DE3037747A1 - Neue 1,2,4-oxadiazin-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue 1,2,4-oxadiazin-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1, 2, 4-Oxadiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, bei ihrer Herstellung anwendbare Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
[I],
worin
R[hoch]1 für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoff-
atomen oder Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,
R[hoch]2 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet,
R[hoch]3 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R[hoch]4 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[hoch]5 Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, im Phenylring gegebenenfalls durch Halogenatom, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Alkylphenylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, oder
R[hoch]4 und R[hoch]5 gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel V
[V],
bilden, wobei
R[hoch]6 für Wasserstoff oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und
m und n 0, 1 oder 2 sind.
In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bezeichnet - sowohl
an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel:
Alkoxygruppe oder Alkanoylgruppe - gerade oder verzweigte, aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen.
Die Acylgruppe in der Bedeutung von R[hoch]3 ist vorteilhaft eine Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe oder Halogenatom substituierte Benzoylgruppe oder Tozylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze werden erfindungsgemäß hergestellt, in dem man
a] zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an der Stelle des Substituenten R[hoch]3 einen Substituent R[hoch]7 enthalten, worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie oben angegeben ist und R[hoch]7 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
[II],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]7, m und n wie oben angegeben ist und Z Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
[III],
worin die Bedeutung von R[hoch]4 und R[hoch]5 wie oben angegeben ist, umsetzt, oder
b] zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R[hoch]3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie oben angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
[IV],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie oben angegeben ist und Y Halogenatom bedeutet, mit einer Base umsetzt, oder
c] zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Acylgruppe steht, und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie oben angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie oben angegeben ist, in an sich bekannter Weise acyliert, oder
d] zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Wasserstoff steht, und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie oben angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Acylgruppe steht und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie oben angegeben ist, in an sich bekannter Weise hydrolisiert, und
gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
Gemäß Variante a] des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion in Schmelze oder in einem Lösungsmittel durch Erwärmen, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 80°C und 180°C vorgenommen. Als Lösungsmittel kann auch das im Überschuss verwendete Amin der allgemeinen Formel III dienen. Als organisches Lösungsmittel können ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder deren chlorierte Derivate, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw. in Frage kommen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel sind Alkalihydroxyde, -carbonate, -hydrogencarbonate sowie das im Überschuss verwendete Amin bevorzugt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden [Chem. Ber. 108, 1911[1975]] aus den entsprechenden 6-Hydroxy-methyl-1,2,4-oxadiazin-Derivaten durch Halogenierung oder durch Acylierung mit Sulfonsäurehalogeniden hergestellt werden.
Die Reaktion gemäß Verfahrensvariante b] wird vorzugsweise in einer wässrigen Alkalihydroxydlösung, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zur Erhöhung der Löslichkeit der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV wird die Reaktion zweckmäßig in einem Gemisch von einer wässrigen Alkalihydroxydlösung und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Dioxan usw. vorgenommen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise von Verbindungen der
allgemeinen Formel VI durch Umsetzen mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw. hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI
[VI],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie oben angegeben ist, sind ebenfalls neu. Sie können analoger Weise zu bekannten Verfahren [Chem. Ber. 108, 1911 [1975]] zum Beispiel durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
[VII],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, m und n wie oben angegeben ist und Q für 3-Chlor-2-hydroxy-propyl- oder 2,3-Epoxy-propylgruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
Die Acylierung gemäß Verfahrensvariante c] wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Acylierungsmittel sind Säurehalogenide, Säureanhydride und Säureazide bevorzugt.
Die gemäß den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Extraktion oder Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalzen übergeführt, oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Durch Umsetzen mit Alkylhalogeniden oder -sulfaten können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R[hoch]3 für Wasserstoff steht in die entsprechenden quaternären Salze übergeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine starke und anhaltende peripherische gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung auf. Sie steigern das Coronardurchströmen und neben ihrer antiphlogistischen und diuretischen Wirkung ist auch ihre antiarrhythmische Wirkung bedeutend.
Aus der Literatur waren bisher nur solche 1, 2, 4-Oxadiazin-Derivate bekannt, die in der Stelle 5 eine Iminogruppe enthalten [J. Heterocycl. Chem. 9. 435 [1972]], oder mit einer Nitrofurylgruppe substituiert sind [C.A. 75. 20450 [1971]]. Die bekannten Verbindungen weisen eine antibakterielle Wirkung auf.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.
Die Präparate können in Form von Tabletten, Dragee, Lösungen, Emulsionen usw. formuliert werden.
Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb
weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90%.
Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Die tägliche Dosis ist im allgemeinen 1-500 mg/kg. Diese Angaben haben orientierenden Charakter; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, deren Angaben jedoch nicht einschränkend sind.
Beispiel 1
Zu 5,0 g 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin[Chem.Ber. 108. 1911 [1975]] werden 37 ml Cyclohexylamin gegeben, wonach das Reaktionsgemisch 10 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet wird. Der Cyclohexylamin-Überschuss wird im Vakuum abgedampft, zu dem Rückstand werden 100 ml Äthylacetat gegeben, wonach das Gemisch zum Siedepunkt erhitzt und der unlösbare Teil abfiltriert wird. Die Mutterlauge wird eingedampft, wonach der Rückstand in Isopropanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesäuert wird. Es werden 4,0 g 3-Phenyl-6-cyclohexyl-amino-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten.
F.: 240-244°C [unter Zersetzung] [aus Isopropanol].
Analyse für C[tief]16 H[tief]25 N[tief]3 OCl[tief]2
berechnet: C 55,49%; H 7,28%; N 12,14%; Cl 20,48%;
gefunden: C 55,27%; H 7,40%; N 12,04%; Cl 20,25%.
LD[tief]50 = 51 mg/kg i.v. an Mäusen. An narkotisierten Katzen vermindert die Verbindung den Blutdruck mit 20% in einer Dosis von 2,5 mg/kg i.v. 10 Minuten nach der Applikation. An Hunden vermindert die Verbindung die peripherische Resistenz mit 15% in einer Dosis von 10 mg/kg i.v.
In einer Dosis von 5,1 mg/kg ergibt die Verbindung eine 15%-ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten.
Beispiel 2
Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-
4H-1,2,4-oxadiazin mit Methylcyclohexylamin das 3-Phenyl-6-[N-methyl-N-cyclohexyl-amino]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt.
F.: 243-246°C [aus abs. Alkohol].
Analyse für C[tief]17 H[tief]27 N[tief]3 OCl[tief]2
berechnet: C 56,66%; H 7,55%; N 11,66%; Cl 19,68%;
gefunden: C 57,07%; H 7,91%; N 11,35%; Cl 20,09%.
Beispiel 3
Zu 2,0 g 3-Phenyl-6-tozyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 30 ml Chlorbenzol und 3 ml Methylcyclohexylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit salzsäurigem Alkohol angesauert. Es werden 1,1 g 3-Phenyl-6-[N-methyl-N-cyclohexyl-amino]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 2 identisch.
Beispiel 4
Zu 50,6 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-chlor-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-dihydrochlorid werden 300 ml 96%-iges Alkohol und 300 ml 10%-ige Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine anderthalb Stunde unter Rückfluss gesiedet, wonach das Alkohol im Vakuum abgedampft wird. Nach Abkühlen werden 33,9 g 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetra-
hydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin in kristalliner Form erhalten.
F.: 187-189°C [aus abs. Alkohol].
Analyse für C[tief]19 H[tief]21 N[tief]3O
berechnet: C 74,24%; H 6,89%; N 13,67%;
gefunden: C 74,50%; H 7,06%; N 13,59%.
Das Hydrochloridsalz des Produktes wird in einer Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt.
F.: 240°C.
Analyse für C[tief]19 H[tief]23 N[tief]3OCl
berechnet: Cl 18,65%;
gefunden: Cl 18,95%
LD[tief]50 = 332 mg/kg per os an Mäusen, 52,8 mg/kg i.v. an Mäusen. 2 Minuten nach der Applikation steigert die Verbindung an Hunden in einer Dosis von 10 mg/kg das Oberschenkelschlagader-Durchströmen mit 181%, was einer 246%-igen Gefäßleitungsfähigkeit entspricht. Unter den gleichen Bedingungen vermindert die Verbindung den Blutdruck auf das 72% des Grundwertes, steigert das Minutenvolumen auf 125% und das Coronardurchströmen auf 127%. In einer Dosis von 4 mg/kg i.v. erhöht die Verbindung die Menge des abgesonderten Harnes bei Ratten mit 59%. In einer Dosis von 4 mg/kg i.v ergibt die Verbindung eine 35%-ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten.
Beispiel 5
Zu 10,5 g 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 6,7 g 1,2,3,4-Tetrahidro-isochinolin, 6,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 80 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach die Lösung warm filtriert und abgekühlt wird. Es werden 6,5 g 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin in kristalliner Form erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch.
F.: 187-189°C.
Beispiel 6
Zu 3,46 g 3-Phenyl-6-tozyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin, 1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 30 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach warm entfärbt und filtriert wird. Nach Abkühlen werden 1,95 g 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-oxadiazin in kristalliner Form erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch.
F.: 187-189°C.
Beispiel 7
Es wird wie im Beispiel 6 beschrieben verfahren mit dem Unterschied, dass die Reaktion anstatt Chlorbenzol in 60 ml Butanol durchgeführt wird. Es werden 1,88 g 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch.
F.: 187-189°C.
Beispiel 8
Auf der im Beispiel 6 beschriebenen Weise werden durch Umsetzen von 2,7 g 3-Phenyl-6-mezyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin 1,86 g 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch.
F.: 187-189°C.
Beispiel 9
Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Phenyl-6-[6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahidro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin hergestellt.
F.: 162-163°C [aus abs. Alkohol].
Analyse für C[tief]21 H[tief]25 N[tief]3 O[tief]3
berechnet: C 68,64%; H 6,86%; N 11,44%;
gefunden: C 68,48%; H 7,20%; N 11,85%.
Das Hydrogenmaleatsalz des Produktes wird in einer alkoholischen Lösung mit Maleinsäure hergestellt.
Op.: 177°C.
Analyse für C[tief]25 H[tief]29 N[tief]3 O[tief]7
berechnet: C 62,10%; H 6,05%; N 8,69%;
gefunden: C 61,86%; H 5,97%; N 8,62%.
LD[tief]50 = 148 mg/kg i.v. an Mäusen. In einer Dosis von 10 mg/kg i.v. vermindert die Verbindung den Blutdruck bei narkotisierten Katzen anhaltend.
Beispiel 10
Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2-Chlor-phenyl]-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[2-Chlor-phenyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin hergestellt.
F.: 147-150°C [aus Äthylacetat].
Analyse für C[tief]19 H[tief]20 N[tief]3 OCl
Molgewicht: 341,83.
berechnet: C 66,76%; H 5,90%; N 12,29%; Cl 10,37%;
gefunden: C 66,38%; H 5,83%; N 12,00%; Cl 10,69%.
Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt.
F.: 227-230°C.
Analyse für C[tief]19 H[tief]22 N[tief]3 OCl[tief]3
berechnet: Cl 25,65%;
gefunden: Cl 25,42%.
Beispiel 11
Auf der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Chlor-phenyl]-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin das 3-[4-Chlor-phenyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2-4-oxadiazin-
hemihydrat hergestellt.
F.: 190-192°C [aus 96%-igem Alkohol].
Analyse für C[tief]19 H[tief]20 N[tief]3 OCl.0,5 H[tief]2O
berechnet: C 65,04%; H 6,03%; N 11,98%; Cl 10,11%;
gefunden: C 65,48%; H 6,20%; N 11,84%; Cl 10,50%.
Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopropanol durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt.
F.: 249-252°C.
Analyse für C[tief]19 H[tief]22 N[tief]3 OCl[tief]3
berechnet: Cl 25,65%;
gefunden: Cl 25,32%.
Beispiel 12
Zu 4,21 g 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-chlor-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden 30 ml Äthanol und 20 ml 10%-ige Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der Alkohol im Vakuum abgedampft wird. Es werden 3,0 g 3-[4-Chlor-phenyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-hemihydrat erhalten.
F.: 190°C.
Das Produkt ist mit dem des Beispiels 11 identisch.
Beispiel 13
Zu 5,94 g 3-[4-Tolyl]-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 5,32 g 1,2,3,4-Tetrahydro-
isochinolin, 5,52 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 40 ml abs. Xylol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der unlösliche Teil abfiltriert wird. Nach Abkühlen des Filtrats wird das in Form von Kristallen ausgeschiedene Produkt abfiltriert, getrocknet und in einer Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas in das Dihydrochloridsalz überführt. Es werden 4,1 g g 3-[4-Tolyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten.
F.: 250°C.
Analyse für C[tief]20 H[tief]25 N[tief]3 OCl[tief]2
berechnet: Cl 17,98%;
gefunden: Cl 18,44%.
LD[tief]50 = 69 mg/kg i.v. Die Verbindung vermindert den Blutdruck bei narkotisierten Katzen.
Beispiel 14
4,5 g 3-Benzyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-chlor-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden auf der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt. Es werden 3-Benzyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten.
F.: 146-148°C [aus Isopropanol].
Analyse für C[tief]20 H[tief]23 N[tief]3O
berechnet: C 74,73%; H 7,21%; N 13,07%;
gefunden: C 74,35%; H 7,06%; N 12,68%.
Beispiel 15
Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit Cyclohexylamin das 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-cyclohexyl-amino-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2-4-oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt.
F.: 252-255°C.
Analyse für C[tief]24 H[tief]33 N[tief]3 OCl[tief]2
berechnet: C 63,99%; H 7,38%; N 9,33%; Cl 15,74%;
gefunden: C 64,15%; H 7,49%; N 9,28%; Cl 15,66%.
LD[tief]50 = 160 mg/kg i.v. an Mäusen.
Beispiel 16
Auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit Methylcyclohexylamin das 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[N-methyl-N-cyclohexyl-amino]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2-4-oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt.
F.: 227-230°C.
Analyse für C[tief]25 H[tief]33 N[tief]3 OCl[tief]2
berechnet: C 64,64%; H 7,60%; N 9,05%; Cl 15,27%;
gefunden: C 65,01%; H 7,75%; N 9,14%; Cl 14,94%.
LD[tief]50 = 160,0 mg/kg i.v. an Mäusen. 5 Minuten nach Applikation steigert die Verbindung das Oberschenkelschlagader-Durchströmen in einer Dosis von 1 mg/kg bei narkotisierten Hunden mit 70%. In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert
den Blutdruck bei narkotisierten Katzen mit 20%. In einer Dosis von 16 mg/kg ergibt die Verbindung eine 55%-ige Schutzwirkung an Dextran-Ödemtest bei Ratten. Die Verbindung erhöht die Menge des abgesonderten Harnes bei Ratten in einer Dosis von 16 mg/kg auf 160% [Kontroll 100%].
Beispiel 17
23,0 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-chlor-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-hydrochlorid werden auf der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt. Es werden 15,4 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazolin erhalten.
F.: 163°C [aus abs. Alkohol].
Analyse für C[tief]27 H[tief]29 N[tief]3O
berechnet: C 78,80%; H 7,10%; N 10,21%;
gefunden: C 78,95%; H 7,15%; N 10,46%.
Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt.
F.: 240-245°C.
Analyse für C[tief]27 H[tief]31 N[tief]3 OCl[tief]2
berechnet: C 66,93%; H 6,45%; N 8,67%; Cl 14,64%;
gefunden: C 66,54%; H 6,05%; N 8,37%; Cl 14,20%.
LD[tief]50 = 72,0 mg/kg i.v. an Mäusen. Die Verbindung vermindert in einer Dosis von 3,6 mg/kg i.v. bei narkotisierten Katzen den Blutdruck mit 20%.
Beispiel 18
Zu 1,2 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-mezyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 1,0 ml 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, und 15 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach das Lösungsmittel abgedampft und zu dem Rückstand Äthylacetat hinzugefügt wird. Es werden 0,6 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6- dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten.
F.: 163°C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 17 identisch.
Beispiel 19
Es wird auf der im Beispiel 18 beschriebenen Weise verfahren mit dem Unterschied, dass als Ausgangsprodukt 2,0 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-tozyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin verwendet werden. Es wird 1,0 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten.
F.: 163°C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 17 identisch.
Beispiel 20
Zu 3,08 g 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 50 ml abs. Aceton, 1,0 ml Chlorameisensäureäthylester und 1,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Da Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der unlösliche Teil abfiltriert und das Lösungs-
mittel abgedampft wird. Der Rückstand wird vom Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 1,18 g 3-Phenyl-4-äthoxy-carbonyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin erhalten.
F.: 114-116°C.
Analyse für C[tief]22 H[tief]25 N[tief]3 O[tief]3
berechnet: C 69,63%; H 6,64%; N 11,08%;
gefunden: C 69,87%; H 6,25%; N 11,30%.
Das Maleinsäuresalz des Produktes wird in Aceton durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt.
F.: 165-168°C [aus Isopropanol].
Analyse für C[tief]26 H[tief]29 N[tief]3 O[tief]2
berechnet: C 63,02%; H 5,90%; N 8,48%;
gefunden: C 63,45%; H 6,24%; N 8,25%.
Beispiel 21
Es wird auf der im Beispiel 20 beschriebenen Weise verfahren mit dem Unterschied, dass als Ausgangsprodukt 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin verwendet wird. Man erhält 3-Phenyl-4-benzoyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin.
F.: 174-175°C [aus Isopropanol].
Analyse für C[tief]26 H[tief]25 N[tief]3 O[tief]2
berechnet: C 75,89%; H 6,12%; N 10,21%;
gefunden: C 75,80%; H 6,13%; N 9,98%.
Beispiel 22
Zu 2,0 g 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 1,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 5,0 ml Methyljodid und 80 ml abs. Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gesiedet, wonach der unlösliche Teil abfiltriert und das Filtrat eingedampft wird. Das Produkt wird von 96%-igem Alkohol umkristallisiert. Es werden 1,45 g 3-Phenyl-4-methyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dijodmethylat erhalten.
F.: 226-230°C.
Analyse für C[tief]22 H[tief]29 N[tief]3 OJ[tief]2
berechnet: C 43,66%; H 4,83%; N 6,94%;
gefunden: C 43,18%; H 4,66%; N 7,02%.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden folgenderweise hergestellt:
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 2,18 g 3-Phenyl-4-[2,3-epoxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on in 50 ml abs. Äthanol werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss zwei Stunden lang gesiedet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in iso-Propanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit salzsäurigem Äthylacetat angesauert. Es werden 2,47 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid in kristalliner Form erhalten.
F.: 210-212°C.
Analyse für C[tief]20 H[tief]22 ClN[tief]3 O[tief]3
berechnet: C 61,93%; H 5,72%; N 10,83%;
gefunden: C 61,62%; H 5,50%; N 11,06%.
Beispiel 24
Zu einer warmen Lösung von 30,6 g 3-Phenyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on [Chem. Ber. 108, 1911 [1975]] und 15,98 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin in 240 ml abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 43,2 ml 10%-ige wässrige Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über Natriumsulphat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesauert. Es werden 30,7 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 23 identisch.
Beispiel 25
Auf der im Beispiel 24 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-
-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 219-221°C [aus iso-Propanol].
Analyse für C[tief]20 H[tief]21 Cl[tief]2 N[tief]3 O[tief]3
berechnet: C 56,88%; H 5,10%; N 9,95%; Cl 16,79%;
gefunden: C 56,65%; H 4,86%; N 10,20%; Cl 16,68%.
Beispiel 26
Auf der im Beispiel 24 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin das 3-Benzyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 194-197°C [nach Umkristallisierung aus 96%-igem Äthanol].
Analyse für C[tief]21 H[tief]24 ClN[tief]3 O[tief]3
berechnet: C 62,76%; H 6,02%; N 10,46%; Cl 8,82%;
gefunden: C 63,18%; H 6,13%; N 10,18%; Cl 8,75%.
Beispiel 27
40,0 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden in 300 ml Chlorform gelöst,
wonach unter Rühren und Kühlen 100 ml Thionylchlorid eingetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde gesiedet und danach auf Wasserbad eingedampft. Der Rückstand wird von 200 ml 96%-igem Alkohol umkristallisiert. Es werden 27,3 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-chlor-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten.
F.: 210-212°C
Analyse für C[tief]20 H[tief]21 Cl[tief]2 N[tief]3 O[tief]2
berechnet: C 59,12%; H 5,11%; N 10,34%; Cl 17,45%;
gefunden: C 59,20%; H 5,19%; N 9,99%; Cl 17,88%.
Beispiel 28
100,74 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden mit 126,0 ml Phosphoroxychlorid eine Stunde lang gesiedet. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, wonach zu dem ölartigen Rückstand unter Kühlen 200 ml abs. Alkohol hinzugefügt werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Alkohol gewaschen. Es werden 84,97 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-chlor-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten.
F.: 210-212°C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 27 identisch.
Beispiel 29
3,7 g 3-/2-Chlor-phenyl/-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-
oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden mit 10,0 ml Phosphoroxychlorid eine Stunde lang gesiedet. Nach Eindampfen wird der ölartige Rückstand in 25 ml Isopropanol durch Entfärben umkristallisiert. Es werden 2,13 g 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-chlor-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten.
Analyse für C[tief]20 H[tief]20 Cl[tief]3 N[tief]3 O[tief]2
berechnet: C 54,50%; H 4,57%; N 9,53%; Cl 24,14%;
gefunden: C 54,20%; H 4,84%; N 9,02%; Cl 24,01%.
Beispiel 30
10,0 g 3-Benzyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on werden in einem Gemisch von 70,0 ml Chloroform und 25,0 ml Thionylchlorid 2 Stunden lang gesiedet. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand von 96%-igem Alkohol umkristallisiert. Es werden 5,0 g 3-Benzyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-chlor-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten.
F.: 203-205°C.
Analyse für C[tief]21 H[tief]23 Cl[tief]2 N[tief]3 O[tief]2
berechnet: Cl 16,90%;
gefunden: Cl 16,79%.
Beispiel 31
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff
3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-4H-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid 25 mg
Stärke 80 mg
Silikagel 22 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 32
Es werden Kapseln mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff
3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-4H-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid 25 mg
Laktose 40 mg
Füllstoff 5 mg
Claims (17)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
[I],
worin
R[hoch]1 für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,
R[hoch]2 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet,
R[hoch]3 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R[hoch]4 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R[hoch]5 Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, im Phenylring gegebenenfalls durch Halogenatom, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Alkylphenylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, oder
R[hoch]4 und R[hoch]5 gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel V
[V],
bilden, wobei
R[hoch]6 für Wasserstoff oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und
m und n 0, 1 oder 2 ist,
sowie deren Säureadditionssalze oder quaternäre Salze.
2. 3-Phenyl-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze.
3. 3-Phenyl-6-cyclohexyl-amino-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze.
4. 3-Phenyl-6-[6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze.
5. 3-[4-Tolyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze.
6. 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-cyclohexyl-amino-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze.
7. 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[N-methyl-N-cyclohexyl-amino]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze.
8. 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-6-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
[IV],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist und Y Halogenatom bedeutet.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, sowie der Säureadditionssalze und quaternären Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man
a] zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an der Stelle des Substituenten R[hoch]3 einen Substituent R[hoch]7 enthalten, worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist und R[hoch]7 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
[II],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]7, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist und Z Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
[III],
worin die Bedeutung von R[hoch]4 und R[hoch]5 wie in Anspruch 1 angegeben ist, umsetzt, oder
b] zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
[IV],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist und Y Halogenatom bedeutet, mit einer Base umsetzt, oder
c] zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Acylgruppe steht, und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, in an sich bekannter Weise acyliert, oder
d] zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Wasserstoff steht, und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 für Acylgruppe steht und die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, m und n wie in Anspruch 1 angegeben ist, in an sich bekannter Weise hydrolisiert, und
gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Schmelze oder in einem organischen Lösungsmittel, am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel das im Überschuss verwendete Amin der allgemeinen Formel III oder Alkalihydroxyde oder -carbonate verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkalihydroxyde verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in Wasser allein durchführt.
16. Verfahren nach Ansprüchen 10-15, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 für Wasserstoff stehen.
R[hoch]4 und R[hoch]5 gemeinsam eine Gruppe der Formel V bilden, worin R[hoch]6 Wasserstoff bedeutet, und m und n für 0 steht.
17. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffe enthalten.
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|---|---|---|---|---|
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2219418B2 (de) * | 1971-04-22 | 1974-03-14 | Poli Industria Chimica S.P.A., Mailand (Italien) | 1,2,3,4-Tetra-Hydroisochinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1445603B2 (de) * | 1963-03-22 | 1978-06-15 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | 1,2,4-Oxadiazolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1545658B2 (de) * | 1964-03-02 | 1980-06-12 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Verfahren zur Herstellung von 3,5disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
| DE1795839B2 (de) * | 1964-03-02 | 1980-10-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
| DE3037432A1 (de) * | 1979-10-11 | 1981-05-27 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT, 1045 Budapest | Neue 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel |
| DE2646186C2 (de) * | 1975-10-14 | 1987-10-29 | Abbott Laboratories, North Chicago, Ill., Us |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4154598A (en) * | 1975-09-11 | 1979-05-15 | Philagro | Herbicidal 1,2,4-oxadiazin-5-one compositions |
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-
1982
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1445603B2 (de) * | 1963-03-22 | 1978-06-15 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | 1,2,4-Oxadiazolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1545658B2 (de) * | 1964-03-02 | 1980-06-12 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Verfahren zur Herstellung von 3,5disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
| DE1795839B2 (de) * | 1964-03-02 | 1980-10-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
| DE2219418B2 (de) * | 1971-04-22 | 1974-03-14 | Poli Industria Chimica S.P.A., Mailand (Italien) | 1,2,3,4-Tetra-Hydroisochinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2646186C2 (de) * | 1975-10-14 | 1987-10-29 | Abbott Laboratories, North Chicago, Ill., Us | |
| DE3037432A1 (de) * | 1979-10-11 | 1981-05-27 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT, 1045 Budapest | Neue 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| Chem. Ber. Bd.108, 1975, S.1911-1923 * |
| Die Pharmazie Bd.28, 1973, S.345-349 * |
| Die Pharmazie Bd.34, 1979, S.469-472, 472-476, 481-486, 491-500 * |
| FORTH, W., HEUSCHLER, D., RUMMEL, W.: Pharmakologie und Toxikologie, 4.Aufl., 1983, S.142-145 * |
| LANGBEIN, MARTIN, WEISS: Bittere Pillen 1986/87, Kiepenheuer und Witsch, S. 567, 577 * |
| Münchn. med. Wsch. 132(1990) S. 49-50 * |
| PSCHYREMBEL, W.: Klinisches Wörterbuch, 251. Aufl., 1972, S. 148 * |
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