unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, mit einer 5 %igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und
15 über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 20 g, Elutionsmittel: Chloroform-Äthylacetat 1:2) gereinigt, wobei cis-3-(2,2,2-Trichloroäthoxycarboxamido)2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzp. 140-1410C erhalten wird.
Elementarancüvse:'1 C8H9C13N2°5
berechnet: 30·07 <2·84 8'77 25 gefunden: 30.30 2.82 8.87
Bezugsbeispiel 5 6
Zu einer Lösung von 1,41 g cis-3-(2,2,2-Trichloroäthoxycarboxamido) ^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester in 40 ml Tetrahydrofuran wird unter EisJcühlen und Rühren eine Lösung von 417 mg Natriumborhydrid in 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Tertrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat ge-
οί ■ ο
Ό i^OÜ
löst und 2 mal mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Beim Einengen unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand, wozu Äther gegeben wird mit anschließendem Abfiltrieren der Kristalle, wobei cis-4-Hydroxymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 162-164°C erhalten wird.
IR v^W1: 3450, 3300, 1720, 1700*. max
10 Bezugsbeispiel· 57
Zu einer Lösung von 468 mg 2-Thienylessigsäure in 7 ml trockenem Methylenchlorid werden 424 mg Thionylchlorid gegeben und die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 5 ml trockenem Methylenchlorid gelöst.
Andererseits werden zu einer Lösung von cis-4-Hydroxymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 30 ml trockenem Methylenchlorid 416 mg Triäthylamin gegeben. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise die wie oben hergestellte Methylenchloridlösung von 2-Thienylacetylchlorid gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Eiskühlen 20 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird ivthylacetat gegeben und die Mischung wird mit 3N HCl, einer wässrigen Lösung von Natrxumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Schließlich wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 60 g, Elutionsmittel·: Hexan-Ä'thylacetat 1 :1 und 2:3) gereinigt, wobei cis-4-(2-Thienylacetoxymethyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamidd)-2-oxoazetidin erhalten wird.
■ ~ "21
NMR(CDCl3, ppm): 3.92(2H,s,0CCH2), 4.71(2H,s,CCl3CH2), 5.14(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) ,. 6.10 (IH,df
Bezugsbeispiel 58
Zu einer Lösung von 600 mg cis-4-(2-Thieny]acetoxvmethyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in einem Gemisch von 25 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer 1N wässrigen Lösung von Ammoniumacetat werden 2,16 g aktiviertes Zink gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Mischung wird durch Celite filtriert. Zum Filtrat wird Methylenchlorid zugegeben, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rück-ς stand wird in einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser gelost, worauf 850 mg Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlen zugegeben werden.Zu ^er Mischung werden 720 mg 2-(2-Chloroacetamid^4-thiazolyl)--(Z)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid gegeben, worauf unter Eiskühlen 15 Minuten heftig gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Äther und Hexan in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamido?-^- (2-thienylac.etoxymethyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom
30 Schmelzpunkt 201-2040C (Zers.) erhaltenwird.
IR v^cm"1: 3280, 1760, 1660.
max η
NMR(d,-DMSO, ppm): 3 . 86 (3H, s ,OCH-,) , 3.90 (2H,s, ü 4.32(2H,s,ClCH2), 7.4
Bezugsbeispiel· 59
Zu einer Lösung von 3 -| 4' mg 1-Methyl·-1H-tetrazoi-5-ylmercaptan in 2 ml· trockenem NiN-Dimethyiformamid werden unter Eiskühien 65 mg Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wirdunter Eiskühien 10 Minuten und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, worauf eine Lösung von 724 mg cis-3-(2,2,2-Trichioräthoxycarboxamido)-4-iodomethyl·-2-oxoazetidin in 3 ml· N^N-Dimethyiformamid zugegeben und anschließend bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Äthyiacetat ge^st, 5 mal· mit Wasser und weiterAvit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf es über wasserfreiem Magnesiumsuifat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird durch Säuienchromatographie (Siiicagel· 60 g,-Elutionsmittel·: Hexan-Äthyl·acetat 1:2 und dann 1:4) gereinigt, wobei 610 mg (86,8%) cis-4-(1-Methyl·-1H-tetrazol-5-yI-thiomethyl·)-3-(2,2,2-trichioroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin ais Kristal·l·e vom Schn^Zpunkt 67-69°C erhal·ten werden.
IR vKBrcm"1: "3300, l·740. max
Bezugsbeispiel· 60
Zu 10 ml· Tetrahydrofuran werden 1,4 9 ml· einer Lösung von Methyimercaptan in 4N Tetrahydrofuran gegeben, worauf unter Eiskühien 1,37 ml· einer Lösung von n-Butyiiithium in 1,6N Hexan zugetropft werden. Das Gemisch wirdunter einem Stickstoffstrom 10 Minuten unter Eiskühien gerührt und dann auf -450C gekühl·^ worauf tropfenweise eine Lösung von 800 mg cis-3-(2,2,2-Trichioräthoxycarboxamido)-4-iodomethyl·-2-oxoazetidin in 5 ml· Tetrahydrofuran zugegeben wird. Die Temperatur des Reaktionsge- ■ misches wird a^mät^ich auf eine Temperatur im Bereich von -200C bis ungefährt -300C erhöht, wobei das Reakt ions gemisch 4 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Äthyiacetat ge^st und nach Zugabe einer
.o
ZHh
gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid wird die Mischung gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 100 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 2:1 und 1:1) gereinigt, wobei cis-4-Methylthiomethyl-3-(2,2,2-trichloroäthyoxycarboxamido)-2-oxoazetidin als Kristalle
10 vom Schmelzpunkt 114 - 115°C erhalten werden.
IR Vmaicm~1: 3350, 1780, 1715.
Be.zugsbeispiel 61
Zu einer Lösung von 674 mg cis-4-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 10 ml Tetrahydrofuran werden 2 ml einer 1N wässrigen Lösung von Ammoniumacetat gegeben. Zu der Mischung wird 1 g aktiviertes Zink gegeben, worauf bei Raumtemperatur 3 Stundei/gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Zum Filtrat wird Methylenchlorid gegeben und das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser gelöst, worauf 1,02 g Natriumhydrogencarbonatunter Eiskühlen zugegeben werden. Zu dem Gemisch werden dann 863 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid gegeben, worauf 15 Minuten unter Eiskühlen und bei Raumtemperatur 1 weitere Stunde gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Äther und Hexan nacheinander gewaschen, wobeicis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-
35 .amido-?-4-(i-methyliH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-2-
oxoazetidin (syn-Isomer) als Kristalle vom Schmelzp. 195-198°C (Zers.) erhalten werden.
IR v^citi'1; 3270, 176a, 1660. max
Auf ähnliche Weise wurde cis-3-/2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamidoZ^-methylthiomethyl-2-oxoazetidin ' (syn-Isomer)" vom Schmelzpunkt 172-1760C (Zers.) synthetisiert.
Bezugsbeispiel 62
Zu einer Suspension von1,0 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1 - (2,4- dimethoxybenzyl) -4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin in 50 ml Methyläthylketon werden 1,88 g Natriumiodid gegeben. Die Mischung wird unter Erhitzen auf 900C 6 Stunden gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 150 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gegeberyünd die Mischung geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene feste Rückstand wird aus 50 ml eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat (1:1) umkristallisiert, wobei 850 mg (80%) cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 165 - 1660C erhalten werden.
Elementaranalyse: C21H23 IN2O5 .49
berechnet:· 49^43 4 5 .67
gefunden: 49.55 4. 5
.5.4
.56
-2*6-
Bezugsbeispiel 63
Zu einer Lösung von 3,29 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin in 10 ml Hexamethy!phosphorsäuretriamid werden 1,62 g Natriumcyanoborhydrid gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 90 - 100°C 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird zu 250 ml Äther gegeben, mit jeweils 20 ml-Portionen Wasser 6 mal und mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid einmal gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Zum erhaltenen festen Rückstand wird Äther und Hexan gegeben, worauf filtriert wird, wobei 2,15 g (86,7%) cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-oxoazetidin vomSchmelzp. 130-1320C erhalten werden.
Elementaranalyse: CHNO
berechnet: 65.61 6.29 7.29 20 gefunden: 65.23 6.49 7.53
Bezugsbeispiel 64
5,10 g 2,4-Dimethoxybenzylaminohydrochlorid werden zu einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat gegeben und der erhaltene ölige Anteil wird der Extraktion mit 120 ml Benzol unterworfen. Der Extrakt wirdmit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf 3,50 g p-Chlorbenzaldehyd zugegeben werden. Das Gemisch wird am Rückfluß 1 Stunde mit einer feuchtigkeitsabscheidenden Vorrichtung erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand und die Kristalle werden in 6 8 ml Methylenchlorid gelöst. Zur erhaltenen Lösung wird unter Rühren bei -5°C bis ungefährt -100C eine Lösung von 3,8 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid gegeben, worauf eine Lösung· von 6,15 g Phthalimidoacetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zugetropft wird. Zu der Mischung wird 20 Minuten später eine Lösung von 1,9 ml Triäthylamin
ν * * WV
in 10 ml Methylenchlorid und dann eine Lösung von 3,1 g Phthalimidäcetylchlorid in 13 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Mischung wird 7 Stunden unter Eiskühlung gerührt, über Nacht unter Kühlen stehengelassen, mit Wasser,einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, einer 5 %igen Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen'und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 60 g, Elutionsmittel:Chloroform-Methanol 20:1) gereinigt, wobei 9,4 g (84 %) cis-4- (4-Chlorophenyl) 1- (.2,4-dimethoxybenzyl|-3-phthalimido-2-oxoazetidin als farblose Kristalle erhalten werden. Die Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178 - 1800C.
Elementaranalyse:
C fa1 		H 6H21
(%) 		ClN2O5 87
berechnet: 65. 4 \ ° ι
.44		 5. 90
gefunden: 65. 4 .42 5.
Bezugsbeispiel
.46 ·
,-42
65
Zu einer Lösung von 4 g cis-4-(4-Chlorphenyl) 1— (2,4-dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-2-oxoazetidin in 50ml Methylenchlorid werden 0,89 ml Methylhydrazin gegeben. Die Mischung wird bei 35 -400C 1 Stunden gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben und die entstehenden unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat (etwa 100 ml) wird der Extraktion mit einer Mischung von 30 ml Wasser und 10 ml 10 %iger Salzsäure unterworfen. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, der Extraktion mit Methylenchlorid (2 mal) und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid unterzogen. Die gewaschenen Extrakte werden über wasser-. freiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das
3143021
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand (2,6 g) wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 5,5 ml Propylenoxid zugegeben werden, während unter Eiskühlen gerührt und tropfenweise 2,3 g Carbobenzoxychlorid zugegeben werden. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Hexan gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden mit Isopropyl- · äther gewaschen, wobei 3,31 g (81 %) cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin erhalten werden.
,„ KBr -1
IR Vmaxcm :· 3325' 1759' 1688-
NMR(CDCl3, ppm): 3.59, 3.77(2 χ 3H, 2xs, 2 XOCH3),
4.70(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.20(lH,d.d, J=
5,9Hz,C3-H), 5.82(lH,d,J=9Hz,NH).
Bezugsbeispiel 66
Zu einer Lösung von 2,15 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-oxoazetidin in 150 ml Acetonitril wird tropfenweise eine Lösung von 2,4 2 g Kaliumpersulfat und 1,46 g Dikaliumhydrogenphosphat in 75 ml Wasser bei 90 - 1000C gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß auf dieselbe Temperatur 1,5 Stunden erhitzt, worauf das Acetonitril unter vermindertem Druck abgedampft wird. Zum Rückstand werden Äthylacetat und Wasser gegeben, worauf geschüttelt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie(Silxcagel 200 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:2) gereinigt, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methyl-2-oxoazetidin als Kristalle vom Schmelzpunkt 168-169°C erhalten wird.
9ύΫ :'3H8021
Elementaranalyse:
C f ^" ^		 : 61.53 G12H14N2
H(%)		 N( %)
berechnet: 61.36 6.02 11. 96
gefunden: 6.05 11. 65
Auf ähnliche Weise wurde synthetisiert: cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(4-chlorophenyl)-2-oxoazetidin
IR V1531Cm"1: 3310, 3225, 1772, 1722, 1684. NMR(^-DMSO, ppm)-: 4 . 85 (2H,s ,CH2) , 7 . 74 (IH,d, J^9Hz ,
\ ), 8.55(lH,br.s,N -H), 6.90-7.50(9H, OCNH ' ■*-
10 atomatische Protone)
Bezugsbeispiel67
Zu einer Suspension von 210 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methyl-2-oxoazetidin in 10 ml Äthanol werden 210 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, worauf unter strömendem Wasserstoff eine Stunde gerührt wird. Die Mischung wird filtriert, und das Piltrat wird konzentriert. DerRückstand kristallisiert (Schmelzp. 111 112°C). Zu den Kristallen wird 1 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran gegeben, worauf unter Eiskühlen 382 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Zum Gemisch werden unter heftigem Rühren 453 mg 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Eiskühlen 15 Minuten und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltenen unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Äther und Hexan in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 276 mg (84%) cis-3-/2-(2-Chloroacetamido4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-methyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als Kristalle vom Schmelzpunkt 212 -215°C (Zers.) erhalten werden.
Η3021
IR v^cm"1: 3260,1745,1670.
NMR(Sg-DMSO, ppm): 1.16(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3.90(3H, s,OCH3), 4.36(2H,s,ClCH2), 5.15(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 7.40(IH,s,3^1).
Auf ähnliche Weise wurde synthetisiert: cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamidoT— 4-(4-chlorophenyl)-2-oxoazetidin, syn-Isomer.
IR v^cnf1: 3250, 1740, 1652.
NMR(d6-DMS0, ppm): 3.66(3H,s,OCH3), 4.30(2H,s, ClCH2), 4.96(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.39(1H,
d.d,J=5,9Hz), 5..82 (IH7S,5^-11) , 9.24(1H, d,J=9Hz,C3-NH).
Bezugsbeispiel 68
Zu einer Lösung von 1,4 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 14 ml Methanol wird tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 0,9 g Kaliumcarbonat in 9 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und das Methanol wird abgedampft. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, worauf mit verdünnter Salzsäure neutralisiert wird. Die so neutralisierte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wirdmit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft,worauf der Rückstand kristallisiert. Zu den Kristallen wird Äthylacetat· gegeben, worauf sie abfiltriert werden, wobei 1,1 g (84,6%) cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure erhalten werden, die aus Acetonitril umkristallisiert, Kristalle vom Schmelzpunkt 156-157°C ergeben.
C12H12 (%) N2 °5 N( :%)
H .57 10. 60
4, .45 10. 77
4.
ISO
Elementaranalyse: C(%)
berechnet: 54.54 gefunden: 54.55
5 Bezugsbeispiel 69
Zu einer Lösung von 1,32 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure in trockenem Tetrahydrofuran werden 4 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. 10 Minuten später werden 0,5 ml einer 40 %igen wässrigen Lösung von Dimethyl'amin zu der Mischung gegeben, w or auf bei
Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wird. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. ■ Zum Rückstand wird Äthylacetat und eine wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat, gegeben, worauf geschüttelt wird. Die Äthylacetatschicht - 15 wird abgetrennt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, wobei cis-3-Benzyloxycarboxyamido-4-(Ν,Ν-dimethylcarbamaoyl)-2-oxoazetidin als Kristalle erhalten werden.
IR V^01Cm"1: 3280, 1785, 1770, 1730, 1690, 1640.
XUaX
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.77, 2.80 (2 χ3H, 2xs, 2XCH3), 4.53(IH,d,J=SHz,C4-H), 5.36(lH,d.d,J=5, 9Hz,C3-H).
Bezugsbeispiel 70
Zu einer Lösung von 291 mg cis-S-Benzyloxycarboxamido^- (N,N-dimethylcarbamoyl)-2-oxoazetidin in 10 ml Methanol werden 291 mg 5 %iges Palladium-auf-Kohle gegeben,worauf die katalytische Reduktion bei Umgebungstemperatur und unter Normaldruck durchgeführt wird. Die Reaktionsmischung wird nach 2 Stunden filtriert, und das Filtrat wird eingeengt, wobei 141 mg (90%)cis-3-Amino-4-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyl) -2-oxoazetidin als farblose Kristalle erhalten werden.
/si
Dieses Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 34 mit 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchlorid umgesetzt, wobei cis-3-/2(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoacetamido/^- (Ν,Ν-dimethylcarbamoyl)-2-oxoazetidin als Kristalle vom Schmelzpunkt 160 - 1650C erhalten wird.
m"1: 3200, 1760, 1640.
Bezugsbeispiel 71
Zu einer Mischung von 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-
« 0 carbonsäuremethylester, 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 1N Natriumhydrogencarbonat, die vorher unter Eiskühlung gerührt worden war, wird tropfenweise eine Lösung von 0,32 ml 2-Thienylacetylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem die Mischung 10 Minuten gerührt worden war, wurden 100 ml Äthylacetat und 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid zugegeben, worauf gerührt wird und die organische Schicht abgetrennt wurde. Die wässrige Schicht wird mit 30 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit der organischen Schicht kombiniert. Die gesamte organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (3 mal 20 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 4 ml eines Lösungsgemisches (Äthylacetat : Hexan =1 :2) gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei 430 mg (80 %) cis-3-(2-Thienylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzp. 133-1360C erhalten werden.
Elementaranalyse: . C1 1H12N2° 4S N( %)
C(%) H 10. 48
berechnet: 4 9.43 4 .15 10. 20
gefunden: 49.00 4 .37
-3148
148 021
Bezugsbeispiel 72
Zu einer Mischung von 288 mg
carbonsäuremethylester, 4 ml Propylenoxid und 3 ml N,N-Dimethylacetamid, die vorher unter Eiskühlen gerührt worden war, werden tropfenweise 400 mg IH-Tetrazol-1-yl acetylchlorid gegeben, worauf 30 Minuten gerührt wird. Zu der Mischung werden 50 ml Äthyläther gegeben, worauf unter Kühlen bei -300C gerührt wird und dann die obere Schicht durch Dekantieren entfernt wird. Die untere Schicht wird 2 mal derselben, oben erwähnten Prozedur, unterzogen, worauf 10 ml Aceton zugegeben werden. Die erhaltene Lösung wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (40 g, 3x10 cm) entwickelt und gereinigt, wobei ein Gemisch von Aceton:Methylenchlorid (1:1)~ als Elutionsmittel verwendet wird, worauf getrocknet wird, wobei 403 mg (84%) cis-3-(IH-Tetrazol-1-ylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester erhalten werden.
Elementaranalyse: c_H, „Ν,-Ο. .2/3CH,COCH,, ■
ο XU ο 4 jo
C(%) 20 bht
berechnet: 4^ .00 4 .82 28. 69
gefunden: 4 j_ .16 5 .08 28. 65
Bezugsbeispiel 73
Zu einer Mischung von 696,7 mg Nalidixinsäure und 10 ml Methylenchlorid, die vorher bei Raumtemperatur gerührt worden ist, werden 2 ml Thionylchlorid gegeben, worauf 1 Stunde gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst. Andererseits wird eine Mischung von 288 mg cis-3-Amino-2-oxöazetidin-4-carbonsäuremethylester, 6 ml Propylenoxid und 3 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid zunächst unter Eiskühlen gerührt, worauf die vorstehend erhaltene 5 ml-^N-Dimethylacetamidlösung zugegeben wird, wonach bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wird. Die unlöslichen Anteile werden mit Hilfe voii Nutschen abfiltriert und das Filtrat zusammen mit
021
-3*r-
einer Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (3 mal 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wobei cis-3-(1-Äthyl-i,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthydrin -1 -yl-carbonylamino)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzp. 223-2240C erhalten wird.
IR v mavcin · 3400, 1780, 1765, 1745.
Bezugsbeispiel 74
Zu einer Lösung von 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid, die vorher unter Eiskühlen gerührt worden ist, werden 534 mgMandelsäure-Kohlensäure-Anhydrid gegeben, worauf bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt wird. Das Gemisch wird zunächst unter Eiskühlen gerührt, worauf tropfenweise 1,05 ml Chloracetylchlorid zugegeben und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Äthylacetat und 20 ml 1N HCl geschüttelt, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (3 mal 30 ml), mit 20 ml einer wässrigen Lösung von 1N NaHCO3 und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (3 mal 30 ml) nacheinander gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silica-■ gel gereinigt, wobei cis-3-(2-Chloroacetyloxy~2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester erhalten wird.
nfv^cnf1: 3300, 1760, 1695, 1530, 1220, 1160, max
740, 700.
Bezugsbeispiel 75
Zu einer Mischung von 288 mg cis-3-Ainino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuren^ thylester, 1 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Wasser und 15 ml einer wässrigen Lösung von 1N NaHCOo, die vorher unter Eiskühlen gerührt worden ist, werden tropfenweise 469 mg D-^-sulfophenylacetylchlorid gegeben, worauf unter Eiskühlen 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der 1-0 Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II und dann der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 zum Reinigen unterworfen, worauf nach Lyophilisieren cis-3-(D-2-sulfo-2-phenylacetamido)— 2-oxoazetidin-4-carbönsäuremethylesternatriumsalz erhalten wird.
Elementaranalyse: . C13H13N
berechnet: . 39 .90 ■ 4 .12 7 .16
gefunden: 3 9 .78 4 .48 7 .29
Bezugsbeispiel 76
2,7 g Phenylmalonsäuremonobenzylester und 5 ml Thionylchlorid werden bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Zum Rückstand wird Methylenchlorid gegeben, um ein Gesamtvolumen von 10 ml zu erhalten. Andererseits wird ein Gemisch von 288 mg cis-S-Amino^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester, 0,42 ml Triethylamin und 10 ml Methylenchlorid unter Eiskühlen gerührt, worauf tröpfenweise 3 ml der vorstehend genannten Methylenchloridmischung zugegeben
3Q und 3 Stunden gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 200 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser gegeben, worauf geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt wird. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (3 mal 30 ml), mit 20 ml 1N HCl und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid
(2 mal 20 ml) nacheinander gewaschen, dann getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Äthylacetat-Methylenchlorid (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei cis-3-(2-Benzyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester erhalten wird.
IR v^cm"1: 3300, 1780, 1740, 1690, 1530, 1270,
1210, 1160.
Bezugsbeispiel 77
Die 3-Aminoverbindung, die aus 400 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 3 hergestellt worden ist, wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden 120 mg Cyanessigsäure gegeben, worauf unter Eiskühlen gerührt wird. Zum Gemisch werden 290 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben, worauf bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand werden 30 ml Äthylacetat gegeben, worauf erneut filtriert und das Filtrat eingeengt wird. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 20 g, Elutionsmittel: Äthylacetat) gereinigt, wobei cis-3-(2-Cyanoacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester erhalten wird.
25 IR V^1Cm"1: 3300, 2250, 1758, 1680
max
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.60(2H,s,CH3) , 3.67 (3H,s,CH3), 4.39(lH,d,J=6Hz.fC4-H) , 5 .28 (lH,d.d, J=6 , 9Hz,C3-H).
Bezugsbeispiel 78
Zu einer Suspension von 808 mg cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-lsömer) in 40 ml Methanol wird tropfenweise unter Eiskühlen eine Lösung von 552 mg Kaliumcarbonat in 12 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird
- S-*. vT
-aar-
48021 JS6
bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 6 ml 1N HCl gegeben, worauf das Methanol abgedampft wird. Die verbleibende wässrige Mischung wird mit Äthylacetat gewaschen und auf pH 2 mit verdünnter Salzsäure eingestellt, worauf mit einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:2) extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von 4o ml Methylenchlorid und 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren bei Raumtemperatur 1,0 ml Pyridin gegeben, worauf eine Lösung von 864 mg p-Nitrobenzylchloroformiat in 4 ml Methylenchlorid über 30 Minuten zugetropft wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet t worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 100 g, Elutionsmittel: Äthylacetat) gereinigt, wobei cis-3/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamio/^-oxoazetidin^-carbonsäure-p-nitrobenzyl- ester (syn-Isomer) als Kristalle vom Schmelzpunkt 231 bis 236°C (Zers.) erhalten wird.
IR V1^CnT1: 3250, 1760, 1750, 1670, 1550,
ItIcLX
1510.
NMR(d6rDMSO, ppm): 3.83(3H,s,NOCH3), 4.33 (2H,s,
ClCH2), 4.58(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.25(2Ή, s,OCH2Ar), 5.48(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.31(lH,s,SYH), 7.66(2H,d,J=9Hz,ArH), 8.17(2H,d,J=9Hz,ArH), 8.77(IH,br.s, N1-H), 9.56(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.8T(IH, br.s,ClCH2CONH).
; h3021
Bezugsbeispiel 79
In einer Mischung von 510 ml Dioxan und 42,6 ml Essigsäure werden 53,2 g Äthyl-^-chloroacetamido-'l-thiazolylacetat gelöst, worauf 28,3 g Selendioxid zugegeben und die Mischung unter Erwärmung auf 110 - 1150C 4 Stunden gerührt wird. Nach Abkühlen' wird der erhaltene schwarze Niederschlag verworfen und die so erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 3 1 Äthylacetat gelöst und zwei mal mit wässrigem . Natriumhydrogencarbonat und dann 2 mal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 1 1 eingeengt. Die eingeengte Lösung wird unter Rückfluß erhitzt, um das Ausgefällte zu lösen und nach Zugabe von 800 ml Hexan wird die Lösung gekühlt, wobei gelbe Nadeln von Äthyl-2-chloroacetamido-4-thiazolylglyoxylat erhalten werden, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan bei 178 - 18O0C schmelzen.
IR v^W1: 3220, 3000, 1740, 1710, 1680, 1550. 20 NMR(dg-DMSO, ppm): 1.31(3H,t,CH2CH3) 4.35(2H,q,
CH2CH3), 4.40 (2H,s,ClCH2") , 8.4 Elementaranalyse: C9H9ClN2O4S
berechnet: 39.07 3.28 10.12 gefunden: 39.16 3.21 10.13
Bezug.sbeispiel 80
In 646 ml Äthanol werden 35 g Äthyl-2-chloroacetamido-4-thiazolylglyoxylat gelöst, worauf 250 ml einer 1N wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlen und Rühren zu- __ · getropft wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, worauf sie unter vermindertem Druck auf ml eingeengt wird. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Konzentrat mit 400 ml Äthylacetat gewaschen. Nach Entfärbung mit Aktivkohle wird das Konzentrat auf pH 1,5 mit 10 %iger Salzsäure eingestellt, worauf sich leicht gelbe Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden abfil-
\.-·γ' .:..::.·:..= 3:143021 JlS*
triert, mit Wasser und Hexan in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet, wobei 2-Chloroacetamido-4-thiazolylglyoxylsäure erhalten wird, ümkristallisation aus Äthylacetat-Hexan ergibt leicht-gelbe Prismen vom Schmelzp. 205-2100C (Zers.)
n1: 3450, 3200, 1730-1690, 1680, 1560. NMR(d6-DMSO, ppm): 4 .29 (2H, s ,ClCH2) , 8 ..30 (IH, s ,
Elementaranaly rse: C7
H		 H5ClN2 °4S %)
berechnet: 33 .81 2 .03 11 .27
gefunden: 33 .94 2 .04 11 .23
Bezugsbeispiel 81
Zu 50 ml trockenem N,N-Dimethy1formamid werden 10 g N-Hydroxyphthalimid und 9,38 g Methylbromacetat gegeben, worauf
1_ 8,5 g Kaliumcarbonat zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei farblose Nadeln von N-Methoxycarbonyl-
__ methyloxyphthalimid vom Schmelzpunkt 137-1420C erhalten werden.
IR vKBrcm~1: 1790, 1760, 1730.
NMR(IT-DMSO, ppm): 3.71(3Ή,s,COOCH3), 4.8(2H,s, 6
NOCH-), 7.77(4H, s, aromatische Protonen).
In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
N-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyloxy)phthalimid, Schmelzpunkt 158-1600C.
IR v^V1: 1785, 1760, 1730. max
NMR(d6-DMSOf ppm): 4.94 (2H,s ,NOCH2) , 5.32(2H,s,< Elementaranalyse: : ci7Hi2N2°7
berechnet: 57.31 3.40 7.86 gefunden: 57.22 3.32 7.93
w I "Τ ν. »J /1 I
Bezugsbeispiel 82
In 60 ml Methylenchlorid werden 3,5 g N-Methoxycarbonylmethyloxyphthalimid gelöst und unter Eiskühlen und Rühren 745 mg Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, worauf weitere 149 mg Hydrazinhydrat zugegeben werden. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und die erhaltene kristalline Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird mit 15 ml verdünntem wässrigem Ammoniak und dann mit 15 ml Wasser gewaschen. Die Lösung TO wird über wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 10 ml Äther gegeben und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die Einengung des Filtrats ergibt ein leicht gelbes öl von O-Methoxycarbonylmethylhydroxylamin.
15 IR v^^cnT1: 3320, 2950, 1740
IU 3.x
NMR(CDCl3 +d -DMSO, ppm): 3.73(3H,s,CH ), 4.2(2H,s,
6.07 (2H,br.s,NH )
Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben wird
die folgende Verbindung synthetisiert: 0-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl)hydroxylamin.
IR vneatcm~1: 3325, 1760, 1720, 1600. max '
NMR(CDCl3, ppm): 4.33(2H,s,
Bezugsbeispiel 83
In ein Gemisch von 2o ml Wasser und 12 ml Tetrahydrofuran wird 1,0 g 2-Chloracetamido-4-thiazolyl-glyoxylsäure,
wie in Beispiel 80 erhalten, gelöst und unter Eiskühlen werden 465 mg O-Methoxycarbonylmethy!hydroxylamin zugegeben. Die Mischung wird auf pH 5 durch Zugabe von 1N wässrigem Natriumhydroxyd gebracht und bei Raumtempera-
_0 tür 20 Stunden gerührt. Die Mischung wird auf pH 7 mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat eingestellt und 2 mal mit je 15 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und auf pH 2 mit 2N HCl eingestellt und
ZBO
der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen. Dies ergibt farblose Kristalle von 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) - (Z) -2-methoxycarbonylinethyloxyiminoessigsäure vom Schmelzp. 177 - 179°C (Zers.) IR v^cm"1: 3200 r 1750, 1725, 1690. NMR(dg-DMSO, ppm): 3.69(3H,S,COOCH3), 4.39 (2H,s,
ClCH2), 4.71(2H,s,NOCH2) , 7.41 (lH,s ,5
12.7(IH,br.S,NH).
Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethyloxyimino)essigsäure vom Schmelzp. 168 bis 1700C (zers.)
15 IRV103W1: 320O1. 1760, 1710-1680, 1520. max
NMR(dg-DMSO, ppm): 4.34(2H,s,ClCH2), 4,84(2H,s, NOCH2), 5.33 (2H, s,COOCH2) , 7.48(lHrsf
Elementaranalyse: C16H13C1N4O8S
CC%) H(%)
berechnet: 42.06 2.87 12.27
20 gefunden: 41.95 2.86 12.30
Bezugsbeispiel 84
In 20 ml Methylenchlorid werden 810 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxycarbonylmethyloxyiminoessigsäure suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden
^c 602 mg Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 1 Stunde und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf 30 ml Hexan unter Eiskühlen zugegeben werden.- Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei 910 mg 2-(2-Chloroacetamido-
3Q 4-thiazolyl)- (Z)^methoxycarbonylmethyloxyiminoacetylchloridhydrochlorid vom Schmelzp. 77-8O0C erhalten werden.
30.74
30.69		 JH
-JHTt- 		, 1695. Vi/
— j *■** 		S021
, 1775, 1740 3O5S-HC1
Ν(%)
IR vKBrcm"
max		 C H Π Ν
C10H9C12N 		10.76
10.89
2.58
2.46
'λ: 3000
Elementaranalyse.
berechnet:
gefunden:
Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
2- (2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethyloxyimino)acetylchloridhydrochlorid vom Schmelzp. 1.58-1610C
XRt* 1
IR V ZZ,cm : 2940, 1780, 1740, 1680.
IU ciX
Elementaranalyse: ; C1^H1-ClnN11O-S-HCl
berechnet: 3^55 ^56 ±Q ^59 15 gefunden: 37.61 2.65 10.87
Bezugsbeispiel 85
In einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser werden 280 mg Methyl-cis-S-amino^-oxoazetidin-^-carboxylat gelöst und 773 mg Natriumhydrogencarbonat werden zugegeben. Dann werden unter Eiskühlen und Rühren 910 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-methoxycarbonylmethyloxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei Methyl-cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonylmethyloxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin-4-carboxylat (syn-Isomer) vom Schmelzp. 260 - 2650C (Zers.) erhalten werden.
ZU
-2*9-
max
3290, 2950, 1780-1730, 1685, 1660
max
Elementaranalyse: Ci5H16C1N5°8S
N(
berechnet: 39.01 3.49 15.17 gefunden: 39.00 3.58 15.06
In der gleichen Weise wie oben beschrieben wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
C1S-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyl oxycarbonylmethyloxyiminoJacetamidoZ-^-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer), Schmelzp. 270-275°C (Zers.)
IR V037Cm"1: 3250, 1760, 1740, 1700, 1675. max
Elementaranalyse: <^21H19C1N6°10S
berechnet: 43.27 3.29 14.42 s :1J 42.85 3.38 14.27 aefunden:
Bezugsbeispiel 86
In 250 ml trockenem Äther werden 15,3 g p-Nitrobenzylalkohol gelöst, worauf 8,90 ml Pyridin unter Eiskühlen und Rühren zugegeben werden. Dann werden 25,3 g «-Bromisobutylbromid tropfenweise über 50 Minuten zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und die erhaltene kristalline Fällung abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und 150 ml Äthylacetat werden zugege-
-c ben. Die Mischung wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und _n der Rückstand an einer Silicagelsäule chromatographiert (Silicagel 600 g, Elutionsmittel: Chloroform-Hexan 1:1), wobei 29,6 g p-Nitrobenzyl-^(-bromisobutyrat als gelbes öl erhalten werden. Dieses Produkt wird beim Stehen unter Kühlen fest.
463
liq -1 ; -1Cm max
NMR(CDCl3, ppm): 1. 96 (6H-,s,2 χ CH3) , 5.27(2H,s,COOCH2),
1735, 1520, 1345, 1150.
max
7.49, 8.13 (2 χ 2H, 2 χ d, aromatische Protonen).
Bezugsbeispiel 87
In 75 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid werden 14,7 g N-Hydroxyphthalimid und 27,2 g p-Nitrobenzyl-zX-bromisobutyrat gelöst, worauf 12,4 g Kaliumcarbonat zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Rühren wird wegen der Ausfällung eines orangegefärbten Feststoffs schwierig, weshalb 75 ml trockenes Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben werden. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa die Hafte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und das Konzentrat in 700 ml Wasser mit Eiskühlen und Rühren gegeben. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt und die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit Äther-Pet'roläther (1:1) und einer kleinen Menge Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 27,0 g N-/T-Methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) -äthyloxy_7phthalimid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145-1460C erhalten werden.
IR vKBrcm~1: 1790, 1740, 1725, 1520, 1345.
max
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.61 (6H,S ,2 χ ClI3) , 5.28(2H,S, NOCH2), 7.59,Λ8.10(2 χ2Η,
7.75(4H,s,
Elementaranalyse: : c.
berechnet: 59 .38 4 .20 7 .29
gefunden: 59 .14 4 .27 7 .26
-λ ί /ΟΠΟΊ
■ό ι -f ϋ U Z I
-3*15-
Bezugsbeispiel 88
Xn 80 ml Methylenchlorid werden 7,68 g N-ZT-Methyl-I-(pnitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyphthalimid gelöst und unter Eiskühleri und Rühren werden 0,97 ml Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, worauf weitere 0,97 ml Hydrazinhydrat zugegeben werden. Die Mischung wird 3 Stunden gerührt und die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und weiter mit verdünntem wässrigem Ammoniak und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographiert (Silicagel 300 g, Elutionsmittel: Äthylacetat-Hexan 1:1), wobei 4,58 g Ο-^ϊ-Methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyl/hydroxylamin als gelbes öl erhalten werden. Dieses Produkt wird beim Kühlen fest.
IR V^cm"1: 3310, 3250, 2980, 2930, 1740, 1535, max
1350.
NMR(CDCl3, ppm): 1.46(6H,s,2 χ CH3) , 5 .26 (2H,s ,COOOL·,) , 5.33 (2H,br.5,NII2), 7.48, 8.17(2 χ 2H,
2 xd, aromatische Protonen).
Bezugsbeispiel 89
In einem Gemisch von 30 ml Wasser und 18 ml Tetrahydrofuran werden 1,49 g 2-Chloroacetamido-4-thiazolylglyoxylsäure gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 1,83g O-^T-Methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyl/ hydroxylamin zugegeben.. Die Mischung wird auf pH 5,0 mit 1N wässrigem Natriumhydroxyd eingestellt und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf pH 7,0 mit wässrigem Natriunihydrogencarbonat eingestellt und das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, auf pH 2 mit verdünnter
ZiS
Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Äther gelöst und in die zweifache Menge seines Volumens Petroläther gegossen. Der erhaltene pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert, wobei 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-/7-Methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/essigsäure erhalten wird.
IR v^V1: 1740, 1695, 1540, 1520, 1345.
max
NMR(CDCl3, ppm): 1.61(6H,s,2 χ CH3) , 4.29(2H,s,
ClCH-), 5.23(2H,s,NOCH ), 7 .26 (IH, s ,
7.43, 8.05(2 χ 2H, 2xd, aromatische Protonen).
1 5 Bezugsbeispiel 90
In 15 ml Methylenchlorid werden 1,445 g 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) äthyloxyimino7essigsäure gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 686 mg Phosphorpentachlorid zu- gegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 30 Minuten gerührt, worauf 4,5 ml Hexan zugegeben werden. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-(/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) äthyloxyimingZ acetylchloridhydrochlorid vom Schmelzp. 79-82°C erhalten wird.
IR V cm
max		 : 2998, CU) 1775, 1735 , 1715, 1565, 1520, 7S
1340, 4 0.05 1140. U)
Elementaranalyse: 39.80 C18H17Cl3 N4O .38
H(%) N .30
berechnet 3.17 10
gefunden. 3.31 10
-a+er-
Bezugsbeispiel 91
In 20 ml Äthanol werden 417 mg Methyl-cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat, wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten, gelöst und 200 mg 5 %iges Palladiumauf-Kohle wird zugegeben. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf der Katalysator abfiltriert wird. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch von 15 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann werden unter Eiskühlen und Rühren 336 mg Natriumhydrogencarbonat und 972 mg 2- (2-Chloroacetamido-4-thiazolyl.) - (Z) -2-[\-methyl-1- (pnitrobenzyloxycarbonyl(äthyloxyiming/acety!chloridhydrochlorid zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand mit Äther-Äthylacetat (5:1) und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei farblose Kristalle von cis-3-*( 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-^T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino/acetamidoj-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzp. 198-2020C (Zers.) erhalten werden.
IR v ZZ cm · 3360Z 177°z 1745Z i690, 1525, 1350.
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.52(6H,s,2 χ CH3) , 3.63(3H,s, COOCH3), 4.34(2H,s,ClCH2), 4.47(lH,d, J=6Hz,C4-H), '5.29 (2H,s,COOCH2) , 5.48 (IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.23(lH,s,'
■--- - ------ ■■-■ 2: 4Γ321
'-3*9-
Bezugsbeispiel 92
In 50 ml Methylenchlorid werden 19g Methyl-2-hydroxyiminoacetoacetat gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 19,6 g Sulfurylchlorid zugetropft. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt, worauf das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst und 7 mal mit 100 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,2 g Methyl-4-chloro-2-hydroxyiminoacetoacetat als leicht-gelbes öl erhalten werden.
NMR(CDCl3, ppm): 2.65(IH,br.s,N-OH), 3.90(3H,s, COOCH3), 4.57(2H,s,ClCH2) .
Dieses Produkt wird in 200 ml eines Gemisches von Wasser _ und Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und unter Eiskühlen werden 16,96 g Thioharnstoff und 49,27 g Natriumacetat'3H2O zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf pH 7,0 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt, worauf sich die organische Schicht abtrennt. Die wässrige Schicht wird mit Tetrahydrofuran extrahiert und dieser Tetrahydrofuran-Extrakt und die oben genannte organische Schicht werden kombiniert, zwei mal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der ölige Rückstand wird aus 100 ml Äther kristallisiert. Nach Stehenlassen über Nacht werden die Kristalle abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden in
_n einer 5:1-Mischung von Äthylacetat und Methanol gelöst und eingeengt, bis sich ein kristalliner Niederschlag zu bilden beginnt. Das Konzentrat wird über Nacht stehengelassen und die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei leicht-gelbe Körnchen von Methyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetat vom Schmelzp. 191-"192°C (Zers.) erhalten werden.
IR V01CHi"1: 3430, 3300, 3220, 3130, 1730, 1620.
max S
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.80(3H7S,COOCH3), 6.87(IH,s,
7.17(2H,br.s,NH9), 11.67(IH,s,N-OH)..
El·ementaranalyse: ■ C6 H7N3O3S N (%)
C(%) . H (%) 20 .89
berechnet: 35.81 3 .5l· 20 .96
gefunden: 36.05 3 .52
Bezugsbeispiel· 93
In 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 4,62 g Methyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetat gelöst, worauf 3 ml Triäthylamin zugegeben werden. Dann werden unter Rühren bei -300C 6,42 g Tritylchlorid über 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur für 1 weitere Stunde und dann bei 150C für weitere 2 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 200 ml Wasser gegeben, worauf mit 200 ml Äthylacetat extrahiert wird. Der Äthylacetatextrakt wird 2 mal mit je 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel 100 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:1) und die erhaltenen Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Methyl-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- (Z)-2-hydroxyiminoacetat als farblose Körnchen vom Schmelzp. 204-2050C erhalten werden.
IR v^frcm 1I 3375, l·740.
IU cl X.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.45(3H,3,COOCH3) , .6.70(IH,s 7.18(15H,S,3 χ Ph) , 8.47(IH,br.s,NH) , 11.27(IH,s,N-OH).
30 Elementaranalyse: C25H21N3°3S
berechnet: 67.70 4.77 9.48 gefunden: 67.55 4.. 67 9.14
" ■■ · --^ .η ο 1
Bezugsbeispiel 94
Zu 70,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 7,05 g Methyl-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetat und 3,3 g Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden unter Eiskühlen und Rühren 2,12 g Allylbromid tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen weitere 4 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 1,65 g Kaliumcarbonat und 1,06 g Allylbromid gegeben und die Mischung für weitere 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Wasser verdünnt und 3 mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden 2 mal mit je 100 ml wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 300 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:1) gereinigt und aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei 7,0 g Methyl-2-(2-tritylariiino - 4-*thiazolyl) - (Z)-2-allyloxyiminoacetat vom Schmelzpunkt 115 - 116°C erhalten werden.
20 IR /81Cm"1: 3360, 1740.
max S H
NMR(CDCl , ppm): 3.88(3H,s,COOCH3), 6.53(IH,s,"J· ),
6.93(lH,br.s,NH) , 7.30(15H,s,3 χ Ph) . Elementaranalyse: C28II25N3^3^
In 32 ml Tetrahydrofuran werden 6,45 g Methyl-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-ally&xyiminoacetat gelöst, worauf ml 50 %ige Ameisensäure zugegeben wird. Die Mischung -n wird bei 6O0C 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der feste Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem
berechnet: 69.54 5 .21 8 .69
gefunden: 6 9.57 5 .18 8 .51
Bezugsbeispiel 95
3143021
Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatgraphie (Silicagel 150 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylaceat 1:1) gereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestil liert und der feste Rückstand mit Hexan und einer kleinen Menge Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet, wobei Methyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)_2-allyl oxyiminoacetat vom Schmelzp. 133—1340C erhalten wird.
IRV131CnT1: 3430, 3230, 1720, 1610, 1540.
max
NMR(CDCl3, ppm): 3.90(3H7S1COOCH3), 5.98(2H,br.s,
5^1
KRt 1
vcm : 3150, 3060, 2950, 1740, 1710, 1680
10 2' '
Bezugsbeispiel 96
In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 2 wurde synthetisiert Methyl-2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z) 2-allyloxyiminoacetat vom Schmelzp. 114-115°C.
max
1565.
NMR(CDCl3, ppm): 3.93(3H,S,COOCH3), 4.28(2H,s,i 7.25(lH,s,SXH), 10.12(IH,br.s,CONH).
Bezugsbeispiel 97
In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 33 wurde synthetisiert 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminoessigsäure vom Schmelzpunkt 162°C (Zers.)
IR vKBrcm"1: 3180, 2950, 1715-1680.
max s
NMRCdg-DMSO, ppm): 4.33(2H,s,ClCH2), 7.42(1H7S,^ 25
Elementaranalyse:
C (&\ 		.54 C10 H10ClN
%)		 3°4 S
berechnet: 39. .41 3. 32 13 .84
gefunden: 39, 98 3. 55 13 .71
Bezugsbeispiel
In 13 ml Methylenchlorid werden 610 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminiessigsäure suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden 502,4 mg Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, wonach 100 ml Hexan
zugegeben werden. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei 2-(2-Chloroacetamidö 4-thiazolyl)- (Z)-2-allyloxyiminoacetylchloridhydrochlorid vom Schmelzp. 6 7-700C erhalten wird.
Elementaranalyse: C10H9Cl2N3O-S
berechnet: 33i49 2>81 11>?2 gefunden: 33>87 ^76 11>yg
Bezugsbeispiel 99
In einer Mischung von 2 ml Tetrahydrofuran - und 2 ml Wasser werden 185,5 mg Methyl-cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-carboxylat gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 46 9,6 mg Natriumhydrogencarbonat und danach 600 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-allyloxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben und die unlöslichen Anteile abfiltriert, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat t Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei Methyl-cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)^-allyoxyiminoacetamido? 2-oxoazetidin-4-carboxylat (syn-Isomer) als leicht gelbe Körnchen vom Schmelzp. 270-2800C (Zers.) erhalten wird.
IR %aiCm~i: 3260' 1770> 1745, 1720, 1680. NMR(d6-DMSO, ppm): 3.60(3H,S,COOCH3) , 4.33 (2H,s,
ClCH2), 4.45(IH,d,J=6Hz,C4-H), 7.29(IH,
9.49(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementaranalyse: · Cn ,.H, ^CIN^O^
±D Ib 5 6
berechnet: Λ1 Q1 _ __
41.91 3.75 16.29
gefunden: 41 83 ? R^ ι α ο-,
rtM.OJ J.öD 16-37
Γ' -:..:"-':»: .:· 3143021
/ti
Bezugsbeispiel TOO
In 7,8 ml N,NDimethylformamid werden 657 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 11 erhalten, gelöst und die Lösung wird in eine Lösung von 861 mg Lithiumchlorid in 7,8 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegossen. Die Mischung wird in einer Argonatmosphäre bei 730C 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 60 ml wässriges Natriumchlorid gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 50 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:2) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle werden mit Äther gewaschen, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-chloromethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 147-1490C erhalten wird.
Elementaranalyse: C12 H13 ClN2O3 / Q. V
I α J
C(%) H( %) N .43
berechnet; 53.64 4. 88 10 .35
gefunden: 53.49 4. 81 10
Bezugsbeispiel 101
In 20 ml Methanol werden 376 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-chloromethyl-2-oxoazetidin gelöst, worauf 376 mg 5 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert. Der feste Rückstand wird in 28 ml eines 1:1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 470 mg Natriumhydrogencarbonat zugegeben, worauf 698 mg 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (syn-Isomer) zugesetzt werden. Unter Eis-
_- kühlen wird die Mischung 30 Minuten gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird erneut mit
einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Äthylacetä'-Äther 1:3 gewaschen, wobei cis-3-^2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-chloromethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als farblose Kristalle vom Schmelzp. 212-217°C (Zers.) erhalten wird.
IR v^cm"1: 3420, 3260, 1755, 1660, 1560. NMR(Sg-DMSO, ppm): 3.90(3H,s,NOCH3) , 4.34 (2H,s,
ClCH2), 5.28(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.46 (IH,s,V11), 8.72(1H^r-S7N1-H), 9.33(1H, d,J-9Hz7c3-NH), 12.5 7(IH,br.s,ClCH2CONH).
Bezugsbeispiel 102
cis-S-Benzyloxycarboxamido^-methylsulfonyloxymethyl^- oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 11 erhalten, wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 88 umgesetztem C1S-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzp. 186-189°C (Zers.) zu synthetisieren.
Elementaranalyse: c H riM n „
berechnet: 34.40
gefunden: 34.27 Bezugsbeispiel 103
In 100 ml Äthanol werden 3,28 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 11 erhalten, suspendiert, worauf 3,28 g 5 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben werden. Die Mischung wird . in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 50 Minuten gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und
H (%) N( %)
3 .55 15. 43
3 .63 . 15. 28
- ·' ' t : : ς μ ο π Ο J i4uJz I
das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 15 ml N rN-Dimethylacetamid gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 6,99 ml Propylenoxyd und dann eine Lösung von 2,79 g 2-Methylsulfonyläthylchloroformiat
in 25 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Methylenchlorid wird abdestilliert. Zum Rückstand werden Wasser und ein 1:1-Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran gegeben, TO und die Mischung wird geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit der oben genannten organischen Schicht kombiniert. Die kombinierte Mischung wird erneut über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 150 g, EIutiontsmittel Äthylacetat und dann Äthylacetat-Äthanol 9:1) gereinigt und die erhaltenen Kristalle werden mit Äthylacetat-Äther 1:1 gewaschen, wobei cis-3-(2-Methylsulfonyläthoxycarboxamido)-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 141-1420C erhalten werden.
Elementaranalyse »: C9 H16N2 °8S2 N(I
C (%) H c%) ■ .14
berechnet: 31. .39 . 4 .68 8 .34
gefunden: 31. .34 4 .76 8
Bezugsbeispiel· 1 04
In 75 ml Methyläthylketon werden 1,894 g cis-3-(2-Methyl· sulfonyläthoxycarboxamido)-4-methylsulfohyloxymethyl-2-oxoazetidin und 4,864 g Natriumiodid suspendiert und die Suspension wird unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem .Druck eingeengt, worauf Wasser, Äthylacetat und wässriges Natriumthiosulfat zum Rückstand ge-
geben werden. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser, Äthylacetat und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 382 mg cis-3-(2-Methylsulfonyläthoxycarboxamido)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle erhalten werden. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Tetrahydrofuran-Äthylacetat 4:1 extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht werden vereint und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Äthylacetat gewaschen, wobei 1,367 g der vorstehend genannten 4-Iodomethy1verbindung vom Schmelzp. 186-19O0C (Zers.) erhalten wird.
Elementaranalyse:
berechnet: 25.54 gefunden: 25.64
• Bezugsbeispiel 105
Zu 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 1,504 g cis-3-(2-Methylsulfonyläthoxycarboxamido)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin und 390 mg Natriumazid gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 66 Stunden und dann bei 400C 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 100 g, Elutionsmittel.-Äthylacetat und dann Äthylacetat-Äthanol 9:1) gereinigt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert und gefiltert, wobei farblose Kristalle von cis-3- (2-Methylsulfonyläthoxycarboxamido) -4-azidomethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 158-1600C erhalten werden.
IR v^cnf1: 3200, 2110, 1780, 1700, 1550. max
C8H [13 IN2O5 S N (%
H( %) 7. 45
3. 48 7. 34
3. 53
Bezugsbeispiel· 106
Zu einem Gemisch von 60 ml· Äthanol· und. 6 ml· N,N-Dimethyl·- formamid werden 757 mg cis-3-(2-Methylsul·fonyl·äthoxycarboxamido)-4-azidomethyi-2-oxoazetidin gegeben und unter Eiskühien und Rühren werden 11,4 ml· 0,5N äthanoMsches Natriumhydroxyd zugesetzt. Nach 40 Minuten werden 5,7 mi 1N HCl· zugegeben und die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 15 ml· Wasser und 15ml Tetrahydrofuran gegeben und dann werden unter Eiskühien und Rühren 874 mg Natrxumhydrogencarbonat zugesetzt. Nach Zugabe von 1,297 g 2-(2-Chl·oroacetamido-4-thiazol·yl·)-2-methoxyiminoacetylchl·oridhydrochl·orid (syn-Isomer) wird die Mischung 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthyiacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und wässrigem Natriumchiorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsuifat getrocknet. Das Lösungsmittel· wird dann unter vermindertem Druck abdesti^iert und der kristaMine Rückstand mit Äthyiacetat und Äther in dieser Reihenfoige gewaschen, wobei farblose Krista^e von cis-3-/2- (2-Chl·oroacetamido-4-thiazol·yl·) -2-methoxyiminoacetamido7-4-azidomethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmeizp. 223-2300C (Zers.) erhaben werden.
T-T, ,, KBr -1
IRVmaxCm : 3420' 32^O, 2110, 1760, 1660, 1550. NMR(d6-DMSO, ppm);- 3.4-3.6(2H,mfCH2N3), 3.90(3H,s, NOCH3), 4.34(2H,s,ClCH2)," 5.22(lH,d.d,
J=5,9Hz,C3-H), 7.37(1Η#3/^Λ, 8.49(1H, br.s,N1-H), 9.20(IH,d,J=9Hz,C3-NH).
Bezugsbeispiel· 107
In 50 ml· Methylenchlorid werden 5,0 g cis-3-Benzyloxy-3q carboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel· 5 erhal·ten, gel·öst, worauf 3,75 ml· Pyridin unter Rühren bei 00C zugegeben werden. Nach tropfenweiser Zugabe von 3,94 g Benayicl^orid wird die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Zum .Reaktionsgemisch werden 100 ml·" Eiswasser gegeben und
321
die organische Schicht, die sich abtrennt, wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 325 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:2) gereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und nach Zugabe von Hexan wird der kristalline Rückstand abfiltriert, wobei farblose Kristalle von cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-benzyloxymethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 133-1340C erhalten werden.
Elementaranalyse: C-_H-DNo0,
C(%) H(%) N(%) berechnet: 66#65 5_59 ^55
15 gefunden: 66.48 5.49 5.36
Bezugsbeispiel 108
Auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 7 wurde synthetisiert eis-3-Benzyloxycarboxamido-4-benzyloxymethy1-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 188 - 189°C.
20 IR Vmaxcm1: 3300' 1770' 1725' 1690
Elementaranalyse:
^"* V *■* /		 C19 H18N2 °5 7. %)
berechnet: 64.40 5. 12 7. 91
gefunden: 64·42 4. 96 86
--- ο ι 4- υ U Z I
Bezugsbeispiel 109
In 20 ml Äthanol werden 550 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin suspendiert, worauf 550 mg 5 %iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wurden. Die Suspension wird in einer Wasserstoffatmosphäre 2,5 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei farblose Kristalle von cis-3-Amino-4-bena^loxymethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzp. 150 - 1510C erhalten werden.
IR V1031W1: 3200, 1735, 1710. max
Elementaranalyse: .99 Cll H12N2O3 12. 72
berechnet: 59, .06 5. 49 12. 84
gefunden: 60· 110 5. 66
Bezugsbeispiel
In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 9 wurde cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 210-2200C (Zers.) synthetisiert.
IR V153V1: 3250, 1760, 1715, 1660
TQcIX
Elementaranalyse: C19H18ClN5O6S
berechnet: 47·55 3·78 14·59 gefunden: . 47.06 3.63 14.53
C \ ; „ J Z \
zn
Bezugsbeispiel 111
Zu 250 ml Benzol gibt man 35g oC-Methylcinnamaldehyd und 29,5 g p-Anisidin und erhitzt das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß, wobei das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1 1 Methylenchlorid gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 29 g Triethylamin zugesetzt. Anschließend wird eine Lösung von 53,5 g Phthalimidoacetylchlorid in 250 ml Methylenchlorid innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wird. Der feste Rückstand wird aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(JL-methy 1 styryl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 1O5°C-1O7°C erhalten wird.
IR V1^37CTiT1: 1760, 1725, 1515, 1385, 1250.
ΙΠ ciX
NMR(CDCl3, ppm): 1.70(3H,br.s,=C-CH3) , 3.74 (3H,s, NOCH3), 4.77(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.52(IH, d,J=6Hz,C3-H), 6.50(lH,br.s,=CH-Ph).
Bezugsbeispiel 112
In 200 ml Dimethoxyethan werden 28 g cis-3-phthalimido-4-(oC-methylstyr yl) -4-methoxyphenyl) -2-oxoazetidin gelöst. Anschließend werden 10,2 g Methylhydrazin zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die hierbei erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, worauf nacheinander 14,8 g Propylenoxid und 10,62 g Carbobenzoxychlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt /Silicagel: 300 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat (1:1 und dann 1:2)J, wobei cis-S-Benzyloxycarboxamido^- (oc-methyls tyryl) -1 - (4-
35 methoxyphenyl)-2-oxoazetidin erhalten wird.
ze o
1: 1750, 1720, 1680. NMR(CDCl3, ppm): 1.85(3H,br.s^C-CH3), 3.75(3H,s,
OCH3), 5.08(2H,s,PhCH2), 5.50(lH,d.d,J= 6,9H2,C3-H), 6.43 (lSTbr.s,=CH-Ph),7.84
,J=9Hz,C3-NH).
Bezugsbeispiel· 113
In 750 ml Methylenchlorid werden 75 g cis-3-Benzyloxy-~ carboxamido-4- (oc-methyl· styryl·) -1 - (4-methoxyphenyl·) -2-oxoazetidin gelöst. Ozon im Überschuß wird bei -780C durch die Lösung geleitet. Dann wird Stickstoffgas durchgeleitet, um das überschüssige Ozon auszutreiben, worauf 11,6 g Dimethylsulfid zugesetzt werden. Anschließend wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 400 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:2 und dann 1:4)) gereinigt, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-acetyl-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 188 bis 191°C erhalten wird.
20 IR V^1Cm"1: 1760, 1720, 1700, 1655.
IUciX
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.20(3H,s,COCH3), 3.74(3H,s,
OCH3), 5.15(2H,s,PhCH2), 5.20(IH,d,J=6Hz, C4-H), 5.64 (IH,d.d, J^, 9Hz,C3-H) , 9.48 (IH,d,J=9Hz,C3-NH).
25 Bezugsbeispiel· 114
In einem Gemisch von 50 ml· Acetonitril· und 25 ml· Wasser wird 1 g cis-S-Benzyioxycarboxamido^-acetyl-i- (4-methoxyphenyl·)-2-oxoazetidin geiöst. Während bei -15 C gekühlt wird, werden 3 g Ammoniumcer(IV)-nitrat zugesetzt,und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Nach Zusatz einer gesättigten wäßrigen Natriumsuifitiösung zur Beendigung der Reaktion wird der pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonat auf bis 6 eingesteht. Dann wird das Acetonitril· unter ver-
minderten! Druck abdestilliert und der Rückstand mit 3n-Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Chloroform-Äthanol (4:1) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt , über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen (Silicagel 80 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:2), Ethylacetat und dann Ethylacetat-Methanol (9:1)), wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-acetyl-2-oxoaczetidin erhalten wird.
IR v^cm'1: 3240, 1770, 1705, 1635, 1540, 1450, max
1380, 1305, 1180.
NMR(CDCl , ppm): 2 .20 (3H,s,COCH3), 4.5 8 (IH,d,J=6Hz, C4-H), 5.20(2H,s,PhCH2) , 8.18 (lH,d,J=9Hz, 5 C3-NH) .
Bezugsbeispiel 115
Auf die gleiche Weise, wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamid£7-4-acetyl-2-oxoaczetidin (syn-Isomeres) synthetisiert.
IR vKBrcm~1: 3350, 1760, 1650, 1545.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.12(3H,s,COCH3) , 3.73 (3H,br.s,
NOCH3), 4.35 (2H,s,ClCH2) , 7.90(lH,s,"L ).
Bezugsbeispiel 116
In einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser werden 75 mg cis-3-Amino-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin, das auf die in Bezugsbeispiel 53 beschriebene Weise hergestellt worden war, gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurden 168 mg Natriumhydrogencarbonat und dann 332 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)- (Z)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 1 Stunde gerührt und das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2:1)
.:..:.. -..- -:. 3 143021
ZU
extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Ethylacetat-Ether (1:2) wird der kristalline Rückstand abfiltriert, wobei C1S-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 238-241°C (Zers.) erhalten wird.
10 IR v^V1: 3400(br.), 1750, 1660, 1045.
HlclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.07(IH,s,0H) r 3.89(3H,s,NOCH3), 4.34(2H,s,ClCH2), 5.20(lH,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 7.50 (IH, s, V3) , 9.15(lH,d,J=9Hz,■ C3-NH).
1 5 Bezugsbeispiel 117
In einem Gemisch von 17 ml Methylenchlorid und 6 ml N, N-Dimethylformamid werden 172 mg eis-3-/2~- (2-Chlöracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxy iminoacetamido_7-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) gelöst. Zur Lösung werden 0,2 ml Pyridin gegeben. Während das Gemisch mit einem Gemisch von Eis und Natriumchlorid gekühlt und gerührt wird, wird 0,12 ml Chloroacetylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird unter Kühlen 30 Minuten gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Dem Rückstand werden wäßriges Natriumchlorid und Ethylacetat zugesetzt, und das Gemisch wird gut ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Ether kristallisiert. Umkristallisa.tion. aus Chloroform-Methanol ergibt farblose Kristalle von cis-3-/2 (2-Chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido_/-4-chloroacetoxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 225-227°C (Zers.)
Elementaranalyse; C1-H1-Cl0N1-O^S ~~~ 14 Xb ζ 5 6
C(%) H(%) N(%) Berechnet: 37 .Π 3.34 15.48 Gefunden; 36.79 3.37 15.44
5 Bezugsbeispiel 118
In 320 ml Ethanol werden 4,45 g des gemäß Bezugsbeispiel 48 hergestellten cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl) ^-phthalimidomethyl-^-oxoazetidins suspendiert, worauf 2,03 ml Hydrazinhydrat zugesetzt werden. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 84 ml Methylenchlorid und 11 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 5,88 ml Propylenoxid und dann tropfenweise eine Lösung von 2^35 g ß-Methylsulfonylethylchloroformiat in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Ethylacetat gewaschen, wobei 2,94 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)4-(2-methylsulfonyl- ethoxycarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 172-174°C erhalten werden.
IR V1^83W1: 3400, 1755, 1690, 1610, 1535, 1125.
max
NMR(d6-DMSO, ppm): 2.97(3H,s,SO2CH3), 3.38(2H,t,
J=6Hz,CH2SO2), 3.75, 3.77(2 XCH3, 2xs, 2xOCH3), 4.24(2H,q,J=15Hz,N1-CH2) , 4.28 (2H,t,J=6Hz,COOCH2), 4.82(lH,d.d,J=5,9Hz,
Ί / 7^ Γ> *Λ *1
C-.-H) , 5.05 (2H,s ,.PhCH,) , 7 . 37 (5H,S ,Ph-) , 8.05(IH,d,J=9Hz,C3-T
Bezugsbeispiel· 119
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel. 50 beschrieben, wurde cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonyläminomethyl)2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 149 bis 15O°C synthetisiert.
ttj.ementarana.Ly! se: :%) C16 H2- LN3O7S (%)
ll· H( %)' N .52
C( 99 5. 30 10 .37
Berechnet: 48. 5. 22 10
Gefunden: 47.
Bezugsbeispiel· 120
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 51 beschrieben, wurde cis-3-/2~- (2-Chloroacetamido-4-thiazolyl·) -2-methoxyiminoacetamid£/-4-(2-Inethyl·sulfonylethoxycarbonyl·- aminomethyl·) -2-oxoazetidin -(syn-lsomeres) synthetisiert. Dieses Produkt verfärbt sich ai^ählich bei 1.50 bis 170 C und zersetzt sich bei 195 bis 199°C.
IR v^V1: 3250, i760, l·690, l·650., l·550
20 Elementaranalyse: <"'ΐ6Η2^1Ν6Ο852
Berechnet: 36.6l· 4.03 L6.01
Gefunden: 36.48 4.08 15.92
Bezugsbeispiel 121
In 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,197 g cis-3-Benzyl oxycarboxamido-4-.(2-methylsul·fonyl·ethoxycarbonylaminomethyl·)-2-oxoazetidin, das gemäß Bezugsbeispiel· 119 hergesteUt worden war, und 475 mg Dimethyl·-t-butyl·sil·yl chuLorid gel·öst. Während mit Eis bei 00C gekühlt wird, werden 0,46 ml Triethylamin zugetropft. Das Gemisch wird Minuten gerührt, während mit Eis gekühlt wird, worauf Wasser und Ethylacetat zugesetzt werden. Die Ethylacetat-
schicht wird abgenommen, mit verdünnter Salzsäure und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie unterworfen (Silicagel 100 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:2 und dann 1:3)), wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminomethyl)-T-dimethyl-t-butylsilyl-2-oxoazetidin als schaumiges Produkt erhalten wird.
IR V1^CnT1: 3330, 1750, 1720, 1695. max
NMR(CDCl3, ppm): 0.26(3H,s,SiCH3) , 0.28 (3H,s,SiCH3) , O.96(9H,s,tert-Bu), 2 .93 (3H,s,SO2CH3) , 3.28(2H,t,J=6Hz,CH9SO9), 4 .50 (2H,t,J= 6Hz,COOCH2), 5.03(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H),
5.15(2H,s,PhCH2), 6.18(IH,d,J=9Hz,C3-NH), 7.38(5H,s,PhTT~
Bezugsbeispiel 122
In 20 ml Ethanol werden 514 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminomethyl)-1-dimethyl- t-butylsilyl2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 4,4 ml ethanolisches Natriumhydroxid (o,5n) zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis gerührt, und dem Reaktionsgemisch 5 werden 2,2 ml 1n-Salzsäure zugesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid-Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wäßrigem Magnesiumsulfat aetrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Während mit Eis gekühlt wird, werden 4 ml trockene Trifluoressigsäure und 2 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulen-Chromatographie gereinigt (Silicagel: 40 g; Elutions-
". ·'. 7 O
mittel: Hexan-Ethylacetat (1:1 und dann 1:2)), wobei cis-S-Benzyloxycarboxamido^-trifluoroacetylaminomethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 197 bis 201°C erhalten wird.
IR v~* cm : 3280, 1760, 1705, 1690
Elementaranalyse: Cl4Hl4F3N3°4
Berechnet: 48.70 4.09 12.17 Gefunden: 4 8.31 4.00 12.01
Durch die vorstehend beschriebene Reaktion werden außerdem gelbe Kristalle (Schmelzpunkt 130-1350C) von cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-trifluoroacetylaminomethyl-i-dimethylt-butylsilyl-2-oxoazetidin als Nebenprodukt erhalten.
IR VKBr cm"1: 3300, 1765, 1700, 1685 t max
Bezugsbeispiel 123
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamid£7-4-trifluoroacetylaminomethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 220-225 c (Zers.) synthetisiert. .
IR v^^m"1: 3270, 1760, 1705, 1660. max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.89(3H,s,NOCH3), 4.31(2H,s,
ClCH0), 5.22(lH,d.d,J=5,9Hz,C -H), 7.43
1 ς w (lH,s,bjrH).
Bezugsbeispiel 124
In einem Gemisch von 25 ml Ethanol und 5 ml N,N-Dimethylformamid werden 525 mg des gemäß Bezugsbeispiel 119 hergestellten cis-3-/2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamid£7-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidins(syn-Isomeres) suspendiert, worauf 5 ml äthanolisches Natriumhydroxid (0,5n) zugesetzt werden. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 2,5 ml In-HCl zugesetzt werden. Das
Ethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von 8 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 185 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt; anschließend wird eine Lösung von 432 mg p-Nitrobenzylchloroformiat in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 50 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 20 Minuten gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird gut ausgeschüttelt, wobei die organische Schicht sich abscheidet. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert, und dieser Ethylacetatextrakt und die genannte organische Schicht werden vereinigt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert und abfiltriert, wobei cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido_/-4-(p-nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl) -2-
oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 235-245°C (Zers.) erhalten wird.
IR V1^31CnT1S 3380, 3230, 1760, 1690, 1660, 1550, max
1520.
Bezugsbeispiel 125
Auf die in Bezugsbeispiel 39 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
Methyl-cis-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido) -2-phenylacetamido^7-2-oxoazetidin-4-carboxylat.
ß-Form:
30 ir v^cm"1: 1770, 1740, 1710, 1675. max
NMR(d6-DMSO, ppm): 1.11(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 3.08
(3H-,s,COOCH3), 4.30(lH,d,J=6Hz~7Ü4-H) , 5.38('lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 5.52(lH,d, J=7Hz,PhCH-, 8.68(111,3,N1-II), 9.26 (111,d, J=9Hz,C3-NH), 9.86(lH,d,J=7Hz,PhCHNH).
QI'Q
148021
cC-Form:
IR v^cm ; 1770, 1740, 1710, 1670.
NMR(d6-DMSO, ppm): .1.10(3H,t,J=7Hz,N-CH3CH3), 3.55
(3H, S ,COOCH3) , 4.40(lH,d,J=6Hz7c"4-H) , 5.20(IH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) r 5.47(lH,d,
J=7Hz,PhCH), 8,70(^,3,N1-H), 9.25 (IH, d,J=9Hz,C3-NH), 9.80(IH,d,J=7Hz,PhCHNH).
cis-3-/t)-2- (4-Ethyl-2 ,3-dioxo-i-piperazincarboxamido) 2-phenylacetainid£7-4-iaethyl-2-oxoazetidin-
10 Beta-Form: IRv^^cm"1: 1750, 1710, 1670.
NMR(CDCl3, ppm): 1.15(3H,d ,J=4Hz,C4-CH3) .
Alpha-Form: ir v^cnf1: 1760, 1715, 1690.
NMR(CDCl3, ppm): 1.39(3H,d,J=4Hz,C4-CH3).
οϊξ-3-/^0-2- (4-Ethyl-2, 3-dioxo-i-piperazincarboxamido) — 2-phenylacetamido7-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin
Beta-Form: IR v^W1: 1770, 1710, 1670.
max
NMR(CDCl3, ppm): 1.85(3H7S,OCOCH3)
Alpha-Form: ir v^^m"1: 1770, 1720, 1670.
max 4
NMR(CDCl3, ppm) : 1.90(3Hrs,OCOCH3) . "
20 Bezugsbeispiel· 126
Auf die in Bezugsbeispiel 39 beschriebene Weise wurden 300 mg D-2-/_3-Furan-2-aldimino) -2-oxo-i-imidazolidincarboxamido/-2-phenylessigsäure mit 110 mg Methyl-cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-carboxylat umgesetzt, wobei Methylcis-3-{D-2-/3-(furan-2-aldimino)-2-0x0-1-imidazolidin- carboxamido7~2-phenylacetamido}-2-oxoazetidin-4-carboxylat synthetisiert wurde·.
Beta-Form: ir V10337GnT1: 1760, 1720, 1660 max
Alpha-Form: ir v KBrcm~1: 1770, 1720, 1660
max ■ .
In der vorstehend beschriebenen Weise wurde die Verbindung
O ! -i ,; U 2 I
Methyl-cis-3-{D-2-/3-(thiophen-2-aldimino-2-oxo-1-imidazolidincarboxamido7-2-phenylacetamido^ -2-oxoazetidin-4-carboxylat synthetisiert:
Beta-Form: IR τ) JJ^ cm"1: 1765, 1725, 1660
Alpha-Form: IR Ό ^^ cm"1: 1770, 1720, 1660
Bezugsbeispiel 127
Die (aus 0,8 σ Methyl-cis-S-benzyloxycarboxamido^-oxoazetidin-4-carboxylat auf die in Bezugsbeispiel 3 beschriebene Weise hergestellte) 3-Aminoverbindung wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 1,2 ml Triethylamin zugesetzt,und anschließend wird eine Lösung von 1,2 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-diethylphosphonoacetylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran- zugetropft. Das Gemisch wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser versetzt und das Gemisch gut ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird abgenommen, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natrium- · sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (95:5)), wobei Methyl-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-diethylphosphonoacetamido_/-2-oxoazetidin-4-
25 carboxylat erhalten wird.
IR-lJKBr cm"1: 3250, 1770, 1750, 1685, 1540, 1230, 1050,
IU 3.x
1025
Bezugsbeispiel 128:
Die (gemäß Bezugsbeispiel 3 aus 0,8 g Methyl-cis-3-benzyloxyca,rboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat hergestellte) 3-Aminoverbindung wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf nacheinander 0,42 ml Triethylamin und 0,56 g 3-Triethylsilylpropionylchlorid unter Kühlen mit Eis und
3HS021
Rühren zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Tetrahydrofuran äbdestilliert. Zum Rückstand werden Wasser und Ethylacetat gegeben. Nach der Phasentrennung wird die organische Schicht mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Chloroform-Ether kristallisiert und abfiltriert, wobei Methyl-cis-3-^-triethylsilylethylcarboxamido)-2-oxoazetidin4-carboxy.lat vom Schmelzpunkt 143-145°C erhalten wird.
Tf-D-*- -ι ■
IR vmaxcm : 3260' 119°r 1750, 1640, 1540 Elementaranalyse: C, .H26N2O4Si
Berechnet: 53.47 8,33 8.91 15 Gefunden: 53.54 8.4 0 8.73
Bezugsbeispiel· 129
In 100 ml· Methylenchlorid werden 5,01 g 2,4-Dimet.hoxybenzylamin gelöst. Zur Lösung werden 4,2 g trans-Ginnamal·dehyd und 30 g wasserfreies Magnesiumsuifat gegeben. Das Gemisch wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und fiitriert. Zum Fiitrat werden unter Kühien mit Eis und Rühren 8,4 ml· Triethyiamin gegeben, worauf eine Lösung von 7,0 g PhthaMmidoacetylchlorid in 50 ml· Methyl·enchiorid innerhaib von 30 Minuten zugetropft wird. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, gerührt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsuifat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Konzentrat werden 5O ml Chloroform zugesetzt. Die Fällung wird abfiltriert. Das Fiitrat wird eingeengt und der Rückstand durch eine Kiesel·gel·Ξäul·e (30 g) gel·eitet. Das Eiuat wird eingeengt und der feste Rückstand aus Ethylacetat umkristal^sert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(E) ^ styryl-1-(2,4-dimethoxybenzyi)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 173 bis 177°C erhalten wird.
: i2321
T1, KBr -1
IR V cm : 1750
max ' υ 		< .%)
78		 720, 1390. 5. 98
Elementaranalyse: 14 ~2 8H2 4:
TJ		 5. 85
Berechnet: 71. ri
5.
Gefunden: 72. 5.
Bezugsbeispiel 130
N2°5
.16
.01
In 150 ml Tetrahydrofuran werden 5 g cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin gelöst, worauf 2,5 g 10% Palladium auf Kohle zugesetzt werden.
Das Gemisch wird 30 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert und abfiltriert, wobei 4,8 g cis-3-Phthalimido-4-(2-phenylethyl)-1 -(2,4-dimethoxy-
benzyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 148-15O°C erhalten werden.
IR Küfern"1: 1750, 1720, 1390. Elementaranalyse: (v w ,N0O1-
H(%) I
20 Berechnet: 71.47 5.57 5.96 Gefunden: 71.55 5.45 5.75
Bezugsbeispiel 131
In 35 ml Dimethoxyethan werden 4,1 g cis-3-Phthalimido-4-(2-phenylethyl)-1-(2,4)-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin gelöst. Der Lösung werden 1,4 ml Methylhydrazin zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und dreimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7-8 eingestellt und dreimal· mit Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt Wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in
.;. .. .'■- 3143021 ZSl
50 ml Methylenchlörid gelöst. Der Lösung werden 20 ml Propylenoxid zugesetzt und 3 ml Carbobenzoxychlorid zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Die Elution erfolgt mit Chloroform-Ethylacetat (1:1). Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Ether kristallisiert und abfiltriert, wobei c,is-3-Benzyloxycarboxamido-4- (2-phenylethyl) -1-(2,4) dimethoxybenzyl)-2-o"xoazetidin vom Schmelzpunkt 150 bis
152°C erhalten wird, .86 i760, 1680 5 5 l·53
TD ,,KBr -l
IR ν cm :
max		 3300, .68 C28*30*2° 6
El·ementaranal·yse■: 132 6.37 .90
Berechnet: 70, 6.44 ;09
Gefunden: 70.
Bezugsbeispiel·
Auf die in Bezugsbeispiel· 2 beschriebene Weise wurde cis-3-Benzyioxycarboxamido-4-(2-phenylethyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 173 bis 175°C synthetisiert.
max-ti : 3300, 1770, 1685, 1540, 1260.
Elementaranalyse: C, «Η-^Ν-Ο^
■C(%) H(%) N(%) Berechnet: 70.35 6.22 8.64 25 Gefunden: 70.13 6.05 8.48
Bezugsbeispiel 133
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde cis-3-/2- ^-Chioroacetamido^-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido_/-4-(2-phenylethyl) -2-oxoazetidin (syn-Isomeres) synthetisiert.
IR v cm : 3260, 1740, 1700, 1650, 1540
ΓΠ3.Χ
Bezugsbeispiel 134
In 40 ml Chloroform werden 9,6 g Methyl-2-methoxyiminoacetoacetat gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 9,1 g Brom in 10 ml Chloroform unter Rühren bei 400C zugetropft. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgenommen, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 13,12 g Methyl-4-bromo-2-methoxyiminoacetoacetat in Form eines Öls erhalten werden. Zu 40 ml Ethanol werden 10,74 g dieses Öls und 4,4 g Methylthiocarbamat gegeben· Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird dann abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei Kristalle von Methyl-2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetat vom
20 Schmelzpunkt 97 bis 98°C erhalten werden. IR V15337Cm"1: 1720, 1670, 1440, 1260, 1150, 1040.
max
NMR(CDCl0, ppm): 3.93, 4.03(2 x3H, 2xs, COOCH3, 3 g H
) , 6.35 (IH,s,V) ·
Bezugsbeispiel 135
in 3 ml Ethanol wird 1,0 g Methyl-2-(2-hydroxy-4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetat gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 5 ml einer wäßrigen Kaliumhydroxldlösung (1,3 g) zugetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden stehen gelassen, mit 1n-Salzsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt und dreimal mit n-Butanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei wird ein hellbraunes Pulver von 2-(2-Hydroxy-4-thiazolyl)- (Z)-2-methoxyiminoessigsäure vom Schmelzpunkt 143-144 C (Zers.)
35 erhalten.
J : ·4 O L) Z I
IR vKBrcm 1I 3260,. 1775, 1735, 1685, 1660, 1520,
IU3.X
IR νΛΟΓαπι : 1740, 1690, 1620, 1450, 1170, 1040. max
NMR(d6-DMSO, ppm): 4 .02 (3H, 3,NOCH3) , 6 .79 (IH,S, V1)., 11.76(IH,s,COOH).
Bezugsbeispiel 136
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 34 beschrieben, wurde cis-3-/2-(2-Hydroxy-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 202 bis 2O4°C (Zers.) synthetisiert.
1440, 1220, 1040. NMR(d -DMSO, ppm): 3 .50 (3H,S,COOCH3) , 3.86 (3H,S,
NOCH3), 4.33(IH,d,J=5Hz,C4-H) , 5.25(IH, d.d,J=5r8Hz) , 6.23(lH,s,VH), 8.53(1H,
' br.s, N1 -H), 9,33 (iH,d, J=8 Hz, C3-NH).
Bezugsbeispiel· 137
In 150 ml Methanol werden 2,14 g Methyl-cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carboxylat, das gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt worden war, gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 25. ml einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (0,83 g) zugesetzt. Das Gemisch wird 6,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser zum Rückstand wird das Gemisch mit Ethylacetat-Ether gewaschen und mit 1n-Salzsäure angesäuert. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,95 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxoazetidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 189 bis 1910C erhalten werden.
SCm1: 3300, 1760, 1705, 1690.
ΠΙ clX.
ζ ;.'>:g21
Bezugsbeispiel 138
In 80 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 4,1 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäure gelöst. Der Lösung werden 4 ml Oxalylehlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und in 80 ml Methylenchlorid gelöst. Während mit Eiswasser gekühlt wird, werden 4 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert und filtriert, wobei farblose Kristalle von Ethyl-cis-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carboxylat erhalten werden, die nach Umkristallisation aus Ethanol
15 bei 117 bis T18°C schmelzen.
IR V1^cItT1: 3250, 1770, 1735, 1680 max
Elementaranalyse: ' CooH_,No0_
C(%) H(%) N(%) Berechnet: 62.43 5.92 6.33 20 Gefunden: 62.43 5.91 6.05
Bezugsbeispiel 139
In der gleichen Weise, wie in Bezuqsbeispiel 2 beschrieben, wurde Ethyl-cis-S-benzyloxycarboxamido-^-oxoazetidin-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 134 bis 135 C synthetisiert.
25 IR V1^01CnT1: 3300, 1800, 1740, 1720. max
max C14 51 N2°5 9 .58
Elementaranalyse: ■ 5. 44 9 .60
Berechnet: 5 7.52 5.
Gefunden: 5 7.58
Bezugsbeispiel 140
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben, wurde Ethyl-cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 105 bis 106°C (Zers.) synthetisiert.
.;..:■:.":-: -:. 3143021
Z36
1^S01-"1= 3400, r 3200, 1745, N( 1"/
Eleπιentaranal·yse: C6l ,O3 17.
C(%) H 17. '%)
Berechnet: 45.56 6. 71
Gefunden: 45.66 6. 70
Bezugsbeispiel 141
I10N,
(%)
.37
.20
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
Ethyl-cis-3-/2-^-chloroa'cetamido-^-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-Z-oxoazetidin-^-carboxylat (syn-Isomeres), Schmelzpunkt 280 bis 283°C (Zers.).
IR V1^01CItT1: 3230, 1750, 1730, 1670. max
NMR(dß-DMSO, ppm): 1.20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 5.73
5^
(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 7. 42.TlH#s
15 Anti-Isomeres, Schmelzpunkt 108 bis 11O°C
IR V^01Cm"1: 3250, 1760, 1720, 1650.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.20(3Hrt,J=7Hz,CH2CH3), 5.50(IH,
d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 8.00 (IH,sT" V*) ·
Bezugsbeispiel· 142
In 60 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 2 g der gemäß Bezugsbeispiel 137 hergestellten cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoacetidin-4carbonsäure gelöst, worauf 2 ml Oxalylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten am RuckfiuB erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Hexan gewaschen und in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zusatz von Anilin (1 ml) unter Kühlen mit Eiswasser wird das Gemisch 30 Minuten gerührt.. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Ether und Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei cis^-Benzyioxycarboxamido-i - (2,4-dimethoxybenzyl) -4— phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin erhalten wird, das nach ümkristallisation' aus Chloroform-Methanol bei 255 bis
257°C schmilzt.
IR V^01Cm1: 3250, 1760, 1690, 1670 Elementaranalyse: C2-H2^N3Og
Berechnet: 66 .24 5 .55 8 .58
Gefunden: 65 .80 5 .34 8 .43
Bezugsbeispiel 143
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben, wurde cis-S-Benzyloxycarboxamidc—4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 235 bis 238°C (Zers.) synthetisiert.
IR V1^CItT1: 3270, 1760, 1690, 1670.
max
NMR(d6-DMSO, ppm): 4.4(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.0(2H,s,
PhCH2), 5.15(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H).
15 Bezugsbeispiel 144
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben, wurde cis-3-Amino-4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 152 bis 154°C (Zers.) synthetisiert.
20 IR V^01Cm1: 3300, 1740, 1690.
ITIcIX
Bezugsbeispiel 145
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben, wurde cis-3-/2~- (2-Chloroacetamido-4-thiazölyl) -2-methoxyiminoacetamido_7~4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) synthesisiert.
NMR(d -DMSO, ppm): 3.53(3H,S,NOCH3) , 4.3 (2H,S,ClCH2) , 4.48(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.57(lH,d.d,J= 5,9Hz,C3-H).
Bezugsbeispiel 146
In 160 ml Methanol werden 2,502 g des gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellten Methyl-cis-S-benzyloxycarboxamido^-oxo-
3H8021
azetidin-4-carboxylats gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 50 ml einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (1,242 g) zugesetzt. Das Gemisch wird 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 9 ml 1n-Salzsäure versetzt, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und die restliche wäßrige Lösung mit Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck weiter eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule von £nvberlite XAD-II chromatographiert und lyophilisiert, wobei Kaliumeis-3-benzyloxycarboxamido—2-oxoazetidin—4 -carboxy lat in Form eines farblosen Pulvers erhalten wird.
IR vKBrcm"1: 1770, 1755, 1705, 1675, 1590, 1410,
1320.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.82(lH,d,J=5Hz,C4-H), 4.78(IH,
d.d,J=5,9Hz,C3-H), 5.01(2H,s,CH2)r 7.29 (5H,s,Ph-), 7.31(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 8.26 (IH,br.s,N1-H) .
Bezugsbeispiel 147
In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 717 mg Kalium-cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 0,25 ml Ethylbromoaceta.t zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Ether wird der feste Rückstand abfiltriert, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-ethoxycarbonylmethyloxycarbonyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 109 bis 1110C in Form von farblosen Kristallen erhalten wird.
-1
IR v cm :
max		 C , 3260 , 1775, 1765, 1750, 1710,
54
: 3350 54. C16H18 N2O7
1675 Bezugsbeispiel 148 (%) H(%) N( %)
Elementaranalyse: .86 5.18 8. 00
.90 5.24 7. 79
Berechnet:
Gefunden:
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde cis-3-/2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-10 methoxyiminoacetamidoy^-ethoxycarbonylmethyloxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 226 bis 231°C (Zers.) synthetisiert.
PCRr* —T
IR vMicra : 3270, 1765, 1750, 1690, 1670. max t t ι ι
Elementaranalyse: r^H,oClNc0oS
Io -Lo _> ο C(%) H(%) N(%) Berechnet: 40.38 3.81 14.72 Gefunden: 40.08 3.97 14.51
Bezugsbeispiel 149
Dem gemäß Bezugsbeispiel 26 hergestellten Methyl-trans-20 3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxo-
azetidin-4-carboxylat wird Ether zugesetzt. Das Gemisch wird der Abkühlung überlassen. Beim Stehenlassen scheiden sich allmählich Kristalle ab. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei farblose Kristalle 25 vom Schmelzpunkt 65 bis 68°C erhalten werden.
Elementaranalyse: C22H24N2°7
V_^ I "o J JLl \ Ό / 1.■ \ ο J
Berechnet: 61.67 5.65 6.54 Gefunden: 61.84 5.4 8 6.36
30 Das vorstehend genannte Produkt wird auf die in Bezugsbeispiel 5 beschriebene Weise mit Natriumborhydrid reduziert und dann durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:4)), wobei
3143021
trans-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin in Form eines farblosen Öls erhalten wird.
j ohne Lsgs.-Mittel 1
'max cm" : 3400, 3325, 1740 (br.), 1030
5 Bezugsbeispiel 150
In 50 ml Methylenchlorid werden 5,8 g trans-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 2,29 g Pyridin und dann 1,54 ml Acetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert« Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit 3n-Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewasehen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Acetonitril gelöst und, während die Lösung am Rückfluß erhitzt wird", wird eine wäßrige Lösung, die 5,87 g Kaliumpersulfat und 3,78 Dikaliumhydrogenphosphat enthält, zugetropft. Nach erfolgter tropfenweiser Zugabe wird das Gemisch noch.eine Stunde weiter am Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck abdestilTiert und die restliche wäßrige Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 140 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:2)), wobei trans-3-Benzyloxycarboxamido-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 119 bis 1210C erhalten wird.
IR νΛ" cm X: 3245, 1750, 1725, 1705, 1550, 1270,
ill CL Λ.
1250, 1035
3 : AS021
Bezugsbeispiel 151
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde trans-3-/2-(2-Chloroacetamido-^-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetaitiido7-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 177 bis 190 C (Zers.) hergestellt.
IR V881Cm-1: 3180, 1760, 1735, 1710, 1640, 1565, 1040.
Bezugsbeispiel 152
In 50 ml Pyridin werden 18,3 g trans-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxo- azetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 5,7 6 g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wird mit 6n-Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Methylethylketon gelöst. Zur Lösung werden 34,25 g Natriumiodid gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit gesättigtem wäßrigem Natriumbisulfit und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über 5 wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei wird trans-3-Benzyloxycarboxamido-4-iodomethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin in Form eines Öls erhalten.
IR vohne Lösungsm.cm-1 33QQ 116Qr 111Qf 16'05/ 1510/ 1285f
max
30 ./■ 1260, 1210.
NMR(CDCl3, ppm): 3.78(6H,s, 2 XOCH3), 5.00 (2H,s, Ph-CH2), 7.28(5H,s,Ph-).
5OZ
- 244 -
Bezugsbeispiel 153
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 63 beschrieben, wurde trans-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyi-2-öxoazetidin synthetisiert. Diese Verbindung kristallisiert nicht. Sie wird daher durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel 350 g; EIutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (2:1 und dann 1:2).
ν ohne Lösungsm. 1
max cm" : 3280, 2950, 1750, 1710, 1605,
1505, 1260, 1210.
NMR(CDCl3, ppm): 1.20(3H,d,J=OHz^C4-CH3), 3.75(6H,
s, 2XOCH3), 5.02 (2H,s,Ph-CH2) , 5.55(1H, d.d,J=6,8Hz,C -H), 7.21(5HTsTPh-)·
Bezugsbeispiel 154
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 66 beschrieben, wurde trans-3-Benzyloxycarboxamido-4-methyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 109 bis H1°C synthetisiert.
IR vKBrcm-l: 3320, 3220, 1780, 1690, 1535, 1450,
ΙΠ 3.x
1265, 1045, 730.
Bezugsbeispiel 155
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel· 67 beschrieben, wurde trans-3-/2"-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido_/-4-methyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 240 bis 248°C (Zers.) hergestellt.
IRV1: 3330, 1740, 1680, 1665, 1575, 1540,
max
25 1355, 1045.
Bezugsbeispiel· 156
.In 1,4 ml· trockenem Tetrahydrofuran werden 140 mg cis-3-Benzyl·oxycarboxamido-4-methoxycarbonyl··2-oxoazetidin geiöst, worauf 0,1 ml einer 40%igen Methylaminiösung und 1 Tropfen Essigsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird in der Käite (5°C) 4 Stunden stehen gel·assen/ und die hierbei gebiidete krista^ine Fä^ung wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei cis^-Benzyioxycarboxamido
ΙΟΙ 3:42021
4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin erhalten wird, das nach Umkristallisation aus Ethylacetat-Methanol bei 207 bis
2O8°C schmilzt.
IR vNuJolcm-l: 3270, 1770, 1700, 1660.
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.56(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 4.13(1H,
d,J=5Hz,C4-H) , 7.33 (5H, s, PIvT, 8.33(lH,d,
J=5Hz,NHCH3).
Jixemenrar analyse: (%) C13 H15N 3°4 N( %)
C .30 H( %) 15. 15
Berechnet: 56. .17 5. 45 15. 23
Gefunden: 56. 157 5. 31
Bezugsbeispiel
In einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol werden 831 mg cis^-Benzyloxycarboxamido-^- methylcarbamoyl-2-oxoazetidin gelöst, worauf 830 mg 5% Palladium auf Kohle zugesetzt werden. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 410 mg cis-3-Amino-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin in Form eines farblosen Pulvers erhalten wird.
IR vNu^olcm~1: 3300, 1750, 1650.
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.70(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3.96,
4,23(2 χ 1H7 2xd, J=5 Hz, C3-H, C4-H).
Dieses Produkt (320 mg) wird in einem Gemisch von 6 ml Wasser und 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 500 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 960 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetylchloridhydro- chlorid zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde gerührt wird. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert und das restliche Gemisch filtriert. Das hierbei erhaltene Pulver wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Ethanol und Ether in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei cis-3-/"2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-
QI /.ΟΠΟΙ
acetamid£7~4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) erhalten wird.
IR V^01Cm"1: 3220, 1750, 1700, 1660.
ItlciX
NMR (d,-DMSO, ppm): 2 .50 (3H,d,J=5Hz,NHCH^1) , 3.76(3H,
O -J
s,NOCH3), 5.3(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.2 8
(IH,S, %&) , 7.8 (IH,d,J=5Hz,NHCH,) , 8.3 (lH,br.s,N,-H) ■ '·
Bezugsbeispiel· 1 58
Der in Bezugsbeispiel 91 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch Methyl-trans-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat an Stelle der entsprechenden cis-Verbindung verwendet und trans-3-{2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) -2~/_λ -methyl-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl) ethyloxyimino/-acetainido]--4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 110 bis 120°C (Zers.) erhalten wird.
IR vm cm xz 3280, 2980, 1790-1740, 1680, 1525.
Elementaranalyse: r π ClN^-O1 .S
Δο Δό D LO
20 Berechnet: 45.21 3.79 13.76 Gefunden: 45.60 4.14 13.14
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 81 beschrie ben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethoxy)phthalimid vom elzpunkt
ICRt* 1
25 Schmelzpunkt 106 bis 1O7°C.
IR vm--cm : 2990, 2960, 1790 r 1740.
Elementaranalyse: C13H13 NO5
C(%) HC%) N (%)
Berechnet: 5 9.31 4.9 8 5 .32
Gefunden: 5 9.60 4.98 5 .22
N-/T-Methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyphthalimid.
10$ C :Λ S O 2 Ί
ύ ohne Lösungsm. -1
max ' '
NMR(CDCl3, ppm): 0.10(9H,s,SiMe3), 0.92(2H,t,J=9Hz, CH2Si), 1.62(6H,s,NOCMe2), 4.31(2ri,t, ' J=9Hz,COOCH2), 7.73(4H,s,aromatische Protonen)
Bezugsbeispiel 160
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 82 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
0- (1 -Methoxyc.arbonyl-1 -methylethyl) hydroxylamin. * ohne Lösungsm. -1. „2c 298O 295Ο 1735
max ' ' '
NMR(CDCl3, ppm): 1.43(6H,s,CMe2), 3.75 (3H,s,COOCH3) ,
5.33(2H,br.s,NH2) .
0-/T-Methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethyl/-hydroxylamin.
»ohne Lösungsm. -1 # ,„ 9Qsn 17^n
max m ' '
15 NMR(CDCl3, ppm): 0.10(9H,s,SiMe3), 1.12 (2H,t,CH2Si),
1.45(6H,S,NOCMe2), 4.25(2H,t,J=9Hz,COOCH2), 5.12-5.43 (2H,br.,NH2).
Bezugsbeispiel 161
In der gleichen Weise, wie in ßezugsbeispiel 83 beschrie-20 ben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)essigsäure.
IR v^V1: 3200, 2980, 1750-1680.
NMR(CDCl3, ppm): 1.58(6H,s,CMe2), 3.72(3H,s,COOCH3), 25 4.3(2H,s,ClCH2), 7.33(IH,s,thiazol-5-H).
2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino7essigsäure.
IR v^V1: 3420, 3200, 2960, 1740, 1730 max
Bezugsbeispiel 162
30 In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 84 beschrieben, wurde 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methoxy-
148021 • - a-ers -
carbonyl-1-methylethoxyimino)acetylchloridhydrochlorid vom Schmelzpunkt 105 bis 115 C hergestellt.
IR v^V1: 2980, 1790, 1745, 1700 max
Elementaranalyse: c, „Η, -.C19N-.O,-S -HCl
Berechnet: 34.42 3.37 10.03
Gefunden: 34.94 3.46 · 10.21
Bezugsbeispiel 163
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 85 beschrieben, wurde eis—3-/_2- (2-Chloroacetamldo-4-thiazolyl) — 2-(1-methoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido/^ methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 212 bis 214°C (Zers.) hergestellt.
3300, 3080, 2975, 1780-1750, 1720, 1660 2OC1N5(
15 Elementaranalyse: C17H0nClN1-O0S
Berechnet: 41.68 4.12 14.30 Gefunden: 41.47 4.14 14.06
Bezugsbeispiel· 164
In 25 ml Methylenchlorid werden 820 mg 2-(2-Chloroacet^ amido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl·)ethoxyiminoessigsäure gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 221 mg Triethylamin und dann 380 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlung mit Eis 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei eine Lösung, die das Säurechlorid enthält, erhalten wird. Andererseits werden 219 mg cis^-Amino^-methoxycarbonyl^-oxpazetidin in einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml· Wasser geiöst. Zur Lösung werden 638 mg Natriumhydrogencarbonat gegeben, während mit Eis gekühit wird. Dieser Lösung wird die vorstehend genannte Säurechloridlösung tropfenweise unter
Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei cis-3-{2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl) -ethoxyimino/acetamidojs -4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) erhalten wird.
IR v^V1: 3280, 2950, 1760, 1730, 1685.
max
NMR(CDCl3 +d -DMSO, ppm): 1.18 (2H,CH2Si) , 1.81(6H,
NOCMe2), 4.40(2H,COOCH2) , 4.44 (211,s, ClCH2), 4.67(IH,d,J=6Hz,C4-H), 5.88(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H)-, 7.57(1Η,3.,81^) , 8.03 (IH,br.8,N1-H), 8.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
1 5 Bezugsbeispiel 1 65
In 20 ml Tetrahydrofuran werden 1,5 g Methyl-cis-3-benzyloxycarboxamido-2~oxoazetidin-4-carboxylat, das gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellt worden ist, gelöst. Der Lösung werden 10 ml 1-molares wäßriges Ammoniumchlorid · zugesetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 0,5 ml wäßriges Ammoniak (25 bis 28%ig) zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, worauf 2 ml wäßriges Ammoniak weiter zugesetzt werden. Das Gemisch wird 16 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die hierbei gebildete kristalline Fällung abfiltriert, mit Wasser und Ether in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 236 bis 237°C (Zers.) erhalten wird.
30 IR v^m"1: 3400, 3300, 3200, 1760, 1670. max
NMR(d6-DMSO, ppm): 4.14(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.05(2H,s, PhCH2), 5.08(lH/d.d,J=6,10Hz,C3-H), 7.36 (5H,s,aromatische Protonen).
102 3143021
Elementaranalyse: CHNO
12n13IN3U4
C(-s) H (%) Ni
Berechnet: 54.75 4.9 8 15.96 Gefunden: 54.93 4.90 15.65
In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wird die entsprechende trans-Verbindung erhalten.
Bezugsbeispiel 166
In 15 ml Ethanol werden 304 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoazetidin suspendiert, worauf 304 mg 5% Palladium auf Kohle zugesetzt werden. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 6 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst. Unter Kühlen mit Eis werden 534 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Dieser Lösung werden 68 6 mg des gemäß Bezugsbeispiel nr> erhaltenen 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-/1—methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)ethyloxyiminoTacetylchloridhydrochlorids zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml Ethylacetat zugesetzt, worauf die Extraktion vorgenommen wird. Die organische Schicht wird zweimal mit wäßrigem 0,1 η-Natriumhydroxid und einmal mit wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei cis-3-{2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl-2-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl·)-ethyloxyimino/acetamido}-4-carbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) in Form eines schaumigen Produkts vom Schmelzpunkt 144 bis 147°C erhalten wird.
IR vKBrcm 1Z 3380, 1760, 1750, 1680. max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.52 (6H,s, 2 XCII3), 4.27 (lH,d, J=6Hz,C4-H), 4.34(2H,s,ClCH2), 5.32(2H, s,COOCH2) , 5.46"(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.4MlH,s, Jj^1) .
- 291 -
In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wird die entsprechende trans-Verbindung erhalten.
Bezugsbeispiel 167
In 80 ml Methylenchlorid werden 4 g des gemäß Bezugsbeispiel 5 erhaltenen cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidins gelöst. Während mit Eiswasser gekühlt wird, werden 0,9 ml Chlorosulfonylisocyanat zugesetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten gerührt wird. Nach nochmaliger Zugabe der gleichen Menge Chlorosulfonylisocyanat, die vorstehend genannt wurde, wird das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 60 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit (2,8 g) getropft, während mit Eiswasser gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden durch Zusatz von Methylenchlorid gelöst. Anschließend wird die Methylenchloridschlcht abgenommen, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether versetzt. D.ie hierbei gebildeten Kristalle werden abfiltriert, wobei 3,3 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR V^01Cm"1: 3400, 3300, 3200, 1760, 1690. max
Dieses Produkt wird zu einem Gemisch von 75 ml Acetonitril und 37,5. ml Wasser gegeben. Dem Gemisch werden 6,5 g Kaliumpersulfat und 3,9 g Dikaliumhydrogenphosphat zugesetzt. Das Gemisch wird in strömendem Argon 1 Stunde gerührt, während es bei 9 5°C gehalten wird. Nach Abkühlung wird Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht abgenommen, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Ether versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel (90 g Silica-
gel; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Ethylacetat (85:10:5)) gereinigt, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 205 bis 2O7°C erhalten wird.
__. . cm : 3430, 3300, 1760, 1700
IU3.X
NMR(d6-DMS0, ppm): 6. 33 (2H,br.s,NH-,) , 7.30(5H,s,
C4-H1-), 7.8(lH,d,J=9Hz,C -NH), 8.16(lH,br.
Elementaranalyse: (%) C13E [15N3° 5 N ■(■%)
C .23 H( %) 14 .32
Berechnet: 53 .33 5. 15 14 .09
Gefunden: 53 168 4. 90
Bezugsbeispiel
In einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser werden 3 g des gemäß Bezugsbeispiel 27 erhaltenen Methyl-trans-S-benzyloxycarboxamido-^-oxoazetidin-^- carboxylats gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 6 ml (1 Mol) einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung und dann 4 ml 25- bis 28%iges wäßriges Ammoniak zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf Natriumchlorid der restlichen wäßrigen Lösung zugesetzt wird; anschließend wird zweimal mit Chloroform-Ethanol (3:1) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (180 g Silicagel; Elutionsmittel·: Ethylacetat und dann Ethylacetat-Methanol (8:1)), wobei trans-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 179 bis 184°C erhalten wird.
IR vf^citT1: 3280, 1760, 1695, 1660.
NMR(d6-DMS0, ppm): 3.90(lH,d,J=3Hz,C4-H), 4.42(IH,
d.d,J=3,9Hz,C3-H), 8.04(IH,d,J=9Hz,
C3-NH).
Bezugsbeispiel 169
In 300 ml Methylenchlorid werden 31,0 g frisch destilliertes Methacrolein gelöst, worauf 36,9 g 2,4-Dimethoxybenzylamin zugesetzt werden. Dieser Lösung werden 100 g wasserfreies Natriumsulfat und 440 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird eine Lösung von 24,5 g Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Dann wird eine Lösung von 4 9,4 g Phthalimidoacetylchlorid in 300 ml Methylenchlorid tropfenweise über eine Zeit von etwa einer Stunde zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird filtriert, und die unlöslichen Bestandteile werden mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf 0,5 1 eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml 1n-Salzsäure, 200 ml Wasser, 300 ml 2%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (zweimal) und 200 ml Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann- unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographiert (400 g Silicagel; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:1)), wobei 55,8 g cis-3-Phthalimido-4-isopropenyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin als rohes Produkt erhalten werden. Dieses Produkt wird in 500 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 25 g 5% Palladium auf Kohle versetzt. Die Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre 7 Stunden gerührt, wobei 870 cm Wasserstoff aufgenommen werden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, dreimal mit je 100 ml 1n-Salzsäure und einmal mit wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 47 g eines Rückstandes erhalten werden. Dieser Rückstand wird in 700 ml Ethanol gelöst. Der Lösung werden 47 g 5% Palladium auf Kohle zugesetzt. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden wobei 1900 cm Wasserstoff aufgenommen werden.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (400 g Silicagel; Elutionsmittel: Hexan-Ethylaceat (1:1)) und das Lösungsmittel abdestilliert, worauf Ethanol zugesetzt wird. Die so gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, wobei 8,6 g cis-3-Phthalimido-4-isopropyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin erhalten werden. Die Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand . in 450 ml Ethanol· gelöst. Die katalytische Reduktion wird erneut mit 15g 5%iger Pälladiumkohle durchgeführt, wobei 700 cm Wasserstoff aufgenommen werden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Dies ergibt eine kristalline Fällung, die abfiltriert und mit Ethanol gewaschen wird, wobei eine zusätzliche Ausbeute (5,3 g) des vorstehend genannten 4-Isopropylderivats erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Ethanol werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 151 bis 152°C erhalten.
Massenspektrum m/e 408 (M+) N (%
xr> MNuJ°l ~1 -,-,Λ-«
max Crn ' l'OU		 , 1715. 6. 86
Elementaranalyse: C23H24N2°5 6. 79
C(%) HU)
Berechnet: 67.63 5.92
Gefunden: 67.53 5.89
Bezugsbeispiel 170
In 170 ml Dimethoxyethan werden 8r5 g cis-3-Phthalimido-4-isopropyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 2,1 ml Methy!hydrazin zugetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden
bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 35 bis 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die vorher abfiltrierten Kristalle werden dem Rückstand zugesetzt, worauf 120 ml Dichloroethan zugesetzt werden und das Gemisch 3 Stunden bei 60 bis 700C gerührt wird. Nach der Abkühlung wird dieses Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit 50 ml und dann mit 2'0 ml 1n-Salzsäure in dieser Reihenfolge extrahiert. Der Extrakt wird mit Ether gewaschen. Nach Zugabe von 8,4 g Natriumhydrogencarbonat scheidet sich ein Öl ab. Dieses Öl wird mit Chloroform extrahiert, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid gelöst und dann mit 30 ml Propylenoxid versetzt. Dann wird unter Kühlen mit Eis und Rühren eine Lösung von 3,55 g Carbobenzoxychlorid in 10 ml Methylenchlorid zugetropft, wobei sich Kristalle abscheiden. Nach.Zugabe von 70 ml Propylenoxid und 30 ml Methylenchlorid wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich die vorstehend genannten Kristalle allmählich lösen und schließlich in 4 Stunden eine klare Lösung gebildet wird. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (250 g Silicagel; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:1)) und aus Ether kristallisiert, wobei 4,7 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-isopropyl-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-2- oxoazetidin vom Schmelzpunkt 123 bis 125°C erhalten werden.
.,-_, NUJOI -1 -,-,nn
IR v J cm : 33 00
max		 {~* { Q. \
W \ "O /		 , 1760, Η28 1690 ■Ν Γ(%
Elementaranalyse :' 66.97 C23 N2O5 6. 79
66.96 H .84 6. 81
Berechnet: 6 .83
Gefunden: 6
148021
Bezugsbeispiel· 171
Zu einem Gemisch von 50 ml· Acetonitril· und 25 ml· Wasser werden 2,06 g cis^-Benzyioxycarboxamido^-isopropyl-i-(2,4-dimethoxybenzyl·)-2-oxoazetidin, 1,89 g Kaliumpersuifat und 1,13 g Dikaiiumhydrogenphosphat gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren. 2 Stunden bei 95°C am Rückfiuß erhitzt. Nach Abkühiung wird das Acetonitril· unter vermindertem Druck abdestiiiiert, und nach Zugabe von 50 mi Wasser wird die restiiche wäßrige Lösung mit 200 ml· Ethyl·acetat extrahiert. Der Extrakt wird zweimal· mit je 100 ml· 2%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und einmal· mit wäßrigem Natriumchiorid in dieser Reihenfoige gewaschen und über wasserfreiem Natriumsuifat getrocknet. Das Lösungsmittel· wird dann unter vermindertem Druck abdestil·- Mert und der Rückstand mit 50 ml· Benzol· l·eicht erwärmt und dann der Abkühlung übe^assen. Die unlöslichen Bestandteiie werden abfiitriert und mit Benzol· und einer geringen Ethermenge in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 1,1 g cis-S-Benzyioxycarboxamido^-isopropyi^-oxoazetidin vom Schmeizpunkt 184 bis 185°C erhaiten werden.
T1: 3340, l·760, 1690. Elementaranalyse:" C14ELgN-O^
Berechnet: 64. 10 6. 92 10. 68
Gefunden: 63. 85 6. 75 10. 47
Bezugsbeispiel 172
In 30 ml Ethanol wird 1,0 g cis-S-Benzyioxycarboxamido-4-isopropyl·-2-oxoazetidin suspendiert. Nach Zugabe von 1,0 g 5% Pa^adium auf Kohie wird die Suspension 30 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Kataiysator wird dann abfiitriert und das Fiitrat unter verminder tem Druck eingeengt, wobei 430 mg cis-3-Amino^4-isopropyl·- 2-oxoazetidin in Form von Kristalien vom Schmelzpunkt bis 93°C erhaiten werden.
3021
IR v^cm ^: 3350-3150, 1735.
NMR(CDCl3, ppm): 0.95(6H,d,J=6Hzf 2 χ CH3), 1.59(2H,
br.s,NH2), 3.2(lH,d.d,J=5,9Hz,C4-H),
4.17(lH,d,J=5Hz,C3-H).
5 Elementaranalyse: Q. H, oN„0
D Iz. z
C(%) H(%) N(I) Berechnet: 56.22 9.44 21.86 Gefunden: 56.35 9.45 21.38
Bezugsbeispiel 173
In 100 ml Methylenchlorid werden 3,7 g p-Anisidin gelöst. Nach Zugabe von 4,2 g trans-Cinnamaldehyd und 30 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit 60 ml Dichlormethan gewaschen. Das
1-5 Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt.
Unter Kühlen mit Eis und Rühren werden 8,4 ml Triethylamin zugesetzt, worauf eine Lösung von 7 g Phthalimidoacetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zugetropft wird. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch mit Wasser und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Methylenchlorid wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 50 ml Chloroform dem Rückstand zugesetzt werden. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das
25 Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird aus 25 ml Ethylacetat kristallisiert und filtriert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-1 -(pmethoxyphenyl)-2-oxoazetidin'vom Schmelzpunkt 202 bis 2O3°C erhalten wird.
KBt — 1
IR vmaxcm : 1740' 1720·
NMR(CDCl3, ppm): 3.74(3H,s,OCH3), 5.00(lH,d.d,J=5,
7Hz,C4-H), 5.65(lH,d,J=5Hz,C3-H), 6.24 (lH,d.d,J=7,16Hz,H>=), 6.78(lH,d,J=16Hz, =<n ) ·
;3U8O21
Elementaranalyse C( Bezugsbeispiel 174 57 C16H2ON2°4 N (%
73. 56 H(%) 6. 60
Berechnet: 73. 4.75 6. 87
Gefunden: 4.58
In 25 ml Tetrahydrofuran wird 1 g cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-1-(p-methoxyphenyl)-2-oxoazetidin. gelöst, und unter Rühren bei -5° bis -1O°C wird eine Losung von Ammoniurricer (IV)-nitrat (3 g) in 10 ml Wasser innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird dann 20 Minuten bei -5°C gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser, ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird abgenommen, mit wäßrigem Natriumsulfat und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat (7:3)) gereinigt und aus Ethylacetat-Ether kristallisiert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 168 bis 170 C erhalten wird.
TCR*r* 1 IR υ cm : 3250, 1750, 1720.
ΓΠ3.Χ
NMR(CDCl3, ppm): 4.68(IH,d.d,J=5,8Hz,C4-H), 5.57 25
(IH,d ,J=5liZ, C3-H), 6. Si ϊ(Π
Elementaranalyse: C19 H14N2O3 V Γ ί 9-
Berechnet: 71.69 4 .43 1Λ
8.		 I ( -6
80
Gefunden: 71.61 4 .37 8. 55
Bezugsbeispiel 175
In 6 ml N,N-Dimethylformamid werden 546 mg cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt und cferührt wird, werden 0,36 ml Triethylamin und mg t-Butyldimethylsilylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten und dann weiter 4 Stunden bei Raumtempera-5 tür gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat
: -3021
und Wasser ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird abgenonunen, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (EIutionsmittel: Chloroform) und aus Ether kristallisiert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-1-(t-butyldimethylsilyl)-2-oxazetidin vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C erhal-
10 ten wird.
IR v^cin1: 1750, 1715.
NMR(CDCl3, ppm): 4.58(IH,m,C4-H) , 5.62 (IH,d,J=6Hz,
C3-H) • [28N2° ■v 48
Elementar analyse :- C2 5K "ό )
52		 6. 48
Berechnet: 69.41 6. 46 6.
Gefunden: 69.22 6.
Bezugsbeispiel 176
In 5 ml Dimethoxyethan werden 440 mg cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-1-(t-butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidin gelöst. Nach Zusatz von 0,26 ml Methylhydrazin wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zusatz von 5 ml Methylenchlorid gelöst und über Nacht stehen gelassen. Die Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat (6:4)) gereinigt, wobei cis-3-Amino-4-(E)-styryl-1-(t-butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidin in Form eines Öls erhalten wird. Dieses Öl wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 0,2 ml Triethylamin und anschliessend 0,212 g 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 "Minuten gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit Ethyl-
acetat und Wasser ausgeschüttelt wird. Die Ethylacetatschicht wird abgenommen, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel:.Chloroform-Ethylacetat (7:3)) und aus Ether kristallisiert, wobei -/^2~ (2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-
acetamido_/-4- (E) -styryl-i-(t-butyldimethylsilyl) -2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 228 bis 231 C (Zers.) erhalten wird.
IR ν^αα"1: 1725, 1670. max
NMR(CDCl3, ppm): 3.15(3H,s,OCH3), 4.20(2H,s,ClCH2), 4.63(IH,m,C4-H), 5.50(lH,d.d,J=6,6Hz, C--H) , 7. 20 (IH, s,\Ά) , 8 . 50 (lH,d, J=6Hz ,
■J ~s^
C3-NH). Elementaranalyse: C25H32C"*"N50^
Cf q. \ TT ( Q. \
\ X> ) tX\ Ό )
Berechnet: 53.41 5.74 12.46 20 Gefunden: 53.09 5.71 12.47
Bezugsbeispiel 177
In einem Stickstoffstrom werden unter Rühren 50 ml trockenes Tetrahydrofuran auf -78 C gekühlt und dann mit 20 ml einer Lösung von 15% n-Butyllithium in η-Hexan versetzt. Nachdem 3,66 ml Diisopropylamin zugetropft worden sind, wird das Gemisch 15 Minuten bei -78°C gerührt. Eine Lösung von 3,1 g 2,2-Dimethyl-1-aza-3-oxabicyclo/_4~.2.0/bctan-8-on in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zugetropft und das Gemisch 1 Stunde bei -780C gerührt. Dann wird eine Lösung von 4,34 g p-Toluolsulfonylazid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch 1,5 Stunden bei -50 bis -6O0C gerührt. Diesem Gemisch werden 5,1 ml Trimethylsilylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert,und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit
;- . ζ ; ^ C ο 21
Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 2^-Dimethyl-V-azido-i-aza-S-oxabicyclo-/_4.2.0/octan-8-on als 1:4-Gemisch der eis- und transisomeren erhalten wird.
TfR ν —1
IR v cm : 2100, 1750, max
NMR(CDCl3, ppm): 4.20(d,J=I.5Hz,trans-C3"H), 4.68(d,
J=5Hz,CiS-C3-H).
Durch Kristallisation des vorstehend genannten Gemisches aus Diisopropylether wird selektiv die trans-Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 78 bis 8O0C erhalten.
15 Bezugsbeispiel 178
In 30 ml Aceton werden 330 mg trans-2,2-Dimethyl-7-azido-1-aza-3-oxabicyclO/M . 2.0_/octan-8-on gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 3,3 ml (8n-Lösung) Jones-Reagenz zugesetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden gerührt, worauf 5 ml Isopropylalkohol zugesetzt werden und das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt wird. Die unlöslichen Bestandteile werden mit Hilfe von "Celite" abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran und einer geringen Menge gesättigten wäßrigen Natriumchlorids ausgeschüttelt. Die Tetrahydrofuranschicht wird abgenommen und dreimal mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die Tetrahydrofuranschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Zusatz einer Lösung von Diazomethan in Ether wird das Gemisch stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird abgenommen, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie wird unter vermindertem Druck einge-
engt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei trans-B-Azido-'l-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin erhalten wird.
NMR(CDCl3, ppm): 2.76(2H,d,J=6Hz,C4-CH2), 3.70(3H, s,CO2CH3), 3.82(IH,m,C4-H), 4.36(IH,
C3-H), 6.75(lH,s,N -H).
Durch Arbeiten in der gleichen Weise, jedoch ausgehend von einem 1:4-eis-trans-Gemisch, wurde die 2-Oxoazetidinverbindung in Form eines 1 ^-cis-trahs-Gemisches erhalten.
10 NMR (CDCl3, ppm): 4,83 (CiS-C3-H).
Bezugsbeispiel· 179
In einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser werden 800 mg der gemäß Bezugsbeispiel 68 erhaitenen cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure gelöst. Unter Kühlen mit Eis werden 280 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Nach Zusatz von 303 mg o-Methy!hydroxy1-aminhydrochiorid und 638 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochiorid wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird Natriumchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat-Ethanol (10:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit 3n-Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxyaminocarbohy1-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 212 bis 2160C (Zers.) erhalten
Wird· KBr -1
IR Vmaxcm : 3290' 1760' 1680·
30 Bezugsbeispiel 180
Zu 8 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden 5,1g des gemäß Bezugsbeispiel 62 erhaltenen cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-iodomethyl-2-oxoazetidins, 2,6 g Kaliumcyanid und 50 mg 18-Crown-6 gegeben. Das Gemisch wird
2 Tage bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei 5O°C gerührt, worauf es in 250 ml Ethylacetat gegossen wird. Dieses Reaktionsgemisch wird dreimal mit Wasser und einmal mit wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (400 g Silicagel; Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan (1:2 und dann 2:1)) gereinigt, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-cyanomethyl-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin erhalten wird.
IR v^cra"1: 3290, 2920, 2240, 1770, 1690. max
Ts(MR(CDCl3, ppm): 2. 48 (2H,d, J=6Hz ,CH2CN) , 3.78(3H,s, OCH3), 3.80(3H,s,OCH3), 4.82(lH,d.d, J=5,8Hz,C3-H).
15 Bezugsbeispiel 181
In einem Gemisch von 210 ml Acetonitril und 70 ml Wasser werden 1,7 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-cyanomethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin gelöst. Nach Zusatz von 1,68 g Kaliumpersulfat und 1,085 g Dikaliumhydrogcnphosphat wird das Gemisch am Rückfluß bei 85-90 C 2,5 h erhitzt. Das Acetonitril wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (140 g Silicagel; Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan (1:2 und dann 3:1)) gereinigt, wobei cis-S-Benzyloxycarboxamido^-cyanomethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 113 bis 115°C: erhalten v.v'd.
IR V1033W1: 3300, 2250, 1760, 1685. max
:3■> 4 80 2 1
Bezugsbeispiel· 182
In der gl·eichen Weise, wie in Bezugsbeispiel· 166 beschrieben, wurde cis-3—{^-^-Chioroacetamido^-thiazoiyl·)-2-/Ί methyl·-! - (p-nitrobenzyioxycarbonyl·) ethoxyimino/acetamidoj 4-cyanomethyl·-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) synthetisiert.
IR /5V1: 3360, 2980, 2250, i740, 1680,; 1600, max
1520, l·345, 1140.
Bezugsbeispiel· 183
In einem Gemisch von 100 ml· Tetrahydrofuran und 100 ml· Wasser werden 4 g des gemäß Bezugsbeispiel· 2 erhabenen Methyl-cis-S-benzyioxycarboxamido^-oxoazetidin^-carboxyl·ats geiöst. Unter Kul^en mit Eis werden 1,359 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühien mit Eis 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann Unter vermindertem
Druck abdesti^iert. Der Rückstand wird dreimal· mit Chioröforni extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsuifat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml· Ethanol· ge^st, und nach Zugabe von 1 g 5% PaMadium auf Kohie wird das Gemisch %■■ 4 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der
^ Kataiysator wird dann abfiitriert und das Fiitrat einge-
engt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 20 ml· Wasser und 20 ml· Tetrahydrofuran gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 3,62 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Nach Zusatz von 3,41 g p-Nitrobenzyl·oxycarbonyl·chl·orid wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird dreimal· mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsuifat getrocknet. Das Lösungsmittel· wird dann unter vermindertem Druck abdestiMiert und der Rückstand durch Säuienchromatographie an Siiicagel· gereinigt (160 g Siiicagel·; E^tionsmittel·: Ethyl·acetat und dann Ethyl·acetat-Methanol· (4:1)),
f wobei cis-3-(p-Nitrobenzyioxycarboxamido-^-hydroxymethyl·-
2-oxoazetidin vom Schmeizpunkt 166-167°C erhaben wird.
: '. ο η ο ι
K"Rt~ 1
IR \axcm : 3280'		 1770 , 1700. 14 .23'
Elementaranalyse: C12 H13N3°6 13 .87
Berechnet: 48.82 4 .44
Gefunden: 48.58 4 .53
Bezugsbeispiel 184
In 40 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 2,28 g Natriumhydrid suspendiert. Unter Kühlen mit Eis wird eine Lösung von 3 g 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiol in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 3,59 g Bromessigsäure in 80 ml trockenem Ethanol zugesetzt und das Gemisch unter Kühlen mit Eis 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Es wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 100 ml Ether ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgenommen, mit 3n-Salzsäure angesäuert und zweimal mit Chloroform-Ethanol (3:1) extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird, wobei 1-Methyl-1H-
20 tetrazol-5-ylthioessigsäure erhalten wird.
IR vKBrcm~1: 2990, 1700.
max
NMR(CDCl3 + d6-DMSO, ppm): 3 . 82 (3H, 5,CH3) , 3.98(2H,
s,CH2), 4.10 (IH,s,CO2H).

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    : in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch
    Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoff-Atome gebundenen Wasserstoff-Atoms ableitender Rest, R exne Ammo-Gruppe, ! die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann, und ί X Wasserstoff oder Methoxyl sind, oder ein pharmazeutisch
    unbedenkliches Salz oder ein entsprechender Ester dieser ; Verbindung. I
    ' 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß j ι der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest
    eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkenyl-,'
    ' Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist, die durch einen oder ,
    i mehrere Substituenten substituiert sein kann.
    3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ' die betreffenden Substituenten der substituierten Alkyl- ' Gruppe, der substituierten Alkenyl-Gruppe und der substituierten Alkinyl-Gruppe ausgewählt werden aus der aus ] . Cycloalkyl*, Cycloalkenyl*, Aryl*, einer heterocyclischen : Gruppe*, Alkoxycarbonyl, Acyl, Oxo, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Alkoxy, Aryl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyl- ; oxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, Nitro, Amino, \ Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Mercapto,
    Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*- I
    thio, Aryl*-thio, Heterocyclus*-thio und quaternärem Ammonium* bestehenden Gruppe, wobei die mit "*" bezeichnete Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, die Amino-Gruppe substituiert oder geschützt sein kann und die Carboxyl- und Hydroxyl-Gruppe geschützt sein können. " ■
    Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierte Alkyl-Gruppe eine Gruppe der Formel
    R2 -C- (CH0) - R*
    ist, in der η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, R und R die gleich .oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aralkyl*, Aryl*, eine heterocyclische
    2 3
    Gruppe*, Alkoxycarbonyl oder Acyl stehen oder R und R
    4 zusammen genommen für Oxo stehen, R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Alkoxy, Aryl*-oxy, Aralkyl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, Sulfooxy, Nitro, Amino, Azido, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyloxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Acyl, Mercapto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*-thio, Aryl*-thio, Heterocyclus*-thio oder quaternäres Ammonium* ist, und worin die mit "*" gekennzeichneten Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können, die Amino-Gruppe substituiert oder geschützt sein kann und die Carboxyl- und Hydroxy1-Gruppen geschützt sein können.
    5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß,
    2 3
    R und R Wasse
    Λ I kyl-Γ,πιρικ» i!;.!
    2 3 4
    wenn R und R Wasserstoff sind, R nicht Wasserstoff oder
    6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß,
    2 3 wenn einer der Substituenten R .und R Wasserstoff und der
    andere eine Alkyl-Gruppe und η gleich Null ist, R nicht Wasserstoff ist.
    7. Verbindung nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die jeweiligen Substituenten der substituierten Cycloalkyl-, der substituierten Cycloalkenyl-, der substituierten Aralkyl-, der substituierten Aryl-, der substituierten hete-■ rocyclischen und der substituierten quaternären Ammonium-Gruppe ausgewählt werden aus der aus Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Trihalogenoalkyl, Hydroxyl, Oxo, Thioxo, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Carbamoyl, Carboxyl, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Halogenoalkyl und Mono- oder Dialkylaminoalkyl bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe substituiert oder geschützt sein kann und die Carboxyl-Gruppe und Hydroxyl-Gruppe geschützt sein können.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest von einer Alkyl-Gruppe verschieden ist.
    9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe eine substituierte Alkylgruppe ist.
    10. Verbindung nach Anspruch 3, 4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent der substituierten Amino-Gruppe ausgewählt wird aus der aus Acyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl*, Aryl*, einer heterocyclischen Gruppe*, SuIfο, Alkylsulfonyl, Aralkyl*-sulfonyl, Aryl*-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyl*- oxycarbonyl, Aryl*-oxycarbonyl und Aminocarbonyl bestehenden Gruppe, worin die mit "*" bezeichneten Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die gleich oder verschieden sein können.
    f 3H3021
    11. Verbindung nach Anspruch 3, 4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der geschützten Amino- j Gruppe ausgewählt wird aus der aus einer aromatischen Acyl-, einer aliphatischen Acyl-, einer veresterten Carb- ·' oxyl- oder einer Nicht-Acyl-Aminoschutzgruppe bestehen- I
    den Gruppe. \
    12. Verbindung nach Anspruch 3, 4.oder 7, dadurch gekenn- j zeichnet, daß die Schutzgruppe der geschützten Carboxyl- ;
    Gruppe ein Ester-Rest oder Trialkylsilyl ist. j
    13. Verbindung nach Anspruch 3, 4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der geschützten Hydroxyl- I Gruppe ein Ether-Rest, Silylether-Rest, Acetal-Rest, Ester-Rest oder eine veresterte Carboxyl-Gruppe ist. :
    14. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ι die betreffenden Substituenten der substituierten Aralkyl-, der substituierten Aryl- und der substituierten hetero- : cyclischen Gruppe die in Anspruch 7 definierten Substi- j tuenten sind.
    15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß [ der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest ι eine Alkenyl*-Gruppe, eine Aryl*-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
    C- (CH0) - R
    21
    ist, in der η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, R und
    3 '
    R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasser-
    2 ' 3 '
    stoff oder Alkyl stehen oder R und R zusammen genom- |
    4' [
    men für Oxo stehen, R Wasserstoff, Alkyl, Aryl*, HaIo-
    I gen, Cyano, Hydroxyl, Alkoxy, Aralkyl*-oxy, Acyloxy,
    Carbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, SuIfooxy, Amino, Azido, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyloxy, Alkylthio, Heterocyclus*-thio oder eine quaternäre Ammonium*- Gruppe ist, und worin die mit "*" bezeichneten Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können, die Amino-Gruppe substituiert oder geschützt sein kann und die Carboxy1-Gruppe geschützt sein kann.
    16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
    2' 3' 4' die Definitionen für R , R und R der Bedingung unter-
    2 ' 3 '
    liegen, daß, wenn R und R beide Wasserstoff sind, '
    4 '
    R nicht Wasserstoff oder eine geradkettige Alkyl-Gruppe ,
    21 31 :
    ist, oder wenn einer der Substituenten R und R
    Wasserstoff und der andere eine geradkettige Alkyl-Gruppe
    4 '
    und η gleich Null ist, R nicht Wasserstoff ist.
    17. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenyl*-Gruppe eine C__f--Alkenyl-Gruppe ist, die mit Phenyl substituiert sein kann.
    18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß j die Aryl*-Gruppe eine Phenyl-Gruppe ist, die mit einem ■ Halogen substituiert sein kann. '
    19. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß J die Aralkyl*-oxy-Gruppe eine Benzyloxy-Gruppe ist, die j mit Nitro substituiert sein kann.
    20. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyl-Struktureinheit der Acyloxy-Gruppe eine Alkylcarbonyl-, Halogenoalkylcarbonyl, Arylcarbonyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
    -CO-X-Q1
    ist, in der X -CH2-, -CH2S- oder -C- ist, Q ein !
    N j
    : fünfgliedriger heterocyclxscher Ring mit einem oder zwei Hetero-Atomen ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff und Schwefel ist, wobei der Ring mit Amino oder einem Alkyl
    2
    substituiert sein kann, und Q eine Alkyl-Gruppe ist.
    21. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ι die Heterocyclus*-thio-Gruppe eine Tetrazolyl-Gruppe ist, ; die mit einer Alkyl-Gruppe substituiert sein kann. j
    22. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ' die quaternäre Ammonium*-Gruppe Pyridinium ist.
    23. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ' der Substituent oder die Schutzgruppe der substituierten oder geschützten Amino-Gruppe eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus der aus C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Ϊ C1 .-Alkyl, C-.-Alkylsulfonyl-C. .-alkyloxycarbonyl, Halogeno-Cj ^.-alkylcarbonyl, verestertes Carboxyl, SuIfο, C1-4-Alkoxy und Carboxy-C._.-alkyl bestehenden Gruppe ■ umfaßt.
    24. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ! die Schutzgruppe der geschützten Carboxy1-Gruppe eine-Alkyl-Gruppe ist.
    25. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß j
    2' 3' 2' 3' ■ '
    R und R beide Wasserstoff sind oder R und R zusammen genommen für Oxo stehen, daß η Null ist und daß R C1-4~Alkoxy, C1-4-Alkylcarbonyloxy, eine fünf- oder ; sechsgliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die mit einer C1-4~Alkylgruppe substituiert sein kann, ί oder Amino, das durch eine aliphatische Acyl-Gruppe geschützt sein kann, ist.
    ' 7
    - -3T2
    26
    Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß j der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest
    eine Gruppe der Formel I
    .Ο3
    -CON^ 4 j
    Q ι
    3 4 ■
    ist, in der Q und Q , die gleich oder verschieden sein j können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl*, Alkoxy, Amino,
    Aralkyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*, SuIfο, | Alkylsulfonyl, Aralkyl*-sulfonyl, Aryl*-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyl*-oxycarbonyl, Aryl*-oxycarbonyl, eine
    Gruppe der Formel :
    R5 - CO - , ;
    worin R ein niederes Alkyl oder eine heterocyclische : Gruppe ist, eine Gruppe der Formel
    R6 - NH - CH - CO -
    worin R Wasserstoff, ein Aminosäure-Rest, eine Amino-
    O Q
    Schutzgruppe oder eine Gruppe R -(CH-) -CO- (worin R
    eine heterocyclische Gruppe* und n. eine,ganze Zahl vpn
    7 '
    0 bis 2 ist) und R eine niedere Alkyl-, Phenyl*-, Hetero-
    cyclus*-carbonylamino oder eine heterocyclische Gruppe ist,, eine Gruppe der Formel
    R9-R10-CO-9
    worin R eine Gruppe
    R13--C-
    Il
    N
    11
    (worin R Alkyl*, eine heterocyclische Gruppe* oder
    12
    Phenyl* und R Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder
    eine Gruppe -R-R1 ist, worin R ein niederes Alkylen
    1 4
    oder Alkenylen und R Phenyl*, Carboxyl oder dessen
    Ester oder Mono- oder Di(niederes Alkyl)amino ist) und
    eine direkte Bindung oder eine Gruppe _„ ist,
    —CU- Nil—Url—
    1-
    (worin R ein niederes Alkyl, Phenyl* oder Thiazolyl*
    3:43021
    ist), eine Gruppe der Formel ,17
    worin R Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido*, \ Sulfamoyl*, SuIfο, Phenoxycarbonyl* oder Formyloxy und
    .1 7
    R Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ;
    Halogen, Nitro oder Hydroxy ist,
    eine Gruppe der Formel '
    R 18_R 19_ CH2 -CO- , ;
    18
    worin R Cyano, Phenyl*, Phenoxy*, ein niederes Alkyl*, :
    1 9 Alkenylen* oder eine heterocyclische Gruppe* und R eine '
    direkte Bindung oder -S- ist,
    aromatisches Acyl, aliphatisches Acyl, verestertes Carb- ' oxyl oder eine Nicht-Acyl-Aminoschutzgruppe stehen und die mit "*" bezeichneten Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können.
    27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß
    3 4
    Q und Q , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1 ,-Alkyl, C1 ,-Alkoxy!,Amino,
    I—ο I—ο
    Carboxy-C.,,- -alkyl, Carbamoy 1-C1 _g-alkyl, C,,-Alkylcarbonyl, das mit einem Halogen substituiert sein kann, SuIfο, Phenyl, Benzoyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder ß-C._,--Alkylsulfonyl-C1f--alkoxycarbonyl stehen.
    28. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß
    3 4
    Q und Q , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1 ,-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, Phenyl, SuIfο oder Carboxy-C..,-alkyl stehen.
    29. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest
    ι /, q n ? ι
    ι -* υ U Z I
    S-'" eine Gruppe der Formel j
    -COQ5
    ist, in der Q eine Hydroxyl-Gruppe, die geschützt sein kann, Alkoxyl, Aryl-oxy, das substituiert sein kann, Aralkyl-oxy, das substituiert sein kann, oder eine ! Alkoxycarbonylalkyloxy-Gruppe ist.
    j t
    30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß ■ Q eine C1-6-AIkOXy-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder : C^g-Alkoxycarbonyl-C.galkyloxy-Gruppe ist. :'
    31. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest eine Gruppe der Formel '
    ist, in der m eine ganze Zahl von 1 bis 4, X -NH-, -S-, -O- oder eine direkte Bindung und Q Wasserstoff, ] Carbamoyl, ein Acyl, das substituiert sein kann, ein Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Carboxyl-Gruppe, die geschützt sein kann, ; ist. ' ' *;
    32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß ' < . m 2 bis 4 ist.
    , I
    33. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß : Q ein C1 ,-Alkylcarbonyl, das mit einem Halogen sub- -
    I —D
    stituiert sein kann, ein C1 ,--Alkyl, Benzoyl, eine fünf- i
    ι I —O i
    .; oder sechsgliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die mit einer C, g-Alkyl-Gruppe substituiert
    : - sein kann, oder ein fünf- bis sechsgliedriges stickstoff- , haltiges Heterocyclus-thioacetyl, dessen heterocyclischer ' Ring mit einem C._,--Alkyl substituiert sein kann, ist.
    3U8021
    34. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. die Acyl-Struktureinheit der acylierten Amino-Gruppe eine beliebige derjenigen üblichen Acyl-Gruppen an den
    i Amino-Gruppen in 6-Stellung und 7-Stellung der bekannten j Penicillin-Derivate und Cephalosporin-Derivate ist. ,
    35. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    die Acyl-Struktureinheit der acylierten Amino-Gruppe ; eine Gruppe der Formel I
    R5 - CO - , !
    in der R eine niedere Alkyl- oder eine heterocycli- I
    sehe Gruppe* ist, j
    eine Gruppe der Formel ,'
    R6 - NH - CH - CO - ■ j
    i7 ;
    in der R Wasserstoff, ein Aminosäure-Rest, eine ,
    Amino-Schutzgruppe oder eine Gruppe R -(CH9) -CO- j
    8 i (worin R eine heterocyclische Gruppe* und rL" eine !
    ganze Zahl von 0 bis 2 ist) ;
    und R eine niedere Alkyl-, Phenyl*, Heterocyclus*- carbonylamino- oder eine heterocyclische* Gruppe ist,. eine Gruppe der Formel ;
    R TD CC\ _-
    — κ — i—u — ,
    9 11
    in der R eine Gruppe R -C-
    (worin R Alkyl*, eine heterocyclische Gruppe*
    12 !
    oder Phenyl* und R Wasserstoff, ein niederes Alkyl ι
    13 14 13
    oder eine Gruppe -R -R ist, worm R ein niede- , res Alkylen oder niederes Alkenylen und R Phenyl*, Carboxyl oder dessen Ester oder Mono- oder Di(niederes Alkyl)amino ist) und R eine direkte Bindung oder eine Gruppe -CO-NH-CH- ist,
    i15
    3143-021
    (worin R ein niederes Alkyl, Phenyl* oder Thiazolyl* ist) ,
    eine Gruppe der Formel
    17
    (/ \\- CH-CO-R16
    worin R Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido*, Sulfamoyl*, SuIfο, Phenoxycarbonyl* oder
    17
    Formyloxy und R Wasserstoff, ein niederes Alkyl,
    ein niederes Alkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy ist, oder eine Gruppe der Formel
    18
    .1
    - R
    19
    - CH2 -CO-
    worin R Cyano, Phenyl*, Phenoxy*, ein niederes Alkyl*, Alkenylen* oder eine heterocyclische Gruppe*
    19 ~
    und R eine direkte Bindung oder -S- ist,
    ist, wobei die mit "*" bezeichneten Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können, die Amino-Gruppe substituiert oder geschützt sein kann und die Carboxyl- und Hydroxy1-Gruppen geschützt sein können.
    ■ 36. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß . die Acyl-Struktureinheit der acylierten Amino-Gruppe eine Gruppe der Formel
    R6' - NH - CH - CO -
    I7,
    R7
    ! ist, in der R eine Amino-Schutzgruppe oder eine Gruppe
    R8-(CH2) -CO- ,
    worin R eine heterocyclische* Gruppe und n.. eine
    '*■ ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    7 '
    und R Phenyl* oder eine heterocyclische* Gruppe ist,
    ; wobei die mit "*" bezeichneten Gruppen gegebenenfalls substituiert sind.
    3U8021 Il
    37. Verbindung nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyl-Struktureinheit der acylierten'Amino-Gruppe eine Gruppe der Formel .
    R11' -C-CO- ' ."-
    11' '
    ist, in der R eine heterocyclische* Gruppe oder Phenyl*'
    12' I
    und R Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder eine Gruppe I
    -R13-R14' ist, .......
    13 i
    worin R ein niederes Alkylen oder niederes Alken- i
    14' "
    ylen und R Carboxyl oder eine veresterte Carboxyl-
    Gruppe ist, ,
    und die Wellenlinie die syn- oder anti-Konfiguration be- '
    zeichnet, wobei die mit "*" bezeichneten Gruppen gegebe- ί nenfalls substituiert sind.
    .38. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyl-Struktureinheit der acylierten Amino-Gruppe eine Gruppe der Formel
    18' T9 _ r
    18' 19
    ist, in der R eine heterocyclische* Gruppe und R eine direkte Bindung oder -S- ist, wobei die mit "*" bezeichneten Gruppen gegebenenfalls substituiert sind.
    39. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyl-Struktureinheit der acylierten Amino-Gruppe eine Gruppe der Formel j
    7 ■ ■ '_ - j
    N °—C -CO-
    Il N
    X0-Q8 ,
    7 !
    ist, in der Q eine Amino-Gruppe oder eine geschützte '
    Q ■
    Amino-Gruppe und 0 ein niederes Alkyl, ein niederes Alkenyl, eine Gruppe -CH-COOQ oder eine Gruppe !
    CH3
    Λττ Q
    ^-Π3 worm COOQ Carboxyl oder eine veresterte
    -C- COOQ9 ist,
    CH3 wori
    Carboxyl-Gruppe ist. ι
    40. Verbindung nach Anspruch 1 bis 39, dadurch gekennzeichnet,! daß die durch das Symbol R dargestellte Gruppe ß-Konfi- ·. guration und die durch das Symbol X dargestellte Gruppe ' ot-Konfiguration in bezug auf den Azetidin-Ring besitzt. ;
    41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß
    die durch das Symbol R dargestellte Gruppe trans-Konfi-" ι ι
    guration in bezug auf die Gruppe R besitzt.
    42. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß
    die durch das Symbol R dargestellte Gruppe cis-Konfi- , guration in.bezug auf die Gruppe R besitzt. !
    : 43. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß | X Wasserstoff ist.
    44. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß ] , R eine Gruppe der Formel
    N, ü—C - CONH -
    Il N \
    7
    ist, in der Q eine Amino-Gruppe oder eine geschützte
    Amino-Gruppe und Q ein niederes Alkyl, ein niederes
    9
    Alkenyl, eine Gruppe -CH-COOQ oder eine Gruppe
    CH.
    I 3 9
    -C- COOQ
    CH ist'
    3 9
    worin COOQ Carboxyl oder eine veresterte
    Carboxyl-Gruppe ist, und daß i
    R eine Gruppe der. Formel j
    3' '
    - CON !
    ■ ν ;
    3' 4' >
    ist, in der Q und Q , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine C. ,-Alkyl- !
    Gruppe stehen. i
    45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß ;
    3' 4' · 7 -
    Q und Q beide Wasserstoff sind und Q eine Amino-
    Gruppe ist.
    ■ 46. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die durch R dargestellte Gruppe trans-Konfiguration in
    1 ■ ' !
    bezug auf die Gruppe R aufweist.
    -47. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die durch R dargestellte Gruppe cis-Konfiguration in bezug auf die Gruppe R aufweist.
    48. Verbindung nach Anspruch 44 bis 47, dadurch gekennzeichnetj
    daß die Verbindung in racemischer Form vorliegt. i
    49. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß ! die Verbindung in Form eines inneren Salzes der Formel ■
    H^ SR ι
    vorliegt, in der Q die vorstehend in Anspruch 44 definierte Bedeutung hat.
    ο ; ' ο
    50. Trans-3-,/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyethyloxyimino) acetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin- , 1-sulfonsäure (syn-Isomer). ;
    ; 51 . Cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer).
    52. Cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-ethoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer).
    53. Cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer).
    54. CXS-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxysthyloxyimino) acetamidg/^-methoxycarbonyl^-oxoazetidin-
    1-sulfonsäure (syn-Isomer). \
    55. Cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxy- ; ethyloxyimino) acetamido7-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-
    1-sulfonsäure (syn-Isomer).
    56. Trans-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyethyloxyimino)acetamido7-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-'
    .1-sulfonsäure (syn-Isomer). I
    57. Cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7- ! 4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer) .
    58. Cis-3-/2-(2-Ainino-4-thiazolyl) -2- (1-methyl-1 -carboxy- j ethyloxy imino) acetamido7-4-acetaInidomethyl-2-oxoazetidin-
    1-sulfonsäure (syn-Isomer). !
    3143021
    59. CXS-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-carboxyethyloxyimino) -acetamidoy^-carbamoyloxymethyl^-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer).
    60. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Λ. i\
    (I)
    - N
    y/ \
    O SO3H
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoff-Atome gebundenen Wasserstoff-Atoms ableitender Rest, R eine Amino-Gruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann, und X Wasserstoff oder Methoxy ist, oder eines Salzes oder Esters dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    X -
    1-
    (ID
    in der die Symbole jeweils die im Vorstehenden definierten Bedeutungen haben, oder ein Salz oder Ester dieser Verbindung sulfoniert und anschließend erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt wird.
    61. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Xx R
    (IM
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoff-Atome gebundenen- Wasserstoff-Atoms ableitender Rest, X Wasserstoff
    3:43021
    oder Methoxy und R Acylamino ist, oder eines Salzes oder Esters dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    X. R
    (III)
    —N Ö x
    S03H
    in der R und X die im Vorstehenden definierten Bedeutungen haben, oder ein Salz oder Ester dieser Verbindung
    acyliert wird. ;
    . j
    , 62. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangs-Verbindung (II) mittels eines Silylierungs- j mittels silyliert wird. !
    j '63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß das Sxlylierungsmittel eine Gruppe der Formel
    ■ υ1 :
    -Si-Y3
    1 2
    besitzt, in der Y und Y jeweils für ein niederes (C-_4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, eine niedere (C1 *)-Alkoxy-
    3 I
    Gruppe und Y für t-Butyl oder Isopropyl steht. !
    64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß
    1 2
    sowohl Y als auch Y für eine niedere (C...) -Alkyl-Gruppe :
    stehen. j
    65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere (C1_.)-Alkyl-Gruppe eine Methyl-Gruppe ist.
    O ι
    U Z I
    λΟ
    66. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    H2\ S
    \ ψ*3. <* NS0 H 0 - C - COOH
    CH3
    oder eines Salzes oder Esters dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß von einer Verbindung der Formel
    μ Il -C0NH2
    N ·— C - CONH 1 Γ ·
    ti I I j
    N CH O'j— N x ι J U9· SO-.H 0 - C - COOQ 3
    CH3 j
    •7 1 g
    in der Q eine geschützte Ämino-Gruppe und COOQ eine ■ geschützte Carboxyl-Gruppe ist, oder von einem Salz oder Ester dieser Verbindung die Schutzgruppen entfernt werden.ι
    67. Antimikrobielle Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel
    X R
    N.
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoff-Atome gebundenen Wasserstoff-Atoms ableitender Rest, R eine Amino-Gruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann, und X Wasserstoff oder Methoxy ist, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Esters dieser Verbindung zusammen mit einer oder mehreren geeigneten Trägersubstanzen.
    3143021
    68. Antimikrobielle Zusammensetzung, enthaltend als ß-Lactam- '■ ase-Inhibitor eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel >
    xs
    -N
    SO3H
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoff-Atome gebun-
    1 denen Wasserstoff-Atoms ableitender Rest, R eine Amino-Gruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann, und X Wasserstoff oder Methoxy ist, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Esters dieser Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren Antibiotika vom ß-Lactam-Typ zusammen mit einer oder mehreren geeigneten Trägersubstanzen.
DE19813148021 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE3148021A1 (de)

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