DE3035454A1

DE3035454A1 - 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3035454A1
Application number: DE19803035454
Authority: DE
Inventors: Jorge Dr. Casals; Gerda Dr. 1000 Berlin Mannesmann; Robert C. Dr. Nickolson; Helmut Prof. Dr. Vorbrüggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1980-09-18
Publication date: 1982-04-22
Also published as: CS226440B2; FI66367C; BE890390A; ES505576A0; IE51792B1; US4466969A; ES8205787A1; WO1982001002A1; AU7809181A; FI66367B; JPH0314031B2; IT8124030A0; ZA816516B; IT8124030A1; FI821707A7; JPS57501482A; IT1167504B; DE3172032D1; EP0059756A1; EP0059756B1

Description

T-Oxoprostacyclinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellungsovi/ie ihre Verwendung als Arzneimittel

Prostacyclin (PGI₂), einer der Hauptfaktoren bei der Blutplättchenaggregation, wirkt dilatierend auf verschiedene Blutgefäße (Science 196, 1072) und könnte daher als Mittel zur Blutdrucksenkung in Betracht kommen. PGI„ besitzt jedoch nicht die für ein Arzneimittel notwendige Stabilität. So beträgt seine Halbwertszeit bei physiologischen pH-Werten und bei Raumtemperatur nur wenige Minuten.

Es wurde gefunden, daß die Einführung einer Oxogruppe in 7-Stellung des Prostacyclins zu einer Stabilisierung des Prostacyclinmoleküls führt, u/obei das pharmakologische Wirkungsspektrum erhalten bleibt und die Wirkungsdauer der neuen Prostacycline deutlich verlängert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatorisch. Sie sind außerdem zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, der Vasodilation und der Magensäuresekretion geeignet.

Die Erfindung betrifft 7-Oxoprostacycline der allgemeinen Formel I

COR₁

\ V-

A-W-D-E-R₂

^R5

R₁ den Rest OR, wobei R, Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C,-C -Alkoxy oder C -C.-Dialkylamino substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR. mit R^ in der Bedeutung eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,

A eine -CH₂-CH₂-, cis-CH = CH- oder trans-CH = CH-Gruppe,

H CH,

f * ³

W eine -C- oder eine -C- Gruppe, in denen die OH-Gruppe ÖH OH

jeweils mit einem Benzoyl oder Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest veräthert sein kann, wobei die freie oder veresterte OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,

D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ■ mit 1-5 C-Atomen,

E ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-6 C-Atomen, die durch Phenyl, Halogen oder C₁-C.-Alkyl substituiert sein kann und wenn D und E gemeinsam eine Direktbindung bedeuten, eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch Halogen oder C-C.-Alkyl substituierten Pentin-3-yl-rest oder eine Arylgruppe,

— ο τ

R₁- eine Hydroxygruppe, die mit einem Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest veräthert sein kann und, falls R, Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten,

Als Alkylgruppe R, sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R_ können gegebnenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammonium mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Methoxy, Ä'thoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R, sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl und Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R, kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppe R₃ kann im Ring 4-10, vorzugsweise

5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Als heterocyclische Gruppen R., kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, von denen diejenigen mit einem Heteroatom, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel besonders bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt: 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u. a..

Als Säurerest R. kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure , tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ä'thoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morphölinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-,

ίο - 3 0 3 5-4 5 A

Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste u/erden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosuIfonsäure, N,N-Diisobutylaminosuifonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Die Hydroxygruppen R₅ und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Uerätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W a- oder ß-ständig sein können, und wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt"sind leicht abspaltbare Atherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, oc-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- und Tribenzyl-silylr'est. Als Acylreste kommen C₁ -C. -Alkanoylreste «/ie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl in Frage.

Als Alkyl- und Alkenylgruppen R„ kommen gerad- und verzweigtkettige Alkyl- und Alkenylreste mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein können. Beispielsweise genannt

Jl j. ™"

seien Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl, Pentenyl, Hexenyl sowie Benzyl, und für den Fall, daß D und E gemeinsam eine Direktbindung bedeuten, gegebenenfalls in 1-Stellung durch Fluor oder C₁-C,-Alkyl substituiertes Pentin-3-yl. Für Halogen als Substituent der Alkyl- und Alkenylgruppen R_ kommen Brom, Chlor und Fluor in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Fluor. Unter den verzvi/eigtkettigen Alkylresten R„ sind besonders diejenigen bevorzugt, die unter Berücksichtigung der Reste D und E eine 17-C,-C.)-Alkylverzweigung im Prostacyclinmolekül ergeben, z.B. wenn D und E eine Direktbindung darstellen soll, Isobutyl, 2-Methyl, 2-Methylpentyl, 2-Ä'thylpentyl, 2-Butylpentyl usw.

Als substituierte bzw/, unsubstituierte Arylgruppen R₂ kommen beispielsweise in Betracht; Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenreste, die eine Doppelbindung enthalten können, vorzugsweise jedoch gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome oder C -C.-Alkyl besonders in 1- oder 2-Stellung substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: methylen, fluormethylen, äthylen, 1,2-propylen, äthyläthylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, 1-methyl-tetramethylen, 1-methyl-trimethylen, 2-methyl-trimethylen, 2-methyl-tetramethylen. Wenn eine Doppelbindung vorliegt,

ORIGINAL INSPECTED

j u J O η Ο 12 -

befindet sie sich in den Alkylenresten mit 4-10 C-Atomen in 2- oder 3-Stellung.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R-r=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind.

Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, u/ie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, u/ie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris(hydroxymethyl)-methylamin usu/. .

Die Erfindung betrifft ferner ein l/erfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 7-Oxoprostacycline der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II),

A-W-D-E-R₂

worin R., R„, R^, A, W, D und E die obenangegebnen Bedeutungen aufweisen, mit Selendioxid oxydiert.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Selendioxid wird bei Temperaturen von 20-140° C, vorzugsweise bei 50-120° C, in einem organischen Lösungsmittel, vo-rzugsweise Dioxan oder ter t.-Butanol in 0,5-10 Stunden

COPY ORIGINAL INSPECTED

unter Inertgas (ii/ie z.B. N oder Ar) und unter Rühren gegebenenfalls unter Zusatz einer Amin-Base, u/ie Pyridin oder Hexamethyldisilazan vorgenommen.

Die Verseifung der T-Oxoprostacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Einführung der Estergruppe, bei u/elcher R, eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlen· Wasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daG man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. _8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe OR, für R₁, bei welcher R-7 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Ary!hydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Esssigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30° C und +50° C, vorzugsweise bei +10° C, durchge führt.

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I .

Die T-Oxoprostacyclin-Deriuate der allgemeinen Formel I mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Aceto-' nitril, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktioneile Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ä'therschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid, Benzol oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel POCl,_f p-Toluolsulfonsäure oder wasserfreier Mineralsäuren umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0° C bis 30° C nach 15-30 Minuten beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederiuat, wie zum Beispiel Säure-

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chlorid, Säureanhydrid u.a., in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie z.B. Pyridin, Dimethylaminopyridin etc. umsetzt.

Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° C und 80° C durchgeführt.

Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit KF in Gegenwart eines Kronenäthers. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° C und BD⁰ C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydr,oxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignete Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Barium-

COPV

carbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10° C bis 70° C, vorzugsweise bei 25° C.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit R, in der Bedeutung einea Wasserstoffatoms mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

R₄-N=C=O (U),

u/orin R. die obenangegebene Bedeutung hat, erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, u/ie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethyl· acetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen ober- oder unterhalb Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80° C bis 100° C, vorzugsweise bei 0° C bis 30° C, vorgenommen werden.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein bekanntes Prostaglandin F-Derivat der allgemeinen Formel III

(III),

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3 O 3 5 4 5 A

mit Jod in Gegenwart eines Alkalihydrogencarbonats oder Alkalicarbonats zu den Verbindungen der allgmeinen Formel IU

"-D-E-R₂

umsetzt.[J. Tömöskäzi et al., Tetrahedronletters, 2627 (1977)].

Anschließend kann man gegebenenfalls freie Hydroxygruppen durch Veresterung, Uerätherung oder Silylierung schützen. Je nach der gewünschten Bedeutung von A oder anderen Resten in den Endprodukten der allgemeinen Formel I kann man gegebenenfalls Doppelbindungen in IU hydrieren oder gegebenenfalls eine Carboxygruppe verestern oder eine Carboxygruppe mit Uerbindungen der allgemeinen Formel U umsetzen.

Die Umsetzung der Uerbindungen der allgemeinen Formel IU zu den Uerbindungen der allgemeinen Formel II kann beispielsweise mit 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-5(DBN) oder 1,5-Diazabycyclo[5,4,0]-undecen-5(DBU) in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran usw. oder mit Natriummethylat in Methanol erfolgen. Die Halogenwasserstoffabspaltung wird bei Temperaturen zwischen 0° C und 120° C, vorzugsweise bei 20-60° C durchgeführt.

Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßiger-

COPV

weise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die Verbindungen dieser Erfindung u/irken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Prostacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungssprektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI„ zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifitat der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.

Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Th'erapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften,

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Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulrnonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schu/angerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc.. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1 500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE_ und PGA„, ohne wie PGE„ Durchfälle oder PGA„ kardiale Arrhythmien auszulösen.

Bei intravenöser- Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE und PGA2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

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Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

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Beispiel 1

11,i^-BisiO-tert.-butyldimethylsilylJ-Y-oxoprostacyclinmethylester

Zu einer Lösung von 2o5 mg 11,1^-Bis-(O-tert.-buiyldimethylsilyl)-prostacyclin-methylester in 2,0 ml tert.-Bu-

tanol und 0,07 ml >>yridin werden 65 mg Selendioxid zugegeben und das Gemisch, unter Argon zwei Stunden bei 60 C gerührt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt und mit Äther ausgezogen. Die Äther-Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Roh-· Produktes über Kieselgel in Hexan/5% Essigester und anschließende Aufreinigung über präparativen Dünnschichtplatten (in Hexan-Essigester 9*1 als Laufmittel) erhält man 38 mg der Titelverbindung ( Λ max. 285 ταμ, ζ = 60.J0) . IR: 2950, 17^0, 1710, 166Ο, 146Ο, 13°Ό, 1250, 1090, 84θ, 775/cm

Das Ausgangsmaterial für Beispiel 1 wurde wie folgt hergestellt:

1a) Prostaglandin F -methylester

Eine Lösung von 5,0 g Prostaglandin F in 90 ml Diäthyläther

wird mit einer Diazomethan-Lösung bei 0 C versetzt bis die gelbe Färbung der Reaktionslösung beständig bleibt. Überschüssiges Diazomethan wird mit Eisessig tropfenweise vernichtet und die farblose Lösung im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird auf Kieselgel in einem Methylen/Aceton-Gradient en chromatographiert. Man erhält 4,72 g der Titelverbindung.

1b) 5-Jod-5» o-dihydroprostacyclin-methylester

Eine Lösung von 85I mg des im Beispiel la) hergestellten Methylesters in 28 ml Äther wird mit 46 ml Wasser und 2,86 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Gemisch wird auf 0 C gekühlt und mit 40 ml 2,5<fc Jod-Lösung in Äther über 30 Minuten versetzt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch

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mit Äther versetzt, die wäßrige Phase abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die zusammeng-ef aß ten Äther-Phasen werden nacheinander mit 59° Thiosulfat-Lösung und Sole gewaschen. Die Äther-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt-. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel in Methylenchlorid/20^ Aceton filtriert. Man erhält 1,11 g der Titelverbindung.

1c) 5-Jod-5,6-dihydro-11,15-bis(O-tert.-butyldimethylsilyl)-prostacyclin-methylester

Zu einer Lösung von 1,08 g des im Beispiel Ib) beschriebenen Diols in 50 ml DMF werden 38O mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 165 mg Imidazol zugegeben und das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird anschließend mit Eis versetzt und mit Äther extrahiert. Die zusammengefaßten Äther-Auszüge werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lö'sung gewaschen. Die Äther-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel in einem Hexan/l 5% Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 1,35 S der Titelverbindung.

1d) 11,15-Bis(θ-tert.-butyldimethylsilyl)-prostacyclinmethylester

Eine Lösung von 657 mg des im Beispiel 1c) hergestellten Jodäthers in 80 ml Benzol wird mit 2,0 ml Diazobicycloundecen versetzt und das Gemisch unter Argon 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird anschließend mit Äther verdünnt und die Ätherlösung viermal mit Wasser extrahiert. Die Äther-Phaeen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 587 mg der Titelverbindung als Öl.

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Beispiel 2
7-Oxoprostacyclin-methylester

Zu einer Lösung· von 3° ^mS des im Beispiel 1 hergestellten Silyläthers in 1,1 ml Tetrahydrofuran werden 60 mg· Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird über präparativen Dünnschichtplatten (in Methylenchlorid-Chloroform-Methanol 60:37:3 als Laufmittel) aufgereinigt. Man erhält 16 mg der Ti t e1νe rb indung.
IR: 3^50, 295O, 1740, 1710, l66O, l46O, 1360/cm

Beispiel 3
7-Oxoprostacyclin

Eine Lösung von 15 mg des im Beispiel 2 hergestellten Methylesters in 1,0 ml Methanol wird mit 0,5 ml und in Natronlauge versetzt und 2 Tage unter Argon gerührt. Die Lösung wird anschließend zur Trockne im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 2,0 ml Wasser gelöst. Die Wasser-Lösung wird mit Äther

und die Atherphase verworfen.

ausgezogen. Die wäßrige Phase abgetrennt, mit 0,1 η Schwefelsäure-Lösung angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Äther-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 12 mg der Ti t e1ve rbindung.
IR: 34ΟΟ (breit), 2940, 1740, I710, 166Ο, 146O, 1360/cm

Beispiel 4

11,15-Bis(θ-acetyl)- 1o-methyl-7-oxoprostacyclin-methylester

Eine Lösung von 180 mg 16-Methylprostacyclin-11,15-diacetatmethylester in 10 ml abs. Dioxan wird mit 45 mg Selendioxid versetzt und das Gemisch unter Argon 1,5 Stunden auf 100 C erwärmt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt und das Ge-

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misch, alternativ mit Äther und Essigester ausgezogen. Die organischen Phasen werden zusammengefaßt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 228 mg Rohprodukt, das auf präparativen Dünnschichtplatten (in Hexan-Essigester-Triäthylamin 7*3*°»5 als Laufmittel) aufgereinigt wird. Man erhält 64 mg der Titelverbindung als Öl.
UV: A- max 284 rau, <f = 6200.

Das Ausgangsmaterial für Beispiel 4 wird wie folgt hergestellt:

4a) 5f 6-Dihydro-5~jod-1o-methylprostacyclin-methylester

Analog Beispiel Ib) erhält man aus 4,30 g 16-Methylprostaglandin F₂ -methylester (DE-OS 22 2 1 301) 5,60 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl ): 36OO, 3400, 293O, 1732, 975/cm.

4b) 5»6 Dihydro-5-jod-16-methyJproetacyclin-11,15-diacetatmethylester

Man löst 5t51 S des nach Beispiel 4a) hergestellten Diols in 30 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid und läßt das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel in Pentan/Ä'ther = 7t3-Gemisch filtriert. Man erhält 6,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: (CHCl₃): 296O, 2950, 2860, 173O, 1245, 975/om.

4c) 16-Methylpro6tacyclin-11,15-diacetat-methylester

Eine Mischung aus 3,0 g des nach Beispiel 4b) hergestellten Diacetats, 3° ml Benzol und 15 ml Diazabicyclononen wird 20 Stunden bei 45°C unter Argon gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Äther verdünnt und viermal mit Wasser gewaschen. Die Äther-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,1. g der Titelver-

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bindung als Öl, die ohne weitere Aufreinigung verwendet .. wird.

Beispiel 5

16-Methyl-7-oxoprostacyclin

Eine Lösung von 49 mg des im Beispiel 4 hergestellten Diacetats wird in 4o ml Methanol gelöst und mit 0,35 ^ml 1 ⁿ Natriumhydroxid-Lösung unter Argon versetzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch weitgehend im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt und der Rückstand in 2,0 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die Äther-Phase wird abgetrennt und die verbleibende wäßrige Lösung wird auf pH 4,5 durch Zugabe von 0,1 η Schwefelsäure-Lösung gebracht. Anschließend wird die wäßrige Phase mit Essigester mehrmals extrahiert, die zusammengefaßten Essigester-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 33 mg der Titelverbindung. IR: 3400 (breit), 2940, 174O, 1710, 1660, i46o, 1360/cm

Beispiel 6

1 1 , 1 5-Bis(θ-acetyl)- 16-fluor-7-oxoprostacyclin-methylester

Analog Beispiel 4 erhält man I61 mg der Titelverbindung ausgehend von 470 mg 16-Fluorprostacyclin-11,15-diacetat-methylester.

IR: 2940, 1740, 1710, 166Ο, 146O, I36O, 1250/cm Das Ausgangsmaterial zu Beispiel 6 wird wie folgt herger stellt:

6a) 16-Fluorprostaglandin F₀ -methylester

Analog Beispiel 1a) erhält man 79Ο mg der Titelverbindung ausgehend von 8 4θ mg 16-Fluorprostaglandin F₀ (DE-OS 23 20 368).

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6b) 5» 6-Dihydro- i6-fluor-5- jodprostacyclin-methylester

Analog Beispiel 1b) erhält man 1 , O4 g der Titelverbindung· ausgehend von 770 mg des im Beispiel 6a) beschriebenen Methylesters.

6c) 5f 6-Dihydro-i6-:fluor-5-jodprostacyclin-1 T , 15-diacetatmethylester

Analog Beispiel 4b) erhält man 1,17 g der Titelverbindung ausgehend von 1,04 g des im Beispiel 6b) hergestellten Diols,

6d) lö-Fluorprostacyclin-11 , 1 5-diacetat-meth.ylester

Analog Beispiel 1d) werden 917 mg der Titelverbindung ausgehend von 1,17 g des im Beispiel 6c) hergestellten Diacetats erhalten.

Beispiel 7

16-Fluor-7-oxoprostacyclin

Analog Beispiel 5 werden 66 mg der Titelverbindung ausgehend von 80 mg des im Beispiel 6 beschriebenen Esters erhalten. IR: 3400 (breit), 2950, 1740, 1715, 166O, i46O, 1360/cm

Beispiel 8

11,15-BIs(O-acetyl)-18,19-dihydro-19-methyl-7-oxoprostacyclin-methylester

Analog Beispiel 4 erhält man i4i mg der Titelverbindung ausgehend von 480 mg 19-Methyl-18, 1 9-dI.dehydroprostacyclin-11,15-diacetat-methylester.

IR: 295O, I75O, 1710, 1670, 144O, 137O, 1240/cm Das Ausgangsmaterial für Beispiel 8 wird wie folgt hergestellt:

8a) 4-Brom-2-methyl~2-buten (Dimethylallylbromid)

65,6 g frisch, destilliertes Isopren werden bei -15°C mit 212 g einer 37#igen Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Tage bei -6°C aufbewahrt und anschließend in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene Öl wird abgetrennt und die Wasser-Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und anschließend destilliert. Man erhält 87 g der Titelverbindung, Kp. 4i-5O°C (30 mm).

8b) 2-Carbäthoxy-5~methyl-4-hexensäure-äthylester (Dimethylallylmalonsäure-diäthylester)

In einem mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer versehenen Dreihalskolben werden 11,5 6 Natrium (in kleingeschnittenen Stücken) gegeben. Ea werden 25O ml abs. Äthanol zugetropft, so daß die Mischung Jebhaft siedet. Zur heißen Alkoholat-Lösung werden nacheinander 80 g Malonsäurediäthylester und 76 g des nach Beispie] 8a) erhaltenen Dimethylallylbroniids getropft. Das Gemisch wird eine Stunde in der Siedehitze am Rückfluß gehalten. Anschließend filtriert man das ausgefallene Natriumbromid ab und der Niederschlag wird mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die ätherische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und destilliert. Man erhält 99 g der Titelverbindung, Kp. 13O-132°C (13 mm).

8c) 2-Carboxy-5-methyl-^-hexensäure (Dimethylallylmalonsäure)

Eine Lösung von 22,8 g des in Beispiel 8b) erhaltenen Diester s in 50 ml Äthanol wird mit 19»6 g Kaliumhydroxid und 25 ml Wasser versetzt und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst und

die Lösung mit konz. Salzsäure tropfenweise unter Eiskühlung angesäuert (pH i). Die wäßrige Lösung wird 5 mal mit Äther extrahiert, die vereinigten Äther-Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und man erhält 13,7 S der Titelverbindung, Fp. 96-97⁰C.

8d) 5-Methyl-^f-hexensäure (Dimethylallylessigsäure)

15 g der nach Beispiel 8c) erhaltenen Dicarbonsäure werden in einer Destillationsapparatur auf 15O-16O C erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxid-Entwicklung wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 10,1 g der Titelverbindung, Kp. 1O2-1O7°C (1O mm).

8e) 5-Methyl-4-hexensäure-methylester (Dimethylallylessigsäure-methylester)

Eine Lösung von 13·1 S der nach Beispiel 8d) erhaltenen Carbonsäure in JO ml Äther wird mit einer ätherischen Diazomethan-Lösung versetzt bis die gelbe Färbung der Reaktionen lösung beständig bleibt. Überschüssiges Diazomethan wird mit Eisessig tropfenweise zersetzt und die farblose Lösung im Vakuum eingeengt. Anschließend wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 10 g der Titelverbindung, Kp. 59-69⁰C (13 mm).

8f) (6-Methyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran

Eine Suspension von 42,9 S Triphenylmethylphosphoniumbromid in 400 ml abs. Äther wird mit 53 ml n-Butyllithium-Lösung (f = 2,2) unter Argon versetzt und die Losung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb von 1 Stunde werden 8,2 g des nach Beispiel 8e) erhaltenen Esters in 100 ml abs. Äther zur gelben Lösung von Methylentriphenylphosphoran getropft. Nach 1,5 Stunden wird der weiße Niederschlag abfiltriert und

in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte werden mit dem Filtrat vereinigt. Die zusammengefaßte Äther-Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zur Aufreinigung wird der Rückstand über Kieselgel in Hexan/50-1Ou^ Essigester filtriert. Man erhält 12,34 S ^der Titelverbindung.

8g) (iS,5R,6r,7R)-7-Benzoyloxy-6-[(E)-7-methyl-3-oxo-1,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on

Ein Gemisch von 3,9 g (1S,5R,6R,7R)-o-Formyl^-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3·3«0]octan-3-on [e.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc, £1_, 5&Ί5 0909)] und 5,5 g des nach Beispiel 8f) hergestellten Phosphorans in 110 ml abs. Benzol wird 5»5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel in Hexan/ 20-40% Essigester aufgereinigt. Man erhält 3,8 g der Titelverbindung .

8h) (iS,5R,6R,7R,3's)-7-Benzoyloxy-6-[(E)-3-hydroxy-7-methyl-1,6-octadienyl]-2-oxahicyclo[3.3.0]octan-3~on

Eine Lösung von 1,9 g des in Beispiel 8g) erhaltenen Ketons in 132 ml Dimethoxyäthan wird mit I35 ml ätherischer Zinkborhydrid-Lösung versetzt und das Gemisch 2,5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 100 ml Äther verdünnt und tropfenweise mit 10 ml Wasser versetzt. Nach 10 Minuten wird die Ätherlösung von der Fällung dekantiert und der Niederschlag wiederholt mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Insgesamt werden vier derartige Umsetzungen durchgeführt. Die zusammengefaßten Rohprodukte werden durch zweifache SäulenChromatographie an Kieselgel in Methylenchlorid/1-4% Alkohol gereinigt. Man erhält 2,4 g

aus Hexan/Äther 1:1 und reinem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel in Essigester/Methanol gereinigt. Man erhält 2IO mg der Tite.Iverbindung,

Die nach Beispiel 8j) erhaltene Prostatriensäure wird in 2 ml Methylenclilorid gelöst und mit einer ätherischen Diazomethan-Losung versetzt. Die Lösung wird anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/i-8$ Äthanol als Fließmittel gereinigt. Man erhält 180 mg der Titelverbindung als Methylester.

IR: 3390, 3000-2860, 1735, 1670, 1650, ihko, 117", 1055, 1020/crn

81) 5,o-Dihydro-5-jod-19-methyl-18,19-didehydroprostacyclinmethylester

Analog Beispiel Ib) werden 110 g der Titelverbindung ausgehend von 76O mg des nach Beispiel 8k) hergestellten Methylesters erhalten.

8m) 5 , 6-Dihydro-5- jod- 1 9-methyl- 1 8 ,'1 9-didehydropro st acyclin-1 1 , 1 5-d.iacetat-methylester

Analog Beispiel kb) werden 1,20 g der Titelverbindung ausgjehend von 1,10 g des nach Beispiel 8l) hergestellten Diols erhalten.

8n) 18,19-Didehydro-19-methylprostacyclin-11,15-diacetatmethylester

Analog Beispiel 4c) werden 915 mg der Titelverbindung aus-

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der Titelverbinduiig.

8i) (2RS,3aR,itfl, 5R,6aS,3' S)-4-[ (e) O-Hydroxy-T-iuethyl-1 , 6-octadienyl-S-hydroxy-perhydrocyclopentaf b ] furan-2-ο 1'

Zu einer Lösung· von ^QO mg des nach. Beispiel 8h) hergestellten Alkohols in i6,5 nil abs. Toluol werden 4,5 ^m-l einer 20Jioigen Lösung· Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol unter Argon bei -65 C getropft. Nach. 3^Ü Minuten wird das Gemisch mit 1,65 ml Isopropanol versetzt und man läßt die Temperatur der Lösung- auf ü C steigen. Anschließend wird die Lösung- mit 1 6, 5 ml Wasser versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen werden zusammengefaßt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 353 ^mS der Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne weitere Auf reinigung- in die nächste Stufe eingesetzt wird.

öj) (5Z, 13E)-(HIi, OS, 1 IR, 12R, 15s)-9, Π , 15-Trihydroxy-19-inethyl-5 , 1 3 ) 1 8-prostatriensüure und Methylester

Zu einer Lösung von 2,82 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniurabrofflid Ln 8 ml abs. Dimethylsulfoxid tropft man 12,2 ml Methansulf j nyiiiie thyJ natrium in abs. Dimethylsulf oxid (2,0 g-5O5»ige Natr iuiiüiydrid-Suspens2 on werden in 40 ml abs. Dimethylsulfoxid innerhalb einer halben Stunde bei 70 C unter Argon g-eJüst) und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon. Diese Ylenlüsung wird anschließend zu einer auf ^O C gekühlten Lösung von 353 ^mS des nach Beispiel Bi) erhaltenen Lactols in 5 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft vind das Gemisch wird 3 Stunden bei 50 C unter Argon gerührt. Danach werden ^IO inl Wasser zur Reaktionslösung gegeben und das Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die or(;anis cheji Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit einer 10xigen Zitronensäurelösung angesäuert (pll h) und nacheinander Jo dreimal mit einer Mischung

gehend von 1,20 g des nach Beispiel Bin) hergestellten Diacetats erlialten.

Beispiel 9

18, 19-Didehydro- 1 9-methyl-7-oxo-prostacyclin

Eine Lösung von 1 '30 mg in 7,k ml inethanolischer Kaliumhydroxid-Losung ( 1 , 9k g KaJiumhydroxid gelöst in 12,9 ml Wasser und 64,6 ml Methanol) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Ar gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt und der Rückstand mit 4 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird einmal mit Äther extrahiert und der Äther-Extrakt verworfen. Die wäßrige Phase wird mit lü^oiger Citronensäure-Lösung angesäuert (pH k , 5-5 >O) und nacheinander zweimal mit Chloroform, einmal mit Chloroform/ 1096 Äthanol und einmal mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter NatriumchJorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 96 mg Säure, die zur Aufreinigung über KieselgeL in Methylenchlord d/30-^096 Aceton/3-990 Äthanol chroinatotfraphiert wird. Man erhält 85 mg der Titelverbindung. IR: 3AOO (breit), 2JkO, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm

Beispiel 10

18, 19-Dj dehydro-19-methyl-7-oxoprostacyclin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz

Eine Lösung von 38 mg- der im Beispiel 9 beschriebenen Säure in 2,0 ml Acetonitril wird auf 40 C erwärmt und mit einer Lei sung von 12 mg Tris- (hydroxymethyl)— aminomethan in 0,1 ml Wasser. Das Gemisch wird l4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und man erhält 86 mg der Titelverbindung.

Beispiel 11

11,15-Bis(O-2-tetrahydropyranyl)-19-chlor-18,19-didehydroprostacyclin-methylester

Analog Beispiel h erhält man I85 nig der Tit el verbindung· ausgehend von 5OO mg 18,19-Didehydro-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-chlorprostacyclin-methylester. IR: 295Ο, 17^0, 17IO, 166Ο, ikko, 137Ο, IO5O, 980/cin Das Ausgangsmaterial für Beispiel 1 1 vird wie folgt hergestellt:

11a) 3-Chlor-2-butenylmalonsäure-äthylester

In einen mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer versehenen Dreihalskolben werden 12,5 S Natrium (in kleingeschnittenen Stücken) gegeben. Es werden 25Ο ml abs. Äthanol zugetropft, so daß die Mischung lebhaft siedet. Anschließend werden 80 g dest. Malonsäurediäthylester zur heißen Alkoholat-Lösung getropft. Man läßt die Lösung auf ca. 75 C ^aD~ kühlen und versetzt sie tropfenweise mit 66,3 S cis-trans-1,3-Dichlor-2-buten. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und der Niederschlag mit Methylenchloric! gewaschen. Die organische Losung wird eingeengt, der Rückstand in Mcthylenchlorid gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumchiοrid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und destilliert. Man erhält 76 g der Titelverbindung, Kp. 100-108°C (0,5 mm).

11b) 3-Chlor-2-butenylraalonsäure

Eine Lösung von 2^.87 g des im Beispiel 11a) beschriebenen Diesters in 50 ml Äthanol und 25 ml Wasser wird mit 19»^ S Kai iumhydroxid versetzt und das Gemisch 3.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend weitgehend im Vakuum entfernt, der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung tropfenweise mit konz.

Salzsäure versetzt (pH i). Die wäßrige-Phase wird fünfmal mit je 100 ml Äther extraliiert, die vereinigten Äther-Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 15»2 g der Titelverbindung, Fp. 95-97°C>

lic) 5~Chlor-4-hexensäure

In einer Destillationsapparatur werden 15 g der im Beispiel 11b) erhaltenen Carbonsäure analog Beispiel 8d) decarboxyliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und man erhält 10,8 g der Titelverbindung, Kp. 129-13O°C (i3 mm).

1 Id) 5-Chlor-4-hexensäure-methylester

Eine Lösung von 10,4 g der im Beispiel lic) erhaltenen Carbonsäure wird mit einem geringen Überschuß ätherischer Diazomethan-Lösung versetzt. Die Reaktions-Lösung wird im Vakuum eingeengt und anschließend destilliert. Man erhält 10,4 g der Titelverbindung, Kp. 87-89°C (i8 mm).

1 lc) o-Chlor-H-oxohept^-un-phosphonsauredimethylester

Eine Lösung von 5>58 g Methanphosphonsäuredimethylester in i60 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei -65 C mit 21,8 ml n-Butyllithium-Lösung (2,2 m in Hexan) tropfenweise versetzt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 4,05 g des in Beispiel 1Id) erhaltenen Methylesters in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch bei -65 C 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird auf -10 C erwärmt, mit 2,80 ml Essigsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Athen und Wasser verteilt, die -' Ather-Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschließend mittels Kugelrohr-Destillation aufgerein Lgt. Man erhält 4 ..23 g der Titelverbindung (Badtemperatur 18O-185°C, 1,5 Torr).

QOPV

1 If) (1S,5R,6R,7R)-6[(IE,6Z)-3-OXO-7-chlor-1,6-octadienylj-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on

Zu einer Suspension von 720 rug Natriumhydrid (5O5S0 Suspension in Öl) in 85 ml abs. Dimethoxyäthan tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,2 g des nach. Beispiel 11e) hergestellten Phosphonats in 15 ml Dirnethoxyäthan und rührt dieses Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend wird bei -20°C eine Lösung von 3,62 g (1S,5R,6r, 7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0Joctan-3-on [j. Am. Chern. Soc, jQjS, 5865 (197^) ] in k5 ml Dimethoxyäthan zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung- mit Essigsäure neutralir siert, mit Äther verdünnt und mit 4?oiger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Äther-Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3,80 g der Titelverbindung als Öl. Ii?: 2950, 1770, 1720, I7OO, l6*f0, 1^60, 12ÖU, II60, 1115, 715/cm.

11&) (1S,5R,oR,7R)-6-[( 1E,6z)-(3S)-3-IIydroxy-7-chlor-1 , S-octadienyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3·3·0]octan-3-on

Eine Lösung von 3»8 g des nach Beispiel 11f) erhaltenen Ketons in 23O ml Dimethoxyäthan versetzt man mit 235 ^ml einer ätherischen Zinkborhydrid-Lösung (Herstellung: Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band IV, Seite 2k1, Verlag Chemie) bei +5°C und läßt das Gemisch 5 Stunden rühren. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser, verdünnt man das Gemisch mit Äther und schüttelt die Lösung mit Sole. Nach Abtrennung der Phasen wird die Äther-Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel in einem Pentan/Äther (8:2)-Gemisch chromatographiert. Man erhält zunächst 2,1 g des α-Alkohols (-3S-konf iguriert) sowie 93O mg des entsprechenden ß-Alkohols (3R-konfiguriert).
IR (α-Alkohol): 36OO, 2965, 1770, 1720, 16OO, 1270, 975/cm

- -Xj- J jo 0 Lf ο

1 lh) (1S,5R,6R,7R)-6-[(IE,OZ)-(3S)O-Hydroxy^-chlor-1 , G-octadienyl]-7-Jh.ydroxy-2-oxabicyclo[3. 3 .o]octan->on

Eine Lösung von 2,1 g des nach. Beispiel 11g·) hergestellten α-Alkohols in 1OU ml Methanol wird mit 64O mg· Kaliumbicarbonat versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden unter Argon gerührt. Die Lösung vird im Vakuum eingeengt, mit 9^{U m}l 1 ⁿ Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie erhält man 1,35 S der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 36OO, 2965, 1770, 975/'cm

1Ii) (1S,5R,6R,7R)-6-[ (lE,6z)-(3S)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7-chlor-1 , 6-octadienyl]-7~(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3·3·0]octan-3-on

Eine Lösung von 1,20 g des nach Beispiel 11h) hergestellten Diols in 21 ml Methylenchlorid wird mit 75^ mg Dihydropyran und 5i5 ¹¹¹S' p-Toiuolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten bei 0 C. gerührt. Das Gemisch wird anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit 4?&iger Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1,85 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 295O, .1708, 976/cm.

Hj) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(iE, 6Z)-(3S)-3-(Tetrahydropyran 2-yloxy)-7-chlor-1,6-octadienyl]-2-hydroxy-5~(tetrahydropyrane 2 -yloxy) -perhydrocyclopentafb]furan

Analog Beispiel Bi) erhält man 1,79 S der Titelverbindung ausgehend von 1,85 g des im Beispiel I1i) hergestellten Lactons.

ORIGiNAi INSPECTED

1 Ik) (5Z, 13E, i8z)-(.8R,yS, 1 1R, 12R₁ 15S)-9-Hydroxy-1 1 , 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) - 1 O-ch.lor-prostatriensäure und -inethylester

Analog· Beispiel Bj) erliu.lt man 690 nifj· der Ti tel-1'rostatrieii säure ausgehend von 1,75 S des i.m Ue'Ispiel 11 j) hergestellten Lactols.

Analog Beispiel 8k) erhält man 6jO mg Methylester ausgehend von der im Beispiel 11k) hergestellten Prostatriensäure.

1 Im) 3-Jod-5,6-dihydro-i8_f 19-didehydro-11, 15~bis-(tetrahydropyran-2-yJ oxy) - 1 O-chlorprostacyclin-methylester

Eine Lösung· von 6JO mg des dm Beispiel 11l) hergestellten Methylosters wird mit 25,5 ^r|i3 Wasser und 1,53 ίΣ Natriumbicarbonat versetzt und auf O C gekühlt. Zu der gekühlten Mischung wird innerhalb von Ki Minuten eine Lösung von 6^9 mg Jod in 21 ml Äther getropft und das Gemisch '■( Stunden bei C) C geriilirt. Anschließend wird die wäßrige Phase von der Äther-Lösung getrennt und die Äthor-Phase mit 59» Natriumthio sulfat-Lei surig gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel in Hexan/l λ-ZOJo Essigester Chromatograph!ert. Man erhält 757 ng der Titelverbindung.
IR: 295Ü, 175O, 144O, 1030, 980/cm

1In) 18,19-Didehydro-i1,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-chlorprostacyclin-methylester

Eine Lösung von 750 mg des im Beispiel 1 Im) beschriebenen Jodäthers in 7»O ml abs. Benzol wird mit 1,4 ml Diazabicycloundecen versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 50 C unter.Argon gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Äther

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verdünnt und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 602 mg der Titelverbindung. IR: 2950, 175O, 1705, 144O₁ 1370, 1050, 975/cm

Beispiel 12

19-ChIOr-IS,19-didehydro-7-oxoprostacyclin-methylester

Eine Lösung von 480 mg des im Beispiel 11 beschriebenen Bistetrahydropyranyläthers in 20 ml Eisessig/Tetrahydrofuran/ Wasser-Gemisch (65:35:10) wird 15 Stunden unter Argon gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Essigester verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel in Hexan/3O-5O^ Aceton Chromatograph!ert. Man erhält 292 mg der Titelverbindung. IR: 345O, 295O, 1740, 1710, 166O, 144O, 1370/cm.

Beispiel 13

19-Chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyclin

Eine Lösung von 200 mg des im Beispiel 12 hergestellten Diols in 2,5 nil me thanolischer Kaliumhydroxid-LÖsung (1 ,94 g Kaliumhydroxid in 12,9 ml Wasser und 64,6 ml Methanol) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wird anschließend mit 10 ml Wasser versetzt und mit Äther ausgezogen. Die Äther-Phasen werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit lO^iger Zitronensäure-Lösung angesäuert (pH 4,5) und jeweils nacheinander zweimal mit Chloroform/,^ Äthanol und einmal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefaßt, mit gesättig-ter Nat r ium chi or id-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält I89 mg der Titelverbindung. IR: 3400 (breit), 2950, 174O, 1710,1665, 144O, 1370/cm

4l... -"rf *

Beispiel i4

11,15-Bis-(0-2-tetrahydropyranyl)-i8, 19-tetradehydroprostacyclin-methylester

Eine Lösung· von 581 mg des nach Beispiel 11n) hei-gestellteri Prostacyclin-Derivats in 3,5 ml abs. Dimethyl sulfoxid wird mit 130 mg Kalium-tert.-butoxid versetzt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gorühx't. Anschließend wird die Lösung mit Eis versetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (530 mg) wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt*
IR: 2950, 1750, 1705, i'f*K)_f 137Ο, 1050, 975/cm

Beispiel 15

11,15-Bis(o-2-tetrahydropyranyl)-18,19-tetrahydro-7-oxoprostacycliri-methylester

Analog BeispioJ '+ erhält man II5 mg der Ti te !verbindung aus· gellend von 520 mg des nach Beispiel 14 hergestellten Acetylen-Derivats.
IR: 2950, 17^0, 1715t 1665, -ibho, 1370, 1050, 975/cin

Beispiel 16

7-0x0-18,^-tetradehydroprostacyclin-methylester

Analog Beispiel 12 erhält man 65 mg der Titelverbindung ausgehend von 110 mg des in Beispiel 15 hergestellten 7-Keto-Derivats.
IR: 3^50, 2950, 1740, 1715t 1065, 144O, .1370/cm

Bei spiel 17

7-0x0-18,19-tetradehydroprostacyclin

Analog Beispiel 13 erhält man 57 mg der Titelverbindurig ausgehend von 65 mg des in Beispiel 16 beschriebenen Methyl-

·- 40

esters.

IR: 3400 (breit), 2950, Τ74θ, 1710, 1665, 144O, 137ü/cm

Beispiel 18

11,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-1Q-chlor-IS,19-didehydro-1o-methyl^-oxoprostacyclin-methylester

Analog Beispiel 4 erhält man 235 ">έί der Titelverbindung ausgehend von 65O mg 16-Methyl-18, i 9-dideliydro-1 1 , 15-bis-( tetrahydroi>yran-2-yloxy) - 1 9-chlorprostacyclin-methylester. IR: 2950, 1740, 1710, 1670, 144O, 1370, 1050, 980/cm Das Ausgangsmaterial für Beispiel 11 vird wie folgt hergestellt:

18a) 3~Chlor-2-butenylmethyln]alonsäure-äthylester ^-Carbäthcxy^-methyl^-chlor^-hexensäure-äthylester)

Analog Beispiel ITa) erhalt man 85 S der Titelverbindung, Kp, 1O5-I12 C (0,5 linn), ausgehend von 66-, 5 "C cis-trans-1,3-Dichlor-2-buten und 87 £f Methy I laaionsäure-diäthylester.

I üb ) 1 6-MethyJ -LS₁ 1 9-Dideiiydro- 1 1 , I 5-bis- (tetrahydropyran-2-yJ oxy) - 1 9-chi orprostacycl J11-methyl ester

von dem in Beispiel 1öa) hergestellten 3~Chlor-2-butenyJ.niethyliiialonsäure-äthylester erhält man 720 rag der Titelverbindung analog den Beispielen 1Ib-ITn. IRi 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, Ί050, 975/cm

Beispiel 19

19-Chlor- 1 S, 1 S>-didehydro- 1 o-methyl-7-oxoprostacyclin-methyl-

Analog Beispiel 12 erhält man ausgehend von 520 nig des im JIo i H[J i el 18 beschriebenen Bis-t e fcrahydropyranyläthers 305 dar Ti to J. verbindung.
Hi: 3450, 295O, 175O, 1710, 1600, 144O, 1370/cm

Beispiel 20 19-Chlor- 18, 19-didehydro- 16-methyl-7-oxoprostacyelin

Analog Beispiel 13 erhält man ausgehend von 2*tO mg· des im Beispiel 19 hergestellten Diols 215 mg'der Titelverbindung· IR: 3400 (breit), 2950, 17^0, 1710, 1ό6θ, 1U4O, 137O/cm

Beispiel 21

16-Methyl-1 1 , 1 5-bis- ( tetrahydropyran-2-yloxy) - 18, 19-tetradehydroprostacyclin-methylester

Analog Beispiel \h erhält man ausgehend von 590 mg des nach Beispiel I8b) hergestellten 19-Ch.lor-Derivats 1U8 mg der Titelverbindung.

IR: 2950, 1750, I705, ^hkO, 1370, IÖ50, 975/cm

Beispiel 22

11,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-i6-methyl-7-OXO-18,I9-tetradehydroi^rostacyclin-methylester

Analog Beispiel k erhält man ausgehend von k')O mg des nach Beispiel 21 hergestellten Acetylen-Derivats 132 mg der Ti telverbindung. IR: 295O, 1740, 1715, 1660, \hkQ_t 1370, 1050, 975/cm

Beispiel 23

i6-Methyl-7-oxo-18,IQ-tetrahydroprostacyclin

Analog den Beispielen 16 - 17 erhült man ausgehend von 130 mg des im Beispiel 22 hergestellten Ketons 63 mg der Titelverbindung, IR: 3*1-00 (breit), 2950, 17^0, 1710, 167O, 1^**0, 137O/cm

Beispiel 2k

{17Z)-1I,15-Bis(O-acetyl)-17»i8-didehydro-7-oxoprostacyclinmethylester

Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 480 mg 17, 18-(cis^Dideliydroprostacyclin-1 1 , 1 5-diacetat-methylester 179 ^mS der Titelverbindung.

IR: 295Ο, 1740, 1710, 166O, 146O, I36O, 124o/em Das Ausgangsmaterial l'iir Beispiel 24 wird wie folgt hergestellt:

24a) 17,18-(eis)-Didehydroprostacyclin-11,15-diacetatmethylester (PGI-I1,15-Di^acetat-methylester)

Analog den Beispielen 4b) und 4c) erhält man ausgehend von 75Ο mg 5-Jod-17,i8-(cis)-didehydro-PGI -methylester [R. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc, 100, 769Ο (i978)] 595 ^mS der Titelverbindung.

IR: 295Ο, 1740, 1700, 146O, 136Ο, 1240/cm

Beispiel 25

(17Z)-17,i8-Didehydro-7-oxoprostacyclin

Analog Beispiel 5 erhält man ausgehend von 160 mg des in Beispiel 24 beschriebenen Diacetat-rnethylesters 105 rag der Ti te1verbindung.
IR: 3400 (breit), 2940, 17^0, 1710, 166Ο, i46O, 1360/cm

Boisniel 26

N-Methanstil f onyl-7-oxoprostacyclin-carboxainid

Eine Lösung von 37 π·έ? des nach Beispiel 3 hergestellten 7-Ketoj>rostacyc3ins in 0,3 ml Pyridin und 0,1 ml Essigsäureanhydrid läßt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 1,U ml AcetonitriJ gelöst. Zu dieser Lösung werden 12 mg Triäthylamin gegeben und das Gemisch wird mit einer Lösung von I5 ">£? Methylsulfonylisocyanat in 0,8 ml Acetonitril versetzt. Nach 4stiindigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man das Gemisch mit 1 ml Wasser und stellt mit I^iger Zitronensäurelösung den pH-Wert der Mischung auf

7 ein. Anschließend wird das Gemisch mit Äther ausgezogen, die organische Läsung wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels prüprativer Dünnschichtchromatographie (Äther als Laufmittel) aufgereinigt und man erhält Jh mg des Me than su lfonylcarb oxamide. Zur Verseifung der Acetate wird dieses Produkt in 1 ml Methanol gelöst und mit 2k mg Kaliumcarbonat versetzt. Nach 3 stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wird der pH-Wert der Mischling mit Ijoiger Zitronensäurelösung auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Methylenchlorid/lsopropanol 9s0 und man erhält 22 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl )s3hoo, 2935, 172O (breit), I660, 13^K), ^fj75/cm

Beispiel 27

N-Acetyl- 1 6-methyl-7-oxoprostacyc Lin-carboxamid

Eine Lösung von 3⁽) mg des nach Beispiel 5 hergestellten Prostacyclin-Derivats in 0,3 «nl Pyridin und 0^1 ml Essigsäureanhydrid läßt man 16 Stunden bei Räumt emj» era tür stehen* Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 1,0 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird mit 12 mg Triethylamin und einer Lösung von 11 mg Acetylisocyanat in 0,7 ml Acetonitril bei 0 C versetzt. Nach 2 stündigem RUhren bei Raumtemperatur wird 1 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit l^iger Zitronensäure-Lösung auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird anschließend mit Äther ausgezogen und die organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, fiber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Äther/Pentan 7ί3 als Lauftnittel) erhält man 36 mg des Acetylcarboxamids. Zur Verseifung der Acetate wird das Produkt in 1 ml Methanol gelöst und die Lösung mit JO mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch Wird

3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und anschließend mit Sole verdünnt. Die Lösung wird mit 1?oiger Zitronensäurelüsung auf pH 7 eingestellt und. mit Äther und Essigester ausgezogen. Die organischen Extrakte werden zusammengefaßt, mit Sole gewaschen, liber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rohproduktes durch Filtration über Kieselgel in Methylenchiorid/ Isopropanol 0:1 erhält man 20 rng der Titelverbindung als Öl. IR-(CHCl ): 36OO, 34OO, 296O, 173O, 1710, 166O, 975/cm

'3'

Bei spiel 28

16-Fluor-7-oxoprostacyclin-methoxyiiiethylester

Eine Lösung; von 10W mg des nach Beispiel 7 hergestellten Prostacyclin-Üerivats wird in t, ,5 ml abs. Methylenchlorid gelöst und mit >J,1 ml Äthyldiisopropylamin und. 0, Oo ml Chldrmethylmethy.Ui.ther bei 0 C versetzt. Die Lösung läßt man 2 Stunden stehen und anschließend wird das Gemisch mit Wasser versetzt und mehrmals iait Essigester ausgezogen. Die organjsclien Extrakte werden ziisammongefaßt, aber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand v/i.rd mittels prüparat.iver D^nriseli iciitchroiiiatographie (liexan/Kssigester 1:l) aufgereinigt und man erhält 136 mg der Ti te Lverbindting als Öl.
IR: 3450, 2<-5O, 17/lü, 1710, 166O, \kGO, 1360/crn.

BAD

Claims

Patentansprüche

1.:V-Oxoprostacyclinderivate der allgemeinen Formel I

(D, A-W-D-E-R₂

worin

R, den Rest OR, wobei R, Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C.-C -Alkoxy oder C -C.-Dialkylamino substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR. mit R^ in der Bedeutung eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,

A eine -CH₂-CH₂-, cis-CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe,

„ CH₃

W eine -C- oder eine -C- Gruppe, in denen die OH-Gruppe OH OH

jeweils mit einem Benzoyl oder Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest verethert sein kann, wobei die freie oder veresterte OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,

D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen,

E ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung R_? eine gerad- oder verzu/eigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-6 C-Atomen, die durch Phenyl, Halogen oder C,-C--Alkyl substituiert sein kann und wenn D und E gemeinsam eine Direktbindung bedeuten, eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch Halogen oder C₁-C.-Alkyl substituierten Pentin-J-yl-rest oder eine Arylgruppe oder Thienylgruppe, R₅ eine Hydroxygruppe, die mit einem Alkansäurerest mit 1-4 C-Atomen verestert oder mit einem Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkoxyalkyl- oder Trialkylsilylrest veräthert sein kann und, falls R.Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.

2. 7-Oxoprostacyclin-methylester.

3. 7-Oxoprostacyclin.

4. ll,15-Bis(0-acetyl)-16-methyl-7-oxoprostacyciin-methylester.

5. lo-Methyl-T-oxoprostacyclin.

6. 11,lS-BisiO-acetylJ-lo-fluor-y-oxoprostacyclin-methylester.

7. lö-Fluor^-oxoprostacyclin.

8. ll,15-Bis(0-acetyl)-18,19-didehydro-19-methyl-7-oxoprostacyclin-methylester.

9. 18 ,^-Didehydro-^-methyl^-oxoprostacyclin.

10. lej^-Didehydro-^-methyl-y-oxoprostacyclin, Tris(hydroxy-methyl)-aminomethansalz.

11. ll,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-19-chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyclin-methylester.

12. 19-Chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyclin-methylester.

13. 19-Chlor-18,19-didehydro-7-oxoprostacyclin.

14. ll,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-18,19-tetradehydro-7-oxoprostacyclin-methylester.

15. 7-0xo-18,19-tetradehydroprostacyclin-methylester.

16. 7-0xo-18,19-tetradehydroprostacycliη.

17. ll,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-19-chlor-18,19-didehydrolo-methyl-y-oxoprostacyclin-methylester.

18. ^-Chlor-lSj^-didehydro-lo-methyl^-oxoprostacyclinmethylester.

19. 19-CVilor-18,19-didehydro-16-methyl-7-oxoprostacyclin.

20. ll,15-Bis(0-2-tetrahydropyranyl)-16-methyl-7-oxo-18,19-tetradehydroprostacyclin-methylester.

21. 16-Methyl-7-oxo-18,19-tetradehydroprostacyclin. 22.

cyclin-methylester.

23. (17Z)-17,le-Didehydro-T-oxoprostacyclin.

24. N-Methansulfonyl-7-oxoprostacyclin-carboxamid.

25. N-Acetyl-lo-methyl^-oxoprostacyclin-carboxamid.

26. 16-Fluor-7-oxoprostacyclin-methoxymethylester.

27. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

28. Verfahren zur Herstellung won 7-Oxoprostacyclinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

COR₁

UD,

A-W-D-E-R₂

worin R,, R₂> R^> A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Selendioxid oxydiert.

29. 11,15-Bis(0-tert.-butyldimethylsiIyI)-7-oxoprostacyelinmethylester.