DE3022281A1 - Pharmazeutisch aktiver pflanzenextrakt und eine zusammensetzung davon - Google Patents
Pharmazeutisch aktiver pflanzenextrakt und eine zusammensetzung davonInfo
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Description
Pharmazeutisch aktiver Pflanzenextrakt und eine Zusammensetzung davon
beanspruchte
Priorität: 14. Juni 1979 - Japan - Nr. 75349/1979
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen pharmazeutisch aktiven Pflanzenextrakt und eine' Zusammensetzung
davon. Ferner und insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines
praktisch alkaloidfreien wässerigen oder trockenen Extraktes aus einer Aconit-Wurzel, d.h. einer Wurzel von Aconitum
japonicum Thunberg oder jeder anderen ähnlichen Pflanze,
welche zur Gattung Aconitum der Familie Ranunculaceae, gehört, sowie auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche
einen derartigen Extrakt enthalten.
Eine Aconit-Wurzel ist die Wurzel der Aconitum-Pflanze,
wie z.B. Aconitum japonicum Thunberg oder Aconitum sinense Siebold, und diese Pflanze ist z.B. in der siebten
Revision der japanischen Pharmacopöe beschrieben. Es war
030062/0734
schon lange bekannt, dass die Aconit-Wurzel nützlich ist
als cardiotonisches, analgetisches oder antiphlogistisches Mittel und dass sie ausserdem wirksam ist zur Verzögerung
des Alterns und als Kraftspender durch Erhöhung des Stoffwechsels. Eine rohe Droge, welche aus der Wurzel hergestellt
wird, wird innerlich in Form eines Pulvers oder einer Abkochung verwendet, und in seltenen Fällen wird die
rohe Droge in Pulverform äusserlich angewendet zur Linderung von Neuralgien und Rheumatismus. Wie aus der Tatsache
ersichtlich ist, dass die Ainus diese Droge beim Jagen von Bären auf die Pfeilspitzen aufbringen, ist diese rohe
Droge sehr giftig und kann oft eine sogar zum Tode führende Betäubung erzeugen, wenn sie in falschen Mengen angewendet
•werden. Die Toxizität der Droge beruht auf etwa einem Dutzend verschiedener Alkaloide, welche in der Aconit-Wurzel
enthalten sind, wie z.B. Aconitin (C34H47O11N),
Mesaconitin (C33H45O11N), Hypaconitin (C33H45O10N) und
Atisin ^22H33O2N)· Aconitin ist in einer grösseren Menge
vorhanden als jedes andere Alkaloid und ist so giftig, dass ein Mensch stirbt, wenn er 3 oder 4 mg Aconitin einnimmt.
Die cardiotonischen, analgetischen und antiphlogistisehen Wirkungen der Aconit-Wurzel wurden bisher den darin
enthaltenen Alkaloiden zugeschrieben, insbesondere Aconitin oder ähnlichen Alkaloiden, sowie jenen, welche durch
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Entfernung der Acetyl- und Benzoylgruppen aus Aconitin oder ähnlichen Alkaloiden entstehen [Jiro Imai :
Journal of Tokyo Medical College, 7_, 1 Π949), Teijiro
Agawa : Journal of Tokyo Medical College, J_2, 1 CI954) ,
und Hiroshisa Goto : Journal of Jap. Soc. of Pharmacology, 52, 4 Cl 956)]. Dementsprechend wurden verschiedene Methoden
zur Verarbeitung der Aconit-Wurzel vorgeschlagen, um ihre Toxizität so weit als möglich herabzusetzen. Da angenommen
wurde, dass die Entfernung der Acetylgruppe aus virulentgiftigem Aconitin dieses zu Benzoylaconin mit
einer verhältnismässig niederen Toxizität umwandelt, beschafft eine jener Methoden eine verarbeitete Aconit-Wurzel,
welche hergestellt wird durch Erhitzen einer Aconit-Wurzel unter Druck, um den grösseren Teil ihres Aconitins
in Benzoylaconit umzuwandeln [japanisches Patent No. 406,780]. Eine andere Methode liefert eine mit Dampf behandelte
Aconit-Wurzel, welche hergestellt wird durch Eintauchen einer Aconit-Wurzel in Bitterlauge und längere
Dampfbehandlung, um das Aconitin in Benzoylaconin umzuwandeln. Benzoylaconin ist jedoch ein giftiges Alkaloid,
wie durch seine lethale Dosis von 27,2 mg/kg bei hypodermatischer Einspritzung an Haustieren ersichtlich ist,
obwohl seine Toxizität eindeutig niedriger ist als diejenige von Aconitin, welches eine lethale Dosis von 0,131 mg/kg
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aufweist. Die verarbeiteten, wie auch die mit Dampf behandelten Aconitin-Wurzeln wurden daher beide als starke
Arzneimittel durch den Minister of Public Weifare in Japan bezeichnet.
Auf Grund der vorliegenden Erfindung wurde erstmals festgestellt, dass die analgetischen und antiphlogistischen
Wirkungen einer Aconit-Wurzel in erster Linie einem wasserlöslichen Extrakt zuzuschreiben sind, welcher
durch Entfernung aller Alkaloide aus der Aconit-Wurzel erhalten wurde. Diese Erfindung beseitigt daher alle Gefahren,
welche mit der Toxizität der Aconit-Wurzel verbunden sind und ermöglicht deren Verwendung in Form eines wasserlöslichen
Extraktes anstelle eines rohen Pulvers für analytische und antiphlogistische Zwecke. Die vorliegende Erfindung
ermöglicht es, die Anwendung der Aconit-Wurzel stark zu verbreiten, da deren wasserlöslicher Extrakt
leicht in verschiedenen Dosierungsformen hergestellt werden
kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven
Bestandteil einen wässerigen oder trockenen Extrakt einer Aconit-Wurzel enthält, welcher praktisch keine Alkaloide
enthält. Die vorliegende Erfindung umfasst ferner ein Ver-
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- ίο -
fahren zur Herstellung eines wässerigen oder trockenen Extraktes einer Aconit-Wurzel, welcher praktisch keine
Alkaloide enthält.
Die für die vorliegende Erfindung verwendbaren Aconit-Wurzeln umfassen Wurzeln und Pflanzen, welche
zu der Gattung Aconitum der Familie Ranunculaceae gehören. Beispiele solcher Pflanzen sind Aconitum
japonicum Thunberg, A. sinense Siebolad, A. zuccarini Nakai, A. Subcuneatum Nakai, A. aizuense Nakai,
A. sanyoense Nakai, A. napellus Linne, A. carmichaeli
Debeaux, A. volubile Pallas, A. chinense Paxton, A. Fischeri Reichenbach, A. yesonense Nakai, A. Sachalinense
Fr. ScHM, A. Koreanum R. Raymond, A. ferox Wall, ■A. deinorrhizum Stapf, A. teterophyllum Wall, A. palmatum
Raymond, A. loczyanum R. Raymond, A. pterocaule Koidz, A. gigas LEV. el VAN, A. senanense Nakai, A. matsumurae
Nakai, A. metajapanicum Nakai, A. nakusanense Nakai,
A. yuparense Takeda, A. kusnezoffic Reichenbach, A. manshuricum Nakai, A. vilmorinianum Korn., A. paniculigerum
Nakai, A. artemisaefolium Bar. et Skv., A. taipeicum Hand.-Mazz., A. stylosum Staph, A. Karakolicum
Rap., A. soongarium Stapf, A. hemsleyanum Pritz., A. delavayi Franch., A. sungpanense Hand.-Mazz.,
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A. balfourii Stapf, A. richardsonianum Lauener, A. transsectum
Diels, etc.
Bevorzugte Pflanzen dieser Gattung sind A. japonicum
Thunberg und A. sinense Siebold. Diese Wurzeln werden üblicherweise in getrockneter Form verwendet und im folgenden
als getrocknete Aconit-Wurzeln bezeichnet. Die modifizierten Wurzeln sind ebenfalls als Rohmaterial für die
vorliegende Erfindung verwendbar.Solche Mofifikationen
umfassen z.B. das Eintauchen der Wurzeln in konzentrierte wässere Natriumchloridlösung und Trocknen; das Eintauchen
in Bitterlauge (bittern), Dampfbehandlung der eingetauchten Wurzeln und Trocknen (diese Wurzeln werden im folgenden
als dampfbehandelte Aconit-Wurzeln bezeichnet), oder •das Erhitzen der Wurzeln mit Wasser unter erhöhtem Druck
und Trocknen (im folgenden als vorbehandelte Aconit-Wurzeln bezeichnet). Derartige modifizierte Aconit-Wurzeln sind bekannt
unter den Namen Tenyu, Sokushi, Soo-uzu, Sen-usu, Dai-busi, Shirakawa-bushi, Hoo-tenyu, Hoo-busi, En-busi,
Kako-busi, etc.
In den beileigenden Zeichnungen stellt
Fig. 1 ein Dünnschichtchromatogramm für den nicht-alkaloidalen Extrakt einer Aconit-Wurzel;
Fig. 2 eine graphische Darstellung, welche die
täglichen Veränderungen des Masses an Wassersucht-Anschwellungen zeigt, welche nach der Adjuvans-Arthritis-Anderson-Methode
erzielt wurden mit Ca) dem Extrakt gemäss Beispiel 1, Cb) Phenylbutazon, Cc) dem Kontrollversuch,
und
Fig. 3 eine graphische Darstellung des Gewichtes des Granulationsgewebes, welches unter verschiedenen
Testbedingungen während der nach dem Wattekügelchenverfahren durchgeführten Tests gebildet wurden, wobei E-1,
E-2 und E-3 der Verabreichung von 10 mg, bzw. 30 mg, bzw. 300 mg/kg des Extraktes gemäss Beispiel 1, und E-4 der
Verabreichung von 20 mg/kg Cortison entsprechen, dar.
Die oben genannten Aconit-Wurzeln werden im allgemeinen
nach einem der folgenden drei Verfahren behandelt, um ihre aktiven Bestandteile abzutrennen :
Die Aconit-Wurzel wird mit Wasser, einem wasserhaltigen
niederen aliphatischen Alkohol oder einem niederen aliphatischen Alkohol extrahiert. Der Extrakt wird
konzentriert oder zur Trockene verdampft und in einer schwach basischen wässerigen Lösung Cz-B. mit pH 8 bis 10)
gelöst. Die Lösung wird mit einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel extrahiert, bis die wässerige Schicht eine
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negative Reaktion auf Alkaloide ergibt. Die wässerige Schicht wird sodann neutralisiert und konzentriert, um
einen wässerigen Extrakt der Aconit-Wurzel zu ergeben, welcher praktisch frei von allen Alkaloiden ist. Falls
erwünscht kann dieser Extrakt zu einem trockenen Extrakt getrocknet werden.
Die Aconit-Wurzel wird mit einer schwach-basischen wässerigen Lösung imprägniert und der Extraktion mit
einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel unterworfen,
bis sie eine negative Reaktion auf Alkaloide ergibt. Die Aconit-Wurzel wird sodann mit Wasser, einem wasserhaltigen
niederen aliphatischen Alkohol oder einem niederen aliphatischen Alkohl extrahiert und der erhaltene Extrakt wird
zu einem wässerigen Extrakt der Aconit-Wurzel konzentriert, welcher praktisch frei von Alkaloiden ist. Falls erwünscht,
kann dieser Extrakt zu eine:a Frockenextrakt getrocknet werden.
Die Aconit-Wurzel wird mit Wasser extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird konzentriert und mit einem Kationenaustauscherharz
zwecks Entfernung der Alkaloide durch Adsorption in Berührung gebracht, oder der Extrakt,
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welcher nicht konzentriert ist, wird mit einem Kationenaustauscherharz
in Berührung gebracht und anschliessend konzentriert, wodurch ein wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel
erhalten wird, welcher praktisch frei von Alkaloiden ist. Falls erwünscht, kann dieser Extrakt zu einem trockenen
Extrakt getrocknet werden.
Beispiele geeigneter niederer aliphatischer Alkohole zur Verwendung in einem der oben genannten Verfahren
I bis III umfassen Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Beispiele geeigneter fettlöslicher
organischer Lösungsmittel zur Extraktion der Alkaloide umfassen Chloroform, Aethyläther, Benzol, Hexan, Toluol,
Xylol, Ligroin und Petroläther.
Beispiele geeigneter Kationenaustauscherharze zur Verwendung im Verfahren III umfassen stark saure Kationenaustauscherharze,
wie "Amberlite IR-120" und "Duolite C-10" sowie schwach-saure Kationenaustauscherharze, wie
"Amberlite IRC-50" und "Duolite CC-3". Der Extrakt Cwasserimprägniertes
Aconit) kann mit dem Kationenaustauscherharz auf verschiedene Weise in Berührung gebracht werden.
Beispielsweise kann der Extrakt durch eine Säule geleitet werden, welche mit dem Kationenaustauscherharz gefüllt
ist, oder er kann mit dem Harz vermischt werden. Im letzte-
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ren Fall wird das Harz vom Extrakt durch Filtration oder
auf andere Weise getrennt.
In jedem der obigen Verfahren I bis III sollte die Konzentration des Extraktes vorzugsweise unter vermindertem
Druck erfolgen.
Ein fester oder flüssiger Excipient kann dem wie oben beschrieben hergestellten wässerigen oder trockenen
Extrakt zugesetzt werden, um verschiedene Dosierungsformen für die innere oder äussere Verabreichung herzustellen.
Der Extrakt kann auch in Form einer Injektion oder einer Infusion (instillation) verabreicht werden.
Aeusserlich anwendbare Präparate können in Form von Salben, Pflaster, Lösungen (einschliesslich Spritten,
.Tinkturen und Lotionen), Bähungen (Umschläge und Pasten), Anstrichmittel 'paints), Aerosolen, Conspergativen,
Suppositorien, Linimenten (Mittel für Einreichungen), Cremen, Emulsionen oder Bädern vorliegen.
Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Pulvern, Tabletten, Emulsionen, Kapseln, Tee,
Granulaten und Lösungen (einschliesslich Spritten, Tinkturen, flüssigen Extrakten und Sirups) vorliegen.
Der feste oder flüssige Excipient kann unter den vielen dem Fachmann bekannten Produkten ausgewählt werden.
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Es ist jedoch wünschenswert, dass die Präparate eine geeignete Dosis der Substanz gemäss der vorliegenden Erfindung
enthalten.
Spezifische Beispiele für Excipienten zur Herstellung pulverförmiger Präparate zum äusseren Gebrauch
umfassen Zinkoxid, Talkum, Stärke, Kaolin, Borsäure, Zinkstearat, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, gefälltes
Calciumcarbonat, Wismuthsubgallat und Kaliumaluminiumsulfat.
Beispiele für Excipienten für flüssige Präparate umfasst Wasser, Glycerin, Propylenglykol, Sirup (a single syrup),
Aethanol, Fettöle, Aethylenglykol, Polyäthylenglykol und
Sorbit. Die Excipienten für Salben können z.B. eine hydrophobe oder hydrophibe Basis enthalten, welche hergestellt
.wurde durch Vermischen von Fetten, Fettölen, Lanolin, Vaseline, Glycerin, Bienenwachs, Japanwachs, Paraffin, flüssigem
Paraffin, Harzen, höheren Alkoholen, Kunststoffen (Plastics), Glykolen, Wasser und einem oberflächenaktiven
Mittel, einschliesslich Grundlagen vom Typus der Emulsionen, wasserlöslicher Grundlagen und solcher von Suspensionstypus.
Bäder können hergestellt werden durch Zusatz von Verdünnungsmitteln, wie Glauber-Salz und Kaliumsulfat, zu
den aktiven Bestandteilen gemäss der vorliegenden Erfindung.
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Beispiele von Excipienten zur Herstellung pulverförmiger Arzneimittel für den oralen Gebrauch umfassen
Milchzucker, Stärke, Dextrin, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, synthetisches oder natürliches Aluminiumsilikat,
Magnesiumoxid, getrocknetes Aluminiumhydroxid, Magnesium stearat, Natriumhydrogencarbonat und Trockenhefe.
Gemäss der vorliegenden Erfindung ist es möglich, geruchlose analgetische und antiphlogistische Präparate für
äussere Anwendung herzustellen, wie z.B. als Umschläge und Linimente, da es nicht notwendig ist, stark-riechende Bestandteile,
wie 1-Menthol und Methylsalicylat zu verwenden.
Gemäss der vorliegenden Erfindung können die analgetischen und antiphlogistischen Präparate für die
•äussere Anwendung 0,00001 bis 5,00 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent eines alkaloidfreien
Extraktes (trocken) enthalten. Wenn das Präparat in Form eines Bades verwendet wird, ist es wünschenswert, dass das
Bad 0,0001 bis 1,0 Gewichtsprozent des alkalifreien Extraktes in Wasser enthält.
Die Dosierung eines oralen Präparates hängt vom Zustand des Patienten ab, doch ist es im allgemeinen für
einen Erwachsenen angemessen, das Präparat derart zu verabreichen, dass er 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis
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500 mg eines trockenen, nicht-alkaloidalen Extraktes pro
Tag in zwei oder drei Dosen einnimmt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand einiger Beispiele näher beschrieben.
1 kg dampfbehandelte Aconit-Wurzel Cmodifizierte
Wurzel von A. japonicum Thunberg, welche in Bitterlauge getaucht,
mit Dampf behandelt und getrocknet wurde), die in kleine Stücke geschnitten war, wurde in 5 Liter heisses
Wasser gegeben und während 4 Stunden erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktionsstufe wurde zweimal wiederholt.
Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und unter verminderten Druck bei einer Temperatur von nicht über 700C
auf etwa 0,5 Liter eingeengt.
Wässerige Ammoniumhydroxidlösung wurde dem Konzentrat zugesetzt, um eine schwach-basische Lösung mit einem
pH von 9,5 zu bilden. 0,5 Liter Chloroform wurden sodann in die Lösung eingemischt unter sorgfältigem Schütteln,
worauf das Gemisch Stehen gelassen wurde bis sich eine wässerige Schicht abgetrennt hatte. Diese wässerige Schicht
wurde entnommen und dasselbe Vorgehen zweimal wiederholt. Eine kleine Portion des erhaltenen wässerigen Produktes
wurde entnommen und ein Dragendorff-Reagens gemäss der
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japanischen Pharmacopöe zugesetzt, um sicherzustellen,
dass das Produkt frei von Alkaloiden war, d.h., dass kein orangenfarbiger Niederschlag entstand. Nun wurde Salzsäure
zum wässerigen Produkt zugesetzt, um es auf pH 7,0 zu neutralisieren, worauf es unter vermindertem Druck bei
einer Temperatur von nicht über 700C eingeengt wurde, bis ein weicher Extrakt mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent
gebildet wurde. Auf diese Weise wurden 180 g brauner, weicher Extrakt erhalten. Dieser Extrakt wurde
durch Einengen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 60°C zu 123 g trockenem Extraktpulver
getrocknet.
Die Eigenschaften des derart erhaltenen nicht-•alkaloidalen
Extraktes waren die folgenden :
1) Sowohl der weiche Extrakt wie das trockene Extraktpulver wiesen einen proteinartigen Geruch und einen
schwach-bitteren Geschmack auf. Sie waren beide löslich in Wasser, welches leicht getrübt wurde. Sie waren auch
löslich in Methanol und Aethanol, jedoch unlöslich in Chloroform, Benzol, Petroläther und Aether.
2) Eine 1 gewichtsprozentige wässerige Lösung des Extraktes war neutral.
3) 0,5 ml Dragendorff-Reagens (ein Alkaloid-Nachweisreagens)
wurden in eine wässerige Lösung gegeben,
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welche 1 g des Extraktes in 10 ml Wasser enthielt, und die Lösung ergab eine negative Reaktion. Die Lösung ergab
auch eine negative Reaktion gegen 0,5 ml Meyer-Reagens.
4) Eine wässerige Lösung, welche 1 g des Extraktes in 10 ml Wasser enthielt, wurde der DünnschichtChromatographie
unter den folgenden Bedingungen unterzogen :
Platte : Silicagel 60 F 254 (Merck);
Entwicklungslösungsmittel : Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser (5:4:1);
Entwicklungsabstand : 10 cm ;
Nachweis : Erhitzen auf 1050C während 3 Minuten nach dem Aufsprühen einer 1 !igen Ceriumsulfat- 10 !igen -Schwefelsäurelösung.
Nachweis : Erhitzen auf 1050C während 3 Minuten nach dem Aufsprühen einer 1 !igen Ceriumsulfat- 10 !igen -Schwefelsäurelösung.
Es entstanden Flecken, wie in Fig. 1 dargestellt, welche drei klar erkenntliche Flecken mit Rf-Werten von etwa 0,4,
etwa 0,45 und etwa 0,5 umfassen. Der Fleck mit dem Rf-Wert von etwa 0,5 war besonders klar. Für Einzelheiten des
erhaltenen Chromatogramms wird auf Fig. 1 der beiliegenden Zeichnungen verwiesen.
Ein Extrakt, welcher Alkaloide enthielt, ergab mindestens acht orange gefärbte Flecken zwischen den Rf-Werten
von etwa 0,65 und 0,85 nach dem Aufsprühen des Dragendorff-Reagens unter den eben genannte" Bedingungen
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D ORtGiNAL
der Dünnschichtchromatographie. Der erfindungsgemässe
Extrakt ergab keinerlei Fleckenbildung mit dem Dragendorf f-Reagens. Diese Tatsache, sowie die negative Reaktion
gegenüber dem oben genannten Alkaloid ausfällenden Reagens bewies, dass der Extrakt frei von allen Alkoloiden ist.
Die lethale Dosis der trocken und weichen Extrakte wurden durch intraperitoneale Injektion an männlichen,
reinrassigen dds-Mäusen (dds pure line mice) mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g untersucht. Der trockene
Extrakt wies eine LD,.« von 1,40 g / 20 g und der weiche
Extrakt eine LD1-Q von 1,78 g / 20 g auf, während eine
getrocknete Aconit-Wurzel, eine mit Dampf behandelte
Aconit-Wurzel und eine vorbehandelte Aconit-Wurzel eine -LD50 von 0,004 g / 20 g, 0,10 g / 20 g bzw. 0,12 g /
20 g aufwiesen, wenn ihre wässerige Abkochung intraperitoneal Mäusen injiziert wurde. Es wurde somit gefunden,
dass die erfindungsgemässen Extrakte keine gefährliche
Toxizität aufweisen.
Die nicht-alkaloidalen Extrakte der Aconit-Wurzel,
herstellt wie oben beschrieben, wurden klinisch auf folgende Fälle angewandt :
Fall 1 (analgetische und antiphlogistische Salbe)
Eine Salbe wurde zubereitet durch gleichmässiges Vermischen von 0,1 g des weichen, alkaloidfreien
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3Ö222S1
Extraktes aus Beispiel 1 und 100 g einer hydrophilen Salbengrundlage gemäss der japanischen Pharmacopöe. Die
Salbe wurde einmal täglich auf die in Mitleidenschaft gezogenen Körperteile jedes Patienten, welcher an Entzündung
oder an einem Schmerz litt, aufgetragen und dieser Körperteil entweder unbedeckt oder mit Gaze verbunden
gelassen. Jeder Patient wurde während 6 Tagen nach der Anwendung der Salbe auf die Verbesserung seines Zustandes
hin geprüft. Die Resultate sind in Tabelle I zusammengestellt, in welcher der schlechte Zustand des Patienten mit
A angegeben ist, der mittlere Zustand mit B, ein ziemlich guter Zustand mit C und der gute Zustand mit D. Die Bewertung
der Wirkung erweist sich als sehr hoch, wenn der Zu-•stand von A auf D verbessert wurde, als hoch, wenn der Zustand
von A auf C verbessert wurde, als ziemlich hoch, wenn der Zustand von A auf B verbessert wurde, und als niedrig,
wenn der Zustand A unverändert blieb.
Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, trat bei drei von zehn Patienten eine starke Verbesserung des Zustandes
am zweiten Tag nach der Anwendung der Salbe auf, und die
restlichen sieben Patienten wiesen eine entsprechende Verbesserung am dritten Tag auf. Die Salbe zeigte somit eine
sehr hohe Wirkung auf alle zehn Patienten, an denen sie untersucht wurde, und zwar in sehr kurzer Zeit und ohne
irgendwelche Nebenwirkungen.
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| Pa tient No. |
Alter | Ge schlecht |
Erkrankung | TABELLE I | Symptome | Erste Unter suchung |
I.Tag | 2. Tag | 3.Tag | 4.Tag | 5. Tag | 6.Tag | Bewer tung |
Neben wirkung |
I | __ | |
| 1-1 | 30 | M | cerviales Syndrom |
Unbehagen in Schul ter |
A | C | D | D | D | D | D | sehr hoch |
__ | ro OJ |
|||
| 1-2 | 53 | F | cerviales Syndrom |
Unbehagen in Schulter |
A | C | D | D | D | D | D | Il | |||||
| 1-3 | 74 | F | Schmerzen im Lendenbereich |
Schmerzen im unteren Rückenbereich |
A | C | C | D | D | D | D | Il | CO | ||||
| 1-4 | 25 | F | cerviales Syndrom |
Unbehagen in Schulter |
A | C | C | D | D | D | D | Il | N) OO |
||||
| O co ί—> |
1t5 | 53 | M | "gefrorene" Schulter |
Schmerzen im Schulterge lenk |
A | C | C | D | D | D | D | Il | ||||
| 1062 | 1-6 | 67 | F | Knie-Arthritis | Schmerzen im Kniegelenk |
A | C | C | D | D | D | D | Il | ||||
| *** σ -j to |
1-7 | 52 | M | "gefrorene" Schulter |
Schmerzen im Schulterge lenk |
A | C | D | D | D | D | D | Il | ||||
| *"· | 1-8 | 37 | F | Schmerzen im Lendenbereich |
Schmerzen im unteren Rückenbereich |
A | C | C | D | D | D | D | Il | ||||
| 1-9 | 53 | F | Knie-Arthritis | Schmerzen im Kniegelenk |
A | C | C | D | D | D | D | Il | |||||
| 1-10 | 44 | M | Ischias | femoraler Schmerz im unte ren Rückenbereich A |
C | C | D | D | D | D | Il | ||||||
Fall 2 (analgetis-cher und antiphlogistischer
Umschlag)
Da die Anwendung der Salbe, welche 0,1 Gewichtsprozent des Extraktes aus Beispiel 1 enthielt, eine sehr
hohe Wirkung auf alle untersuchten Patienten erzielt hatte, wurde ein Umschlag auf seine Wirksamkeit untersucht, der
0,01 Gewichtsprozent des Extraktes enthielt. Der Umschlag wurde hergestellt durch homogenes Verkneten von 0,01 g
des weichen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel. Der Umschlag wurde zweimal täglich auf die befallenen
Körperteile jedes untersuchten Patienten aufgetragen und die Verbesserung des Zustandes des Patienten wurde während
7 Tagen täglich beobachtet, erstmals am Tag, an welchem die •erste Untersuchung stattfand, wie dies in Fall 1 erfolgt
war. Die Resultate sind in Tabelle II zusammengestellt, in welcher der Zustand der Erkrankung und die Bewertung
der Besserung angegeben sind, wie im Zusammenhang mit Fall 1 beschrieben.
Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, erzielte der Umschlag eine sehr hohe Wirkung bei sieben von zehn
Patienten und eine ziemlich hohe Wirkung beim letzten Patienten im Laufe der 7 Tage der Behandlung. Diese klinischen
Resultate beweisen die rasche Wirkung des erfindungsg-;
'^SStI alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel.
030062/0734
ο
co
co
co
co
Pa-
tient Ge-
2-1 40
2-5 55
2-2 51 F 2-3 34 M 2-4 53 F
2-6 66 F 2-7 32 F Erste UnterSymptome! suchung 1.Tag 2.Tag 3.Tac
| Schmerz im unteren Rückenbe reich |
Schmerz im unteren Rückenbe reich |
A | C | C |
| cerviales Syndrom |
Beschwerden in Schulter |
A | C | D |
| cerviales Syndrom |
Beschwerden in Schulter |
A | C | C |
| "gefrorene " Schulter |
Schmerzen im Schulterge lenk |
A | B | B |
| "gefrorene" Schulter |
Schmerzen im Schulterge lenk |
A | A | A |
| Knie-Arthri tis |
Schmerzen im Kniegelenk |
A | B | B |
| Knie-Arthri tis |
Schmerzen im Kniegelenk |
A | A | B |
| 5.Tag | 6,.Tag | Bewer | Neben | a | — | |
| tung | wir | |||||
| 4.Tag | D | D | sehr | kung | -_ | |
| hoch | CO | |||||
| D | D | D | sehr | -- | 022 | |
| hoch | KJ | |||||
| D | D | D | sehr | -- | ||
| hoch | ||||||
| D | D | D | sehr | |||
| C | C | hoch | ||||
| C | hoch | |||||
| B | D | D | sehr | |||
| hoch | ||||||
| C | D | D | ||||
| sehr hoch |
||||||
| D | ||||||
Fortsetzung der TABELLE II
2-8 46 M
Ischias
O CO NJ
2-9
37
2-10
Schmerzen im unteren Rückenbereich
"gefrorene" Schulter
starke femorale Schmerzen im unteren Rückenbereich
Schmerzen im unteren Rückenbereich
Schmerzen im Schultergelenk
| C | hoch |
| D | sehr hoch |
| B | ziem lieh hoch |
1 kg in kleine Stücke geschnittene dampfbehandelte Aconit-Wurzeln von A. japonicum Thunberg, wurde während
4 Stunden mit 5 Liter Methanol erhitzt und anschliessend
filtriert. Diese Extraktionsbehandlung wurde zweimal wiederholt. Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und durch Einengen unter vermindertem Druck bei einer 600C nicht
übersteigenden Temperatur getrocknet. Das Konzentrat wurde in 0,5 Liter Wasser unter sorgfältigem Rühren gelöst und
der unlösliche Rest durch Filtration entfernt. Wässeriges Ammoniumhydroxid v/urde sodann dem Filtrat zugesetzt, um
eine schwach-basische Lösung mit einem pH-Wert von 9,5 zu bilden. Nach Zugabe von 0,5 Liter Chloroform zur Lösung
•unter sorgfältigem Schütteln wurde die Lösung stehen gelassen, damit £ ich die Schichten trennen konnten. Diese
Chloroform-Behandlung wurde so lange wiederholt, bis sich in der wässerigen Schicht nach Zugabe von Dragendorff-Reagens kein orangefarbener Niederschlag mehr bildete, so dass alle Alkaloide entfernt waren. Das wässerige Produkt wurde sodann mit Salzsäure auf pH 7 neutralisiert und bei einer 700C nicht übersteigenden Temperatur eingeengt, wobei 162 g eines weichen, braunen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35 % erhalten
wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei
filtriert. Diese Extraktionsbehandlung wurde zweimal wiederholt. Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und durch Einengen unter vermindertem Druck bei einer 600C nicht
übersteigenden Temperatur getrocknet. Das Konzentrat wurde in 0,5 Liter Wasser unter sorgfältigem Rühren gelöst und
der unlösliche Rest durch Filtration entfernt. Wässeriges Ammoniumhydroxid v/urde sodann dem Filtrat zugesetzt, um
eine schwach-basische Lösung mit einem pH-Wert von 9,5 zu bilden. Nach Zugabe von 0,5 Liter Chloroform zur Lösung
•unter sorgfältigem Schütteln wurde die Lösung stehen gelassen, damit £ ich die Schichten trennen konnten. Diese
Chloroform-Behandlung wurde so lange wiederholt, bis sich in der wässerigen Schicht nach Zugabe von Dragendorff-Reagens kein orangefarbener Niederschlag mehr bildete, so dass alle Alkaloide entfernt waren. Das wässerige Produkt wurde sodann mit Salzsäure auf pH 7 neutralisiert und bei einer 700C nicht übersteigenden Temperatur eingeengt, wobei 162 g eines weichen, braunen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35 % erhalten
wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei
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einer Temperatur von nicht über 6Q0C zur Trockene verdampft,
wobei 116 g trockenes Extraktpulver erhalten wurden.
1 kg dampfbehandelte, in kleine Stücke geschnittene Aconit-Wurzeln von A. japonieum Thunberg wurde während
4 Stunden mit 5 Liter 50 ligem Methanol erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktion wurde zweimal wiederholt.
Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und durch Einengen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von
nicht über 7O0C getrocknet. Der Rückstand wurde in 0,5 Liter
Wasser unter sorgfältigem Rühren gelöst und die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Wässeriges Ammoniumhydroxid
wurde sodann zu dem Filtrat zugesetzt, um eine schwach-basische Lösung mit einem pH-Wert von 9,5 zu bilden.
Nachdem 0,5 Liter Chloroform unter sorgfältigem Schütteln zur Lösung zugegeben worden waren, wurde die
Lösung stehen gelassen, um eine wässerige Schicht abzutrennen. Diese Chloroformbehandlung wurde solange wiederholt,
bis kein orangefarbener Niederschlag mehr in der wässerigen Schicht nach Zusatz von Dragendorff-Reagens
entstand, was darauf hinwies, dass alle Alkaloide entfernt worden waren. Das wässerige Produkt wurde sodann mit SaIz-
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säure neutralisiert und bei einer Temperatur von nicht über 700C eingeengt, wobei 145 g eines weichen Extraktes
mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent erhalten wurden. Dieser Extrakt wurde durch Konzentration unter
vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 600C getrocknet, wobei 108 g trockenes Extraktpulver erhalten
wurden.
1 kg Aconit-Wurzelpulver von A. sinense Siebolt, wurde in 100 ml 5 ? oiger wässeriger Ammoniumhydroxydlösung
gegeben und sorgfältig gerührt, so dass das Pulver gleichmassig mit dem wässerigen Ammoniumhydroxid imprägniert
wurde. Diese Lösung wurde während 2 Stunden mit 5 Litern •Aether erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktionsbehandlung
wurde so lange wiederholt, bis kein Alkaloid mehr im Aetherextrakt mit Hilfe des Dragendorff-Reagens
nachgewiesen werden konnte. Nachdem alle Alkaloide aus dem Aconit-Wurzelpulver entfernt worden waren, wurde
es bei 400C getrocknet, bis es keinen Aether- oder Ammoniakgeruch
mehr entwickelte. Das alkaloidfreie Pulver wurde in 5 Liter heisses Wasser gegeben und während 4 Stunden
erhitzt und anschliessend filtriert. Dieser Extraktionsbehandlung wurde zweimal wiederholt. Die erhaltenen Filtrate
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wurden vereint und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 700C eingeengt, wobei 184 g
eines weichen, braunen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent er-'halten
wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 600C getrocknet
und ergab 125 g trockenes Extraktpulver.
1 kg dampfbehandelte, in kleine Stücke geschnittene Aconit-Wurzeln von A. japonicum Thunberg, wurde während
4 Stunden mit 5 Liter heissem Wasser erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktionsbehandlung wurde
zweimal wiederholt und die erhaltenen Filtrate vereint. Die vereinten Filtrate wurden mit einer Durchflussgeschwindigkeit
von 50 ml pro Minute durch eine Ionenaustauschersäule geführt, welche mit 5 Litern eines stark
sauren Kationenaustauscherharzes, nämlich "Amberlite IR-120"
das in den H-Typ umgewandelt worden war, gefüllt war, wodurch die Alkaloide durch das Harz adsorbiert wurden. Anschliessend
an die Säule wurde das Filtrat durch 5 Liter gereinigtes Wasser hindurchgeführt und dadurch gewaschen.
Das Filtrat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 700C eingeengt, wobei
178 g eines weichen, braunen, alkaloidfreien Extraktes
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der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent erhalten wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem
Druck getrocknet, wobei 127,4 g trockenes Extraktpulver erhalten wurden.
Alle die nach den obigen Beispielen 2 bis 5 erhaltenen Extrakte wiesen die gleichen physikalischen
Eigenschaften auf wie das Produkt von Beispiel 1.
Im folgenden werden nun einige pharmakologische Untersuchungen beschrieben, welche unter Verwendung männlicher
Wistar-Ratten durchgeführt wurden, um die analgetische und antiphlogistische Wirkung der erfindungsgemässen
alkaloidfreien Extrakte nachzuweisen. Alle Dosierungen der Extrakte beruhten auf dem Trockengewicht. Die Ratten wiegen
ein Gewicht von 130 bis 150 g auf und wurden in Gruppen von 6 Stück ei !geteilt.
A. Pharmakologische Untersuchungen über die antiphlogistische Wirkung
1) Adjuvans-Arthritis-Anderson-Methode
0,1 ml Freund's vollständiges Adjuvans wurde unter die Haut in die Sohle des rechten hinteren Fusses
von jeder Ratte eingespritzt, um eine Schwellung zu bewirken. 300 mg/kg des Extraktes aus Beispiel 1 wurden den
Ratten einer ersten Gruppe täglich oral verabreicht, be-
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ginnend mit dem Tag, an welchem die Injektion verabreicht worden war. Kein solcher Extrakt wurde den Ratten einer
zweiten Gruppe oder Kontrollgruppe verabreicht, Die Ratten, welche einer dritten Gruppe angehörten, wurden oral mit
50 mg/kg Phenylbutazon als antiphlogistisches Mittel zwecks Vergleich mit dem erfindungsgemässen Mittel be-}
handelt. Die plantare Schwellung jeder Ratte wurde jeden zweiten Tag gemessen bis elf Tage nachdem die Injektion
verabreicht worden war. Die Messung erfolgte durch Eintauchen des Fusses jeder Ratte in Quecksilber und elektrische
Aufzeichnung des Volumens der Schwellung mit Hilfe eines Umwandlers. Das Mass der Schwellung wurde zwischen
der ersten und der zweiten bzw. Kontrollgruppe verglichen, .um das Mass an Inhibition durch den alkaloidfreien Extrakt,
welcher der ersten Gruppe verabreicht worden war, zu erhalten. Das Mass an Schwellung für jede Ratte wurde wie folgt
berechnet;
Mass an Schwellung C0O = x 10°
worin Vn das normale plantare Volumen bedeutet, welches die Ratte vor der Injektion des Adjuvans aufwies, und
Vt ihr plantares Volumen nach der Injektion bedeutet.
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Wie aus Figur 2 ersichtlich ist, wiesen die Ratten der ersten Gruppe ein niedrigeres Mass an Schwellung
auf als diejenigen der anderen beiden Gruppen, und erreichten
eine Schwellungsinhibition von 49,3 % im Vergleich zur Kontrollgruppe am fünften Tag der Testperiode,
an welchem die Ratten üblicherweise das höchste Mass an Schwellung zeigten. Während des ganzen Testes erzeugte
die Anwendung des erfindungsgemässen Extraktes in einer
Dosierung von 300 mg/kg ein etwas besseres Resultat als die Dosierung von 50 mg/kg Phenylbutazon, welches gegenwärtig
als Antiphlogistikum sehr gut bekannt ist. Diese IJntersuchungsresultate beweisen eindeutig die antiphlogistische
Wirkung des erfindungsgemässen Extraktes.
2) Blaudiffusionsmothode nach Evans für die
Untersuchung der Kapillarbrüchigkeit
Wenn Trypan-Blau, ein Farbstoff, in des Blut injiziert wird, sickert es durch die Kapillaren aus und
färbt die Haut. Wenn es irgendeine Stelle gibt, an welcher die Enzündung die Widerstandskraft der Kapillaren herabgesetzt
hat, wird die Haut an jener Stelle stärker gefärbt. So ist es möglich, den Grad an Entzündung zu bestimmen
durch Messung der blaugefärbten Hautoberfläche.
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100 mg/kg eines alkaloidfreien Extraktes nach Beispiel 1 wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung
gelöst und einer ersten Gruppe von sechs Ratten hypodermal injiziert. Keine derartige Injektion wurde
einer zweiten oder Kontrollgruppe von Ratten verabreicht. Nach 1 Stunde wurde das Haar vom Rücken jeder Ratte entfernt
und 0,1 ml einer 0,3 %igen Lösung von Carragheenin in physiologischer Kochsalzlösung als entzündungsbewirkendes
Mittel in den Rüc~ken der Ratte injiziert, gefolgt von der intravenösen Injektion von 0,5 ml 2 liger Evans-Blau-Lösung
in den Schwanz. Nach 1 Stunde wurde die gesamte blaugefärbte Oberfläche sowohl der ersten wie der
Kontrollgruppe gemessen, und das Mass an Inhibition der •Entzündung durch den alkaloidfreien Extrakt berechnet.
Wie aus der untenstehenden Tabelle III ersichtlich ist, wies die erste Gruppe von Ratten eine blauge-
2 färbte Oberfläche von insgesamt 46,2 +_ 5,9 mm auf,
während die Ratten der Kontrollgruppe eine blaugefärbte
2 Oberfläche von insgesamt 94,9 +_ 9.7 mm aufwies. Der
alkaloidfreie Extrakt ergab somit ein Mass an Inhibition von 51,3 %. Diese Resultate zeigen eindeutig die antiphlogistische
Wirkung des erfindungsgemässen Extraktes.
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| TABELLE | III | Mass an Inhibition (0O) |
|
| -- | |||
| Test gruppe |
Dosierung | blaugefärbte Oberfläche (mm ) |
51 ,3 |
| Kontrolle | -- | 94,9 +_ 8,7 | |
| mit erfin- dungsgemäs- sem Extrakt behandelt |
100 mg/kg | 46,2 +_ 5,9 | |
| (P^ 0,05; η = 6) | |||
3) Wattekügelchenmethode für die Bildung von Granuloma
Nach Entfernung des Haares wurde der Rücken jeder Ratte leicht mit Aether behandelt und entlang einer kurzen
Linie, welche senkrecht zur Mittellinie verlief, eingeschnitten. Ein Paar Durchgänge, welche zu den Axillen
führten, wurden mit einer Pinzette aufgeschnitten und ein sterilisiertes Wattekügelchen mit einem Gewicht von 50 _+ 3
mg in jeden der Durchgänge auf beiden Seiten des Rückens
eingesetzt. Die Ränder des Einschnittes wurden mit einer Nähnadel befestigt und mit Penicillin behandelt. Der
alkaloidfreie Extrakt aus Beispiel 1 wurde während 7 Tagen, beginnend am Tag der Implantation, täglich oral verabreicht.
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Am achten Tag wurde die Ratte getötet und das Granulationsgewebe, welches die Wattekügelchen umgab, vom normalen
Gewebe abgetrennt. Das Nassgewicht dieser Granulationsgewebe wurde gemessen und mit demjenigen der Granulationsgewebe
verglichen, welche von einer Kontrollgruppe von Ratten gewonnen worden war, welchen kein alkaloidfreier
Extrakt verabreicht worden war, wodurch das Mass an Inhibition durch den Extrakt berechnet werden konnte. 20 mg/kg
Cortison wurden einer dritten Gruppe Ratten zu Vergleichszwecken verabreicht.
Figur 3 zeigt das Durchschnittsgewicht des Granulationsgewebes jeder Gruppe von Ratten. Wenn die
Granulation in der ersten Gruppe von Ratten mit derjenigen •in der Kontrollgruppe vergleichen wird, differiert das
Mass an Inhibition der Granulation durch den alkaloidfreien Extrakt etwas mit der Menge des verabreichten
Extraktes. Die Dosierung von 10 mg/kg ergab eine Inhibition von 11,0 %, die Dosierung von 30 mg/kg eine Inhibition
von 28,3 % und die Dosierung von 300 mg/kg eine Inhibition von 23,9 %. Die Verabreichung von 30 mg/kg des
alkaloidfreien Extraktes ergab eine höhere Inhibition als 20 Kg/kg Cortison.
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Diese Resultate beweisen eindeutig die antiphlogistische Wirkung des erfindungsgemässen Extraktes.
B. Pharmakologische Untersuchungen über die analgetische Wirkung
Druckstimulierungsmethode
Gemäss dieser Methode wird das zu untersuchende Analgetikum einer ersten Gruppe von Ratten injiziert vor
der Injektion eines Entzündung verursachenden Mittels, während kein solches Analgetikum einer zweiten oder Kontrollgruppe
von Ratten injiziert wurde. Nach der Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels wird ein Gewicht an
die entzündete Stelle der Ratte jede Stunde während 4 Stunden angelegt, und sobald die Ratte einen Schmerz empfindet,
•und ihre Beine stark bewegt, wird die Belastung nach der Methode von Randall-Selitto gemessen. Die Belastung wird
vergleichen mit derjenigen der Kontrollgruppe, wodurch das Mass an Schmerzlinderung durch das Analgetikum berechnet
werden kann.
50 mg/kg des alkaloidfreien Extraktes wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und hypodermal
in die Sohle des rechten Hinterbeines jeder Ratte einer ersten Gruppe injiziert. Nach 1 Stunde wurden 0,1 ml einer
1 !igen Hefelösung in physiologischer Kochsalzlösung als
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Entzündung bewirkendes Mittel injiziert, gefolgt von einer weiteren hypodermalen Injektion von 50 mg/kg des
alkaloidfreien Extraktes. Nach 1 Stunde wurde ein Gewicht an dieser Stelle der Ratte angelegt, und sobald sie Schmerz
empfand und die Beine bewegte, wurde die Belastung nach der oben genannten Methode gemessen. Diese Messung wurde
jede Stunde bis nach Ablauf von 4 Stunden gemessen. Die erhaltenen Daten wurden mit den auf dieselbe Weise erhaltenen
Resultate der Kontrollgruppe vergleichen, wodurch die analgetische Wirksamkeit des alkaloidfreien Extraktes
bestimmt wurde.
Tabelle IV zeigt die analgetische Wirkung des alkaloidfreien Extraktes durch Vergleich der Belastungen,
•bei welchen die Ratten der ersten und der Kontrollgruppe einen Schmerz an den befallenen Stellen nach 1 Stunde,
bzw. 2 Stunden, bzw. 3 Stunden und 4 Stunden nach der Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels empfanden.
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TABELLH IV
Zeit nach Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels sofort 1 Stunde 2 Stunden 3 Stunden 4 Stunden
| erste Gruppe | 94 | g | 105 | g |
| Kontron- gruppe |
100 | g | 82 | g |
| Belastungs unterschied |
- 6 | q | 23 | q |
96 g
63 g
33 g
78 g 49 g 29 g
54 g
43 g
11
Aus den Resultaten der Tabelle IV ist ersichtlich, dass der erfindungsgemässe Extrakt eine analgetische Wirkung
ausübt. Gemäss diesen Untersuchungsresultaten, konnte die erste Gruppe Ratten eine 28% schwerere Belastung ertragen
als die Kortrollgruppe . stunde nach der Injektion des
Entzündung bewirkenden Mittels, eine 52,38 % höhere Belastung
nach 2 Stunden, eine 59,18 % höhere Belastung nach 3 Stunden und eine 25,58 % grössere Belastung nach 4 Stunden,
ohne Schmerz zu empfinden. Diese Resultate zeigen klar die analgetische Wirkung des erfindurigsgemässen Extraktes.
Ferner ist der erfindungsgemäs^ alkaloidfreie
Extrakt auch nützlich als Mittel zur Förderung der Absorption von Arzneimitteln.
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Beispielsweise wird Insulin, ein bekanntes Arzneimittel für Diabetiker, nur in Form von Injektionen
verwendet, da die orale Verabreichung als unwirksam bekannt ist. Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass,
wenn Insulin zusammen mit dem erfindungsgemässen Extrakt
in Form eines Suppositoriums verwendet wurde, es sehr wirksam ist zur Herabsetzung des Blutzuckerspiegels. Es wird
angenommen, dass diese Tatsache von der Wirkung des Extraktes zur Erhöhung der Adsorption von Insulin im Darmtrakt
abhängt.
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e e r s e 11 e
Claims (15)
1. Praktisch alkaloidfreler wässeriger oder
trockener Extrakt einer Aconit-Wurzel, welche zur Gattung Aconitum der Familie Ranunculaceae gehört.
2. Extrakt nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er
(a) einen weichen oder trockenen Extrakt enthält, welcher einen proteinartigen Geruch und einen schwach
bitteren Geschmack aufweist;
(b) in Wasser, Methanol und Aethanal löslich
ist, aber unlöslich ist in Chloroform, Benzol, Petroläther und Aethyläther;
(c) in Form einer 1 !igen wässerigen Lösung neutral ist;
(d) in Form einer wässerigen Lösung eine negative Reaktion auf das Dragendorff-Alkaloidreagens und das
Mayer-Reagens ergibt und
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Ce) in Form einer wässerigen Lösung drei deutliche
Flecken bei Rf-Werten von etwa 0,4, etwa 0,45 und etwa 0,5 aufweist, wenn er der Dünnschichtchromatographie
mit einer Platte aus Silicagel 60 F 254, einem Entwicklerlösungsmittel bestehend aus einem Gemisch von Chloroform,
Methanol und Wasser in einem Mischungsverhältnis von 5:4: 1 und einem Nachweisreagens, welches 1 % Ceriumsulfat und
10 % Schwefelsäure enthält, unterworfen wird.
3. Extrakt nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aconit-Wurzel Aconitum japonicum
Thunberg oder Aconitum sinense Siebold ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Extrakt gemäss Patentanspruch
"und einen pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger enthält.
5. Zusammensetzung nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass er in Dosierungsform für äussere
Anwendung vorliegt.
6. Zusammensetzung nach Patentanspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform in Form
eines Umschlages vorliegt, in welchem der Extrakt gleichmassig mit einer Grundlage für den Umschlag vermischt ist.
7. Zusammensetzung nach Patentanspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform eine Salbe
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ist, in welcher der Extrakt gleichmässig mit einer Salbengrundlage
vermischt ist.
8. Zusammensetzung nach Patentanspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Bades vorliegt,
in welchem der Extrakt gleichmässig mit einem Verdünnungsmittel für das Bad vermischt ist.
9. Verfahren zur Herstellung des Extraktes nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Aconit-Wurzel mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder einem niederen
aliphatischen Alkohol extrahiert, um einen Extrakt
der Aconit-Wurzel zu bilden,
(b) den erhaltenen Extrakt konzentriert oder •zur Trockene verdampft,
Cc) den derart erhaltenen Extrakt in einer schwachbasischen wässerigen Lösung löst,
(d) diese wässerige Lösung mit einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel behandelt, bis die erhaltene
wässerige Lösung eine negative Reaktion gegen ein Alkaloid-Nachweismittel
ergibt, wodurch die Alkaloide entfernt werden,
(e) die erhaltene wässerige Lösung neutralisiert, und
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Cf) diese wässerige Lösung konzentriert, wodurch ein praktisch alkaloidfreier wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel
erhalten wird.
10. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
Ca) eine Aconitwurzel mit schwach basischem Wasser imprägniert,
Cb) die derart behandelte Aconit-Wurzel mit einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel behandelt, bis die
Aconit-Wurzel eine negative Reaktion auf ein Alkaloid-Nachweismittel
ergibt, um die Alkaloide zu entfernen,
Cc) die Aconit-Wurzel mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder einem niede-•ren
aliphatischen Alkohol extrahiert, um einen Extrakt der Aconit-Wurzel zu bilden, und
Cd) den erhaltenen Extrakt konzentriert, wobei
ein praktisch alkaloidfreier wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel erhalten wird.
11. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes nach Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
Ca) eine Aconit-Wurzel mit Wasser extrahiert,
Cb) diesen Extrakt oder ein Konzentrat davon mit einem Kationenaustauscherharz in Berührung bringt, um
die Alkaloide auf dem Harz zu adsorbieren, und
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(c) das Eluat konzentriert, wodurch ein praktisch
alkaloidfreier wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel erhalten wird.
12. Verfahren nach Patentanspruch 9, 10 oder 11
zur Herstellung des Extraktes nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der erhaltene wässerige Extrakt
zu einem trockenen Extrakt getrocknet wird.
13. Verfahren nach Patentanspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass der niedere aliphatische
Alkohol Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol oder
Butanol und vorzugsweise Methanol ist.
14. Verfahren nach Patentanspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das fettlösliche organische
•Lösungsmittel Chloroform, Aethyläther, Benzol, Hexan, Toluol, Xylol, Ligroin oder Petroleumäther und vorzugsweise
Chloroform ist.
15. Verfahren nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Kationenaustauscherharz ein stark
saures Kationenaustauscherharz ist.
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