[go: up one dir, main page]

DE3028555A1 - Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittel - Google Patents

Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittel

Info

Publication number
DE3028555A1
DE3028555A1 DE19803028555 DE3028555A DE3028555A1 DE 3028555 A1 DE3028555 A1 DE 3028555A1 DE 19803028555 DE19803028555 DE 19803028555 DE 3028555 A DE3028555 A DE 3028555A DE 3028555 A1 DE3028555 A1 DE 3028555A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trans
formula
derivatives
hexahydro
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19803028555
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Armon Harbert
Willard Mckowan Welch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE3028555A1 publication Critical patent/DE3028555A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F. MEYER-ROXLAU
DIPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÖNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
TELEFON (G89M72947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR. ■ LEDERERPATENT
4. Juli 19 80 P.C. 6165
PFIZER INC. 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
Hexahydro-trans-4a,9b-1(H)pyridoindol-Derivate und diese
enthaltende Mittel
Die erfolgreiche Behandlung schizophrenen Verhaltens unter Verwendung antipsychotischer Beruhigungsmittel, wie von Chlorpromazin, hat die Bemühungen angeregt, weitere neuroleptische Mittel mit verbessertem biologischem Profil zu finden. Eine solche Klasse von Verbindungen ist die der Hexahydropyrido/4,3-b/indole. Die Ring-Grundstruktur ist
0 3 0 0 6 7/0889
und die Stereochemie in 4a-und 9b-Stellung kann eis oder trans sein. Beispiele für Hexahydropyridoindole, die als Tranquilizer, Neuroleptika, Anaigetika, Sedativa, Muskelrelaxantien und Hypotensiva brauchbar sind, sind gut bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß neue Hexahydro-trans-4a,9b-pyrido-/4,3-bJindole, in 5-Stellung mit einer Arylgruppe und in 2-Stellung mit einer Aminoalkylgruppe oder einer Amidoalkylgruppe substituiert, starke neuroleptische Aktivität entwickeln.
Die erfindungsgemäßen neuroleptischen Mittel sind (+)-enantiomere, ein Gemisch (+)-und (-)-enantiomerer oder (-)-racemische Hexahydro-trans-4a,9b-pyridoindol-Derivate der Formel I
und deren pharmakologisch annehmbare Salze.
Die optisch reinen (-)-enantiomeren Derivate der Formel I haben erheblich geringere neuroleptische Aktivität als die entsprechenden (+)-Enantiomeren oder racemischen Gemische. Somit sind die reinen (-)-Enantiomeren von der Erfindung ausgeschlossen, aber ihr Gemisch mit verschiedenen Mengen der (+)-Enantiomeren ist umfaßt.
Die variablen Substituenten der Formel I sind wie folgt definiert:
030067/0889
m = 2 bis 9,
X und Y sind unabhängig H oder F und
R=H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit T bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder die monosubstituierte Form von Benzoyl oder Phenylsulfonyl, wobei der Substituent F, Cl, Br oder OCH3 ist.
Bevorzugte Ausführungsformen umfassen folgende Derivate:
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1"-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H) pyrido/4,3-b/indol der C+)-enantiomeren oder racemischen
Formel I, worin m = 4, WHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-pent-5'-yl)-5-(pfIuorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-(H)-pyrido/4,3~b7indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 5, NHR = NHCOCH3, X=F und Y = F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl)-1'-amino-n-hex-6'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b./indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 6, NHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-hept-7'-yl)-5-(pfluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 7, NHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-oct-8'-yl)-5-(p-fluorphenyl ) -8-f luor-2,3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-'trans-4a, 9b-1 (H) pyrido/4,3-b/indol der (+)-enantiomeren oder racemischen
Formel I, worin m = 8, NHR = NHCOCH3, X=F und Y=F;
(+)- oder (-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-non-9'-yl)-5-(p-
fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/indol der (+)-enantiomeren oder racemisctien Formel I, worin m = 9, NHR = NHCOCH3, X = F und Y = F;
(+)- oder (-)-2-(N-Benzoyl-1'-amino-n-but-4·-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H) pyrido/4,3-b/indol der C+)-enantiomeren oder racemischen
Formel I, worin m = 4, NHR = NHCOPh, X=F und Y=F;
{+)- oder (-)-2-/N-(o-Methoxybenzoyl)-1'-amino-n-but-4'-yl/-5-Cp-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 4, NHR = NHCOC6H4OCH3(o), X=F und Y = F;
{+)- oder (-)-2-(N-Äthoxycarbonyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-Cp-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9a-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3,-b/indol der (+)-enantiomeren oder racemisciien Formel I, worin m. = 4, NHR = NHCOOC2H5, X = F und Y =
(+)- oder (-) -2- (N-Acetyl-1 '-amino-n-but-4'-yl)-5-pheny 1-2, 3,-4,4a,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b7indol der (+)-enantiomeren oder racemischen Formel I, worin m = 4, NHR = NHCOCH3 und X und Y beide Wasserstoff sind.
Die Erfindung umfaßt auch Arzneimittel mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Derivaten der Formel I, die als Neuroleptika verwendet werden können, sowie deren Verwendung zur Bekämpfung psychotischer Störungen eines Patienten durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines Derivats der Formel I.
030067/0833
Für die nachfolgende Erörterung wird der Pyridofi,3-bjindol-Kern
- dargestellt durch
Somit werden Derivate der Formel I durch
-(CH0)NHR
und das Ausgangsmaterial Pyrido/"4,3-b/indol der Formel II
•N-H
...II
durch
0"
dargestellt.
030067/0889
•I
Die Derivate können synthetisiert werden, indem zuerst das bekannte Ausgangsmaterial Pyrido/"4,3-b/indole der Formel II mit dem Seitenketten-Synthon der Formel IHa, wie in Schema A beschrieben, oder mit dem sauren Reagens der Formel IHb, wie in Schema B wiedergegeben, gekoppelt und dann die Seitenketten dieser Kopplungsprodukte modifiziert werden.
Für das Schema A und dessen Erläuterung sind die Substituenten X, Y und m der Formeln, wie oben definiert, und Hai ist Chlor, Brom, p-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl.
Schema A
Herstellung von Hexahydro-trans-pyridoindol-Derivaten der
Formel I
Reaktion
1 Cr
+ Hal (CH2)
CN- (CH9) -CN J
II
Ilia Nitril-Zwischenstufe
Reaktion 2
Reaktion 3a oder b
Nitril-Swischenstufe
N-(CH-) NH
I (R = H)
X^Ni-(CH2)
NHR"
I (R=H)
030087/0889
Die Reaktion 3a ist eine Acylierung oder SuIfonylierung. R ist eine Acyl- oder Sulfonylgruppe. Die Reaktion 3b ist eine Alkylierung, R ist eine Alkylgruppe.
Die Reaktion 1 ist die Kupplung des Seitenketten-Synthons III und des Pyridoindol-Kerns und auf dem Fachgebiet gut bekannt. Das Reaktionsprodukt ist die Nitril-Zwischenstufe (1), die zur Herstellung eines Derivats der Formel I weiter modifiziert werden muß. Die Reaktionen 2 und 3 veranschaulichen diese Umwandlung und sind ebenfalls gut bekannt.
Die Reaktion 1 erfolgt, indem bei Raum- bis Rückflußtemperatur eine etwa äquimolare Menge des Ausgangsmaterials Pyridoindol der Formel II und des Seitenketten-Synthons der Formel IHa in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther (glyme), Niederalky!keton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit wenigstens einer äquivalenten Menge eines Neutralisierungsmittels, wie Natxiumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin umgesetzt wird und die Reaktion bis praktisch zum Ende ablaufen kann. Das Reaktionsprodukt, die Nitril-Zwischenstufe, kann nach Standardtechniken, wie durch Extrahieren, Kristallisation, Chromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden, gereinigt werden.
Die Reaktion 2 ist die Reduktion der Nitril-Zwischenstufe zu einem Derivat der Formel I, worin NHR ein primäres Amin, NH-/ ist. Sie kann unter Verwendung bekannter Reagentien, wie Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, oder Wasserstoff über Pd/C oder einem anderen ähnlichen Katalysator in Methanol, Äthanol oder Äthylacetat, erfolgen.
Das prim.-Amin-Derivat kann in ein Derivat der Formel I überführt werden, worin R von Wasserstoff verschieden ist, indem Reaktion 3 angewandt wird (die Reaktion 3a bzw. 3b wird nach-
030067/0889
folgend angegeben).
Zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R eine Acyl- oder Sulfonylgruppe ist, d.h. Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder die mono-substituierte Form von Benzoyl oder Phenylsulfonyl, wird das prim.-Amin-Derivat der Formel I nach Schotten-Baumann oder der Dicyclohexyldiamid-(DCC)-"Acylierung" acyliert oder sulfoniert. Die Schotten-Baumann- "Acylierung" kann durch Umsetzen des prim.-Amin-Derivats mit dem geeigneten Acyl- oder SuIfonylhalogenid (Cl, Br) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Niederalkylketon. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit einem Neutralisationsmittel, wie Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin, erfolgen. Die DCC-"Acylierung" kann durch Umsetzen des prim.-Amin-Derivats mit der Carbon- oder SuIfonsäure je nach der gewünschten Acyl- oder Sulfonylgruppe, und mit DCC in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diäthylather oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Das nach einer dieser Methoden erhaltene Produkt kann unter Anwendung von Standardtechniken gereinigt werden, wie durch Extrahieren, Kristallisieren, Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden.
Ein Derivat der Formel I, worin R Alkyl ist, wird durch Monoalkylieren des prim.-Amin-Derivats der Formel I hergestellt. Beispielsweise wird ein Äquivalent des Alkylchlorids, -bromids, -jodids oder -sulfats zu dem prim.-Amin-Derivat in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, ÄthylengIykoldimethyläther (glyme) oder Tetrahydrofuran, das ein Neutralisationsmittel, wie Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin enthält, gegeben. Das alkylierte Derivat wird nach Standardtechniken gereinigt, wie durch Extrahieren, Kristallisieren, Säulenchromatographie oder eine Kombination dieser Methoden.
030067/0889
Das Schema B zeigt einen anderen Weg zur Herstellung von Derivaten, worin R Wasserstoff oder Alkyl ist. Im Schema B und der folgenden Erörterung sind die Substituenten X, Y, Hai und m wie zuvor definiert, und R hat die vorstehend angegebene beschränkte Bedeutung.
Schema B
Weiterer Weg zu einigen Hexahydro-trans-pyridoindol-Derivaten
Reaktion
4 -^\n-h x^^n-co (ch,) cqnhr
O ·■--O
II Acylat
Reaktion _>w ^s^
5 ^ ^N-CO (CH2) roCQ.NHR. ^ ^N- (CH2J1n-1CH
Acylat I
Die Reaktion· 4 besteht in der Kupplung des Ausgangsmaterials Pyridoindol der Formel II und des sauren Reagens der Formel IHb, HO2C(CH2) 2C0NHR' zum Acylat. Die Kupplungsbedingungen sind gut bekannt. Das Ausgangs-Pyridoindol wird mit dem sauren Reagens in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC-Bedingungen) in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, behandelt, bis die Kupplung praktisch beendet ist. Andererseits kann das Ausgangs-Pyridoindol mit dem dem sauren Reagens entsprechenden Acylhalogenid unter den oben beschriebenen Schotten-Baumann-Bedingungen behandelt werden. Das Acylat wird nach Standardtechniken gereinigt, wie durch Extrahieren, Kristallisieren,
030067/0889
Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden .
Die Reaktion 5 ist die Umwandlung des Acylats in das gewünschte Derivat der Formel I. Die Verwendung eines Reduktionsmittels, wie von Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther (glyme) reduziert die Amidfunktionen sowohl in 2-Stellung als auch in der CONHR-Gruppierung zu den gewünschten Aminfunktionen. Nach dem Zerstören des übrigen Hydrids mit einem Reagens, wie Wasser, Alkohol oder einem hydratisierten anorganischen Salz, kann das Derivat nach Standardtechniken gereinigt werden, wie durch Extrahieren, Kristallisieren, Säulenchromatographie oder irgendeine Kombination dieser Methoden.
Das saure Reagens IHb kann durch Kuppeln des geeigneten Amins, HNHR, mit der geeigneten Halbsäure/Harbester HO2C(CH2)-
_.,CO9CH-., unter DCC- oder Schotten-Baumann-Bedingungen und nachfolgende Hydrolyse der Esterfunktion des anfallenden Halbes ters/Halbamids hergestellt werden.
Die optisch aktiven oder racemischen Derivate können unter Verwendung der entsprechenden optischen aktiven oder racemischen Ausgangs-Pyridoindole hergestellt werden. Die racemischen Derivate können auch nach auf dem Fachgebiet zur Aufspaltung racemischer Amine bekannten Methoden aufgespalten werden, vgl. Fieser et al. "Reagents for Organic Synthesis", Wiley and Sons, Inc., New York (1967), Band I, S. 977 und die darin genannte Literatur. Beispielsweise liefert die Bildung des Aminsalzes unter Verwendung von D-Brenzglutaminsäure die Diastereomeren, die dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können. Das aufgespaltene (+)-Enantiomer kann durch Basischmachen des aufgespaltenen Salzes erhalten werden.
030067/0889
Die pharmakologisch annehmbaren Salze der Derivate können durch Umsetzen mit etwa einem Äquivalent einer organischen oder Mineralsäure entweder in wässriger oder nichtwässriger Lösung hergestellt werden. Solche Säuren sind z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein- und Glukonsäure. Das Salz kann durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum oder in einem geeigneten Falle durch Fällung isoliert werden.
Die Derivate sind als Neuroleptika bei der Behandlung von Geistesstörungen und Krankheitszuständen einschließlich Schizophrenie, Psychosen und Neurosen brauchbar. Zu Symptomen, die eine solche Behandlung erfordern, gehören Angstzustände, Aggresion, Unruhe, Depression, Halluzinationen, Spannung, und emotionale oder soziale Isolierung. Im allgemeinen zeigen die Derivate eine größere Beruhigungswirkung, haben aber weniger Nebenwirkungen als die derzeit verwendeten Arzneimittel.
Die Derivate können zu einer Vielzahl pharmazeutischer Mittel zusammengestellt werden, die das Derivat alleine oder in Kombination mit pharmazeutischen Trägern, wie inerten festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Lösungen oder verschiedenen nicht-toxischen, organischen Lösungsmitteln und in Dosierungsformen, wie in Gelatinekapseln, Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dergleichen, enthalten. Solche Träger sind z.B. Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, pflanzliche öle, Vaseline, Harze, Glykole, Talkum, Benzoylalkohole und andere bekannte Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht, können diese pharmazeutischen Präparate weiteres Material enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel, Absorptionsmittel, Puffermittel und isotonische Mittel.
030067/0889
- 4-3—
Die Derivate können einem Patienten im Bedarfsfall nach zahlreichen herkömmlichen Verabreichungswegen verabreicht werden, z.B. oral, intravenös, intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal. Im allgemeinen werden anfangs kleine Dosen bei allmählicher Steigerung der Dosis verabreicht, bis der Optimalwert bestimmt ist. Doch variiert wie bei jedem Arzneimittel die spezielle Dosis, die Zusammensetzung und der Verabreichungsweg mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten und hängt von der Beurteilung des ihn betreuenden Arztes ab.
Bei gewöhnlichem Behandlungsverlauf zeigt eine Dosis eines Derivats von etwa 0,1 mg/Tag bis 100 mg/Tag für den menschlichen Patienten eine wirksame Behandlung. Hat das Derivat eine verlängerte Wirkung, kann die Dosis jeden zweiten Tag oder in ein oder zwei unterteilten Dosen/Woche verabreicht werden.
Die beruhigende Wirkung der Derivate kann unter Anwendung der gut bekannten Standard-Arbeitsweise zum Antagonismus amphetamin-induzierter Symptome in Ratten bestimmt werden. Diese Methode steht in ausgezeichneter Korrelation mit der menschlichen Leistung und stammt von A. Weissman et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, 339 (1966) und von Quinton et al., Nature, 200, 178 (1963). Wie nachfolgend verdeutlicht, zeigt diese Methode, daß die Derivate ausgezeichnete beruhigende Wirkung, verglichen mit dem Standard-Testwirkstoff, Chlorpromazin, haben.
Die den Derivaten eigene beruhigende Wirkung kann unter Anwendung der Methode von Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27, 307 (1978) bestimmt werden. Die Fähigkeit des Wirkstoffs, die H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren zu hemmen, wird gemessen, und die Ergebnisse korrelieren mit der relativen pharmakologischen Stärke von Wirkstoffen, die das
030067/0889
durch Dopamin-Rezeptoren vermittelte Verhalten beeinträchtigen (Burt et al., Molecular Pharmacol., J_2, 800 (1976)). Wie nachfolgend wiedergegeben, zeigt diese Methode, daß die Derivate ausgezeichnete neuroleptische Aktivität entfalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es versteht sich jedoch, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt sind.
Beispiel 1
(-)-2-(1'-Cyano-n-prop-3'-yl)-5-p-fluorphenyl-8-fluor-2,3,4,4a,5 , 9b-hexahydro-trans-4a, 9b-1 (H) -pyrido/4, 3-bJ-indol (Nitril-Zwischenstufe 1)
Eine gerührte Suspension von 1 g (3,49 mMol) 8-Fluor-5- (p-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido-/■4,3-b/-indol (Ausgangs-Pyridoindol sm) , 0,723 g (4,88 mMol) ^-Brom-butyronitril, 2,1 g (20,9 mMol) wasserfreiem Natriumcarbonat, 0,289 g (1,74 mMol) Kaliumjodid in 40 ml Methylisobutylketon wurde 16h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weiße, feste Rückstand wurde zwischen Wasser (40 ml) und Chloroform (50 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit (50 ml) Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt,(über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoffgas in Aceton (40 ml) lieferte nach Filtrieren und Waschen mit (10 ml) Aceton 0,813 g (60 % Ausbeute) der obigen Titel-Nitril-Zwischenverbindung (1) als weißen Feststoff, Schmp. 245 bis 249 0C (HCl-SaIz).
CHN-Analyse für C21H31N3F2 · HCl:
030067/0889
H N
ber.: 64,67 5 ,42 10, 77
gef.: 64,38 5 /71 10, 71
Beispiel 2
(-)-2-(4'-Amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-trans-4a, 9b-1 (H) -pyrido/4,3-b7-indol (Derivat 2)
Zu einer gerührten Suspension von 0,167 g (4,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml Diäthylather unter Stickstoff wurde die Nitril-Zwischenstufe (1) des Beispiels 1 (0,781 g, 2,0 mMol) in einer zur Aufreohterhaltung der Reaktionstemperatur von 28 bis 30 C (15 min) ausreichenden Geschwindigkeit gegeben. Nach vierstündigem Rühren bei Raum temperatur wurden 1,2 g (4 mMol) Glaubersalz (Na-SO4 · 10H2 portionsweise über 10 min zugesetzt. Der weiße Feststoff wurde filtriert und mit (10 ml) Diäthyläther gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem blaßgelben Öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoff in (35 ml) Äther lieferte nach Filtrieren und Waschen mit (20 ml) Äther 0,498 g
(64 % Ausbeute) des obigen Titelderivats (2) als weißen Feststoff, Schmp.: 224 bis 227 0C (HCl-SaIz).
CHN-Analyse für C21H25N3F3 · 2,5H2O · HCl:
CHN
ber.: 53,28 6,38 8,87
gef.: 52,98 5,94 8,66
030067/0889
Beispiel 3
(-)-2-(N-Acetyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido-/4,3-b7indol (Derivat 3)
Zu einer gerührten Lösung von 0,315 g (0,803 mMol) des Derivats (2) des Beispiels 2, 0,44 ml (3,2 mMol) Triäthylamin und 10 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei 2° (Eisbad) wurden 0,063 ml (8,8 mMol) Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid mit einer zur Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur von 2 - 5 0C ausreichenden Geschwindigkeit gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Reaktionsgemisch auf (30 ml) gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit (30 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben öl eingeengt. Behandeln des Öls mit Chlorwasserstoff in (5 ml) Isopropanol lieferte nach Filtrieren 0,230 g (65 % Ausbeute) des obigen Titelderivats (3) als weißen Feststoff, Schmp.: 243 - 245 0C (HCl-SaIz).
CHN-Analyse für C23H37ON3F2 · HCl:
CHN
ber.: 63,36 6,47 9,63
gef.: 63,25 6,48 9,73
Beispiel 4
(ί)-2-(N-Methylsuccinamoyl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,
4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)pyrido/4,3-b/indol (Acylat4)
Zu einer gerührten Lösung von 1 g 4a,9b-trans-8Fluor-5-(p- . fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido-
030067/0889
IAO ORIGINAL
/4,3-b/indol (Ausgangs-Pyridoindol sM), 9 g N-Methylamidobernsteinsäure (saures Reagens AR4) und 20 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei 2 0C (Eisbad) wird 1 g Dicyclohesylcarbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 min bei 2 bis 4 0C, dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann auf 2 0C (Eisbad) gekühlt, und der weiße, feste Dicyclohexylharntoff kann filtriert und mit kaltem Methylenchlorid (5 ml) gewaschen werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand kann durch Kristallisieren oder Chromatographie zum obigen Titel-Acylat (4) gereinigt werden.
Beispiel 5
(-}-2-(N-Methyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-
8-f luor-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-trans-4a, 9b-1 (H) pyrido/"4,3-hJ
indol (Derivat 5)
Zu einer gerührten Suspension von 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Diäthyläther unter Stickstoff wird 1 g Acylat (4) des Beispiels 4 in einer zur- Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur von 2 8 bis 30 0C ausreichenden Geschwindigkeit gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur können 2 g Glaubersalz (Na2SO4-IOH-O) portionsweise zugegeben werden. Der weiße Feststoff kann filtriert und mit Diäthyläther gewaschen werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Kristallisieren oder Chromatographie zum obigen Titelderivat (5) gereinigt.
Beispiele 6 bis 16
Folgende Derivate wurden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 5 und unter Ersatz des geeigneten Seitenketten-Synthons oder sauren Reagens für das Seitenketten-Synthon (SKS1) des Beispiels 1 oder das saure Reagens (AR4) des Beispiels 4 hergestellt. Weitere Derivate können unter Einsatz des geeigne-
030067/0889
ten Ausgangs-Pyridoindols der Formel II und des geeigneten Seitenketten-Synthons der Formel IHa oder b oder des geeigneten sauren Reagens der Formel IHc anstelle des entsprechenden Materials in den Beispielen 1 bis 5 hergestellt werden.
Der für fast alle synthetisierten Derivate verwendete Pyridoindol-Kern ist 5-(p-Fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-4a,9b-1(H)-pyrido-Z^jS-b/indol. Daher ist, soweit nicht anders angegeben, die Bezeichnung des Derivats eines jeden der folgenden Beispiele als Substituent in 2-Stellung (Seitenkette) angegeben, und es versteht sich, daß der obige Pyridoindol-Kern Teil jeder Bezeichnung ist. So ist beispielsweise die vollständige Bezeichnung für das Derivat des Beispiels 6 2-(N-Acetyl-2-aminoäthyl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b/ indol.
030067/0889
Beispiel Bezeichnung
10
11
(+) 2-(N-Acetyl-2-aminoä thy I) -Hydrochloric!
(+) 2-(N-Acetyl-l'-aminonr-prop-3-yl)-Hydrochlorid
(+) 2-(N-'!k!etyl-ll-ainino-npent-5'-yl)-Hydrochlorid
(+) 2-(N-icetyl-ll-ainino-n hSc-6' -yl) - Hydrochlorid
(+) 2-(N-2fcetyl-ll-aminon-hept-7' -yD-Hydrochlorid
(+) Enanticmer von 2-(N-Acetyl-1'-amino-n-but-4-yl) (Derivat 3)-Hydrochlorid
Schmp. C empirische
Formel		 Analyse 1.
2.		 H ber.
gef.
C 6.15 N
229-33 C21H23ON3F2 1. 59.24 5.78 9.86
.H2O-HCl 2. 59.34 6.08
6.32		 9.97
224-7 C22H25CN3F2
.1/2H2O.HCl		 1. 61.31
2. 61.50		 6.89 9.75
9.30
237-40 C24H29CN3F2 1. 61.59 6.40 8.97
.H2O-HCl 2. 61.82 7.00 8.80
204-8 C25H31CN3F2 1. 60.05 6.58 8.40
.2H2O-HCl 2. 60.13 7.24
7.09		 8.33
217-21 2 1. 62.39
2. 62.41		 8.39
8.34
253-6 wie Derivat (3)
cn cn cn
Beispiel Bezeichnung
Schmp. C
( (-) Enantiomer van 2- (N-
Acetyl-1'-amino-n-but-4'-yl) (Derivat ^>)-Hydrochlorid
255-8
CO O O CTS
(+) 2-(N-Benzoyl-l'-amino-i*- 259-62 but-4' -yl) - Hydrochlorid
(+) 2-(N-Ät±ioxycarbonyl-l'- amorph amlno-n-but-4'-yl)-Hydrochloric!
(+) 2-[N-(o-Mathoxybenzoyl)- Schaum 1' -andi»-r>-but-4' -yl] -Hydrochlorid
(+) 2- (N-pj-Toluolsulfonyl- amorph 1'-amino-n-but-4'-yl)-Hydrochlorid
(+) 2-(Ν-Αοεΐγ1-1·-3πάηο-η- 238-240 but-4'-yl)-5-phenyl-2,3,4,-
4a, 9b-hcxahydrc>-trans-4a, 9b-1(H)-pyrido[4,3-b]indol
empirische Formel
wie
Analyse
C H
Derivat (3)
1. 2.
ber,
gef,
.2H2O.HCl 1. 62.97
2. 63.11 		6.22
6.00 		7.86
8.03
C24H29O2N3F2 1. 60.68 6.57 8.87
.1/2 H2O-HCl 2. 60.46 6.49 8.79
C29H31O2N3F2 1. 63.78 6.27 7.69
.H2O'HC1 2. 63.50 6.13 7.55
.1/2 H2O.HC1
.1 1/4
1. 60.36
2. 60.13
1. 65.38
2. 65.34
5.97 7.54
6.00 7.25
7.63 9.94
7.09 9.86
O NJ OO
cn cn cn
Beispiel 18
Antagonismus zu Amphetamin-Symptomen in Ratten Testverfahren und Ergebnisse
Die Wirkungen der obigen Beispiele für Derivate an herausragenden Amphetamin-induzierten Symptomen wurden bei Ratten nach einer Bewertungsskala nach der von Quinton und Halliwell und Weissman untersucht. Ratten wurden einzeln in einen zugedeckten Plastikkäfig mit den Abmessungen von etwa 26 χ 42 χ 16 cm gebracht. Nach einer kurzen Eingewöhnungsperiode im Käfig wurden die Ratten in jeder Gruppe, gewöhnlich 5 Tiere pro Dosismenge, subkutan (s.c.) mit einer ausgewählten Dosis des zu testenden Derivats behandelt. Dann wurden sie 1, 5 und 24 h später mit 5 mg/kg i.p. mit d-Amphetaminsulfat behandelt. Eine Stunde nach Amphetamin-Gabe wurde jede Ratte auf charakteristisches Amphetamin-Verhalten des sich im Käfig Rundherumbewegens beobachtet. Auf der Grundlage des Ansprechens auf die Dosis nach dem Amphetamin konnte dia für den Antagonismus oder das Blockieren des charakteristischen Amphetamin-Verhaltens der Käfigbewegung um 50 % der getesteten Ratten (ED150) nötige wirksame Dosis der Verbindung bestimmt werden. Die gewählte Zeit für die Beurteilung fällt mit der Spitzenwirkung von Amphetamin zusammen, die 60 bis 80 min nach der Dosisgabe beträgt. Die Ergebnisse (ED50) der Tests mit den Derivaten der Beispiele 2, 3, 6-17 und dem subkutan verabreichten Chlorpromazin, einem Vergleichswirkstoff, sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben :
030067/0889
Beispiel 1 h 0.1-0. ED50 (mg/kg) 24 h
Tabelle 1 2 17.7 0.05 5 h . 17.7
Amphetamin-Test bei der Ratte 3 0.02 0.45 4.5-11.5 0.66
6 0.11 1 0.006 1
7 NT 1.0-0. 0.36 NT
8 0.01 5.3 NT 0.4
9 0.023 0.004 0.032
10 0.09 0.002 0.05
11 0.02 0.018 0.28
12 (-)-Enantiomer 1 0.006 1
13 1 0.3-1
14 .3 0.01-0.03 0.3
15 0.02 1
16 * 0.18 NT
17 1 1.0-0.1
Chlorpromazin .1 1.0-0.1 32 (s.c.)
8.5
NT nicht getestet.
030067/0889
Beispiel 19
Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren Testarbeitsweisen und Ergebnisse
Die relative Affinität der Derivate zu Rezeptoren wurde unter Verwendung von H-Spiroperidol (Spiperon) als markierter Ligand nach der Methode von Leysen et al., Biochem. Pharmacol., Tl_, 307-316 (1978), untersucht. Die Arbeitsweise war wie folgt:
Ratten (Männchen, Sprague-Dawley CD, 250 - 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) wurden geköpft und die Gehirne sofort auf eine eiskalte Glasplatte geschnitten, um das Corpus striatum (100 mg/Hirn) zu entfernen. Das Gewebe wurde in 40 Volumina (1 g + 40 ml) eiskalten 50 mMol Tris (Tris/hydroxymethyl7aminomethan); (THAM)-HCl-Puffer pH 7,7, homogenisiert. Das Homogenat wurde zweimal mit 50 000 g (20 000 U/min) 10 min mit erneutem Homogenisieren des zwischendurch gebildeten Pellets in frischem THAM-Puffer (gleiches Volumen) zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde erneut sanft in 90 Volumina kalter, frisch hergestellter (1 Woche alter) Vorratslösung, 50 mMol Tris-Puffer pH 7,6, mit 120 mMol NaCl (7,O14g/l), 5 mMol KCl (0,3728 g/l), 2 mMol CaCJ2 (0,222 g/l), 1 mMol MgCl2 (0,204 g/l), 0,1 % Ascorbinsäure (1 mg/1) und 10 μΜοΙ Pargylin (100 μΐ Vorratslösung/ 100 ml Puffer; Gehalt =15 mg/10 ml destillierten Wassers) suspendiert. Ascorbinsäure und Pargylin wurden täglich frisch zugesetzt. Die Gewebesuspension wurde 5 min in ein Wasserbad von 37 0C gebracht, um Gewebe-Monoaminoxidase zu inaktivieren, und bis zur Verwendung auf Eis gehalten. Das Inkubations-'jemisch bestand aus 0,02 ml Inhibitorlösung (gewünschte Konzentration des zu testenden Derivats in der Vorratslösung), 1,0 ml Gewebehomogenat und 0,10 ml Markierung ( H-Spiroperidol, New England Nuclear 23,6 Cl/mMol), so hergestellt, um 0,5 nMol im fertigen Inkubationsmedium zu erhalten (gewöhnlich
030067/0889
verdünnt 2,5 yul Vorrat zu 17 ml doppelt destilliertem Wasser). Röhrchen wurden nacheinander für 10 min bei 37 0C in Gruppen von drei inkubiert, worauf 0,9 ml eines jeden Inkubationsröhrchensdurch Whatman FG/B-Filter mit Hilfe einer Hochvakuumpumpe filtriert wurden. Jedes Filtrat wurde in ein Szintillationsgläschen gebracht, 10 ml flüssiges Fluoreszenzmittel wurden zugesetzt, und jedes Gläschen wurde etwa 5 s kräftig umgeschüttelt. Die Proben konnten über Nacht stehen, bis die Filter durchscheinend waren, wurden erneut umgeschüttelt und dann 1,0 min auf Radioaktivität gezählt. Die Bindung wurde
— 15 3
in Femtomol (10 Mol) gebundenen H-Spiroperidols pro mg Protein berechnet. Kontrollen (Träger oder 1-Butaclamol, 10 Mol; 4,4 mg gelöst in 200/il Eisessig, dann auf 2,0 ml mit doppelt
-4
destilliertem Wasser zu einer 10 -molaren Vorratslösung verdünnt, gekühlt gelagert), Blindprobe (d-Butaclamol, 10 Mol;
—4
4,4 mg/2 ml für eine 10 -molare Vorratslösung, gleiche Vorschrift wie für 1-Butaclamol), und Inhibitorlösungen wurden dreifach eingesetzt. Die Konzentration, die die Bindung um 50 % reduzierte (IC50), wurde auf halblogarithmischem Papier ermittelt. Unlösliche Wirkstoffe wurden in 50 % Äthanol (1 % Äthanol-Inkubation) gelöst.
Die Ergebnisse mit den Derivaten der Beispiele 2, 3, 6 bis 17 und mit subkutan verabreichtem Chlorpromazin sind in der folgenden Tabelle 2 als für eine 50%ige Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung erforderliche Konzentration in Nanomol wiedergegeben.
030067/0889
Tabelle 2
Hemmung der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren Beispiel IC50 (nM)
2 24
3 13
6 16
7 10
8 9
9 8
10 9
11
12 1000
13 19
14 11
15 14
16 27
17 16 Chlorpromazin 51 (s.c.)
030067/0889

Claims (1)

  1. 4. Juli 19 80 P.C. 6165 (W.G.)
    Patentansprüche
    1. (+)-Enantiomeres, ein Gemisch aus (+)- und (-)-Enantiomerem oder (-)-racemisches Hexahydro-trans-4a,9b-1(H)pyridoindol-Derivat der Formel I
    X ^9 9b__
    N-(CH2)m-NHR
    oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz, worin m 2 bis 9,
    X und Y unabhängig voneinander H oder F sind
    R H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl
    mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3
    Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Benzoyl oder Phenylsulfonyl ist, wobei der Substituent F, Cl, Br oder OCH3 ist.
    2. (+)-Enantiomeres oder racemisches Derivat nach Anspruch 1, worin m 2, 4, 5, 6 oder 7 ist, X und Y F sind und
    R Acetyl ist.
    3. (+)-Enantiomeres oder racemisches Derivat nach Anspruch 1, worin X und Y F sind, m 4 und R o-Methoxybenzoyl
    ist.
    4. (+)-Enantiomeres oder racemisches Derivat nach Anspruch 1, worin m 4 ist, X und Y F sind und NHR NHCOOC2H5
    ist.
    5. (+)-Enantiomeres oder racemisches Derivat nach Anspruch 1, worin m 4 ist, X und Y beide H sind und R Acetyl
    ist.
    6. Neuroleptisches Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem Derivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
    7. Verwendung eines Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Bekämpfung psychotischer Störungen durch Verabreichen einer wirksamen Menge an einen Patienten.
    030067/0889
DE19803028555 1979-07-30 1980-07-28 Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittel Ceased DE3028555A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/061,573 US4252811A (en) 1979-07-30 1979-07-30 Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3028555A1 true DE3028555A1 (de) 1981-02-12

Family

ID=22036658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803028555 Ceased DE3028555A1 (de) 1979-07-30 1980-07-28 Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittel

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4252811A (de)
JP (1) JPS5626891A (de)
KR (1) KR840000914B1 (de)
AR (1) AR226314A1 (de)
AT (1) AT375659B (de)
AU (1) AU513948B2 (de)
BE (1) BE884530A (de)
CA (1) CA1133483A (de)
CH (1) CH644379A5 (de)
CS (1) CS221974B2 (de)
DD (1) DD153691A5 (de)
DE (1) DE3028555A1 (de)
DK (1) DK148140C (de)
EG (1) EG14903A (de)
ES (1) ES493818A0 (de)
FI (1) FI68828C (de)
FR (1) FR2463140A1 (de)
GB (1) GB2055372B (de)
GR (1) GR69664B (de)
IE (1) IE50035B1 (de)
IL (1) IL60695A (de)
IT (1) IT1194815B (de)
LU (1) LU82662A1 (de)
NL (1) NL180216C (de)
NO (1) NO153729C (de)
NZ (1) NZ194467A (de)
PH (1) PH22657A (de)
PL (1) PL133456B1 (de)
PT (1) PT71623B (de)
SE (1) SE438505B (de)
SU (1) SU1172450A3 (de)
YU (1) YU42223B (de)
ZA (1) ZA804604B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337250A (en) * 1979-07-30 1982-06-29 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4748247A (en) * 1986-10-21 1988-05-31 American Home Products Corporation 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists
US5229517A (en) * 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
US5102889B1 (en) * 1990-09-27 1993-05-11 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds
JPH05101365A (ja) * 1991-03-22 1993-04-23 Tdk Corp 垂直磁気記録媒体およびその製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687961A (en) * 1971-05-03 1972-08-29 Abbott Lab 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
JPS50126699A (de) * 1974-03-20 1975-10-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
SE7702301L (sv) * 1976-04-08 1977-10-09 Endo Lab Trans-hexahydro-pyrido-indoler

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Bd. 90, 1979, 18692 n *

Also Published As

Publication number Publication date
DK148140B (da) 1985-03-18
AT375659B (de) 1984-08-27
LU82662A1 (fr) 1981-03-24
FR2463140B1 (de) 1983-07-22
IL60695A0 (en) 1980-09-16
ES8105732A1 (es) 1981-05-16
NL180216B (nl) 1986-08-18
US4252811A (en) 1981-02-24
GB2055372B (en) 1983-05-05
NO153729C (no) 1986-05-14
ES493818A0 (es) 1981-05-16
FR2463140A1 (fr) 1981-02-20
FI68828C (fi) 1985-11-11
KR840000914B1 (ko) 1984-06-28
SU1172450A3 (ru) 1985-08-07
NZ194467A (en) 1984-05-31
SE8005453L (sv) 1981-01-31
DD153691A5 (de) 1982-01-27
PL133456B1 (en) 1985-06-29
PT71623B (en) 1982-06-09
BE884530A (fr) 1981-01-29
FI802371A7 (fi) 1981-01-31
NL8004332A (nl) 1981-02-03
IE801576L (en) 1981-01-30
KR830003480A (ko) 1983-06-20
JPS6357433B2 (de) 1988-11-11
DK148140C (da) 1985-09-16
CS221974B2 (en) 1983-04-29
SE438505B (sv) 1985-04-22
GR69664B (de) 1982-07-07
IE50035B1 (en) 1986-02-05
FI68828B (fi) 1985-07-31
YU191780A (en) 1983-12-31
JPS5626891A (en) 1981-03-16
PL225940A1 (de) 1982-11-08
PH22657A (en) 1988-10-28
ZA804604B (en) 1981-07-29
CH644379A5 (fr) 1984-07-31
NL180216C (nl) 1987-01-16
CA1133483A (en) 1982-10-12
GB2055372A (en) 1981-03-04
NO802274L (no) 1981-02-02
IL60695A (en) 1983-11-30
YU42223B (en) 1988-06-30
AR226314A1 (es) 1982-06-30
PT71623A (en) 1980-08-01
DK260080A (da) 1981-01-31
EG14903A (en) 1985-12-31
NO153729B (no) 1986-02-03
AU513948B2 (en) 1981-01-15
ATA393280A (de) 1984-01-15
IT1194815B (it) 1988-09-28
IT8023785A0 (it) 1980-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69103206T2 (de) Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
EP0136658A2 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0047923B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH665419A5 (de) 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- bzw. -thiazino(4,3-a)isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ein arzneimittelpraeparat.
EP0000220A1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0189370A2 (de) Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
CH643809A5 (de) Aminoalkohol-derivate.
DE2220906A1 (de) Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
EP0005232A1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2632400C2 (de)
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2556457C3 (de) N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3028555A1 (de) Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittel
DD211348A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans- und tetrahydropyridoindol-neuroleptika
DD151408A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer pharmazeutisch aktiver phenylpiperazinderivate
DE1905353C3 (de) 2-Benzylimidazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
EP0491243B1 (de) Alkylaminoalkylamin- und -äther- Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2833892C2 (de) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1670622A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyl-pyrrol-2-yl-ketonen
DE2656227C2 (de) Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DD210266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten
DE69101740T2 (de) (1-Phenylpyrrolidin-2-yl)methylpiperazinderivate, Verfahren zur Herstellung und therapeutische Anwendung.
DE3103080A1 (de) "spiro (dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine)"
CH626870A5 (de)
AT324342B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und ihren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN

8131 Rejection