DE3039504A1

DE3039504A1 - Derivate von 6 -hydroxyalkylpenicillansaeuren als (beta)-lactamase-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3039504A1
Application number: DE19803039504
Authority: DE
Inventors: Michael Stephen Waterford New London County Conn. Kellogg
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1979-10-22
Filing date: 1980-10-20
Publication date: 1981-04-30
Also published as: IE51028B1; RO86176A; SU1026654A3; SE8007354L; YU42075B; JPS6135197B2; PH16219A; IL61307A0; GB2061930A; PL227420A1; YU67183A; IN154918B; GB2129421A; RO86176B; NL183358B; IL61307A; IT1149259B; DE3039504C2; AU6354880A; IE802174L

Description

Eine der bekanntesten und am meisten verwendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die der sogenannten ß-Lactamantibiotika. Diese Verbindungen zeichnen sich durch einen Kern aus, der aus einem 2-Azetidinon-(ß-Lactarn-)Ring entweder an einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1,3-thiazin-Ring besteht. Enthält der Kern einen Thiazolidin-Ring, werden die Verbindungen gewöhnlich artmäßig als Penicilline bezeichnet, während für den Fall, daß der Kern einen Dihydrothiazin-Ring enthält, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich in der klinischen Praxis eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalotin, Cephalexin und Cefazolin.

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Doch trotz der weiten Verwendung und der breiten Annahme der ß-Lactamantibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie den großen Nachteil, daß bestimmte Vertreter gegen gewisse Mikroorganismen nicht wirksam sind. Man nimmt an, daß in vielen Fällen diese Resistenz eines besonderen Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen ß-Lactamantibiotikum darauf zurückzuführen ist, daß der Mikroorganismus eine ß-Lactamase produziert. Letztere sind Enzyme, die den ß-Lactam-Ring von Penicillinen und Cephalosporinen zu Produkten spalten, denen antibakterielle Wirksamkeit fehlt. Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu hemmen, und wenn ein ß-Lactamase-Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten ß-Lactamase produzierenden Mikroorganismen steigern oder verstärken. Vermutlich tritt eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit ein, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination einer ß-Lactamase-hemmenden Substanz und eines ß-Lactam-Antibiotikums wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten.

Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von 6ß-Hydroxyalkylpenicillansäuren und deren in vivo leicht hydroIysierbaren Estern, die starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind und die Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika verstärken. Die Erfindung bezieht sich ferner auf Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanate, die brauchbare chemische Zwischenstufen für die entsprechenden Säuren sind.

Auch Arzneimittel mit den vorerwähnten 6ß-substituierten Penicillansäuren und hydroIysierbaren Estern mit bestimmten ß-Lactam-Antibiotika sowie ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit bestimmter ß-Lactam-Antibiotika in Kombination mit den vorerwähnten 6ß-substituierten Penicillansäuren und leicht hydroIysierbaren Estern sind Gegenstand der Erfindung,

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Di Ninno et al., J. Org. Chem. 42, 2960 (1977) haben die Synthese von 6ß-Hydroxyalkylpenicillansäuren und deren entsprechenden Benzylestern als mögliche antibakterielle Mittel bzw. brauchbare Zwischenstufen beschrieben.

6-Äthylpenicillansäure und deren Sulfoxid-Derivat sind als Antibiotika in der US-PS 4 123 539 beansprucht.

6a-Hydroxypenicillansäure und deren Ester sind aus 6-Diazopenicillansäure und den entsprechenden Estern hergestellt worden (J. Org. Chem. 3j>' 1444 (1974)).

Die US-PS 4 143 046 offenbart 6ß-substituierte Sulfonyloxypenicillansäuren als antibakterielle Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formeln HH

°²

CH₃

CO

₂R₁

und TT

oder sind ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz dieser Verbindungen, worin R Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl, substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl, worin der. Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, oder 1-Hydroxy-3-phenylpropyl, R. Benzyl, Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest und

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R₄-CH-

ist, worin R₃ SuIfο, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, worin der Substituent Amino, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder substituiertes Phenylsulfonyl, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, und R. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder ß-Phenethyl ist.

Eine bevorzugte Gruppe von ß-Lactamase-Inhibitoren sind solche der Formel II, worin R₁ und R₄ jeweils Wasserstoff sind. Insbesondere bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R₃ Wasserstoff, Acetyl, Stearoyl oder Benzoyl ist.

Eine zweite Gruppe bevorzugter, mit II verwandter Verbindungen sind solche, bei denen R₁ und R₃ jeweils Wasserstoff und R₄ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Insbesondere bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, bei denen R₄ Methyl ist.

Eine dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R₁ Wasserstoff ist. Insbesondere bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R Methylsulfonyloxymethyl, p-Toluolsulfonyloxymethyl und 1-Hydroxy-3-phenylpropyl ist.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein ß-Lactam-Antibiotikum und

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eine Verbindung der Formeln

HH ^{H H} °2 CH-

; .s , ^CH3 „ "- ^: ~ · ³

(f " CO,^ Ö '· ^CO2^R5

III und IV

oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Basensalze aufweist, wobei R Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl, substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, oder 1-Hydroxy-3-phenylpropyl, R-

0-R-,
I ^J

R₄-CH-

worin R₃ SuIfο, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, wobei der Substituent Amino-, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder substituiertes Phenylsulfonyl, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, R₄ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl, Benzyl oder ß-Phenethyl und R₅ Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist.

Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formeln III und IV, worin R,- Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy}-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis

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8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis

6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis

7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl· mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl, und die β-Lactam-Antibiotika sind ausgewählt unter Penicillinen und Cephalosporine^ Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel IV, worin R. und R₁- jeweils Wasserstoff und R^ Wasserstoff, Acetyl, Stearoyl oder Benzoyl sind. Ebenfalls besonders bevorzugt ist die Verbindung, bei der R₃ und R₅ jeweils Wasserstoff und R₄ Methyl ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel III, worin R Methylsulfonyloxymethyl, p-Toluolsulfonyloxymethyl und 1-Hydroxy-3-phenylpropyl ist.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit eines ß-Lactarn-Antibiotikums in einem Sauger, bei dem dem Individuum eine die 3-Lactarn-Antibiotikum-Wirksamkeit steigernde Menge einer Verbindung der Formeln

H H H °2

: _s CH, „ ι : ^ ..· ^CH3

O CO₂R₅ 0 ^CO2^R5

III IV

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, worin R Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl, substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl, worin der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, oder 1-Hydroxy-3-phenylpropyl, R„

R₄-CH-

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-Ii -

worin R₃ SuIfο, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, wobei der Substituent Amino, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder substituiertes Phenylsulfonyl, wobai der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, und R₄ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder ß-Phenethyl und R,- Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, mit verabreicht wird.

Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formeln III und IV, worin R_g Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, AlkoxycarbonyloxymethyI mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl, und die ß-Lactam-Antibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt sind zu IV verwandte Verbindungen, worin R₄ und R₅ jeweils Wasserstoff sind und R₃ Wasserstoff, Acetyl, Stearoyl oder Benzoyl ist. Ebenfalls besonders bevorzugt in dieser Klasse ist die Verbindung, bei der R₃ und R₅ jeweils Wasserstoff sind und R₄ Methyl ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel III, worin R Methylsulfonyloxymethyl, p-Toluolsulfonyloxymethyl und 1-Hydroxy-3-phenylpropyl ist.

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Die Definition der vorgenannten esterbildenden Reste soll jeden Ester umfassen, der in einem Sauger leicht hydrolysiert wird. Besonders bevorzugt sind in vivo leicht hydrolysierbare esterbildende Reste, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-(Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl.

Die bevorzugten ß-Lactame, deren antibiotische Aktivität durch die 6ß-Hydroxyalkylpenicillansäuresulfone gemäß der Erfindung verstärkt werden, sind ausgewählt unter

6- (2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure, 6-(D-Amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)penicillansäure,

6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6- (2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-i-carboxamido]-2-phenyl-

acetamido)penicillansäure,
6-(D-2-[4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido]-2-

phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Sulfo-2-pheny!acetamido)penicillansäure, 6- (D-2-Sulfamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[Imidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-pheny!acetamido) penicillansäure,

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6- (D-2- [3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxaInido] 2-phenylacetamido)penicillansäure,

6-([Hexahydro-1H-azepin-1-yl]methylenamino)penicillansäure,

Acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanat,

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat,

1- (Äthoxycarbonyloxy) äthyl-6- (D-2-ainino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido)penicillanat,

3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido)penicillansäure,

6-(2-Phenoxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure ,

6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillansäure, 7-(2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure,

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7-(2-[1-Tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl] thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,

7-a-Methoxy-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl] thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,

7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure,

7-[D-(-)-α-(4-Äthyl-2,S-dioxo-i-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-i,2-3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)acetamido]cephalosporansäure ,

[öR^R-S-Carbamoyloxymethyl-? (2Z) -2-methoxyimino (fur-2-yl)acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat]

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[([1-2-dimethylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio)methyl]ceph-3-em-4-carbonsäure

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

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Die erfindungsgemäßen ß-Lactamase-Inhibitoren werden bequemerweise von Benzyl-6,6-dibrompenicillanat ausgehend hergestellt. Die Kondensation eines geeigneten Aldehyds mit dem durch die Umsetzung von Benzyl-6,6-dibrompenicillanat mit einem metallorganischen Reagens gebildeten Enolat, vorgeschlagen von Di Ninno et al. , J. Org. Chem. ^_2, 2960 (1977), führt zur Bildung eines Benzyl-6-brom-6-hydroxyalkylpenicillanats, der ersten Zwischenstufe, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führt.

Das Produkt dieser ersten Kondensation besteht aus einem Diastereomerengemisch aufgrund zweier asymmetrischer Zentren, eines in 6-Stellung des Penam-Kerns und das zweite an dem Kohlenstoffatom in der Kette in 6-Stellung, wie folgt:

B ..CH

CH₃

CO₂CH₂C₆H₅

Wie der Fachmann leicht feststellt, ist von diesen nur eines ein AsymmetrieZentrum im Zwischenprodukt, wenn R₄ Wasserstoff ist.

Die Substituenten in 6-Stellung werden mit α oder β bezeichnet und in der Strukturformel durch eine unterbrochene bzw. eine ausgezogene Bindung angegeben. Die stereochemische Konfiguration des Substituenten in der Seitenkette ist als (R) oder (S) bezeichnet (Cahn et al., Experientia r2, 81 (1956)). Die Zuordnung der Konfiguration gründet sich auf die kernmagnetische Resonanzspektroskopie.

Experimentell wird Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in einem inerten Lösungsmittel bei -20 bis -78⁰C mit etwa 1 Äquivalent t-Butyllithium oder t-Butylmagnesiumchlorid behandelt. Das

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anfallende Enolat wird dann mit dem geeigneten Aldehyd behandelt, und nach kurzer Reaktionszeit wird das Reaktionsmedium abgeschreckt und das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert.

Die Zugabe von Zinkchlorid zu einer Lösung des Enolats vor der Zugabe des Aldehyds scheint die Stereochemie des Kondensationsprodukts zu steuern. Danach überwiegt die (S)-Konfiguration in der Seitenkette unter diesen Bedingungen.

Wenn als metallorganisches Ausgangsreagens Diäthylzink verwendet wird, überwiegt die (R)-Konfiguration in der Seitenkette des Produkts.

Die erste Reaktion erfolgt in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, das die Reaktionskomponenten erheblich löst, ohne mit ihnen oder Produkten unter Reaktionsbedingungen groß zu reagieren· Vorzugsweise haben diese Lösungsmittel Siedepunkte und Gefrierpunkte, die mit den Reaktionstemperaturen in Einklang zu bringen sind. Solche Lösungsmittel oder Gemische umfassen aromatische Lösungsmittel, wie Toluol, und ätherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Diäthyläther.

Das Molverhältnis des Ausgangs-Penicillanatderivats und der metallorganischen Reaktionskomponente ist für das Verfahren unkritisch. Die Verwendung eines geringen Überschusses der metallorganischen Verbindung, bis zu 10 % über der äquimolaren Menge, fördert den Reaktionsabschluß und bietet kein ernstes Problem bei der Isolierung des gewünschten Produkts in gereinigter Form.

Feuchtigkeit kann aus dem Reaktionssystem durch Verwendung einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre wirksam ausgeschlossen werden.

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Die Reaktionszeit hängt von Natur aus von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab- Erfolgt die Umsetzung bei der bevorzugten Reaktionstemperatur von -60 bis -78⁰C, beträgt die Reaktionszeit für die Bildung des Enolats etwa 30 bis 45 min. Die Reaktionszeit für die Bildung des Zwischenstufenprodukts aus dem vorerwähnten Enolat und Aldehyd beträgt etwa 30 bis 60 min.

Ist die Umsetzung beendet, wird das Produkt nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert,und das Diastereomerengemisch kann säulenchromatographisch getrennt werden. Die Art der nächsten Reaktion, nämlich die Abspaltung des 6-Brom-Substituenten, schließt jedoch die Notwendigkeit der Trennung der α- und ß-Epimeren am C, aus.

Die Behandlung des Benzyl-e-brom-ö-hydroxyalkylpenicillanats aus der ersten Umsetzung mit Tri-n-butylzinnhydrid führt zur Bildung eines Benzyl-6-hydroxyalkylpenicillanats, bei dem der 6-Hydroxyalkylrest in ß-Konfiguration steht. Dieses Ergebnis ist unabhängig von der Konformation der Substituenten in 6-Stellung der Ausgangsreagentien. So liefern sowohl 6a-Brom-6ß-hydroxyalkylester als auch 6β-Brom-6α-hydroxyalkylester beim Behandeln mit Tri-n-butylzinnhydrid den gleichen 6ß-Hydroxyalkylester als Hauptprodukt unter der Annahme, daß alle weiteren Strukturparameter in den Verbindungen die gleichen sind.

Die Umsetzung erfolgt, in einem inerten Lösungsmittel, das die Reaktionskomponenten in erheblichem Maße in Lösung bringt, ohne in starkem Ausmaß mit ihnen oder dem Produkt unter Reaktionsbedingungen zu reagieren. Das Lösungsmittel ist weiterhin vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel, mit Wasser nicht mischbar und hat einen Siedepunkt und Gefrierpunkt, die mit den Reaktionstemperaturen vereinbar sind. Solche Lö-

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sungsmittel oder deren Gemische schließen die bevorzugten Lösungsmittel Benzol und Toluol ein.

Die Reaktionszeit hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Reagentien ab. Wenn die Umsetzung bei der bevorzugten Temperatur, der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, erfolgt, ist sie gewöhnlich in etwa 4 bis 5 h beendet.

Das Molverhältnis der Reagentien ist für das Verfahren unkritisch. Gewöhnlich wird ein Überschuß an Zinnhydrid eingesetzt, und sogar 100%iger Überschuß zur äquimolaren Menge kann verwendet werden.

Wenn die Umsetzung vollständig ist, wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Hexan verrieben, um das Organozinn-Nebenprodukt zu entfernen. Das Zwischenstufenprodukt kann gereinigt und die Isomeren können säulenchromatographisch getrennt werden.

Die Oxidation des anfallenden Benzyl-6ß-(S) - und - (R)-hydroxyalkylpenicillanats zu den entsprechenden Sulfonen der Formel II, worin R.. Benzyl ist, erfolgt bequemerweise mit einem organischen Peroxid, z.B. einer Peroxycarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure. Die Umsetzung erfolgt unter Behandeln des geeigneten Benzyl-6ß-(R) - oder - (S)-hydroxyalkylpenicLllanats mit etwa 2 bis etwa 4 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem inerten Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan.

Oxidationsmittel und Substrat werden zunächst in einem Lösungsmittel bei 0 bis 5°C zusammengebracht. Die Temperatur kann auf Raumtemperatur steigen. Die Reaktionszeit beträgt etwa

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3 bis 6 h.

Während der Isolierung der Sulfone, die brauchbare Zwischenstufen sind, wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Sthylacetat, verteilt. Der pH-Wert des Gemischs aus Wasser und organischem Lösungsmittel wird auf 7,0 eingestellt, und überschüssiges Peroxid wird mit Natriumbisulfit zerstört. Das Zwischenstufenprodukt, das in der organischen Phase erhalten wird, wird isoliert und nach herkömmlichen Maßnahmen gereinigt.

Die erfindungsgemäßen, biologisch aktiven Produkte der Formel I und II, worin R₁ Wasserstoff ist, werden durch Debenzylierung der entsprechenden Benzylester hergestellt. Daher wird der geeignete Benzylester zu einer Suspension von vorhydriertem 5 % Pd/CaCO~-Katalysator in 50%iger Methanol/ Wasser-Lösung gegeben. Die Hydrogenolyse erfolgt bei Raumtemperatur und gewöhnlich bei 3,1 bis 3,4 bar (45-50 psi) Druck. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung gewöhnlich in 30 bis 60 min beendet. Filtrieren des verbrauchten Katalysators und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels durch Gefriertrocknen führt zur Isolierung des Calciumsalzes. Ansäuern des Filtrats nach den Entfernen des Katalysators und anschließendes Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, führt zur Isolierung der freien Säure, worin R₁ Wasserstoff ist.

Andererseits können die Verbindungen der Formel II, worin R₁ Wasserstoff ist, auch nach der gleichen, zuvor beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden, aber in anderer Reihenfolge. Beispielsweise können die zunächst gebildeten Benzyl-6-brom-6-hydroxyalkylpenicillanate wie zuvor beschrieben oxidiert werden, worauf der 6-Brom-Substituent mit Tri-nbutylzinnhydrid abgespalten und debenzyliert wird.

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Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II, worin R₃ Alkanoyl ist, werden durch Acylierung des erforderlichen Benzyl-6ßhydroxyalkylpenicillanatsulfons und anschließende Hydrogenolyse des Benzylesters zu Verbindungen der Formel II, worin R, wie angegeben und R₁ Wasserstoff ist, hergestellt.

Die Acylierung geschieht durch Zusammenbringen des geeigneten Penicillanatsulfons mit einer aquimolaren Menge des erforderlichen Säurehalogenids plus bis zu 10 bis 20 % Überschuß in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Ein tertiäres Amin, in molaren Mengen entsprechend dem Säurehalogenid zugesetzt, wirkt als Abfänger für den gebildeten Halogenwasserstoff.

Die Acylierung erfolgt bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0 bis 5°C und benötigt eine Reaktionszeit von etwa 20 bis 30 min. Das Zwischenprodukt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Behandeln des Rückstands mit Wasser/Äthylacetat und Verdampfen der organischen Phase zum gewünschten Material erhalten.

Die Bildung der Endprodukte, Verbindungen der Formel II, worin Ro Alkanoyl und R₁ Wasserstoff ist, erfolgt durch Debenzylieren unter nachfolgend beschriebenen Bedingungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, worin R₃ Benzoyl, das substituierte Benzoyl oder das Alkoxycarbonyl ist, werden alle ähnlich der Herstellung solcher Verbindungen hergestellt, worin R₃ Alkanoyl ist, und dazu gehört die anfängliche Acylierung des geeigneten Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanatsulfons und das anschließende Abspalten des Benzylrestes aus dem Ester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin R das Alkylsulfonyloxymethyl, Phenylsulfonyloxymethyl oder substi-

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tuierte Phenylsulfonyloxymethyl ist, und der Formel II, worin R^ das Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder das substituierte Phenylsulfonyl ist, werden sehr bequem durch anfängliche Acylierung des erforderlichen Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanats mit etwa einer äquimolaren Menge des geeigneten Sulfonylchlorids unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel und bei einer Reaktionstemperatur von 0⁰C und einer Reaktionszeit von etwa 2 bis 3 h hergestellt. Das Produkt wird durch Abschrecken des Reaktionsgemische mit Wasser und anschließendes Extrahieren und Reinigen isoliert.

Die zweite Reaktion in der Reihe ist die Debenzylierung des Zwischenstufenesters mit Wasserstoff und 5 % Pd/CaCO₃, eine zuvor beschriebene Arbeitsweise.

Die letzte Stufe zu Verbindungen der Formel II ist die Oxidation der 6ß-Sulfonyloxyalkylpenicillansäuren mit Kaliumpermanganat in einem Gemisch aus Wasser/Methylenchlorid bei Raumtemperaturen bei einem pH-Wert von 6 bis 6,4. Nach der Reaktion, die etwa 45 bis 60 min erfordert, wird der pH auf 1,5 eingestellt und das Produkt aus der organischen Phase isoliert.

Die Synthese solcher Verbindungen der Formel II, worin R₃ Sulfo ist, erfolgt durch Umsetzen des geeigneten Benzyl-6ßhydroxylalkylpenicillanatsulfons mit Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex in Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 45 bis 60 min.

Das Produkt, das als Pyridiniumsalz isoliert wird, wird mit Wasserstoff und 5 % Pd/CaCO.,, wie zuvor beschrieben, debenzyliert.

Wenn R₁ ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest in einer Verbindung der Formel I oder II ist, ist es eine

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Gruppe, die sich gedanklich von einem Alkohol der Formel R₁-OH ableitet, so daß der Rest COOR₁ in einer solchen Verbindung der Formel I oder II eine Estergruppierung darstellt. Ferner ist R. von solcher Art, daß die Gruppierung COOR₁ in vivo leicht unter Freisetzung einer freien Carboxylgruppe (COOH) gespalten wird. Das heißt, R₁ ist eine Gruppe der Art, daß, wenn eine Verbindung der Formel I oder II, worin R₁ ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel I oder II, worin R₁ Wasserstoff ist, leicht gebildet wird. Die Gruppen R₁ sind auf dem Penicillingebiet bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Außerdem sollte R₁ solcher Art sein, daß sich pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften einer Verbindung der Formel I oder II ergeben und bei der Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freigesetzt werden.

Wie oben angegeben, sind die Gruppen R₁ bekannt und vom Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht erkennbar, vgl. die P 25 17 316. Typische Gruppen für R₁ sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl· Bevorzugte Gruppen für R₁ sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl.

Verbindungen der Formel I oder II, worin R₁ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, können direkt aus der Verbindung der Formel I oder II, worin R₁ Wasserstoff

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ist, durch Verestern hergestellt werden. Die speziell gewählte Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, vom Fachmann kann aber leicht eine geeignete Methode gewählt werden. Wird R. unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl gewählt, können sie durch Alkylieren der Verbindung der Formel I oder II, worin R₁ Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem Y-Butyrolacton-4-ylhalogenid, einem Alkanoyloxyalkylhalogenid oder einem Alkoxycarbonyloxyalkylhalogenid hergestellt werden. Der Begriff "Halogenid" soll Derivate des Chlors, Broms und Jods bezeichnen. Die Umsetzung erfolgt bequemerweise unter Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel I oder II, worin R₁ Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, und anschließende Zugabe von etwa 1 Moläquivalent des Halogenids. Wenn die Umsetzung praktisch vollständig abgelaufen ist, wird das Produkt nach Standardtechniken isoliert. Häufig reicht es aus, das Reaktionsmedium mit einem Überschuß an Wasser einfach zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und darauf durch Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Als Ausgangsmaterial gewöhnlich verwendete Salze sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalz, tert.-Aminsalze, wie von Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N,N-Dimethylanilin und N-Methylmorpholin. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0-50⁰C, gewöhnlich bei etwa 0-25⁰C. Die bis zum Abschluß erforderliche Zeit variiert mit einer Reihe von Faktoren, wie der Konzentration der Reaktionskomponenten und der Reaktivität der Reagentien. So reagiert unter den Halogenverbindungen das Jodid schneller als das Bromid, das wiederum schneller reagiert als das Chlorid. Tatsächlich ist es zuweilen von Vorteil, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu 1 Moläquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies be-

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schleunigt die Umsetzung. Unter voller Beachtung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 h angewandt.

Die Verbindungen der Formel I und II, worin R₁ Wasserstoff ist, sind sauer und bilden Salze mit basischen Mitteln. Solche Salze gehören zur Erfindung. Sie können nach Standardtechniken hergestellt werden, wie durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponente, gewöhnlich in einem Molverhältnis von 1:1, in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren, durch Fällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basen, die sich zur Salzbildung eignen, gehören sowohl zu den organischen als auch zu den anorganischen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoholate sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin, see.-Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tert.-Amine, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoholate, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kalium- und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natrium- und Kaliumbicarbonat, und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthylhe.. *-.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I und II, worin R₁ Wasserstoff ist, sind die Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.

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Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der Formel I und II, worin R₁ Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, starke Inhibitoren für mikrobielle ß-Lactamasen und steigern die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber zahlreichen Mikroorganismen, insbesondere solchen, die eine ß-Lactamase produzieren. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder II, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums zu erhöhen, kann nach Versuchen abgeschätzt werden, bei denen die MHK eines gegebenen Antibiotikums alleine und die einer Verbindung der Formel I oder II alleine gemessen wird. Diese MHK-Werte werden dann mit den MHK-Werten verglichen, die mit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formel I oder II erhalten werden. Wenn die antibakterielle Stärke der Kombination erheblich größer ist, als aus den Stärken der einzelnen Verbindungen vorherzusaaen gewesen wäre, wird dies als eine Verstärkung der Aktivität angesehen. Die MHK-Werte ν^. " ⁴ '■ionen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", Lenette, Spaulding und Truant, 2. Auflage, 1974, American Society for Microbiology, beschriebenen Methode gemessen.

Die Verbindungen der Formel I und II, worin R₁ Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, verstärken die antibakterielle Wirksamkeit der ß-Lactam-Antibiotika in vivo. Das heißt, sie setzen die Menge des Antibiotikums herab, die zum Schutz von Mäusen gegen ein sonst letales inoculum bestimmter ß-Lactamase-produzierender Bakterien nötig ist.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I und II, worin R₁ Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums gegen ß-Lactamase-produzierende Bakterien zu verstärken,

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macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugern, insbesondere beim Menschen, brauchbar- Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel I oder II mit dem ß-Lactam-Antibiotikum zusammengemischt und die beiden Mittel können somit gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel I oder II als getrenntes Mittel im Verlauf der Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum verabreicht werden. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, den Patienten mit der Verbindung der Formel I oder II vorzudosieren, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum begonnen wird.

Wenn eine Verbindung der Formel I oder II, worin R₁ Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, zur Verstärkung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums verwendet wird, wird ein Gemisch von I oder II mit dem ß-Lactam-Antibiotikum vorzugsweise in Zusammenstellung mit pharmazeutischen Standardträgern oder -Verdünnungsmitteln verabreicht. Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem ß-Lactam-Antibiotikum und einer Verbindung der Formel I oder II, worin R. Wasserstoff ist, oder einem leicht hydroIysierbaren Ester hiervon enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.

Wenn die Verbindungen der Formel I oder II, worin R₁ Wasserstoff oder eine in vivo leicht hydrolysierbare Estergruppe ist, in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotikum verwendet werden, können die Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich die bei einem menschlichen Patienten anzuwendende Dosis festlegen wird, so liegt doch das Verhältnis der täglichen Dosen

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der Verbindungen der Formel I oder II und des ß-Lactam-Antibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Außerdem liegt bei Verwendung der Verbindungen der Formel I oder II in Kombination mit einem weiteren ß-Lactam-Antibiotikum die orale Tagesdosis jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht und die parenterale Tagesdosis einer jeden Komponente normalerweise bei etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch nur der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte einzusetzen.

Typische ß-Lactam-Antibiotika, mit denen die Verbindungen der Formel I oder II oder deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester zusammen verabreicht werden können, sind folgende:

6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)penicillansäure,

6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure, 6- (D-2- [4-Äthylpiperazin-2,3-dion-i-carboxamido]-2-phenyl-

acetamido)penicillansäure,
6-(D-2-[4-Hydroxy-1,S-naphthyridin-S-carboxamido]-2-

phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6- (D-2- [Imidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-phenylacetamido) penicillansäure,

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6- (D-2- t3-MethylsulfonyliInidazolidin-2-on-1-carboxaIαido] 2-phenylacetamido)penicillansäure,

6- ([Hexahydro-IH-azepin-i-yljiaethylenamino) penicillansäure,

Acetoxymethyl-6-(2-pheny!acetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

1- (A'thoxycarbonyloxy) äthyl-6- (2-phenylacetamido)penicillanat, 1- (A'thoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat,

1- (A'thoxycarbonyloxy) äthyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) penicillanat,

6-(2-Phenoxycarbony1-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido)penicillansäure,

6-(2-Phenoxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

6- (2- [5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-pheny1-1-imidazolidinyl)penicillansäure,

7- (2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure,

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7-(2-[1-Tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-i,3,4-thiadiazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7- (D^-Formyloxy^-phenylacetamido) -3- (5-[1-methyltetrazolyl]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,

7-a-Methoxy-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethyicephalosporansäure,

7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,

7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure,

7-[D-(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-1,2-3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)acetamido]cephalosporansäure ,

[6R,7R-3-Carbamoyloxymethyl-7(2Z)-2-methoxyimino(fur-2-yl)acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat]

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

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Wie der Fachmann erkennen wird, sind einige der obigen ß-Lactam-Verbindungen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden. Wenn Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, gleichzeitig (d.h. im Gemisch) mit einem ß-Lactarn-Antibiotikum, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, verwendet werden soll, wird eine für parenterale Verwendung geeignete Kombinationszusammenstellung erforderlich. Wenn die Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder eine Estergruppe ist, gleichzeitig (im Gemisch) mit einem 3-La.ctam-Antibiotikum verwendet werden soll, das oral oder parenteral wirksam ist, können für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Kombinationen hergestellt werden. Außerdem können Präparate der Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird; und es können auch Präparate der Verbindungen der Formel I parenteral verabreicht werden, während gleichzeitig das andere ß-Lactam-Antibiotikum oral verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele dienen ausschließlich der weiteren Veranschaulichung. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) oder Deuteriumoxid (D₂O) gemessen oder sind anderweitig angegeben, und Peaklagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplett, m für Multiplett.

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Beispiel 1
öß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-e-brom-ö-hydroxymethylpenicillanat

Eine Lösung von 44,9 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -78 C gekühlt, und 56,4 ml t-Buty!magnesiumchlorid wurde unter heftigem Rühren unter einer inerten Atmosphäre und Beibehaltung einer Temperatur von -60⁰C zugetropft. Nach 30 min Rühren bei -78°C wurde die Lösung mit gasförmigem Formaldehyd in einem Stickstoffstrom behandelt, bis 5 Moläquivalente zugesetzt waren. Die Reaktion wurde bei -78°C durch tropfenweise Zugabe von 5,7 ml Essigsäure über 25 min gestoppt. Die Reaktionslösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde im Vakuum eingeengt- Zum Rückstand wurden 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser (200 ml), 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 38,2 g des gewünschten Produkts, das am C, epimer war.
ο

B. Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat

Eine 10g Benzyl-o-brom-ö-hydroxymethylpenicillanat, 6,9 ml Tri-n-butylzinnhydrid und eine Spur Azobisisobutyronitril enthaltende Lösung in 200 ml Benzol wurde 5 h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und an Kieselgel chromatographiert, wozu Toluol/Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, was 7,5 g Produkt ergab.

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C. Benzyl-öß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

m-Chlorperbenzoesäure (11,8 g) wurde zu einer Lösung von 7,5 g Benzyl-6ß-Hydroxymethylpenicillanat in 600 ml Methylenchlorid, auf 0-5 C gekühlt, gegeben. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat verteilt. Der pH-Wert des Gemischs wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt, und genügend Natriurribisulfit wurde zugesetzt, um einen negativen Peroxidtest (Jodstärke) zu liefern. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Schaum, der beim Chromatographieren an Kieselgel (Chloroform/Äthylacetat 20:3) 3,5 g des gewünschten Zwischenprodukts lieferte.

D. Calcium-6 0-hydroxymethylpenicillanatsulfon

Zu 30 ml Lösung Wasser/Methanol (1:1) wurden 3,5 g 5 % Pd/ CaCO₃ gegeben und der Katalysator bei 3,24 bar (47 psi) in einer Hydriervorrichtung vorhydriert. Der erhaltene Katalysator wurde mit 3,5 g Eenzyl-eß-hydroxymethylpenicillanatsulfon in 10 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran versetzt, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 30 min bei 3,31 bar (48 psi) geschüttelt. Der Katalysator wurde durch ein Filterhilfsmittel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert und zu 3,0 g des gewünschten Produkts in Form des Calciumsalzes gefriergetrocknet.

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Das NMR-Spektrum (CDCl₃ - freie Säure) zeigte Absorption bei 1,49 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 4,1 (m, 3 H), 4,32 (s, 1 H) und 4,9 (d, 1 H, J = 4 Hz) ppm.

Beispiel 2

6 3-[1(S)Hydroxyäthy1]penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-brom-6a-[1(S)hydroxyäthyl]penicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 9 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml trockenem Toluol bei -78°C unter Argon wurden 15 ml t-Butyllithium in Pentan getropft. Die grünlich-gelbe Lösung wurde 15 min bei -78 C gerührt, dann folgte Zugabe von 10 ml einer 1 m Lösung wasserfreien Zinkchlorids in Tetrahydrofuran. Das Gemisch wurde 45 min bei -78°C gerührt, und 5 ml Acetaldehyd wurden unter Aufrechterhalten der Temperatur von -78 C zugesetzt. Nach 1 h weiteren Rührens wurde die Reaktion mit 5 ml Essigsäure in 50 ml Äther bei -78°C abgeschreckt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige mit (2 χ 100 ml) Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schicht&n wurden mit einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Sie wurden darauf über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das beim Chromatographieren an Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Methylacetat als Elutionsmittel (10:2) 3,5 g Benzyl-6a-brompenicillanat und 3,9 g des gewünschten Produkts lieferte. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt, Schmp. 124-125°C.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3 H), 1,45 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1,67 (s, 3 H), 2,55 (s, 1 H),

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4,3 (q, 1 H, J = 6 Hz), 4,6 (s, 1 H), 5,3 (s, 2 H), 5,5 (s, 1 H) und 7,4 (s, 5 H) ppm.

B. Benzyl-6ß-[1(S)Hydroxyäthyl]penicillanat

Zu 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 1,1 g 5 % Pd/CaCO₃ gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei 3,24 bar (40 psi) 20 min hydriert. Der erhaltene schwarze Brei wurde mit 1,1 g Benzyl-6ß-brom~6a-[1(S)hydroxyäthyl]penicillanat versetzt und die Hydrierung 30 min bei 3,24 bar (47 psi) fortgesetzt. Der verbrauchte Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der pH-Wert der verbliebenen wässrigen Phase wurde auf 8 eingestellt, dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das zurückbleibende öl wurde dann an 150 g Kieselgel mit Chloroform/fithylacetat (10:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 23 - 33 wurden vereinigt und zur Trockne zu 148 mg des gewünschten Produkts eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,35 (d, 3 H), 1,4 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 2,5 (m, 1 H), 3,45 (dd, 1 H, J = 10, 4 Hz), 4,2 (m, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 5,38 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,33 (s, 5 H) ppm.

C. Benzyl-6ß-[1(S)Hydroxyäthyl]penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 148 mg Benzyl-6ß-[1(S)hydroxyäthyl]-penicillanat in 20 ml Methylenchlorid bei 0 - 5°C wurden 223 mg m-Chlorperbenzoesäure portionsweise gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ungelösten Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat verteilt. Das kräftig ge-

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rührte Gemisch wurde mit Natriumbisulfit versetzt, bis ein negativer Peroxidtest (Jodstärke) erhalten wurde. Die organische Schicht wurde anschließend abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung rückgewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum lieferte 160 mg des Produkts als öl.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,27 (s, 3 H), 1,35 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1,5 (s, 3 H), 3,2 (m, 1 H), 3,85 (dd, 1 H, J = 11, 5 Hz), 4,53 (s, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,77 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,28 (ABq, 2 H, J = 12 Hz) und 7,43 (s, 5 H) ppm.

D. 60— [ 1 (S)Hydroxyäthyl]penicillansäuresulfon

Eine Suspension von 160 ml 5 % Pd/CaCO₃ in 20 ml Methanol/ Wasser (1:1) wurde bei 3,24 bar (47 psi) 20 min hydriert. Zu der erhaltenen Suspension wurden 160 mg Benzyl-6ß-[1(S)-hydroxyäthyl]penicillanatsulfon gegeben und die Hydrierung 1 h bei 3,52 bar (51 psi) fortgesetzt. Der verbrauchte Katalysator wurde filtriert und der pH-Wert des Filtrats auf 8 eingestellt. Nachdem die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert war, wurde der pH-Wert auf 1,8 eingestellt und frisches Äthylacetat zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl, 90 mg, eingeengt. Das öl kristallisierte anschließend und lieferte einen weißen Feststoff, Schmp. 160-161,5⁰C, Zers.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃ - DMSO-dg) zeigte Absorption bei

1,2 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1,42 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H),

3,80 (dd, 1 H, J = 10, 5 Hz), 4,28 (s, 1 H), 4,5 (m, 1 H) und 5,20 (d, 1 H, J = 5 Hz) ppm.

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Beispiel 3

6ß-[1(R)Hydroxyäthyl]penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-brom-6cx-[1(R)hydroxyäthyl]penicillanat

Zu 50 ml Toluol, auf -78°C gekühlt, wurden langsam 70 ml Zinkdiäthyl, ebenfalls auf -78°C gekühlt, gegeben. Anschließend wurden 45 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 250 ml Toluol dem Reaktionsgemisch über 45 min zugesetzt. Nach 1 h Rühren in der Kälte wurden 17 ml Acetaldehyd dem Reaktionsgemisch zugesetzt und es wurde 1 h weitergerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 11,5 ml Essigsäure in 100 ml Diäthylather gestoppt. Das Kühlbad wurde entfernt,und die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Ein gleiches Volumen Wasser und Äthylacetat wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und 5 min gerührt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und nacheinander mit (3 χ 75 ml) Wasser, (3 χ 75 ml) gesättigter Natriumbicarbonatlösung und (1 χ 100 ml) gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das an 500 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (10:1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Die Fraktionen 13-29 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 20 g des rohen Zwischenprodukts zu ergeben, das aus Diäthyläther/Hexan umkristallisiert wurde und 12,7 g Produkt, Schmp. 109-110⁰C, lieferte. Das isolierte Material enthielt auch Benzyl-6ß-brom-6a-[1(S)hydroxyäthyl]penicillanat.

B. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxyäthyl]penicillant

1,0 g Benzyl-6ß-brom-6a-[1(R)hydroxyäthyl]penicillanat und 1,4 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 35 ml Benzol unter Stickstoffatmosphäre wurde 40 min rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde wieder-

1300 18/086S

holt mit Hexan verrieben. Er wurde an 100 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (20:1) als Elutionsmittel chrcmatographiert. Die Fraktionen 82 - 109 wurden vereinigt und zu 750 ml des gewünschten Produkts eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,18 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1,38 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 2,6 (n, 1 H), 3,45 (dd, 1 H, J = 9, 4 Hz), 4,2 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 5,33 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,33 (s, 5 H) ppm.

C. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxyäthyl]penicillanatsulfon

Ein Gemisch aus 335 mg Benzyl-6ß-[1(R)hydroxyäthyl)penicillanat und 507 mg m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe werden filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgezogen. Der Rückstand wird zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat verteilt. Natriumbisulfit wird portionsweise dem gerührten Gemisch zugesetzt, bis alles Peroxid zerstört ist, nachgewiesen durch einen negativen Jodstärketest. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

D. 6ß-[1(R)Hydroxyäthyl]penicillansäuresulfon

Eine Suspension von 1,78 g 5 % Pd/CaCO₃ in 40 ml Methanol/ Wasser (1:1) wird 20 min bei 3,4 bar (50 psi) hydriert. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxyäthyl]penicillanatsulfon (1,67 g) wird der erhaltenen Suspension zugesetzt und die Hydrierung bei dem gleichen Druck 1 h fortgesetzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und der wässrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die

130018/0883

organische Phase wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff, 1,0 g, Schmp. 182-183°C, Zers., eingeengt.

Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte Absorption bei 1,15 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1,37 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 3,87 (dd, 1 H, J = 10, 5 Hz), 4,28 (s, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 5,11 (d, 1 H, J = 5 Hz) und 5,5 (m, 4H).

Beispiel 4

6ß-[1(S)Hydroxyäthyl]penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-brom-6a-[1(S)hydroxyäthyl]penicillanatsulfon

Zu 500 ml Methylenchlorid, bei 5 C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 14,7 g Benzyl-6ß-brom-6a-[1(S) hydroxyäthyl]penicillanat (Beispiel 2A) und 17,8 g m-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Weitere 200 mg der Persäure werden zugesetzt, und es wird weitere 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zu einem weißen Feststoff eingeengt. Ein gleiches Volumen Wasser/Sthylacetat wurde zum Rückstand gegeben und der pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zu frischem Wasser gegeben und der pH-Wert mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 8,2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (3 χ 400 ml) und dann mit einer Salzlösung rückgewaschen. Die organische Phase wurde getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl, 18,2 g, eingeengt.

130018/088S

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,28 (s, 3 H), 1,43 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1,55 (s, 3 H), 4,2 (q, 1 H, J = 6 Hz), 4,57 (s, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 5,23 (ABq, 2 H, J = 12 Hz) und 7,38 (s, 5 H) ppm.

B. Benzyl-6ß-[1(S)hydroxyäthyl]penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 740 mg Benzyl-6ß-brom-6a-[1(S)hydroxyäthyl] penicillanatsulf on in 10 ml Benzol unter einer Stickstoff atmosphäre wurden 0,52 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 h auf -Rückfluß erhitzt. Das Benzol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Hexan verrieben. Das Hexan wurde dekantiert und der Rückstand in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

C. 6ß—[1(S)Hydroxyäthyl]penicillansäuresulfon

1 g 5 % Pd/CaCCs in 20 ml Wasser wurde mit Wasserstoff bei 3,4 bar (50 psi) vorreduziert. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wurde das rohe Benzyl-6ß-[1(S)hydroxyäthyl]penicillanatsulfon in 20 ml Methanol aus dem obigen Beispiel 4B gegeben und die Hydrierung 1 h bei dem gleichen Druck fortgesetzt. Weitere 500 mg Katalysator wurden zugegeben und die Reaktion 45 min fortgeführt. Der verbrauchte Katalysator wurde filtriert und das Filtrat mit (2 χ 50 ml) Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit frischem Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert auf 1,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige mit (7 χ 100 ml) Äthylacetat extrahiert. Die sauren Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, 230 mg. Das NMR-Spektrum war identisch mit dem des in Beispiel 2D hergestellten Produkts.

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Beispiel 5

6 β-[1(R)Hydroxyäthyl]penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-brom-6a-[1(R)hydroxyäthyl]penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 2,9 g Benzyl-öß-brom-ea-[1(R)-hydroxyäthyl] penicillanat (Beispiel 3A) in 100 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5°C gekühlt, wurden 3,6 g m-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem gleichen Volumen Wasser/Äthylacetat gelöst. Der pH-Wert des Gemischs wurde auf 7,4 mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das kristallisierte, 4,0 g.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,25 (s, 3 H), 1,28 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1,5 (s, 3 H), 2,9 (m, 1 H), 3,7 (dd, 1 H, J = 10, 5 Hz), 4,43 (s, 1 H), 4,6 (m, 1 H), 4,57 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,17 (ABq, 2 H, J = 12 Hz) und 7,32 (s, 5 Hz) ppm.

B. Benzyl-63-[1(R)hydroxyäthyl]penicillanatsulfon

Ein Gemisch von 3,0 g Benzyl-6ß-brom-6a-[1(R)hydroxyäthyl]-penicillanatsulfon und 2,9 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 100 ml Benzol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 min rückflußgekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrmals mit Hexan extrahiert. Das zurückbleibende Material wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert und ergab 1,67 g des gewünschten Produkts, das in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

130018/0865

C. 6ß-[1(R)Hydroxyäthyl]penicillansäuresulfon

1 7/10 g 5 % Pd/CaCO₃ in 40 ml 50%igem Methanol/Wasser wurde bei 3,4 bar (50 psi) 20 min vorreduziert. Zu der erhaltenen Suspension wurden 1,67 g Benzyl-6ß-[1(R)hydroxyäthyl]-penicillanatsulfon gegeben, und die Hydrierung wurde 1 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde filtriert und das Methanol vom Filtrat im Vakuum abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Wasser extrahiert, dann wurde der pH-Wert der wässrigen Phase auf 2,0 eingestellt. Die angesäuerte wässrige Lösung wurde mehrmals mit Sthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab 1,0 g des Produkts, das in jeder Hinsicht von dem des Beispiels 3D nicht zu unterscheiden war.

Beispiel 6

Ausgehend von Benzyl-6,6-dibrompenicillanat und dem geeigneten Aldehyd und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden die folgenden 6ß-[1(S)Hydroxyalkyl]penicillansäuresulfone hergestellt:

6ß-[1(S)Hydroxypropyl]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(S)Hydroxy-n-butyl]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(S)Hydroxy-2-methylpropyl]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(S)Hydroxy-n-pentyl]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(S)Hydroxy-2-methyl-n-butyl]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(S)Hydroxy-3-methyl-n-butyl]penicillansäuresulfon und 6ß-[1(S)Hydroxy-2,2-dimethylpropyl]penicillansäuresulfon.

Beispiel 7

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 und ausgehend von dem erforderlichen Aldehyd und Benzyl-6,6-dibrompenicillanat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

130018/086S

1 Hf.

03950A

6ß-[1(R)Hydroxypropyl]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(R)Hydroxy-2-methylpropyl]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(R) Hydroxy-η-pentyI]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(R)Hydroxy-2-methy1-n-butyl]penicillansäuresulfon, 6ß-[1(R) Hydroxy-3-methy1-n-butyl]penicillansäuresulfon und 6ß-I1(R)Hydroxy-2,2-dimethylpropyl]penicillansäuresulfon.

Beispiel 8

Ausgehend vom geeigneten Benzyl-6-brom-6-[1-hydroxyalkyl]-penicillanat und nach den Arbeitsweisen der Beispiele 4/5 wurden die folgenden 6ß-Verbindungen hergestellt:

OH

R₄-CH

CH, i*CH.

0	CO₂H *
	(S)
CH₃CH₂-	(R)
CH₃(CH₂)₂-	(R)
CH₃(CH₂)₃-	(S)
CH₃(CH₂J₃-	(R)
CH₃CH(CH₃)-	(S)
CH₃CH(CH₃)CH₂-	(S)
(CH₃J₃C-	(R)
(CH₃J₃C-	(S)

130018/0865

- tr*.

Beispiel 9

6ß-[1(S)Hydroxybenzyl]penicillansäuresulfon

und
6β-[1(R)Hydroxybenzyl]penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6a-brom-6ß-[1(R)- und - (S)hydroxybenzyl]-penicillanat

Zu einer Lösung von 9,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml trockenem Toluol, auf -78°C gekühlt und unter Argonatmosphäre gehalten, wurden 14 ml t-Butyllithium, auf -67°C gekühlt, gegeben. Nach 45-minütigem Rühren in der Kälte wurden 2 ml Benzaldehyd zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. Eine Lösung von 1,2 ml Essigsäure in 50 ml Diäthylather wurden dann über 10 min zugesetzt und das Gemisch 30 min bei -78°C gerührt. Wasser (100 ml) und Diäthyläther (100 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige mit Äther gewaschen. Die organische Schicht und die Ätherwaschflüssigkeit wurden vereinigt und nacheinander mit (1 χ 50 ml) Wasser, (2 χ 50 ml) gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 10,3 g eines Öls eingeengt.

Das zurückbleibende Material wurde an 450 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (20:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 71 - 101 wurden vereinigt und eingeengt, um 1,97 g des Produkts als halbfestes Material zu ergeben .

130Ö18/086S

B. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxybenzyl]penicillanat und Benzyl-6ß-[1(S)hydroxybenzyl]penicillanat

Eine Lösung von 1,9 g Benzyl-6a-brom-6ß-[1(R)- und -(S)-hydroxybenzyl]penicillanat und 1,1 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 30 ml trockenem Benzol unter Stickstoffatmosphäre wurde 3,5 h rückflußgekocht. Weitere 1,0 ml Hydrid wurden zugegeben und über Nacht weiter rückflußgekocht. Das Benzol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt. Das Hexan wurde dekantiert, und die 850 mg zurückbleibendes Öl wurden an 100 g Kieselgel mit Chloroform/ Äthylacetat (20:3) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 20 - 34 wurden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, um 495 mg Benzyl-6ß-[1(R)hydroxybenzyl]penicillanat zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 3,2 (m, 1 H), 3,9 (dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 4,42 (s, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 5,2 (m, 1 H), 5,4 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,35 (m, 10 H) ppm.

Die Fraktionen 35 - 58 wurden vereinigt und im Vakuum zu 380 mg Benzyl-6ß-[1(S)hydroxybenzyl]penicillanat eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,33 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 3,4 (m, 1 H), 3,85 (dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 4,42 (s, 1 H), 5,10 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 5,10 (m, 1 H) und 7,35 (m, 10 H) ppm.

C. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxybenzyl]penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 490 mg Benzyl-6ß-[1(R)hydroxybenzyl]-penicillanat in 50 ml Methylenchlorid, auf -5°C gekühlt, wurden 1,35 g m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird

130018/0805

im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einem gleichen Volumen Äthylacetat und Wasser behandelt. Der pH-Wert des Gemischs wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt und genügend Natriumbisulfit zugesetzt, um überschüssige Persäure zu zersetzen (negativer Jodstärketest) . Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser bei einem pH-Wert von 8,2, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 395 mg eines weißen Feststoffs eingeengt. Das Produkt wurde an 100 g Kieselgel mit Toluol/Äthylacetat (10:12) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 18-27 wurden vereinigt und zu 148 mg des Produkts als öl eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,22 (s, 3 H), 1,5 (s, 3 H), 2,6 (m, 1 H), 4,07 (dd, 1 H, J = 10, 5 Hz), 4,47 (s, 1 H), 4,67 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,2 (ABq, 2 H), 5,63 (d, 1 H, J = 10 Hz) und 7,37 (m, 10 H) ppm.

C*. Benzyl-6ß-[1(S)hydroxybenzyl]penicillanatsulfon

Die Arbeitsweise des Beispiels 9C wurde wiederholt, ausgehend von Benzyl-6ß-[1(S)hydroxybenzyl]penicillanat, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,19 (s, 3 H), 1,5 (s, 3 H), 2,8 (m, 1 H), 4,20 (dd, 1 H, J = 10, 5 Hz), 4,38 (d, 1 H, J = 5 Hz), 4,43 (s, 1 H), 5,20 (ABq, 2 H), 5,77 (d, 1 H, J = 10 Hz) und 7,37 (m, 10 H) ppm.

D. 6ß-[1(R)Hydroxybenzyl]penicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 148 mg 5 % Pd/CaCO₃ in 20 ml Wasser/ Methanol (1:1), das 20 min bei 3,28 bar (47,5 psi) vorhydriert worden war, wurden 140 mg Benzyl-6ß-[1(R) hydroxybenzyI]-

130018/088 5

penicillanatsulfon gegeben und die Hydrierung bei einem Anfangsdruck von 3,24 bar (47 psi) 40 min fortgesetzt. Weitere 140 mg Katalysator wurden zugesetzt und die Reduktion 30 min fortgeführt. Schließlich wurden dann 140 mg Katalysator zugesetzt und die Reduktion weitere 30 min fortgesetzt. Der verbrauchte Katalysator wurde filtriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, der pH auf 1,5 eingestellt und frisches Äthylacetat zugesetzt. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 90 mg des Produkts als öl.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,50 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 4,1 (dd, 1 H, J = 10, 5 Hz), 4,45 (s, 1 H), 4,78 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,7 (d, 1 H, J = 10 Hz) und 7,4 (m, 5 H).

D¹. 6ß—[1(S)Hydroxybenzyl]penicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 170 mg vorreduziertem 5%igem Pd/CaCO-, in 20 ml Wasser/Methanol (1:1) wurden 170 mg Benzyl-6ß-[1-(S)hydroxybenzy1]penicillanatsulfon gegeben und die Hydrierung bei 3,24 bar (47 psi) 40 min fortgesetzt. Weitere 340 mg Katalysator wurden zugegeben und die Reduktion 3 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde filtriert, mit Tetrahydrofuran/ Wasser (1:1) gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen eingeengt. Das zurückbleibende wässrige System wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann die wässrige Schicht auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 100 mg des Produkts, Schmp. 164-165°C, Zersetzung.

130018/086S

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,40 (s,

3 H), 1,55 (s, 3 H), 4,0 (dd, 1 H, J = 5, 10 Hz), 4,4 (d, 1 H, J = 5 Hz), 4,4 (s, 1 H), 5,7 (d, 1 H, J = 10 Hz), und 7,4 (m, 5 H) ppm.

Beispiel 10

6ß-[1(S)Hydroxy-2-phenethyl]penicillansäuresulfon

und
6ß-[1(R) Hydroxy-2-phenethyl]penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6cx-brom-6ß- [1 (R)hydroxy-2-phenethyl-penicillanat und
Benzyl-6ß-brom-6a-[1(S) hydroxy-2-phenethyl]penicillanat

Zu einer Lösung von 9,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml Toluol, auf -78°C gekühlt und unter einer Argonatmosphäre gehalten, wurden 9,2 ml einer 2,5 m Lösung von t-Butyllithium gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 40 min gerührt. Dann wurden 2,34 ml Phenylacetaldehyd zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde 1 ,2 ml Essigsäure in 25 ml Diäthyläther zugegeben und 30 min bei -78⁰C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, worauf ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und aufbewahrt und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht und Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der ölige Rückstand, 11,0 g, der nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum zurückblieb, wurde an 500 g Kieselgel mit Chloroform/ Äthylacetat (20:0,2) als Elutionsmittel chromatographiert.

Die Fraktionen 150 - 154 wurden vereinigt und zu 670 mg Benzyl-6a-brom-6ß-[1(R)hydroxy-2-phenethyl]penicillanat eingeengt.

130018/0865

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 1 H), 1,53 (s, 1 H), 2,85 (m, 3 H), 4,23 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 5,57 (s, 1 H) und 7,33 (m, 10 H) ppm.

Die Fraktionen 155 bis 195 wurden vereinigt und zu 4,84 g Benzyl-6ß-brom-6a-[1(S)hydroxy-2-phenethyl]penicillanat eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 2,85 (m, 3 H), 4,23 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 5,42 (s, 1 H) und 7,33 (m, 10 H) ppm.

B. Benzyl-6ß-[1(R) hydroxy-2-phenethyl]penicillanat und Benzyl-6ß-[1(S)hydroxy-2-phenethyllpenicillanat

Eine Benzollösung (80 ml) mit 5,51 g Benzyl-6cx-brom-6 ß-[1(R)hydroxy-2-phenethyl]penicillanat und Benzyl-6ßbrom-6a-[1(S)hydroxy-2-phenethyl]penicillanat, wie in Beispiel 10A isoliert, wurde mit 3,2 ml Tri-n-butylzinnhydrid behandelt und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre 4 h auf Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mehrmals mit Hexan gewaschen. Der Rückstand, 4,2 g, wurde an 500 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (20:3) als Elutionsmittel Chromatograph!ert.

Die Fraktionen 50 bis 61 wurden vereinigt und zu 596 mg Benzyl-6ß-[1(S)hydroxy-2-phenethyl]penicillanat eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,8 (m, 2 H), 3,1 (m, 1 H), 3,55 (dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 4,23 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 5,35 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,22 (s, 5 H) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

130018/088 5

3P39504

Die Fraktionen 65 bis 75 wurden vereinigt und zu 1,5 g Benzyl-6ß-[1(R)hydroxy-2-phenethyl]penicillanat eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 2,9 (m, 1 H), 3,43 (dd, 1 H, J = 5,9 Hz), 4,30 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 5,22 (d, 1 H, J = 5 Hz), 7,19 (s, 5 H) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

C. Benzyl-6ß-[1(S)hydroxy-2-phenethyl]penicillanatsulfon

Zu einer gekühlten (0-5⁰C) Lösung von 300 mg Benzyl-6ß-[1 (S)hydroxy-2-phenethyl]penicillanat in 50 ml Methylenchlorid wurden 630 mg m-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einem gleichen Volumen Wasser und Äthylacetat behandelt. Der pH des Gemischs wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt, und es wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, um einen negativen Jod-Stärke-Test zu liefern. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einem gleichen Volumen Wasser behandelt und der pH-Wert wie oben auf 8,2 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte ein Produkt als öl, 320 mg.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,22 (s, 1 H), 1,5 (s, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 3,8 (dd, 1 H, J = 5, 10 Hz), 4,42 (s, 1 H), 4,6 (d, 1 H, J = 5 Hz), 4,75 (m, 1 H), 5,18 (ABq, 2 H), 7,2 (s, 5 H) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

C'. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxy-2-phenethyl]penicillanatsulfon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 10C und ausgehend von 700 mg Benzyl-6β-[1(R)hydroxy-2-phenethyl]penicillanat und 850 mg m-Chlorperbenzoesäure wurden 610 mg des gewünschten Produkts als öl erhalten.

130018/0865

Das NMR-Spektrum (CDCl^) zeigte Absorption bei 1,25 (s, 1 H), 1,52 (s, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 3,7 (dd, 1 H, J = 5, 10 Hz), 4,42 (s, 1 H), 4,55 (d, 1 H, J = 5 Hz, 4,80 (m, 1 H), 5,18 (AEq, 2 H), 7,22 (s, 5 H) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

D. 6ß-[1(R)hydroxy-2-phenethyl]penicillansäuresulfon-Natriumsalz

Zu einer Suspension von 600 mg 5 % Pd/CaCO.,, bei 3,24 bar (47 psi) 20 min vorhydriert, in 20 ml Wasser/Methanol (1:1) wurden 600 mg Benzyl-6ß- [1 (R)hydroxy-2-p,henethyl3 penicillanatsulfon gegeben. Nach 35 min weiterer Hydrierung bei 3,31 bar (48 psi) wurden weitere 600 mg Katalysator zugesetzt und die Hydrierung beim gleichen Druck 10 min fortgesetzt. Der verbrauchte Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser/Methanol (1:1) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Die verbleibende wässrige Phase (pH-Wert 8,0) wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 390 mg des Produkts als weißen Feststoff.

Die freie Säure wurde in Äthylacetat, das eine geringe Menge Diäthylather enthielt, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 177 mg Natrium-2-äthylhexanoat gegeben, und die Lösung wurde 1 h gerührt. Das ausgefallene feste Natriumsalz des Produkts wurde filtriert und getrocknet, 250 mg, Schmp. 205-208⁰C, Zers.

Das NMR-Spektrum (D₃O) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 2,9 (m, 2 H), 4,0 (dd, 1 H, J = 5, 10 Hz), 4,3 (s, 1 H), 4,9 (m, 1 H), 5,0 (d, 1 H, J = 5 Hz) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

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- 4/

D¹. 60-[1(S) Hydroxy-2-phenethyl]penicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 320 mg vorreduziertem 5%igen Pd/CaCO₃ in 20 ml Wasser/Methanol (1:1) wurden 320 mg Benzyl-6ß-[1(S)hydroxy-2-phenethyl]penicillanatsulfon gegeben, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,24 bar (47 psi) 30 min geschüttelt. Der Katalysator wurde filtriert, mit Wasser/Methanol gewaschen, und die Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden vereinigt. Der wässrige, nach dem Abziehen des Methanols im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Äthylacetat und dann mit frischem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl, 80 mg, das fest wurde, Schmp. 80-85⁰C, Zers., eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 1 H), 1,65 (s, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 4,0 (dd, 1 H, J = 5, 10 Hz), 4,3 (s, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 4,85 (d, 1 H, J = 5 Hz) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

Beispiel 11

6ß-[1(R)Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillansäuresulfon

und
6ß-[1(S)Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6a-brom-6ß-[1(R)- und - (S) hydroxy-3-phenylpropyl]-penicillanat

Benzyl-6,6-dibrompenicillanat (4,5 g) wurde in 100 ml trockenem Toluol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf -70 C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden 7,3 ml t-Butyllithium gegeben. Nach 20 min Rühren in der Kälte wurden 1,3 ml Hydrozimtaldehyd zugesetzt und 20 min weiter gerührt. (0,57 ml) Essigsäure wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch konnte

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sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und ein gleiches Volumen Chloroform und Wasser zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 5,3 g des Produkts als öl. Das Produkt wurde chromatographisch an Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (20:1) als Elutionsmittel gereinigt.

Die Fraktionen 88 bis 155 wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 3,2 g Produkt zu ergeben.

Analyse berechnet für C₂₄H₂₀O₄NSBr: C 57,2; H 5,2; N 2,8 gefunden: C 56,5; H 5,2; N 2,9

B. Benzyl-6ß-[1(RJhydroxy-S-phenylpropylJpenicillanat und Benzyl-6ß-[1(S) hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanat

Eine Lösung von 1,5 g Benzyl~6a-brom-6ß-[1(R) - und -(S)-hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanat und 1,72 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 100 ml Benzol wurde unter Stickstoffatmosphäre

2 h 40 min rückflußgekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand (3,7 g) an 150 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat (20:1) als Elutionsmittel chromatographiert.

Die Fraktionen 63 - 80 wurden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, um 244 mg Benzyl-6ß-[1(S)hydroxy-3-phenylpropyl]-penicillanat als öl zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,40 (s,

3 H), 1,50 (s, 3H), 1,8 (m, 2 H), 2,8 (m, 3 H), 3,59

(dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 4,1 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,43 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,25 (s, 5 H) und 7,4 (s, 5 H) ppm.

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Die Fraktionen 114 - 133 wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, um 369 mg Benzyl-6ß-[1(R)hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanat als öl zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDC1O zeigte Absorption bei 1,38 (s, 3 H), 1,60 (s, 3H), 1,8 (m, 2 H), 2,8 (m, 3 H), 3,55 (dd, 1 H, J = 4,9 Hz), 4,1 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,35 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,25 (s, 5 H) und 7,4 (s, 5 H) ppm.

C. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 585 mg Benzyl-6ß-[1(R) hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanat in 35 ml Methylenchlorid, auf 0-5⁰C gekühlt, wurden 700 mg m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit einem gleichen Volumen Wasser und Äthylacetat behandelt. Der pH-Wert wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Ein gleiches Volumen Wasser wurde der Äthylacetatschicht zugesetzt und der pH-Wert wieder wie oben auf 8,4 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (3 χ 50 ml) und einer Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 678 mg des Produkts als öl, das beim Stehen kristallisierte, Schmp. 142-143°C.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,30 (s, 3 H), 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 3,83 (dd, 1 H, J = 5,9 Hz), 4,50 (s, 1 H), 4,55 (d, 1 H, J = 5 Hz), 4,75 (m, 1 H), 5,2 (ABq, 2 H), 7,2 (s, 5 H) und 7,38 (s, 5 H)

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-γ-

C. Benzyl-6ß-[1-(S)hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanatsulfon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 11C wurden ausgehend von 300 mg Benzyl-6ß-[1 (S)hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanat und 361 mg m-Chlorperbenzoesäure in 35 ml Methylenchlorid 346 mg Produkt als Öl erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,28 (s, 3 H), 1,52 (s, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 3,9 (dd, 1 H, J = 5,10 Hz), 4,45 (s, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 4,67 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,22 (ABq, 2 H), 7,22 (s, 5H) und 7,38 (s, 5 H) ppm.

D. 6ß-[1(R)Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillansäuresulfon

Benzyl-6ß-[1(R)Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanatsulfon (678 mg) wurde zu einer Suspension von 700 mg vorhydriertem 5%igem Pd/CaCO₃ in 20 ml Wasser/Methanol (1:1) gegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,59 bar (52 psi) 1 h geschüttelt. Dann wurden 700 mg Katalysator zugesetzt und die Hydrierung 1 h fortgeführt. Der Katalysator wurde filtriert und mit Wasser/Methanol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden vereinigt und das Methanol im Vakuum abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert, dann erfolgte Einstellung des pH-Werts der wässrigen Phase auf 1,5 und Extraktion mit frischem Äthylacetat. Die organische Phase wurde mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 304 mg, Schmp. 138-140⁰C, Zers.

Eine Probe der frischen Säure (190 mg) wurde in Äthylacetat gelöst und anschließend mit 99 mg Natrium-2-äthylhexanoat behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Natriumsalz des

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gewünschten Produkts filtriert und getrocknet, 165 mg.

Das NMR-Spektrum (DMSO-D,) der freien Säure zeigte Absorption bei 1,45 (s, 1 H), 1,53 (s, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 3,85 (dd, 1 H, J = 5,9 Hz), 4,35 (s, 1 H), 4,60 (d, 1 H, J = 5 Hz), 4,75 (m, 1 H) und 7,23 (s, 5 H) ppm.

D¹. 63-[1(S)Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillansäuresulfon

Die Arbeitsweise des Beispiels 11D wurde wiederholt, ausgehend von 346 mg Benzyl-6ß-[1(S)hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanatsulfon und 350 mg 5 % Pd/CaCO₃ in 20 ml Wasser/Methanol (1:1), um 196 mg des gewünschten Produkts, Schmp. 146-148°C, Zers., zu ergeben.

Eine Probe von 126 mg 6ß-[1 (S)Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillansäuresulfon wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und anschließend mit 57 mg Natrium-2-äthylhexanoat behandelt. Etwas Diäthyläther wurde zugesetzt und der erhaltene Niederschlag filtriert und zu 57 mg des Natriumsalzes des gewünschten Produkts getrocknet.

Das NMR-Spektrum (DMSO-D_g) der freien Säure zeigte Absorption bei 1,47 (s, 1 H), 1,60 (s, 1 H), 2,0 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 3,9 (dd, 1 H, J = 5,10 Hz), 4,40 (s, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,70 (d, 1 H) und 7,2 (s, 5 H) ppm.

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Beispiel 12

63-[1 (R) Hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon

und
6β-[1(S) Hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-[1(R)- und - (S)hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]-penicillanat

Zu einer (auf -78°C) gekühlten Lösung von 9,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml Toluol unter einer Ärgonatmosphäre wurden 11,8 ml t-Butyllithium gegeben und die erhaltene grüne Lösung 30 min gerührt. 2-Pyridylcarboxaldehyd (1,9 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in der Kälte 45 min gerührt. Dann wurden 1,2 ml Essigsäure in 25 ml Diäthyläther über 20 min zugegeben. Das Gemisch wurde in der Kälte 30 min gerührt und konnte sich dann auf 10⁰C erwärmen. Es wurde an einer Florisil-Säule mit Toluol/Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen (von jeweils 300 ml) 3-5 wurden vereinigt und zu 4,8 g eines Öls eingeengt.

Das öl wurde in 60 ml trockenem Benzol gelöst, dem dann 3,2 ml Tri-n-butylzinnhydrid zugesetzt wurden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 h rückflußgekocht. Weitere 2,0 ml Hydrid wurden zugesetzt und es wurde über Nacht weiter erhitzt. Das Benzol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mehrmals in Hexan aufgeschlämmt. Das verbleibende öl wurde an 500 g Kieselgel mit Toluol/ Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert.

Die Fraktionen 104-131 wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zu 480 mg Benzyl-6ß-[1(R)hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillanat als öl entfernt.

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Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,45 (s, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 3,87 (dd, 1 H, J = 4, 10 Hz), 4,53 (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 5,48 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,4 (s, 5 H), 7,5 (m, 3 H) und 8,6 (m, 1 H) ppm.

Die Fraktionen 136-190 wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum zu 950 mg Benzyl-6ß-[1(S)hydroxy-1-(2'-pyridyl)-methyl]penicillanat als öl entfernt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,40 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 4,0 (m, 1 H), 4,05 (dd, 1 H, J = 4,9 Hz), 4,55 (s, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 5,22 (m, 1 H), 5,46 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,3 (s, 5 H), 7,4 (m, 3 H) und 8,5 (m, 1 H) ppm.

B. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillanatsulfon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 500 mg m-Chlorperbenzoesäure zu einer Lösung von 480 mg Benzy1-63-[1(R)~ hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillanat in 40 ml Methylenchlorid, auf 0-5⁰C gekühlt, gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einem gleichen Volumen Wasser und Äthylacetat behandelt. Der pH-Wert wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt, dann wurde genügend Natriumbisulf it zugesetzt, bis sich ein negativer Jod-Stärke-Test ergab. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht und Zusatz frischen Äthylacetats wurde der pH-Wert wie oben auf 8,2 erhöht. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 480 mg eines Öls, das an 50 g Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Die Fraktionen

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22 bis 55 wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 125 mg Produkt zu hinterlassen.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Absorption bei 1,22 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 4,40 (s, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 4,80 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,18 (ABq, 2 H, J = 12 Hz), 5,6 (m, 1 H), 7,2 (m, 3 H), 7,25 (s, 5 H) und 8,1 (m, 1 H) ppm.

B¹. Benzyl-6ß-[1(S) hydroxy-1 -(2'-pyridyl)methyl]penicillanatsulfon

Ausgehend von 250 mg Benzyl-6ß-[1(S)hydroxy-1-(2'-pyridyl)-methyl]penicillanat und 320 mg m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Methylenchlorid und nach der Arbeitsweise des Beispiels 12B wurden 240 mg des gewünschten Produkts als weißer Feststoff, Schmp. 140-145⁰C, erhalten..

Das NMR-Spektrum (CDCl-.) zeigte Absorption bei 1,23 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 4,6 (s, 1 H), 4,8 (m, 2 H), 5,3 (ABq, 2 H, J = 12 Hz), 5,95 (m, 1 H), 7,4 (s, 5 H), 7,5 (m, 3 H) und 8,4 (m, 1 H) ppm.

C. 63-[1 (R)Hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 120 mg vorreduziertem 5%igem Pd/CaCO₃ in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 120 mg. Benzyl-6ß-[1(R)hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillanatsulfon gegeben, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,24 bar (47 psi) 30 min geschüttelt. Weitere 120 mg Katalysator wurden zugesetzt und die Hydrierung 45 min beim gleichen Druck fortgesetzt. Der Katalysator wurde filtriert, mit Methanol/Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeiten und das Filtrat vereinigt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen und der wässrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die

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wässrige Schicht wurde zu 90 mg des gewünschten Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (D-O) des Calciumsalzes zeigte Absorption bei 1,5C (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,35 {s, 1 H), 4,70 (n, 1 H), 5,18 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,65 (d, 1 H, J = 11 Hz), 7,7 (m, 3 H) und 8,6 (breit d, 1 H, J =5Hz) ppm.

C. 6.ß- i 1 (S)Hydroxy-1- (2 '-pyridyl) methyl] penicillansäure-

Die Arbeitsweise des Beispiels 12C wurde wiederholt, ausgehend von 240 ng 3enzyl-6ß- [1 (S) hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl]-penicillanat: und 480 mg Pd/CaCO, in 20 .til Methar.ol/Wasser, um 170 r.g des Calciumsalzes des gewünschten Produkts zu ergeben.

Beispiel 13

Ausgehend von Benzyl-6,6-dibrompenicillanat und dem geeigneten Pyridylcarboxaldehyd und unter Anwendung der Arbeitsweisen des 3eispiels 12 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6ß-[1(R) Hydroxy-1-(3'-pyridyljmethyllpenicillansäuresulfon; 63-[1(H)Hydroxy-1-(4'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; 60-[1(S)Hydroxy-1-(4'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; und 6ß-[1(S)Hydroxy-1-(3'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon.

Beispiel 14

6ß-Acetoxymethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-acetoxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 500 mg Benzyl-6ß-Hydroxymethylpenicillanat-

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-U

sulfon und 0,196 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid, auf 0-5⁰C gekühlt, wurden 0,1 ml Acetylchlorid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Nach 20 min Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äthylacetat versetzt. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, mit einem Wasser vom pH-Wert 1,0, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 600 mg eines öligen Produkts zu erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,30 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 2,1 (s, 3 H), 4,2 (m, 1 H), 4,5 (s,

1 H), 4,6 (m, 2 H), 4,65 (d, 1 H, J =4Hz), 5,22 (ABq,

2 H, J = 12 Hz) und 7,4 (s, 5 H) ppm.

B. oß-Acetoxymethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 600 mg 5 % Pd/CaCO,, in 20 nl Wasser/Wasserstoff bis 3,45 bar (50 psi) 20 min vorreduziert, wurden 600 mg Benzyl-öß-acetoxymethylpenicillansäuresulfon gegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 45 min geschüttelt. Der Katalysator wurde filtriert und mit Methanol/Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zu 360 mg des gewünschten Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (D-O) des Calciumsalzes zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 4,25 (s, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H) und 5,07 (d, 1 H, J = 4 Hz) ppm.

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Beispiel 1 5
6ß-Stearoyloxymethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-öß-stearoyloxymethylpenicillanatsulfon

Ausgehend von 500 mg Benzyl-eß-hydroxymethylpenicillanatsulfon, 430 mg Stearoylchlorid, 0,196 ml Triäthylamin und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin und nach der Arbeitsweise des Beispiels 14A wurden 784 mg des gewünschten Produkts als öl erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,4 (m, 3 H), 2,4 (m, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 4,52 (s, 1 H), '4,60 (m, 2 H), 4,63 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,22 (ABq, 2 H, J = 12 Hz) und 7,4 (s, 5 H).

B. 6ß-Stearoyloxymethylpenicillansäuresulfon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14B und ausgehend von 776 mg Benzyl-6ß-stearoyloxymethylpenicillanatsulfon und 880 mg 5 % Pd/CaCO₃ in 25 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 524 mg des Calciumsalzes des gewünschten Produkts erhalten. Das Calciumsalz wurde dann in 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser suspendiert und mit genügend 6 η Salzsäure behandelt, um einen pH-Wert von 2,0 zu ergeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 260 mg des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃ und DMSO - Dg) zeigte Absorption bei 1,4 (m, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,60 (m, 2 H) und 4,63 (d, 1 H, J = 4 Hz) ppm.

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Beispiel 16

Ausgehend von dem geeigneten Säurechlorid und dem erforderlichen Benzyl-Gß-hydroxyalkylpenicillanatsulfon und unter Anwendung der Arbeitsweisen der Beispiele 14A und B wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6ß-[1(R)Acetoxy-n-butyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1 (S)-Acetoxy-3-methyl-n-butyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)-Acetoxy-2-phenethyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)Acetoxy-1-(3'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; 6ß-n-Butyryloxymethylpenicillansäuresulfon; 6ß-[1 (S)-s-Butyryloxy-npropyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)-n-Butyryloxy-2-methyln-propyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1 (S)-n-Butyryloxybenzyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)-n-Butyryloxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)-s-Butyryloxy-1-(4'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; 6ß-n-Valeryloxymethylpenicillansäuresulfon; 6ß-[1 (S)-n-Valeryloxyäthyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)-i-Valeryloxy-n-pentyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)Trimethylacetoxy-2,2-dimethyl-n-propyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)-n-Valeryloxy-3-phenylpropyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)-i-Valeryloxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)Trimethylacetoxy-1-(4'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulf on; öß-Octanoyloxymethylpenicillansäuresulfon; 6ß-[1 (R)Octanoyloxy-n-pentyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1 (S)-Octanoyloxy-2-phenethyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1 (S)-Octanoyloxy-1-(3'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; Gß-Hendecanoyloxymethylpenicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)-Hendecanoyloxy-2-methyl-n-propyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)Hendecanoyloxybenzyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1 (S)Hendecanoyloxy-i-(4'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; 6ß-Palmitoyloxymethylpenicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)-Palmitoyloxyäthyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)Palmitoyloxy-2-phenethyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)Palmitoyl-

130018/0885

oxy-1-(3'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1 (S)-Palmitoyloxy-1-(4'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)Stearoyloxyäthyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(S)-Stearoyloxy-2,2-dimethyl-n-propyl]penicillansäuresulfon; 6ß-[1(R)Stearoyloxy-3-phenylpropyl]penicillansäuresulfon; 6β-[1(S)Stearoyloxy-1-(2'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulfon und 6ß- [1 (S)Stearoyl-1-(4'-pyridyl)methyl]penicillansäuresulf on-

Beispiel 17

öß-Benzoyloxymethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-benzoyloxymethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Lösung von 300 mg Benzyl-öß-hydroxymethylpenicillanatsulfon und 0,11 ml Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid, auf 0-5⁰C gekühlt, wurden 0,094 ml Benzoylchlorid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Nach 30 min Rühren in der Kälte wurde die Lösung nacheinander mit Wasser, mit einem Wasser vom pH-Wert 1,0 und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an 20 g Kieselgel mit Toluol/Äthylacetat (8:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 15-30 wurden vereinigt und im Vakuum zu 280 mg des Produkts in öliger Form eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,26 {s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,2 (m, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,79 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,9 (m, 2 H), 5,2 (ABq, 2 H, J = 12 Hz), 7,4 (s, 5 H), 7,5 (m, 3 H) und 8,2 (m, 2 H) ppm.

130018/0885

- Ίο.

039504

B. öß-Benzoyloxymethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 270 mg vorreduziertem 5%igem Pd/CaCO₃ in 15 ml Wasser/Methanol (1:1) wurden 270 mg Benzyl-6ßbenzoyloxymethylpenicillansäuresulfon gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 40 min geschüttelt. Der Katalysator wurde filtriert und das Methanol abgedampft. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann zum Calciumsalz des Produkts, 200 mg, gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (D₂O) des Calciumsalzes zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3 H), 4,8 (m, 3 H), 5,1 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,6 (m, 3 H) und 8,0 (m, 2 H) ppm.

Beispiel 18

Ausgehend von dem geeigneten Benzyl-öß-hydroxyalkylpenicillanatsulfon und dem erforderlichen Benzoylchlorid wurden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 17A und B die folgenden Ester hergestellt:

CH.

X	H-
4-C1-	H-
2-F-	H-
4-CH₃-	CH₃-
4-C1-	CH₃-
4-C1-

130018/0885

4-CF₃-	CH₃-	(R)
4-F-	CH₃(CH₂J₂-	(RJ
2-CH₃-	CH₃(CH₂J₂-	(R)
3-CH₃O-	CH₃(CH₂J₂-	(R)
2-F-	CH₃CH(CH₃)CH₂-	(S)
H-	CH₃(CH₂J₂-	(R)
H-	(CH₃)₃C-	(S).
3-C1-	(CH₃J₃C-	(R)
H-	^C6^H5"	(S)
3-CH₃-	^C6^H5"	(S)
4-CH₃O-	^C6^H5-	(R)
2-F-	C₆H₅CH₂-	(S)
2-CH₃-	C₆H₅(CH₂J₂-	(R)
4-F-		(R)
4-CF₃-	C₆H₅(CH₂J₂-	(S)
4-CH₃-	C₆H₅(CH₂J₂-	(S)
H-	2'-C₅H₄N-	(R)
3-CH₃-	2'-C₅H₄N-	(S)
4-CF₃-	2'-C₅H₄N-	(R)
H-	3'-C₅H₄N-	(S)
4-CH₃O-	3'-C₅H₄N-	(S)
4-CH₃-	3'-C₅H₄N-	(S)
3-F-	3'-C₅H₄N-	(R)
H-	4'-C₅H₄N-	(R)
2-F-	4'-C₅H₄N-	(R)
4-CF₃_	4'-C₅H₄N-	(S)
4-CH₃-	4'-C₅H₄N-	(S)

130018/0885

Beispiel 19

6β-4'-Aminobenzoyloxymethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-4'-nitrobenzoyloxymethylpenicillanatsulfon

Unter einer Argonatmosphäre wurden 264 mg 4'-Nitrobenzoylchlorid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin zu 500 mg Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon und 0,196 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid, auf 0-5°C gekühlt, gegeben. Nach 30 min Rühren in der Kälte wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, einem Wasser vom pH-Wert 1,0 und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 657 mg des Produkts als halbfesten Stoff zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,33 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,8 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,9 (m, 2 H), 5,23 (ABq, 2 H, J = 12 Hz), 7,39 (s, 5 H) und 8,2 (s, 4 H) ppm.

B. 6ß-4'-Aminobenzoyloxymethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 650 mg vorreduziertem Pd/CaCOo in 20 ml Wasser/Methanol (1:1) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden 650 mg Benzyl-6ß-4'-nitrobenzoyloxymethylpenicillansäuresulfon gegeben und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 1 h geschüttelt. Der verbrauchte Katalysator wurde filtriert und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zu 560 mg Produkt als Calciumsalz gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (D₂O) des Calciumsalzes zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 4,39 (s, 1 H>, 4,70 (m, 3 H), 5,1 (d, 1 H, J = 4 Hz), 6,78 (d, 2 H, J = 9 Hz) und 7,8

130018/08S5

(d, 2 H, J = 9 Hz) ppm.
Beispiel 20

Die Arbeitsweisen des Beispiels 19 wurden wiederholt, ausgehend vom erforderlichen Benzyl-öß-hydroxyalkylpenicillanatsulfon und dem geeigneten Nitrobenzoylchlorid, um folgende Verbindungen in Form ihrer Calciumsalze zu ergeben:

H
0 :

„-Ringstellung

3-	H	—
2-	H	—
2-	CH₃-	(R)
4-	CH₃-	(R)
4-		(S)
2-	CH₃(CH₂)₂-	(R)
3-	CH₃(CH₂J₂-	(R)
3-	CH₃CH(CH₃)CH₂-	(S)
4-	CH₃CH(CH₃)CH₂-	(S)
2-	(CH₃)₃C-	(R)
3-	(CH₃J₃C-	(S)
3-	CgH₅-	(R)
4-	CgH₅-	(R)
2-	C₆H₅CH₂-	(S)
3-	C₆H₅CH₂-	(S)
4-	C₆H₅CH₂-	(S)
2-		(R)
4-	C₆H₅(CH₂J₂-	(R)
2-	2-C₅H₄N-	(R)
4-	2-C₅H₄N-	(R)
3-	3-C₅H₄N-	(S)
3-	4-C₅H₄N-	(S)
4-	4-C₅H₄N-	(R)

130018/0865

339504

Beispiel 21
6ß-4'-Tolylsulfonyloxyinethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-öß-^'-tolylsulfonyloxymethylpenicillanat

Zu 1,24 g 4-Tolylsulfonylclilorid in 3,5 ml Pyridin, auf 0°C gekühlt, unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 800 mg Benzyl-öß-hydroxymethylpenicillanat in 1,5 ml Pyridin getropft. Nach 2-stündigem Rühren in der Kälte wurden 0,80 ml Wasser zugesetzt und es wurde weitere 30 min bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 30 ml Wasser gegeben und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Diäthylather extrahiert und die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit 1,2 η Salzsäure, Wasser und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl, 841 mg, eingeengt, das an 100 g Kieselgel mit Chloroform/ Äthylacetat (10:1) als Elutionsmittel chromatographiert wurde.

Die Fraktionen 10-25 wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 680 mg Produkt zu liefern.

B. 6ß-4'-Tolylsulfonyloxymethylpenicillansäure

Zu einer Suspension von 680 mg vorreduziertem 5%igem Pd/CaCO₃ in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 680 mg Benzyl-6ß-4'-tolylsulfonyloxymethylpenicillanat gegeben und die Reduktion 30 min bei 3,38 bar (49 psi) fortgeführt. Weitere 680 mg Katalysator wurden zugesetzt und die Reaktion weitere 30 min

fortgeführt. Der Katalysator wurde filtriert und das Methanol vom FiItrat verdampft. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und die wässrige Schicht auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Frisches Äthylacetat wurde zum Extrahieren der angesäuerten wässrigen Phase verwendet. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 463 mg Produkt als halbfestes Material zu hinterlassen.

NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,57 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 4,1 (m, 3 H), 4,2 (s, 1 H), 5,4 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,6 (ABq, 4 H, J = 10 Hz) ppm.

C. 6j3-4 '-Tolylsulfonyloxymethylpenicillansäuresulfon

Wasser (20 ml) wurde zu einer Lösung von 460 ml 6ß-4'-Tolylsulfonyloxymethylpenicillansäure in 20 ml Methylenchlorid gegeben und der pH-Wert des erhaltenen Gemischs mit einer Natronlauge auf 6,9 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht weiter mit (2 χ 20 ml) Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht und die Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung tropfenweise mit 238 mg Kaliumpermanganat in 5 ml Wasser mit 0,16 ml Phosphorsäure versetzt. Während der Reaktion (45 min) wurde der pH-Wert durch Zugabe wässriger Natronlauge bei 6,0-6,4 gehalten. Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wurde dann mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und 20 ml Äthylacetat wurden zugegeben. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf 0⁰C wurden 460 mg Natriumbisulfit in einer Menge zugesetzt. Der pH-Wert wurde erneut mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab 300 mg des Produkts in Form eines Schaums.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,45 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 4,4 (m, 3 H), 4,42 (s, 1 H), 4,8 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,6 (ABq, Λ H, J = 10 Hz) ppm.

130018/0865

Beispiel 22

Ausgehend vom geeigneten Sulfonylchlorid und dem erforderlichen Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanat und unter Anwendung der Arbeitsweisen des Beispiels 21 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

H H₀

: °2 CH-
* = ic .o^v 3

^⁰-?² ί r

R₄ J—ν

⁰ CO₂H

^R3-	SO₂	—
CH₃	₃)₂	CHSO₂-
(CH	**(f"Z3***	₂)₃so₂-
CH₃	so₂	-
CH₃	CH₂	SO₂-
CH₃	so₂	-
CH₃	(CH	₂)₂so₂-
CH₃	₅so	2~
^C6^H	₅so	2"
^C6^H	₅so	2~
^C6^H

^R4	)₂CHCH₂	(CH₂)₂-
H-	-	5H₄N-
H-	5^H4^N~
H-	₅H₄N-	)₂CH-
CH₃-	(CH₂)₂-	-
(CH₃	CH₂)₂-	-
^C6^H5		5^Η4^Ν~
2'-C
4'-C
^C6^H5	CH₃(CH₂J₃-
CH₃ (	^C6^H5
H-	3'-C
H-	H-
CH₃-	(CH₃
	^C6^H5
	C₂H₅
	4'-C
	H-

2-CH₃CgH₄SO₂-

4-CH₃CgH₄SO₂- CH₃- (R)

2-CH₃CgH₄SO₂- CH₃(CH₂J₃- (RJ

3-CH₃CgH₄SO₂- CgH₅(CH₂J₂- (S)

4-CH₃CgH₄SO₂- 3'-C_cH„N- (S)

4-CH₃OCgH₄SO₂-

4-CH₃OCgH₄SO₂- (CH-,) .,CH- (S)

3-CH^OC₁-H, SO-- C^Hc-- (S)

JOtZ DJ

2-CH₃OCgH₄SO₂- C^H_C- (R)

4-CH₃OCgH₄SO₂- 4·-0_εΗ_ΛΝ- . (S) 2-FCgH₄SO₂-

13001 8/08ßS

^R3	R₁
4-FCgH₄SO₂-	CH₃-
3-FCgH₄SO₂-	(CH₃J₃C-
4-FCgH₄SO₂-	C₆H₅CH₂-
2-FCgH₄SO₂-	2'-C₅H₄N-
2-ClC₆H₄SO₂-	H-
2-ClCgH₄SO₂-	(CH₃J₂CHCH₂
4-ClC₆H₄SO₂-	CgH₅CH₂-
4-ClC₆H₄SO₂-	π w frn ^ — V^^-tl«· IVwtl«« J μ 0 3 2. i
4-ClCgH₄SO₂-	4'-C₅H₄N-
2-BrC₆H₄SO₂-	H-
4-BrC₆H₄SO₂-	CH₃-
4-BrCgH₄SO₂-	C₆H₅-
3-CF₃C₆H₄SO₂-	H-
3-CF₃C₆E₄SO₂-	C₂H₅-
4-CF₃CgH₄SO₂-	H-
4-CF₃CgH₄SO₂-	CH₃-
4-CF₃C₆H₄SO₂-	C₆H₅CH₂-
4-CF₃CgH₄SO₂-	4'-C₅H₄N-
Beispiel 23 6ß—Sn! ■fno'srvmp'-hhvl npni c:	illsnsänrpsnifnn

(R)

(S) (S) (R)

A. Benzyl-öß-sulfooxymethylpenicillanatsulfon, Pyridiniumsalz

Zu einer Lösung von 953 mg Benzyl-63-hydroxyinethylpenicillanatsulfon in 75 ml Dimethylacetamid unter einer Stickstoffatmosphä-

130018/08SS

re werden 860 mg Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex gegeben und das Reaktionsgemisch 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 400 ml Hexan eingerührt und 30 min gerührt. Das Hexan wird dekantiert und frisches Hexan zugegeben. Dieses Vorgehen wird zweimal wiederholt und liefert 900 mg des gewünschten Produkts. ~

B. eß-Sulfooxymethylpenxcillansäuresulfon

Ein Gemisch von 532 mg Benzyl-öß-sulfooxvmethylpenicillanatsulfon-Pyridiniumsalz in 10 ml Wasser, das 174 mg.Natriumbicarbonat enthält, wird zu einer Suspension von 500. mg vorreduziertem 10%igem Pd/C .in 25 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,45 bar (50 psi) 1 h geschüttelt. Weitere 500 mg Katalysator werden zugesetzt und die Umsetzung 30 min fortgeführt. Dann erfolgt ein letzter Zusatz von 500 mg Katalysator und die Reduktion wird .30 min fortgeführt. Der Katalysator wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und gefriergetrocknet, um das Rohprodukt zu liefern, das chromatographisch an Sephadex mit Wasser als Elutionsmittel gereinigt wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet, um so das Reinprodukt zu erhalten.

Beispiel 24

Ausgehend vom geeigneten Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanatsulfon und mit den Arbeitsweisen der Beispiele 23A und B . werden die folgenden Verbindungen als Dxnatriumsalze hergestellt:

HH.

^Ξ = °2 ΓΗ * = = o^{% CH}3

HO-SO-CH *4 ³

4 Y S \4

*J N \

'CO₂H

130018/0885

R₄

CH₃- (S)

CH₃- (R)

CH₃CH₂- (S)

CH₃ (CH₂)₂- (R)

CH₃(CH₂J₃- (S)

CH₃(CH₂J₃- (R)

CH₃CH(CH₃)- (S)

(CH₃J₃C- (R)

(CH₃)₃C- (S)

C₆H₅- (S)

C₆H₅- (R)

C₆H₅CH₂- (S)

C₆H₅(CH₂)₂- (S)

^C6^H5^(CH2⁾2- ^(R)

2'-C₅H₄N- (S)

4'-C₅H₄N- (S)

Beispiel 25
Pivaloyloxymethyl-Gß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 1,0 g 6ß-Hydroxymethylpenieillansäuresulfon-Natriumsalz in 10 ml Dimethylformamid und auf 0-5 C gekühlt wurden 0,52 ml Chlormethylpivalat gegeben. Nach dam Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit (3 χ 100 ml) Wasser und (3 χ 50 ml) Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, was 1,1 g des Produkts als öl ergab.

130018/0865

- SO

039504

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,27 (s,

9 H), 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3 H), 2,9 (bs, 1 H), 4,2

(m, 3 H), 4,58 (s, 1 H), 4,75 (m, 1 H) und 5,82 (ABq, 2H, 6_a-6 = 16 Hz) ppm.

Beispiel

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 wurden ausgehend vom geeigneten 63-Hydroxyalkylpenicillansäuresul£on oder dessen Derivat und dem erforderlichen Halogenid die folgenden Ester hergestellt:

H H

R^O-CH

•J

N K.

CH-CH-

K₃-

TT _Imt

H-

CH₃-

^C6^H5~

CgH₅CH₂-

C₄-H₁-CH--

CgH₅(CH₂J₂-

2'-C₅H₄N-2'-C₅H₄N-3'-C₅H₄N-3'-C₅H₄N-

(S)

R₁

-CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH₂O₃CCH₃ -CH(CH₃)O₂C(CH₂J₄CH₃ -CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂COCH(CH₃J₂ -CH₂O₂CC(CH₃J₃ -CH₂O₂CCH₃

-CH₂O₂COCH₃

-CH(CH₃)O₂COC₂H₅ -^C8^H5°2^C

-CH₂O₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H₅ -C (CH₃ J ₂O₂CO(CH₂)₂CH₃

13 0 0 1 8/088

CH₃CO-

(CH₃J₂CHCO-CH₃(CHj)₂CO-CH₃(CH₂J₂CO-CH₃(CHj)₂CO-CH₃(CHj)₂CO-CH₃(CHj)₃CO-CH₃ (CHj) CO.-

(CH₃J₂CHCH₂CO-

(CH₃J₃CCO-CH₃(CHj)₆CO-CH₃(CH₂)gCO-CH₃(CH₂)gCO-CH₃(CH₂J₉CO-CH₃(CH₂J₉CO-CH₃(CH₂)₉C0-CH₃(CH₂J₁₄CO-CH₃(CH₂J₁₄CO-CH₃(CH₂J₁₄CO-CH₃(CH₂J₁₄CO-CH₃(CH₂J₁₄CO-CH₃(CH₂J₁₆CO-CH₃(CHj)₁₆CO-

3'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-CH₃(CHj)₂-

CgH₅(CHj)₂-

3'-C₅H₄N-C₂H₅-(CH₃)jCH-

^C6^H5-

2'-C₅H₄N-

4'-C₅H₄N-H-' H-

CH₃(CHj)₃-2'-C₅H₄N-4'-C₅H₄N-H-

CgH₅CH₃-3'-C₅H₄N-H-H-

(CH-J-CH-H-H-

CH₃-CH₃-

3'-C₅H₄N-H-H-

(R) (SJ (S) (R) (R) (R) (S) (S) (S) (S) (S) (S) (R) (S)

(R) (R) (S)

(S)

(S) (S) (S)

Si

-CH₂O₂COCH₃ -CH(CH₃)O₂C(CH₂J₄CI -C(CH₃J₂O₂CC(CH₃J₃ -CH(CH₃)O₂CCH₃ -C₈H₅O₂C

-CHjOjCOCH(CH₃)J -CH₂O₂CCH₃ -^C4^H5°2

-CH (CH₃) O₂CO (CHj) ₃< -CH₂UjC(CH₂J₄CH₃ -CH(CH₃JO₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂CCH(CH₃)₂ -CH₂OjCCH₃ -CH (CH₃) OjCO (CH₂) ₂( -CHjO₂CC(CH₃J₃

-CH(CH₃)O₂CCH₃ -C(CH₃J₂O₂CC(CH₃J₃ -CH₂O₂CCH₃ -^C8^H5°2^C
-CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂COCjH₅ -CHjOjCOCH(CH₃) j -CH₂O₂CCH₃ -CHjO₂C(CH₂J₄CH₃ -CH(CH₃)OjCOCH₃

-CH₂OjCOCH₃ -CH₂O₂CC(CH₃J₃ -CH(CH₃JO₂COC₂H₅

130018/0885

9504

^a4-Crotonolactonyl

Y-Butyrolacton-4-yl c.

'3-Phthalidyl

Beispiel 27

Acetoxymethyl-öß-[1(S)methylsulfonyloxy-2-phenethyl]— penicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 2,22 g 6ß-[1(R) ÄthylsulfonyIoxybenzyl]-penicillansäuresulfon-Natriumsalz in 30 ml Dimethylformamid/ auf 5°C gekühlt, werden 648 mg Chlormethylacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser/Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt.

Beispiel 28

Mit der Arbeitsweise des Beispiels 27 und ausgehend vom geeigneten 6ß-Sulfonyloxyalkylpenicillansäuresulfon und Halogenid werden folgende Produkte hergestellt:

13001 8 / 08SS

R₃O-CH W

H O.

rf-

CH.

R-,	R/i ■
CH₃SO₂-	H-
CH₃SO₂-	CH₃-
CH₃CH₂SO₂	C₆H₅-
(CH₃)₂CHSO₂-	H-
CH₃(CH₂J₂SO₂-	4'-C₅H₄N-
CH₃(CH₂J₃SO₂-	H-
2-CH₃CgH₄SO₂-	H-
4-CH₃CgH₄SO₂-	CH₃-
2-CH₃OCgH₄SO₂-	C₂H₅-

(S) -CH(CH₃)O₂COC₂H₅

-CH₂O₂COCH₃

3-CH₃OC₆H₄SO₂- C₆H₅-4-CH₃OCgH₄SO₂-4'-C₅H₄N-

gH₄

H-

A—"P
4 Π

- -C(CH₃J₂O₂CO(CH₂J₂CH₃ (S) -CH₂O₃CC(CH₃)₃

- -C(CH₃J₂O₂CC(CH₃)₃

- -^C4^H3°2^a

(R) -CH₂O₂CCH(CH₃J₂

(R) -CH(CH₃)O₂COCH₃

(S) -CH₂O₂CCH₃

- -CH₂O₂CCH₃

(S) -CH₂O₂CC(CH₃J₃

2-ClC-H₁SO-- 0 4 Δ	(CH₃J ₂CHCH₂-	(S)	-C(CH₃J₂O₇CO(CH₂
4-C1C H₄SO₂-	CgH₅CH₂-	(R)	-CH₂O₂CCH₃
4-ClCgH₄SO₂-	CgH₅ (CH₂J₂-	(R)	-CH₂O₂COCH₃
2-BrC₆H₄SO₂-	H-	-	-C₄H₅O₂ ^b
4-BrC₆H₄SO₂-	CH₃-	(R)	-C₈H₅O₂C
3-CF₃C₆H₄SO₂-	C₂H₅-	(R)	-C(CH₃)₂O₂CCH₃
4 c₃L.g„₄s>o₂	CH₃-	(S)	-CH₂O₂CO(CH₂)₂CH
4-CF₃CgH₄SO₂-	CgH₅CH₂-	(S)	-CH₂O₂COCH(CE₃J₂
C₆H₅SO₂-	CH₃(CH₂)₂-	(R)	-CH₂COCH(CH₃J₂
CgH₅SO₂-	H-	-	-CH₂O₂CC(CH₃J₃
CgH₅SO₂-	CgH₅(CH₂J₂-	(S)	-CH(CH₃)O₂CCK₃
NaSO₃-	H-	-	-CH₂O₂CCH₃
NaSO₃-	CH₃(CH₂J₂-	(R)	-CH(CH₃)O₂COC₂H₅
NaSO₃-	CgH₅CH₂-	(S)	-CH₂O₂CC(CH₃J₃
NaSO₃-	2'-C₅H₄N-	(S)	-CH₂O₂COC₂H₅

^a4-Crotonolactonyl ^bY-Butyrolacton-4-yl ^C3-Phthalidyl

130018/0885

039504

Beispiel 29
Pivaloyloxymethyl-eß-benzoyloxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 1,95 g eß-Benzoyloxymethylpenicillanatsulfon-Natriumsalz in 25 ml trockenem Dimethylformamid, auf 0-5 C gekühlt, werden 900 mg Chlormethylpivalat gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in ein Äthylacetat/Wasser-Gemisch gegossen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das gewünschte Produkt.

Beispiel 30

Ausgehend vom geeigneten 6ß-Hydroxyalkylpenicillansäuresulfon-Derivat als Natriumsalz und dem erforderlichen Alkylhalogenid und nach der Arbeitsweise des Beispiels 29 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

CH.

13001 8/086

X	^Rl	*	^Rl
4-C1-	H-	-	-CH₂O₂CCH₃
4-C1-	CH₃-	(R)	-CH(CH₃)O₂CCH₃
3-C1-	(CH₃J₃C-	(R)	-CH₂O₂CC(CH₃J₃
2-F-	H-	-	-CH(CH₃)O₂CCC₂H₅
4-F-	CH₃(CH₂J₂-	(R)	-CH₂O₂CC(CH₃J₃
3-F-	3'-C₅H₄N-	(R)	-C(CH₃)₂O₂CCH₃
3-3r-	(CH.J-CHCH-- j 2. i	(S)	-C₄H₃O₂ ^a
4-Br-	C₆H₅CH₂-	(R)	-CH₂O₂COCH₃
2-CH₃-	*pn /nt} \* _** 0 2. Z	(R)	-CH(CH₃JO₂CCC₂H₅
3-CH₃-		(S)	-CH₂O₂C(CH₂J₄CH₃
4-CH3-	H-	-	-^C8^H5°2^C
4-CH₃-	C₆H₅(CH₂J₂-	(S)	-CH₂O₂C(CH₂J₄CH₃
4-CH₃-	4'-C₅H₄N-	(S)	-C(CH₃J₂O₂COCH₃
H-	4'-C₅H₄N-	(S)	-CH₂O₂CCH₃
H-	CH₃(CH₂J₂-	(R)	-CH(CH₃)O₂CCH₃
4-CF₃-	CH₃-	(R)	-C₄H₅O₂ ¹³
4-CF₃	C₅H₅(CH₂J₂-	(S)	-CH₂O₂COC₂H₅
3-CH₃O-	CH₃ (CH₂J₂-	(R)	-CH₂O₂CC(CH₃J₃
4-CH₃O-	C₆H₅-	(R)	-CH(CH₃)O₂COC₂H₅
4-CH₃O-	3'-C₅H₄N-	(S)	-C(CH₃J₂O₂C(CH₂J₂CH₃

4-Crotonolactonyl γ-Butyrolacton-4-yl ^C3-Phthalidyl

130018/086S

Beispiel 31

Pivaloyloxymethyl-6ß-4'-aminobenzoyloxymethylpenicillanatsulfon

A. Pivaloyloxymethyl-6ß-4'-Nitrobenzoyloxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer (0-5⁰C) kalten Lösung von 1,89 g Pivaloyloxymethyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon, 0,695 ml Triäthylamin und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin in 60 ml Methylenchlorid unter Argonatmosphäre werden 1,11 g 4'-Nitrobenzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit kaltem Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser von einem pH-Wert von 1,0, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur gewünschten Zwischenstufe zur Trockne eingeengt.

B. Pivaloyloxymethyl-6ß-4'-aminobenzoyloxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 500 mg Pivaloyloxymethyl-6ß-4'-nitrobenzoyloxymethylpenicillanatsulfon in 35 ml Dimethoxyäthan werden 250 mg 5 % Pd/.C gegeben und die Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 2,07 bar (30 psi) geschüttelt. Nach 3 h wird der verbrauchte Katalysator filtriert und das Filtrat im Vakuum zum gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 32

Ausgehend vom geeigneten Nitrobenzoylchlorid und 60-Hydroxyalkylpenicillansäureestersulfon und mit der Arbeitsweise der Beispiele 31A und B werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

130018/08β§

C-O-

, O₂ . CH.

NH₂~Ringsteilung

R,

2 4 2 3 4 4 4 3 2 4 3

H-	)₂CH-	—	-CH	2°2	CCH₃
H-	-	-	-CH	2°2	COCH₃
CH₃-	CH₂-	(S)	-CH	2°2	CCH₃
(CH₃	(CH₂)₂-	(S)	-CH	2°2	CC(CH₃J₃
CgH₅	^(CH2⁾2~	(R)	-C₄		₂ ^a
^C6^H5	5H₄N-	(S)	-C₄	H₅O	2^b
^C6^H5	5H₄N-	(S)	-CH	(CH	₃)O₂COC₂H₅
C₆H₅	5H₄N	(R)	-^C8	H₅O	C 2
2'-C	(R)	-CH	2°2	CCH₃
4'-C	(S)	-CH	(CH	₃)O₂C(CH₂J₄CH₃
3'-C	(R)	-CH	2°2	COCH₃

4-Crotonolactonyl ^:>Y-Butyrolacton-4-yl ^:3-Phthalidyl

130018/ 086S

Beispiel 33
eß-Methoxycarbonyloxymethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-öß-methoxycarbonyloxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 500 mg Benzyl-eß-hydroxymethylpenicillanatsulfon und 0,196 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid, auf 0 C gekühlt, werden 0,1 ml Methylchlorformiat und 10 mg 4-Diitiethylaminopyridin gegeben. Nach 20 min Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und fithydacetat dem Rückstand zugesetzt. Die erhaltenen Feststoffe werden filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, mit einem Wasser vom pH-Wert 1,0 und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um die gewünschte Zwischenstufe zu erhalten.

B. 6 3-Methoxycarbonyloxymethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 600 mg 5 % Pd/CaCO.,, in 20 ml Wasser mit Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorreduziert, werden 600 mg Benzyl-eß-methoxycarbonyloxymethylpenicillanatsulfon gegeben. Das Gemisch wird in einer Wasserstoff atmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 45 min geschüttelt. Der Katalysator wird filtriert und mit Methanol/Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit 75 ml Äthylacetat behandelt und der pH-Wert mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Endprodukt eingeengt.

130018/086S

Beispiel 34

Ausgehend vom erforderlichen Benzyl-6ß-hydroxyalkylpenicillanatsulfon und Alkylchlorformiat und nach den Arbeitsweisen der Beispiele 33A und B werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

R,Q-CH

C-_yH-OCO-	CH.-,-
CH,OCO-
CH-,GCO-
CH₃(CH₂J₂OCO-	CH₃(CH₂J₂-
(CH₃J₂CHOCO-	(CH₃J₂CH-
CH₃OCO-	CH₃(CH₂J₄-
CH₃(CH₂J₂-	(CH₃J₃C-
CH₃OCO-	C₅H₅-
C₂H₅OCO-	C₆H₅CH₂-
(CH₃J₂CHOCO-	^C6^H5^CH2"
CH₃OCO-	C₆H₅(CH₂J₂
CH₃CCO-	2'-C₅H₄N-
CH₃OCO-	2'-C₅H₄N_-
C₂H₅OCO-	3'-C₅H₄N-
CH(CH₂J₂OCO-	3'-C₅H₄N-
C₂H₅OCO-	4'-C₅H₄N-
CH₃OCO-	4'-C₅H₄N-

CS5 (S) (R) (S) (S) (R) (S)

Beispiel 35

Acetoxymethyl-eß-methoxycarbonyloxymethylpenicillanatsu1fön

Zu einer Lösung von 1,6 g ββ-Methoxycarbonyloxyinethyl-

130018/Q8SS

penicillansäuresulfon in 20 ml trockenem Dimethylformamid bei 5°C und unter einer Stickstoffatmosphäre werden 120 mg Natriumhydrid gegeben. Nach 10 min Rühren werden 648 mg Chlormethylacetat zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen, und die organische Phase wird anschließend abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziahen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das Endprodukt=

Beispiel 3<6

Die ärb2itsv7eise des Beispiels 35 wird wiederholt, ausgehend voir. geeigneten 63-ÄlkoxycarbonyIoxyalkylpenicillansäuresulfon und Älkyichlorid, um die folgenden Verbindungen zu ergebene

HH

R₃0-<

^R3	^Rl
C₂H₅OCO-	CH₃-
CH₃OCO-	C₂H₅-
CH₃ (CH₂) ₂ OCO-	CH₃(CH₂J₂
(CH₃)2CHOCO-	(CH₃J₂CH-
CH₃OCO-	CH₃(CH₂)₄
CH₃OCO-	CH₃ (CH₂)₄
C₂H₅OCO-	C₆H₅CH₂-
CH₃CCO-	Oj 4L
CH₃OCO-	2'-C-H₇₁N- D 4
C₂H₅OCO-	3'-C₅H₄N-
C₂H₅OCO-	3'-C₅H₄N-
C₂H₅OCO-	4'-C₅H₄N-
CH₃OCO-	4'-C₅H₄N-

0-,	ie	CH₃	1	2°2	CCH	3	₂CCH₃	)₃CH₃
	(S)	CH₃			3⁾⁰	₂CCH₃
	(R)	CO₂R	2°2	H₅O	COC	2^H5		) 2*"^ 3
(R)	R₁	(CH	(CH	3⁾⁰	₂CO(CH₂
(S)	-CH	2°2	(CH	a 2
(S)	-CH	(CH	2°2	)₂o	₂CO(CH₂
(S)	-CH	H₃O	(CH	OCH	3
(S)	-CH	-C(CH3		₂ ^b
(S)	-^C4	-CH		₂ ^C
(R)		-C₄		3⁾⁰	₂CCH₃
(R)		-C₈		3⁾⁰	₂COC₂H₅
(R)	-CH		CC (CH₃)₃
(S)	-CH		3⁾⁰
(R)	-CH
-CH

130018/G8SS

^a4-Crotonolactonyl

Y-Butyrolacton-4-yl
^C3-Phthalidyl

Beispiel 37
öß-Methylsulfonyloxymethylpenicillansäure

A. Benzyl-öß-methylsulfonyloxymethylpenicillanat

Zu einer (auf -10⁰C) gekühlten Lösung von 800 mg Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat und 0,55 ml Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wurden 194 mg Methylsulfonylchlorid gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, einem Wasser vom pH-Wert 1,0, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um 650 mg des gewünschten Produkts zu ergeben.

B. 6ß-Methylsulfonyloxymethylpenicillansäure

Zu einer Suspension von 300 mg 5 % Pd/CaCO.,, mit Wasserstoff bei 3,24 bar (47 psi) 15 min vorreduziert, in 20 ml Methanol/ Wasser (1:1) wurden 300 mg Benzyl-6ß-methylsulfonyloxymethylpenicillanat gegeben und die Reduktion beim gleichen Druck 30 min fortgesetzt. Weitere 300 mg Katalysator wurden zugesetzt und die Reduktion weitere 30 min fortgeführt. Der verbrauchte Katalysator wurde filtriert und das Methanol vom Filtrat im Vakuum abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der pH-Wert der wässrigen Phase mit 6 η Salzsäure auf 2 eingestellt. Die angesäuerte wässrige Phase wurde mit frischem Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigter Salzlösung rückgewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 269 mg des gewünschten Produkts als

130018/08$S

öl eingeengt.

Das NMR-Spektruin (CDCl₃I zeigte Absorption bei 1,56 (s_r 3 H), 1,68 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 4,1 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 5,47 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 8,3 (s, 1 H) ppm.

Beispiel 38

Ausgehend vom geeigneten Sulfonylchlorid und Benzyl-60-hydroxymethylpenicillanat und nach der Arbeitsweise des Beispiels 37 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

H H

R ■■

,^pH3 P* CH.

^l3 ■Ν'

'CO₂H

2-CH₃C₆H₄SO₂OCH₂-

4-CH₃OCgH₄SO₂OCH₂

2-FCgH₄SO₂OCH₂-

2-ClCgH₄SO₂OCH₂-

2-BrCgH₄SO₂OCH₂-

4-CF₃CgH₄SO₂OCH₂-

1300 1 8/088S

Beispiel 39

6 β-[1(S)Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillansäure

Zu einer Suspension von 244 mg 5 % Pd/CaCO,, mit Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorreduziert_f in 20 ml Methanol/ Wasser (1:1) wurden 244 mg Benzyl-60-[1(S)Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillanat (Beispiel 11B) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,59 bar (52 psi) 1 h geschüttelt. Nun wurden weitere 244 mg Katalysator zugesetzt und die Hydrierung 1 h fortgeführt. Weitere 244 mg Katalysator wurden zugegeben und die Reduktion in 1h beendet. Der Katalysator wurde filtriert und das Methanol im Vakuum abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann mit 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Lösung wurde mit frischem Äthylacetat extrahiert, die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 127 mg des gewünschten Produkts, Schmp. 135-137,5°C.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃, DMSO-Dg) zeigte Absorption bei 1,57 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,8 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 3,6 (d, d, J = 10, 4 Hz), 4,0 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 5,4 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,2 (s, 5 H) ppm.

Beispiel 40

6ß-[1(R) Hydroxy-3-phenylpropyl]penicillansäure

Zu einer Suspension von 369 mg 5 % Pd/CaCO₃, mit Wasserstoff bei 3,59 bar (52 psi) 20 min vorreduziert, in 20 ml Methanol/ Wasser (1:1) wurden 369 mg Benzyl-6ß-[1(R)Hydroxy-3-phenylpropyl jpenicillanat (Beispiel 11B) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,59 bar

1300 18/0865

(52 psi) 1 h geschüttelt. Drei 370 mg-Portionen des Katalysators wurden jede Stunde über 3 h hinweg zugesetzt, dann jeweils Wasserstoff von 3,59 bar (52 psi) Druck« Eine Stunde nach der letzten Zugabe des Katalysators wurde filtriert und das Methanol vom Filtrat abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann mit 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Frisches Äthylacetat wurde dem angesäuerten wässrigen System zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 110 mg des gewünschten Produkts, Schmp. 131-135°C.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃, DMSO-Dg) zeigte Absorption bei 1,53 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 1,8 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 3,5 (d, d, J = 9, 4 Hz), 4,1 (m, 1 H), 4,3 (s, 1 H), 5,3 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,3 (s, 5 H) ppm.

Beispiel 41
Pivaloyloxymethyl-eß-methylsulfonyloxymethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 1,0 g eß-Methylsulfonyloxymethylpenicillansäure-Natriumsalz in 10 ml Dimethylformamid, auf 0-5⁰C gekühlt, werden 0,53 ml Chlormethylpivalat gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird in Wasser/Äthylacetat gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt.

Beispiel 42

Ausgehend von der geeigneten Penicillansäure und dem erforderlichen Halogenid und mit der Arbeitsweise des Beispiels werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

130Q18/086S

CH₃SO₂OCK₂-

CH₃SO₂OCH₂-

CH₃SO₂OCH₂-(CH₃J₂CHSO₂OCH₂-(CH₃J₂CHSO₂OCH₂-(CH₃J₂CHSO₂OCH₂-(CH₃J₂CHSO₂OCH₂- CH₃(CH₂J₃SO₂OCH₂-CH₃(CH₂J₃SO₂OCH₂- CH₃(CH₂)3SO₂

C,H-CO-OCH--

4-CH₃OCgH₄SO₂OCH₂ 4-CH₃OC₆H₄SO₂OCH₂ 2-FCgH₄SO₂OCH₂-

2-FCgE₄SO₂CCH₂-

2-FCgE₄SO₂OCH₂-

2-ClCgH₄SO₂OCH₂-2-ClCgH₄SO₂OCH₂-

2-BrCgH₄SO₂OCH₂-2-BrCgH₄SO₂OCH₂-2-BrCgH₄SO₂OCH₂- -CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂COCH(CH₃) -CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂COCH₃

-C(CH₃)₂O₂CC(CH₃J₃ -CH(CH₃)O₂CO(CH₂)3CH₃ -CH₂O₂CCH₃

-CH(CH₃)O₂COC₂H₅ -CH₂O₂C(CH₂J₄CH₃ -CH₂O₂CC(CH₃J₃ -CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H₅ -^C8^H5°2^C
-CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂OCC(CH₃)3 -CH(CH₃)O₂COC₂H₅

-CH₂O₂C(CH₂J₄CH₃ -C(CH₃)₂O₂CO(CH₂)₂CH₃ -CH₂O₂COCH(CH₃)₂ -CH₂O₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H₅

432

-^C4^H5°2^b
-CH₂O₂CCH₃ -CH₂O₂COCH₃

130018/0885

3-CF₃CgH₄SO₂OCH₂-

4-CF₃C₆H₄SO₂OCH₂- -C (CH₃)₂O₂CC (CH₃)₃

4-CF₃C₆H₄SO₂OCH₂- -CH₂O₂CCH₃

4-CF₃CgH₄SO₂OCH₂- -CH(CH₃)O₂CO(CH₂J₃CH₃

(S) C₆H₅(CH₂J₂CHOH- -CH₂O₂CCH₃

(S) C₅H₅(CH₂J₂CHOH- -CH(CH₃O₂COC₂H₅

(S) C₆H₅(CH₂)₂CH0H- -CH₂O₂C(CH₂I₄CH₃

(R) C₅H₅(CH₂)₂CHOH- -C₃H₅O₂ ⁰

(R) C₆H₅(CH₂)₂CH0H- -C(CH₃)₂O₂CO(CH₂J₂CH₃

(R) CgH₅(CH₂J₂CHOH- -CH₂O₂COCH(CH₃J₂

13001 8/0865

Claims

Patentansprüche

und

oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz, worin R ausgewählt ist unter Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl, substituiertem Phenylsulfonyloxymethyl, wobei der Substituent unter Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt ist, und 1-Hydroxy-3-phenylpropyl, R₁ ausgewählt ist unter Benzyl, Wasserstoff und in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Resten,

R₄-CH ,

worin R-, ausgewählt ist unter SuIfο, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertem Benzoyl,

13001 8 / 0 δ β S

wobei der Substituent unter Amino, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt ist, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl und substituiertem Phenylsulfonyl, wobei der Substituent ausgewählt ist unter Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl, und R. ausgewählt ist unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl, Benzyl und ß-Phenethyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß Formel II, worin R^ Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R. Wasserstoff ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₃ Wasserstoff ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₃ Acetyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₃ Stearoyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, worin R-, Benzoyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 2, worin R₃ Wasserstoff und R. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R. Methyl ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R Methylsulfonyloxymethyl ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R p-Toluolsulfonyloxymethyl ist.

130018/08Θ5
13. Verbindung nach Anspruch 10, worin R 1-Hydroxy-3-phenylpropyl ist.
14. Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, gekennzeichnet durch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein ß-Lactam-Antibiotikum und eine Verbindung der Formeln

Π H

HO

III

und

IV

oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz, worin R ausgewählt ist unter Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl, substituiertem Phenylsulfonyloxymethyl, worin der Substituent unter Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt ist,und 1-Hydroxy-3-phenylpropyl, R₉

O-R-

I R₄-CH-

ist, worin R₃ ausgewählt ist unter SuIfο, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertem Benzoyl, worin der Substituent unter Amino, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt ist, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl und substituiertem Phenylsulfonyl, worin der Substituent unter Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl ausgewählt ist, und R₄ ausgewählt ist

13001 8/08ßS

unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl, Benzyl und ß-Phenetyl, R₅ ausgewählt ist unter Wasserstoff und in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Resten.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

daß Rr ausgewählt ist unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl· mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl·, 4-Crotonol·actonyl· und γ-Butyrolacton-4-yl.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das ß-Lactam-Antibiotikum ausgewählt ist unter:

6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6- ^-PhenoXyacetamidoipeniciMansaure, 6- (2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6- (D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6- (D-2-Amino-2- [4-hydroxyphenyl·] acetamido) penici^ansaure, 6- (D-2-Amino-2- [ 1 ,4-cyciohexadienyl] acetamido) penici^ansäure,

6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido]-

2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[4-Hydroxy-1,S-naphthyridin-S-carboxamido]-

2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-2-Sulfo-2-pheny!acetamido)penicillansäure,

130018/0885

6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[Imidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-phenylacet-

amido)penicillansäure,
6-(D-2-[3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-i-carboxamido]-2-phenylacetamido)penicillansäure,

6-([Hexahydro-1H-azepin-1-yl]methylenanino)penicillansäure ,

Acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat,

Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanat,
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(2-phenylacetamido)-

penicillanat,
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat,

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl] acetamido)penicillanat,

3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

6- (2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6- (2-ToIyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,

6- (2- [5-Indanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido)penicillansäure,

6-(2-Phenoxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

130018/0865

6-^-Tolyloxycarbonyl-^-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

6- (2- [5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)

penicillansäure,

6-(2_/2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillansäure/

7- (2- [2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure, 7-(2-[1-Tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl] thiomethyl) -3-desacetoxymeth.ylcephalosporansäure,

7- (D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporansäure,
7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporan-

säure,
7-a-Methoxy-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-carbamoyloxy-

methyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure,

7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,
7- (D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephaIosporansäure,

7- (2- [4-Pyridylthio]acetamido)cephalosporansäure, 7- (D-2-Aiaino-2 [ 1,4-cyclohexadienyl] acetamido) cephalosporansäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure, 7-[D-(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-1,2-3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -3-chlor-3-cepheIπ-4-carbonsäure,

7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)acetamido]-cephalosporansäure.

130018/0865

-?(2Z)-2-methoxyimino(fur-2-

yl)acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat], 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[{[1-2-dimethylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio)methyl]ceph-3-em-

4-carbonsäure
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
17. Arzneimittel nach Anspruch 16 gemäß Formel IV, worin Rr Wasserstoff ist.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, worin R, und R^ jeweils Wasserstoff sind.
19. Arzneimittel nach Anspruch 17, worin R, Acetyl und R. Wasserstoff ist.
20. Arzneimittel nach Anspruch 17, worin R₃ Stearoyl und R. Wasserstoff ist.
21. Arzneimittel nach Anspruch 17, worin R₃ Benzyol und R^ Wasserstoff ist.
22. Arzneimittel nach Anspruch 17, worin R₃ Wasserstoff und R₄ Methyl ist.
23. Arzneimittel nach Anspruch 16 gemäß Formel III, worin Rr Wasserstoff ist.
24. Arzneimittel nach Anspruch 23, worin R Methylsulfonyloxymethyl ist.
25. Arzneimittel nach Anspruch 23, worin R p-Toluolsulfonyloxymethyl ist.
26. Arzneimittel nach Anspruch 23, worin R 1-Hydroxy-3-phenylpropyl ist.

130018/0865

39504
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(O)

Y>

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, worin Y R oder R„ ist, wobei R 1 -Hydroxy-3-p"henylpropyl, Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl oder substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl ist, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, R-

0-R.

R₄-CH-

ist, worin R^ SuIfο, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder substituiertes Benzoyl oder Phenylsulfonyl ist, worin der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, R. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl und η 0 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Benzylgruppe aus einer Verbindung der Formel

(0)

^{H s} V

_»T K

v ^CH3

CH-

C0_oCH,C,H_c & zoo

130018/086S

worin Y und η wie beschrieben sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Y R ist, η 0 ist, und wenn Y R₂ ist, η 2 ist, entfernt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz gebildet wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Benzylgruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem inerten Lösungsmittel entfernt wird.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

H H <°>n

ta

CH₃

⁰ ' CO₂Z

worin Y R oder R- ist, wobei R 1-Hydroxy-3-phenyIpropyI, Alkylsulfonyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylsulfonyloxymethyl oder substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl ist, wobei der Sxibstituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, R₀

R₄-CH- ,

worin R^ SuIfο, Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzyol, Phenylsulfonyl oder substituiertes Benzoyl oder Phenylsulfonyl ist, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist, R₄ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

130018/0865

039504

Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, Z ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest und η 0 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Basensalz einer Verbindung der Formel

H H ⁽⁰⁾

worin Y und η wie zuvor beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel

X-Z,

worin Z wie hier beschrieben und X Halogen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y R ist, η 0 ist, und wenn Y R- ist, η 2 ist, umgesetzt wird.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Reste Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy) äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy) äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder γ-Butyrolacton-4-yl sind und die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

130018/0863