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DE3033814C2 - Arzneimittelzubereitung von N↑4-Acylcytosinarabinosiden - Google Patents

Arzneimittelzubereitung von N↑4-Acylcytosinarabinosiden

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Publication number
DE3033814C2
DE3033814C2 DE3033814A DE3033814A DE3033814C2 DE 3033814 C2 DE3033814 C2 DE 3033814C2 DE 3033814 A DE3033814 A DE 3033814A DE 3033814 A DE3033814 A DE 3033814A DE 3033814 C2 DE3033814 C2 DE 3033814C2
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DE
Germany
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arabinoside
polyoxyethylene
acylcytosine
mannitol
monoglyceride
Prior art date
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Expired
Application number
DE3033814A
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English (en)
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DE3033814A1 (de
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Akira Nobeoka Miyazaki Ikegawa
Daikichi Fuji Shizuoka Nishimura
Kazuyuki Ogata
Toshiaki Fuji Shizuoka Sugawara
Nobuyuki Hyuga Miyazaki Suzuki
Noboru Tokyo Tanimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asahi Kasei Corp
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo KK
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Publication date
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Priority claimed from JP11760779A external-priority patent/JPS5640607A/ja
Priority claimed from JP13118879A external-priority patent/JPS5655309A/ja
Application filed by Asahi Kasei Kogyo KK filed Critical Asahi Kasei Kogyo KK
Publication of DE3033814A1 publication Critical patent/DE3033814A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3033814C2 publication Critical patent/DE3033814C2/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

Wie in der US-PS 39 91 045 beschrieben, ist N4-Acylcytosinarabinosid ein wertvolles krebshemmendes Mittel, das eine deutliche Wirkung gegen Leukämie der Maus sowie Beständigkeit gegen Deaktivierung durch Deaminase aufweist. Wenn jedoch ein N4-Acylcytosinarabinosid als solches bei Raumtemperatur oder unter strengen Bedingungen aufbewahrt wird, zersetzt es sich, wobei sein deacyliertes Produkt gebildet wird und es seine Wirkung verliert. Daher muß bei der Herstellung von oralen Medikamenten, die ein N4-Acylcytosinarabinosid enthalten, die Zersetzungsreaktion verhindert werden. Antioxidantien, pH-Regler, Hilfsstoffe usw., die üblicherweise zur Verbesserung der chemischen Stabilität verwendet werden, erwiesen sich als unfähig, die Zersetzung von N4-Acylcytosinarabinosid zu verhindern.
Es besteht somit ein Bedürfnis, eine Arzneimittelzubereitung zu entwickeln, die ein N4-Acylcytosinarabinosid enthält und ausgezeichnete Stabilität im Verlauf der Zeit aufweist.
Als Ergebnis von Untersuchungen der Anmelderin, N4-Acylcytosinarabinoside zu stabilisieren und sie in der Praxis zu verwenden, wurde nun gefunden, daß durch Formulierung wenigstens eines Monoglycerids einer aliphatischen Säure mit einer hydrophoben langkettigen alüphatischen Säuregruppe und eines nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einer hydrophilen Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette eine Arzneimittelzubereitung, die als aktive Komponente ein wesentlich stabilisiertes N4-Acylcytosinarabinosid mit einem aliphatischen Acylrest von 3-24 C-Atomen enthält, erhalten werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine Arzneimittelzubereitung nach obigem Patentanspruch.
Durch Zugabe des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einer hydrophilen Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette-wird das N4-Acylcytosinarabinosid wesentlich stabilisiert. Selbst nach 30 Tagen vom Beginn eines Lagerungstests bei 50° C wird fast keine Zersetzung des N4-Acylcytosinarabinosids festgestellt. Gemäß der Erfindung wird das nichtionogene oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 5
ίο bis 500 Gew.-Teilen, vorzugsweise 10 bis 200 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile N4-Acylcytosinarabinosid verwendet. In geringeren Mengen als 5 Gew.-Teilen wird das N4-Acylcytosinarabinosid nicht stabilisiert. Andererseits gehen bei Verwendung größerer Mengen
υ als 500 Gew.-Teile die für die Herstellung von brauchbaren, oral zu verabreichenden Medikamenten erforderlichen Pulvereigenschaften verloren, auch wenn Hilfsstoffe verwendet werden.
Wenn ein Monoglycerid einer aliphatischen Säure mit einer hydrophoben langkettigen aliphatischen Säuregruppe zugesetzt wird, wird das N4-Acylcytosinarabinosid wesentlich stabilisiert. Selbst nach 90 Tagen vom Beginn der Lagerungsprüfung bei 50° C ist fast keine Zersetzung des N4-Acylcytosinarabinosids
festzustellen. Bei Zugabe von geringen Mengen des Monoglycerids der aliphatischen Säure kann keine Stabilisierungswirkung erzielt werden. Andererseits ergibt die Zumischung großer Mengen des Monoglycerids der aliphatischen Säure keine Verstärkung der Stabilisierungswirkung, so daß größere Mengen vom wirtschaftlichen Standpunkt nicht bevorzugt werden. Das Monoglycerid der aliphatischen Säure wird daher vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 10 bis 100 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile N4-Acylcytosinarabinosid verwendet.
Das Monoglycerid der aliphatischen Säure bewirkt eine wesentliche Stabilisierung des N4-Acylcytosinarabinosids, verringert jedoch geringfügig die pharmazeutische Wirkung des N4-Acylcytosinarabinosids. Es wurde jedoch gefunden, daß dieser Nachteil ausgeschaltet wird, wenn sowohl das nichtionogene oberflächenaktive Mittel als auch das Monoglycerid der aliphatischen Säure zugesetzt wird. Besonders bevorzugt wird somit die Zugabe sowohl des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels als auch des Monoglycerids der aliphatischen Säure, wodurch die ausgezeichnete Stabilität ohne Verminderung der pharmazeutischen Wirkung aufrecht erhalten werden kann und die Mengen des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels und des zugesetzten Monoglycerids der aliphatischen Säure verringert werden können. Wenn diese Arzneimittelzubereitung 90 Tage bei 50° C gehalten wird, werden fast keine Zersetzung des N4-Acylcytosinarabinosids und keine Verringerung der pharmazeutischen Wirkung festgestellt. In diesem Fall werden vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-Teile des Monoglycerids der aliphatischen Säure und 5 bis 100 Gew.-Teile des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels pro 100 Gew.-Teile N4-Acylcytosinarabinosid verwendet.
Das für die Zwecke der Erfindung verwendete Monoglycerid der aliphatischen Säure wird allgemein als Emulgator für Nahrungsmittel oder als Salbengrundlage für Kosmetika oder Medikamente verwendet.
Auf jeden Fall wurde das Monoglycerid der aliphatischen Säure bisher zur Stabilisierung von Emulsionen, jedoch nie zur chemischen Stabilisierung einer pharmazeutisch aktiven Komponente verwendet.
Das nichtionogene oberflächenaktive Mittel mit einer Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette wurde bisher in großem Umfange als Lösungsvermittler, Emulgator, Suspendierungsmittel od. dgl. verwendet Es ist jedoch nicht bekannt, daß das nichtionogene oberflächenaktive Mittel die Stabilisierung von N4-Acylcytosinarabinosiden bewirkt, d. h. die Fähigkeit hat, die Freigabe und die Übertragung des Acylrestes des N4-Acylcytosinarabinosids zu verhindern.
Anionaktive oberflächenaktive Mittel, z. B. Natriumdodecylsulfat, haben zwar eine stabilisierende Wirkung, jedoch ist diese praktisch ungenügend. Da man ferner allgemein der Ansicht ist, daß Wasser an der Freigabe und Übertragungsreaktion des Acylrestes beteiligt ist, wurden Träger mit niedrigem Wasserge halt und Zusatzstoffe mit hygroskopischen und feuchtigkeitsbindenden Eigenschaften, beispielsweise. Mannit, feine kristalline Zellulose, wasserfreie Kieselsäure, Metakieselsäure, Magnesiumaluminat, synthetisches Aluminiumsilicat usw. untersucht. Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindungen keine positive Stabilisierungswirkung auf N4-Acylcytosinarabinoside aufweisen.
Die Stabilisierungswirkung des Monoglycerids der aliphatischen Säure und des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einer Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette ist somit ganz ungewöhnlich.
Für die Zwecke der Erfindung werden als aktive Komponente N^Acylcytosinarabinoside, die einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 24 C-Atomen in radstellung enthalten, verwendet. Als Beispiele seien genannt: N4-Propionylcytosinarabinosid, N4-Butyrylcytosinarabinosid, N4-Valerylcytosinarabinosid, N4-Caproylcytosinarabinosid, N4-Heptanoylcytosinarabinosid, N4-Caprylylcytosinarabinosid, N4-Caprylcytosinarabinosid, N4-Lauroylcytosinarabinosid, N4-Myristoylcytosinarabinosid, N4-Pentadecanoylcytosinarabinosid, N4-Palmitoylcytosinarabinosid,
N4-Margaroylcytosinarabinosid, N4-Stearoylcytosinarabinosid, N4-Nonadecanoylcytosinarabinosid, W-Arachidoylcytosinarabinosid, N4-Heneicosanoylcytosinarabinosid, N4-Behenoylcytosinarabinosid, N4-Tricosanoylcytosinarabinosid, N4-Lignoceroylcytosinarabinosid, N4-Pälmitooleylcytosinarabinosid, N4-Oleoylcytosinarabinosid, N4-Elaidoylcytosinarabinosid, N4-Vaccenoylcytosinarabinosid, N4-Linooleylcytosinarabinosid, N4-Linoleylcytosinarabinosid und N4-Rachidonoylcytosinarabinosid, etc.
Für die Zwecke der Erfindung können Monoglyceride von aliphatischen Säuren verwendet werden, die von höheren aliphatischen Säuren mit 12 bis 8 C-Atomen und Glycerin abgeleitet sind, z. B. Stearinsäuremonoglycerid, Palmitinsäuremonoglycerid, Myristinsäuremonoglycerid und Laurinsäuremonoglycerid. Diese Monoglyceride können allein oder in Kombination miteinander verwendet werden.
Als nichtionogene oberflächenaktive Mittel, die eine Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette oder Seilenketten enthalten, eigne:i sich für die Zwecke der Erfindung beispielsweise Ester von Polyoxyäthylen mit aliphatischen Säuren (vorzugsweise solche, an die durchschnittlich 20 bis 100 Mol Oxyäthyleneinheiten angelagert sind, wobei Stearate, an die durchschnittlich 20 bis 55 MoI Oxyäthyleneinheiten angelagert sind, besonders bevorzugt werden), Ester von Polyoxyäthylen und Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl (wobei in jedem Fall solche mit durchschnittlich 20 bis 100 Mol angelagerten Oxyäthyleneinheiten besonders bevorzugt werden), Ester von Polyoxyäthylen, Glycerin und aliphatischen Säuren oder Ester von Polyoxyäthylen, Propylenglycol und aliphatischen Säuren (wobei Monostearate oder Oleate mit durchschnittlich 10 bis 60 Mol angelagerten Oxyäthyleneinheiten besonders bevorzugt werden), Polyoxyäthylen-Lanolin- oder -Bienenwachsderivate (wobei solche mit durchschnittlich 30 bis 100 Mol angelagerten Oxyäthyleneinheiten besonders l>evorzugt werden),
ίο Ester von Polyoxyäthylen, Sorbitan und aliphatischen Säuren und Ester von Polyoxyäthylen, Sorbit und aliphatischen Säuren, Polyoxyäthylenalkyläther . (wobei solche mit durchschnittlich 20 bis 60 Mol angelagerten Oxyäthyleneinheiten besonders bevorzugt werden), Polyoxyäthylenalkylphenyläther (wobei solche mit durchschnittlich 10 bis 60 Mol angelagerten Oxyäthyleneinheiten btsonders bevorzugt werden), Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Alkyläther (wobei solche mit durchschnittlich 20 bis 60 Mol angelager-
ten Oxyäthyleneinheiten plus Oxypropyleneinheiten besonders bevorzugt werden) und Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Kondensate (wobei solche, die ein mittleres Molekulargewicht von 2000 bis 12 000 haben und 30 bis 90 Gew.-% Oxyäthyleneinheiten enthalten, besonders bevorzugt werden). Diese nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel können allein oder in Kombination miteinander verwendet werden.
Besonders bevorzugt von diesen Verbindungen werden Ester von Polyoxyäthylen mit aliphatischen Säuren, Polyoxyäthylen-Rizinusöl, Ester von Polyoxyäthylen mit Rizinusöl, Polyoxyäthylen mit hydriertem Rizinusöl, Ester von Polyoxyäthylen, Glycerin und aliphatischen Säuren, Ester von Polyoxyäthy-
len, Polypropylen und aliphatischen Säuren, Ester von Polyoxyäthylen und Lanolin, Polyoxyäthylen und Bienenwachs, Polyoxyäthylen, Sorbitan und aliphatischen Säuren und von Polyoxyäthylen, Sorbit und aliphatischen Säuren, weil sie in verhältnismäßig
geringen Mengen eine starke stabilisierende Wirkung ausüben. Besonders bevorzugt werden Ester von Polyoxyäthylen und aliphatischen Säuren, Ester von Polyoxyäthylen und Rizinusöl, Polyoxyäthylen und hydriertem Rizinusöl, Polyoxyäthylen, Glycerin und
aliphatischen Säuren und Polyoxyäthylen, Propylenglykol und aliphatischen Säuren. Bei Verwendung in Kombination mit den Monoglyceriden der aliphatischen Säuren werden gute Ergebnisse erhalten.
Wenn das nichtionogene oberflächenaktive Mittel
allein dem N4-Acylcytosinarabinosid zugesetzt wird, beträgt die brauchbare maximale Menge des zu verwendenden oberflächenaktiven Mittels gewöhnlich 50 Gew.-Teile pro 100 Gew.-Teile N4-Acylcytosinarabi-
• nosid, um seine physikalischen Eigenschaften als PuI-ver zu bewahren. Wenn das oberflächenaktive Mittel in größerer Menge als 50 Gew.-% verwendet wird, müssen Hilfsstoffe mit niedrigem Wassergehalt, z. B. Mannit, und vorher dehydratisierte und getrocknete Zusatzstoffe, z. B. feine kristalline Zellulose, wasserfreie Kieselsäure, Metakieselsäuremagnesiumaluminat, synthetisches Aluminiumsilicat, Stärke oder Hydroxypropylstärke allein oder in Kombination miteinander der erhaltenen öligen oder wachsartigen Masse des N4-Acylcytosinarabinosids und der oberflächenaktiven Mittel zugesetzt werden, oder diese Zusatzstoffe werden vorher dem N4-Acylcytosinarabinosid zugesetzt, worauf das oberflächenaktive Mittel dem erhaltenen Gemisch zugegeben wird.
Das Mischen der Bestandteile zur Herstellung der Arzneimittel gemäß der Erfindung kann nach bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise nach einer Naßmethode, bei der das nichtionogene oberflächenaktive Mittel und/oder das Monoglycerid der aliphatischen Säure in einem niedrig siedenden Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Ester, Keton oder Äther, gegebenenfalls durch Erhitzen gelöst werden, die erhaltene Lösung dem NVAcylcytosinarabinosid oder dessen Gemisch mit einem Hilfsstoff zugesetzt wird und das Gemisch gerührt und geknetet oder gelöst wird, worauf das Lösungsmittel entfernt wird und die hierbei erhaltenen Feststoffe gemahlen und gesiebt werden, oder nach einem Trockenverfahren, bei dem das nichtionogene oberflächenaktive Mittel und/oder das Monoglycerid der aliphatischen Säure vorher gemahlen und dem N4-Acylcytosinarabinosid oder dessen Gemisch mit einem Hilfsstoff und gegebenenfalls einem Gleitmittel zugesetzt werden, worauf sie zwangsweise mit einer MShIe, ζ Β. einer Kugelmühle, einer Kugelschwingmühle, einer Stiftmühle, einem Sprühtrockner, einer Strahlmühle, einem Mörser usw. gemischt und gemahlen werden. Ferner können diese Verfahren auch in Kombination angewandt werden.
Zur Verbesserung der praktischen Anwendbarkeit als orale Präparate können außerdem ein Hilfsstoff, ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Überzugsmittel, ein Dispersionsmittel, ein Korrekturmittel, ein Stabilisator, ein Netzmittel, ein Gleitmittel, ein Farbstoff, ein Konservierungsmittel, ein GeschmacksstofT usw. dem Arzneimittel gemäß der Erfindung zugesetzt werden. Das erhaltene Gemisch wird zu Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pillen usw. geformt. Ferner können die Arzneimittelzubereitungen durch Zusatz einer Grundlage als äußerlich anwendbare Präparate, z. B. Salben und Suppositorien, verwendet werden.
Die Erfindung -.vird durch die folgenden Beispiele ausführlicher erläutert.
Die Stabilität der Arzneimittelzubereitung mit der Zeit wurde wie folgt gemessen: Das Arzneimittel wurde während einer bestimmten Zeit bei 50° C gehalten, worauf der restliche Gehalt an N4-Acylcytosinarabinosid durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie gemessen wurde. Die Stabilität der Arzneimittelzubereitung mit der Zeit wird als restlicher Teil (Gew.-%) des Wirkstoffs (N4-Acylcytosinarabinosid) angegeben.
Beispiel 1
3 g Polyoxyäthylen(40)-monostearat (die Zahl in Klammern gibt die durchschnittlichen Mole der anzulagernden Oxyäthyleneinheiten an; das gleiche gilt für die folgenden Beispiele) (MYS-40, Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd.) wurden in 20 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu 10 g N4-Stearoylcytosinarabinosid gegeben. Das Gemisch wurde gut gerührt, im Mörser zerkleinert und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,25-mm-Sieb gepreßt.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1 g des Reaktionsprodukts von Polyoxy?»hylen(60) und hydriertem Rizinusöl (HCO-60, Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd.) und g Po!yoxyäthylen(40)-monostearat (MYS-40) wurde
in 20 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu 10 g N4-Palmitoylcytosinarabinosid gegeben. Das Gemisch wurde gut gerührt und in einem Mörser zerkleinert und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,59-mm-Sieb gepreßt. Ein Gemisch von 5 g Mannit und 3 g wasserfreier Kieselsäure wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stimde in einer Kugelmühle gemahlen.
Beispiel 3
2 g Polyoxyäthylen(40)-monostearat (MYS-40), das bei niedriger Temperatur grob gemahlen und durch ein 0,25-mm-Sieb gegeben worden war, wurden zu 10 g N4-Behenoylcytosinarabinosid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten in einer Kugelschwingmühle gemahlen.
Beispiel 4
10 g des Reaktionsprodukts von Polyoxyäthylen(60) und hydriertem Rizinusöl (HCO-60) wurden in 100 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu einem Gemisch von 10 g N4-Myristoylcytosinarabinosid und 40 g Mannit gegeben. Das Ge-
misch wurde gerührt und in einem Mörser zerkleinert und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,59-mm-Sieb gepreßt und 1 Stunde in einer Kugelmühle gemahlen.
Beispiel 5
5 g Polyoxyäthylen(40)-monostearat (MYS-40) wurden in 50 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu 10 g N4-Pentadecanoylcytosinara-
3; binosid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und im Mörser zerkleinert und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diesem klebrigen Gemisch, in dem eine geringe Menge des Lösungsmittels zurück geblieben war, wurden 10 g wasserfreie Kiesel-
säure zugesetzt. Die Bestandteile wurden gut gemischt und gemahlen, bis das erhaltene Gemisch pulverförmig wurde, und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,25-mm-Sieb gepreßt.
Die gemäß den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Pulver wurden 30 Tage der Lagerbeständigkeitsprüfung bei 50° C unterworfen, wobei der restliche Anteil des Wirkstoffs ermittelt wurde. Zum Vergleich wurden die gemäß den Beispielen 1 bis 5 verwendeten Wirkstoffe allein in der gleichen Weise geprüft. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
Tabelle 1
Probe restlicher Anteil
des Wirkstoffs, %
Beispiel 1 99,7
Beispiel 2 99,0
Beispiel 3 100,2
Beispiel 4 99,3
Beispiel 5 99,6
N4-Stearoylcytosinarabinosid 92,5
N'-Palmitoylcytosinarabinosid 92.2
N4-Behenoylcytosinarabinosid 93,0
N4-Myristoylcytosinarabinosid 90.3
N4-Pentadecanoylcytosin-
arabinosid 91.8
Beispiele 6 bis 22
Der in den Beispielen 2 bis 5 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch andere N4-Acylcytosinarabinoside und Zusatzstoffe verwendet wurden.
Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden 30 Tage der Lagerbeständigkeitsprüfung bei 50° C unterworfen. Der zurückbleibende Anteil des Wirkstoffs wurde ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 genannt. Alle Verhältnisse beziehen sich auf das Gewicht.
Tabelle 2
Bei N4-Acylcytosin- Ver Oberflächenaktives Ver Andere Ver Verarbei Restlicher
spiel arabinosid hält Mittel*) hält Zusatz hält tungs- Teil der
nis nis stoffe nis methode aktiven
Komponente
N4-Margaroylcytosinarabinosid
N4-Nonadecanoylcytosinarabinosid
N4-Arachidoylcytosinarabinosid
N4-Heneicosanoyl- 1
cytosinarabinosid
N4-Tricosanoylcy- 1
tosinarabinosid
N4-Lignoceroylcy- 1
tosinarabinosid
N4-Palmitooleoyl- 1
cytosinarabinosid
N4-Oleoylcytosin- 1
arabinosid
N4-Elaidoylcyto- 1
sinarabinosid
N4-Vaccenoylcyto- 1
sinarabinosid
N4-Linooleylcyto- 1
sinarabinosid
N4-Linolenoylcy- 1
tosinarabinosid
Polyoxyäthylen- 0,5
(15)-glyceridmor;cstearat (TMGS-15)
Polyoxyäthylen(20)- 0,5
glycerinmonooleat
(TMGO-20)
Polyoxyäthylen(40)- 0,5 hydriertes Rizinusöl (HCO-40)
Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenbehenyläther (PBB-45)
Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenkondensat (Pluronic F 68)
Polyoxyäthylen-
(20)-Sorbitmonolaurat
(GL-I)
Polyoxyäthylen(20)-Sorbitanmonooleat (Tween 80)
Polyoxyäthylen(15)- 0,5 Glycerinmonostearat (TMGS-15)
Polyoxyäthylen(40)- 0,5
Rizinusöl
(CO-40TX)
Polyoxyäthylen(20)- 0,5 hydriertes Rizinusöl (HCO-20)
Polyoxyäthylen(30)- 0,3 Propylenglykolmonostearat (TPMS-30)
Polyoxyäthylen(55)- —
monostearat
(MYS-55)
Mannit 1
trockene
feine 0,5
kristall.
Cellulose
Mannit 1
trockene 0,5
feine kristall. Cellulose
Mannit 1
trockene
feine kri- 0,5
stall. Cellulose
Mannit 3
Mannit
Mannit 2
wasserfreie
Kieselsäure 1
Mannit 2
wasserfreie
Kieselsäure 1
Mannit 1
wasserfreie
Metakiesel-
säure-Ma- 0,5
gnesium-
aluminat
Mannit 2
trockene
feine kri- 0,5
stalline Cellulose
Mannit 2
trockene
feine kristalline CeI- 0,5
lulose
Mannit
wie in 99,3 Beispiel 4
wie in 99,2
Beispiel 4
wie in 99,6
Beispiel 4
wie in 98,6
Beispiel 4
wie in 99,1
Beispiel 2
wie in 98,7
Beispiel 3
wie in 98,6
Beispiel 5
wie in 99,6
Beispiel 4
wie in 99,5
Beispiel 4
wie in 99,6 Beispiel 4
wie in 99,3
Beispiel 2
— wie in
Beispiel 3
100,2
ίο
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Bei N4-Acylcvtosin- Ver Oberflächenaktives Ver Andere Ver Verarbei Restlicher
spiel arabinosid hält Mittel') hält Zusatz hält tungs- Teil der
nis nis stoffe nis methode aktiven
Komponente
N4-Araclhidonoylcytosinarabinosid
N"-Caproylcytosinarabinosid
N4-Capry!ylcytosinarabinosid
N4-Caprylylcytosinarabinosid
N4-Lauroylcytosinarabinosid
Polyoxyäthylen(60)- 0,5 Rizinusöl (CO-60TX)
Polyoxyäthylen(20)-Sorbitbienenwachs (GBW-125)
Polyoxyäthylen(30)-Lanolin (TW-30)
Polyoxyäthylen(30)-
Octylphenyläther
(OP-30)
Polyoxyäthylen(25)-Lauryläther (BL-25) Mannit trockene feine kristalline Cellulose
0,5
Mannit trockene feine kristalline Cellulose
wasserfreie Metakieselsäure-Ma- gnesiumaluminat; trockene feine kristalline Cellulose
wasserfreie Kieselsäure; trokkene feine kristalline Cellulose
Mannit 1,5 wasserfreies synthetisches AIu- 0,5 miniumsilicat
1,5
0,5
wie in- 99,4 Beispiel 4
wie in 99,2
Beispiel 5
wie in 99,5
Beispiel 5
wie in 99,2
Beispiel 5
wie in 99,0
Beispiel 4
*) TMGS-15, TMGO-20. HCO-40, PBB-45, GL-I, CO-40TX, HCO-20, TPMS-30, MYS-55, CO-60TX, GBW-125, TW-30, OP-30, BL-25: Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd. Pluronic F 68: Hersteller Asahi Denka Kogyo K. K.
Tween 80: Hersteller Kao Atlas Co., Ltd.
Beispiel 23 Tabelle3
Polyoxyäthylen(40)-monostearat (MYS-40) (Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd.) wurde zu 100 ml Äthanol in den in Tabelle 3 genannten Mengen gegeben und durch Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu einem Gemisch von 10 g N4-Stearoylcytosinarabinosid und 40 g Mannit gegeben. Die Bestandteile wurden gut gerührt, im Mörser zerkleinert und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,59-mm-Sieb gepreßt und 1 Stunde in der Kugelmühle gemahlen.
Menge von Polyoxyäthylen- restlicher Anteil des
(40)-monostearat, g Wirkstoffs nach 30 Tagen bei
50° C, %
0 92,5
0,5 94,1
1,0 98,3
20 99,5
50 99,6
70*) 99,2
65 *) Das Präparat wurde in diesem Fall nicht pulverförmig und konnte nicht durch das 0,59-mm-Sieb gepreßt werden.
Beispiel 24
Ein Gemisch von 3,0 g N4-Stearylcytosinarabinosid, 1,5 g Stearinsäuremonoglycerid und 7,5 g Mannit (Hilfsstoff) wurde 3 Stunden in der Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die orale Verabreichung erhalten wurde.
Der restliche Teil des Wirkstoffs, der nach 90 Tagen bei 50° C zurückblieb, d. h. das Verhältnis der restlichen Menge zur ursprünglichen Menge, die in dem in der beschriebenen Weise hergestellten Präparat vorhanden war, betrug 99,5%. Wenn andererseits das N4-Stearoylcytosinarabinosid allein unter den gleichen Bedingungen gelagert wurde, betrug der restliche Anteil des Wirkstoffs 89,0%.
Beispiel 25
Ein Gemisch von 3,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid und 1,5 g Stearinsäuremonoglycerid wurde in 300 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Das Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Dem erhaltenen Pulver wurden 7,50 g Mannit zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden in einer Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die orale Verabreichung erhalten wurde.
Der verbleibende Teil des Wirkstoffs nach 90 Tagen bei 50° C betrug 99,6%.
Beispiel 26
Ein Gemisch von 3,0 g N4-Palmitoylcytosinarabinosid, 1,5 g Stearinsäuremonoglycerid und 7,5 g Mannit wurde 3 Stunden in einer Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die orale Verabreichung erhalten wurde.
Der verbleibende Teil des Wirkstoffs nach 90 Tagen bei 50° C betrug 99,4%. Im Falle von N4-Palmitoylcytosinarabinosid allein betrug der verbleibende Anteil 88,0%.
Beispiel 27
Ein Gemisch von 10 g N4-Stearoyicylosinarabinosid und Stearinsäuremonoglycerid in den in Tabelle 4 genannten Mengen wurde 3 Stunden in einer Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die orale Verabreichung erhalten wurde. Die restliche Menge des Wirkstoffs nach 90tägiger Lagerung bei 50° C ist in Tabelle 4 genannt.
Tabelle 4
Stearinsäuremonoglycsrid, g restliche Menge des Wirkstoffs
nach 90tägiger Lagerung bei
50" C, %
0,5
1,0
5,0
10,0
15,0
89,0
89,1
92,8
99,5
99,8
99,7
Beispiel 28
Ein Gemisch von 5 g N4-Stearoylcytosinarabinosid, je 2,5 g der in Tabelle 5 genannten Monoglyceride von aliphatischen Säuren bzw. 2,5 g Polyoxyäthylen(40)-monostearat (MYS-40, Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd.) und 12,5 g Mannit wurde 3 Stunden in der Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel erhalten wurde. Die Restmenge des Wirkstoffs nach 90tägiger Lagerung bei 50° C ist in Tabelle 5 genannt.
Tabelle 5
Restmenge des
Wirkstoffs, %
Laurinsäuremonoglycerid 99,2
Myristinsäuremonoglycerid 99.3
Palmitinsäuremonoglycerid 99,5
Polyoxyäthylenmonostearat- 95,2
(MYS-40)
Beispiel 29
Ein Gemisch von 2,5 g Stearinsäuremonoglycerid, je 5,0 g der in Tabelle 6 genannten N4-Acylcytosinarabinoside und 12,5 g Mannit wurde 3 Stunden in der Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die orale Verabreichung erhalten wurde. Die Restmenge des Wirkstoffs nach 90tägiger Lagerung bei 50° C ist in Tabelle 6 genannt.
Tabelle 6
30 N4-Acylcytosinarabinosid Restmenge des Wirkstoffs. % Arznei
N4-Acylcytosin- mittel
N4-Propionylcytosin- arabinosid allein 95,8
arabinosid 85,0
35 N4-Buiyrylcytosin- 96.2
arabinosid 85.3
N4-Valerylcytosin- 96,8
arabinosid 85.7
N4-Caproylcytosin- 97.2
40 arabinosid 86,0
N4-Heptanoylcytosin- · 97,5
arabinosid 86,4
N4-Caprylylcytosin- 97,8
arabinosid 86,7
45 N4-Caprylcytosin- 98.1
arabinosid 87,1
N4-Lauroylcytosin- 98,3
arabinosid 87,5
N4-Myristoylcytosin- 99,0
50 arabinosid 88,0
N4-Pentadecanoylcytosin- 99,3
arabir.osid 88,5
N4-Margarocytosin- 99,6
arabinosid 89,0
55 N4-Nonadecanoylcytosin- 99,5
arabinosid 89,2
N4-Arachidoylcytosin- 99,4
arabinosid 89,5
N4-Heneicosanoylcytosin- 99,6
60 arabinosid 89,6
N*-Behenoylcytosin- 99,7
arabinosid 89,8
N4-Tricosanoylcytosin- 99,6
arabinosid 90,0
65 N4-Lignoceroylcytosin- 99,6
arabinosid 90,2
N4-Palmitooleoylcytosin- 97,9
arabinosid 87,0
Tabelle 6 Tabelle 7
Restmenge des Wirkstoffs, % Arznei
N'-Acylcytosinarabinosid N4-Acylcytosin- mittel
arabinosid allein 98,1
N4-Oleoylcytosin- 87,2
arabinosid 97,8
N4-Elaidoylcytosin- 87,1
arabinosid 98,0 .
N4-Vaccenoylcytosin- 87,2
arabinosid 97,4
N4-Linoleoylcytosin- 86,4
arabinosid 97,2
N4-Linolenoylcytosin- 86,0
arabinosid 97,0
N4-Arachidonoylcytosin- 85,8
arabinosid
Beispiel 30
Ver- Stearinsäuresuch monoglycerid,
Nr. g
MYS-40
g
Restmenge des Wirkstoffs nach 3 Monaten bei 50° C, %
T/C
Ein Gemisch von 10,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid und Stearinsäuremonoglycerid und Polyoxyäthylenstearat (MYS-40, Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd.) in den in Tabelle 7 genannten Mengen wurde in 1500 ml Äthanol durch Erhitzen auf 50° C gelöst. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck in einen Rotationsverdampfer abgedampft. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden aus dem Verdampfer genommen und im Mörser gemahlen. In jedem Fall wurde ein feines Pulver mit ausgezeichneter Rieselfähigkeit erhalten.
Ein Teil des feinen Pulvers wurde 3 Monate bei 50° C stehen gelassen. Die Stabilität im Verlauf der Zeit wurde gemessen. Dem Rest wurde eine geeignete Menge Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde im Mörser geknetet, wobei eine Dispersion, die N4-Stearoylcytosinarabinosid in einer Konzentration von 30 mg/ml enthielt, erhalten wurde. Diese Dispersion wurde auf ihre Wirkung als krebshemmendes Mittel an Mäusen geprüft.
Zur Ermittlung der Stabilität im Verlauf der Zeit wurde das restliche N4-Stearoylcytosinarabinosid nach Lagerung für 3 Monate bei 50° C gemessen. Die Stabilität wurde als Restmenge des Wirkstoffs ausgedrückt.
Der Test zur Ermittlung der Antikrebswirkung wurde wie folgt durchgeführt:
Jedes Arzneimittel wird Gruppen von je 10 Mäusen des Stamms CDF1, die pro Maus 105 Mäuseleukämiezellen L-1210 durch intraperitoneale Injektion erhalten haben, in einer Menge von 200 mg, gerechnet als N4-Stearoylcytosinarabinosid/kg Maus, einmal täglich während einer Zeit von 5 Tagen mit der Katheter direkt in den Magen gegeben. Die durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen (T) der Mäuse in den Versuchsgruppen und die durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen (C) bei den Kontrollmäusen, denen kein Wirkstoff verabreicht worden war, und die krebshemmende Wirkung des Arzneimittels wurden durch den auf Cbezogenen Prozentsatz von T(T/C %) ausgedrückt.
Da eine wäßrige Dispersion von N4-Stearoylcytosinarabinosid allein nicht hergestellt werden kann, wurde diese Verbindung in 0,5%iger wäßriger Lösung von Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (»Tween 80«) dispergiert und verabreicht (nur beim Versuch Nr. 1). Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 genannt.
1 0 0 89,0 182
2 0,25 0 89,0 181
3 0,50 0 89,2 172
4 1,00 0 92,6 164
5 2,50 0 96,4 159
6 5,00 0 99,6 152
7 10.00 0 99,8 136
8 0 1,00 90,7 191
9 0,50 0,25 89,4 173
10 0,50 0,50 91,4 Ϊ82
11 0,50 1,00 94,1 190
12 0,50 5,00 96,0 198
13 0,50 10,00 96,7 207
14 0,50 15,00 96,5 211
15 2,50 1,00 99,8 183
Beispiel 31
Ein Gemisch von 10,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid, je 2,5 g der in Tabelle 8 genannten Monoglyceride von aliphatischen Säuren und 1,0 g Polyoxyäthylenstearat(MYS-40) wurde in 1500 ml Äthanol durch Erhitzen auf 50° C gelöst. Das Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer abgedampft. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden entnommen und im Mörser gemahlen, wobei ein feines Pulver mit ausgezeichneter Rieselfähigkeit erhalten wurde.
Dieses feine Pulver wurde den in Beispiel 30 beschriebenen Versuchen unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 genannt.
Tabelle 8
Ver- Monoglycerid der
such aliphatischen Säure
Nr.
Restmenge des Wirkstoffs nach 3 Monaten bei 50' C, %
15 55 Stearinsäuremono 99,8 183
glycerid
50 16 Palmitinsäuremono- 99,8 182
glycerid
17 Myristinsäuremono-
glycerid
Laurinsäuremono-		 99,5 184
18 glycerid 99,2 183
Beispiel 32
10,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid, 2,5 g Stearinsäuremonoglycerid, je. 2,5 g der in Tabelle 9 genannten oberflächenaktiven Mittel, die die Oxyäthyleneinheit enthielten, und 26,5 g Mannit (Hilfsstoff) wurden gemischt und 1 Stunde in der Kugelschwingmühle gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde den in Beispiel 13 beschriebenen Versuchen unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 genannt.
Tabelle 9
Ver- Nichtionogenes obersuch flächenaktives
Nr. Mittel
Restmenge des Wirkstoffs nach 3 Monaten bei 50" C, %
T/C
19 Polyoxyäthylenstearat (MYS-40)
20 Polyoxyäthylen-hydriertes Rizinusöl
(HCO-60, Hersteller
Nikko Chemicals
Co., Ltd.)
21 Polyoxyäthylen-Rizinusöl (CO-60TX,
Hersteller Nikko
Chemicals Co., Ltd.)
22 Polyoxyäthylenglycerinmonostearat
(Nikko Chemicals
Co., Ltd.)
23 Polyoxyäthylenpropylenstearat
(TPMS-30)
24 —
99,2 99,1
98,9 98,7
99,0 94,8
182 182
184 183
184 161
Beispiel 33 Tabelle 10
Ver- Acylrest in N^-Acylcytosinsuch arabinosid
Restmenge des
Wirkstoffs, %
25 Nr-Propionyl (Arzneimittel) 85,0
26 97,2
27 N4-Butyrylyl (Arzneimittel) 85,3
28 98,5
29 N4-Valeryl (Arzneimittel) 85,7
30 tt 98,8
31 N4-Caproyl (Arzneimittel) 86,0
32 tt 99,0
33 N4-Heptanoyl (Arzneimittel) 86,4
34 99,1
35 N4-Caprylyl (Arzneimittel) 86,7
36 tt 99,1
37 N4-Capryl (Arzneimittel) 87,1
38 99,1
39 N4-Lauroyl (Arzneimittel) 87,5
40 ·■' 99,3
41 N4-Myristoyl (Arzneimittel) 88,0
42 N4-Pentadecanoyl 99,3
43 88,5
44 (Arzneimittel) 99,5
Versuch Nr.
Acyirest in N4-Acylcytosinarabinosid
Restmenge des Wirkstoffe, %
Ein Gemisch von je 10,0 g der in Tabelle 10 genannten N4-Acylcytosinarabinoside, 2,5 g Stearinsäuremonoglycerid und 1,0 g Polyoxyäthylenstearat (MYS-40) wurden in 1500 ml Äthanol durch Erhitzen bei 50° C gelöst. Das Äthanol wurde unter Vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden entnommen und im Mörser gemahlen, wobei ein feines Pulver erhalten wurde.
Das erhaltene feine Pulver wurde dem in Beispiel 30 beschriebenen Stabilitätstest unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 zusammen mit den Ergebnissen für das N4-Acylcytosinarabinosid allein genannt.
. 45 N4-Palmitoyl 88,0
46 " (Arzneimittel) 99,6
47 N4-Margaroyl 89,0
48 " (Arzneimittel) 99,6 1 N4-Stearoyl 89,0
.. 15 " (Arzneimittel) 99,8
1U 49 N4-Nonadecanoyl 89,2
50 " (Arzneimittel) 99,5
51 N4-Arachidoyl 89,5
52 " (Arzneimittel) 99,8
53 N4-Heneicosanoyl 89,6
54 " (Arzneimittel) 99,7
55 N4-Behenoyl 89,8
56 " (Arzneimittel) 99,7
57 N4-Tricosanoyl 90,0
58 " (Arzneimittel) 99,8
59 N4-Lignoceroyl 90,2
60 " (Arzneimittel) 99,9
61 N4-Palmitooleyl 87,0
62 " (Arzneimittel) 98,8
63 N4-Oleo>i 87,2
64 " (Arzneimittel) 98,5
65 N4-Elaidoyl 87,1
66 " (Arzneimittel) 98,5
67 N4-Linooleyl 86,4
68 " (Arzneimittel) 98,5
69 N4-Linolenoyl 86,0
70 " . (Arzneimittel) 98,3
71 N4-Arachidonoyl 85,8
72 " (Arzneimittel) 98,6
Beispiel 34
10,0 g N4-Palmitoylcytosinarabinosid, 1,5 g Palmitinsäuremonoglycerid, 1,0 g Polyoxyäthylenstearat-(MYS-40), je 0,5 g der in Tabelle 11 genannten anionaktiven oberflächenaktiven Mittel und 27,0 g Mannit (Hilfsstoff) wurden gemischt und in der Kugelschwingmühle 1 Stunde gemahlen. Das hierbei erhaltene Pulver wurde dem in Beispiel 30 beschriebenen Test unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle genannt.
Tabelle 11
Ver- Anionaktives ober Restmenge des T/C
50 such flächenaktives Mittel Wirkstoffs nach (%)
Nr. 3 Monaten bei
50· C, %
71 Natriumlaurylsulfat 99,5 226
72 Natriumdesoxycholat 99,7 223
55 73 Natriumdioctylsul- 99,6 227
fosuccinat
74 98.7 201
Beispiel 35
10,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid, 1,5 g Stearinsäuremonoglycerid, 1,0 g Polyoxyäthylenstearat (MYS-40), je 0,5 g der in Tabelle 12 genannten anionaktiven oberflächenaktiven Mittel und 27,0 g Mannit wurden gemischt und in der Kugelschwingmühle Stunde gemahlen. Das hierbei erhaltene Pulver wurde dem in Beispiel 30 beschriebenen Test unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 genannt.
308 143/497
Tabelle 12 Ver- Anionaktives ober- Restmenge des T/C
such flächenaktives Mittel Wirkstoffe nach (%)
Nr. 3 Monaten bei
50' C, %
75 Natriumlaurylsulfat 99J8 2Ö3~
76 Natriumdesoxycholat 99,8 202
77 Natriumdioctylsul- 99,8 199 fosuccinat
78 - 98,6 187

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Arzneimittelzubereitung zur Stabilisierung eines lSF-Acylcytosinarabiaosids mit einem aliphatischen Acylrest von 3 bis 24 C-Atomen, dadurch gekennzeichnet, daß in der Zubereitung 100 Gew.-Teile des N^Acylcytosinarabinosids, 10 bis 100 Gew.-Teile eines Monoglycerids einer aliphatischen Säure und/oder 5 bis 500 Gew.-Teile eines nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einer Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette enthal-. ten sind.
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