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DE3018843A1 - Insulinpraeparat und verfahren zur herstellung desselben - Google Patents

Insulinpraeparat und verfahren zur herstellung desselben

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Publication number
DE3018843A1
DE3018843A1 DE19803018843 DE3018843A DE3018843A1 DE 3018843 A1 DE3018843 A1 DE 3018843A1 DE 19803018843 DE19803018843 DE 19803018843 DE 3018843 A DE3018843 A DE 3018843A DE 3018843 A1 DE3018843 A1 DE 3018843A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
insulin
group
preparation according
insulin preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803018843
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Hara
Seiji Prof Naito
Kyozaburo Tachibana
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
Publication of DE3018843A1 publication Critical patent/DE3018843A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Insulinpräparat und Verfahren zur Herstellung desselben
Die Erfindung betrifft ein neues Insulinpräparat und insbesondere ein Insulinpräparat zur Behandlung von Diabetes sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben. Das erfindungsgemäße Präparat umfaßt einen Trägerstoff für Präparate zur Absorption über die Schleimhaut, Insulin und eine spezielle Säure.
Insulin wird weithin zur Behandlung von Diabetes verwendet. Da Insulin ein Polypeptid ist, wird es durch die Proteinase in der VerdauungsflUssigkeit inaktiviert, falls es oral verabreicht wird. Es ist daher allgemein üblich, Insulin intravaskulär oder intramuskulär zu injizieren. Diese Insulininjektionen erfordern erhebliche übung und sie verursachen außerdem mannigfache Beschwerden. Es wurden daher Versuche unternommen, um die Injektion durch andere Darreichungsverfahren zu ersetzen. Ins-
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b -
besondere wurden Präparate für die orale Verabreichung entwickelt sowie Suppoaltorlen für die rektale oder vaginale Verabreichung des Insulins.
Besondere Aufmerksamkeit haben in Jüngster Zeit Verfahren gefundent bei denen das Insulin über die Schleimhaut und nicht über den Verdauungstrakt resorbiert wird. Es ist von besonderem Interesse, Insulinpräparate in Form von Suppositorien zu schaffen. Bei dieser Verabreichungsform mUssen keine speziellen Gegenmaßnahmen gegen eine Inaktivierung des Insulins durch Proteinase getroffen werden. Insulin wird jedoch nicht befriedigend über den Darmtrakt resorbiert, wenn es sich lediglich in einem Substrat für Suppositorien befindet. Es wurden Zusätze zur Erleichterung der Resorption des Insulins untersucht, und es wurde z.B. vorgeschlagen, ein oberflächenaktives Mittel zusammen mit Insulin anzuwenden [Nishioka et al, "Pharmacology11 Nihon Yakugaku Kai, 2£, 88 und 119 (1977)j JA-OSen 52-87218, 53-6417, 53-18723 und 53-107408], ein Mittel, enthaltend ein Phosphatid, Gallensäure oder dergl., zusammen mit Insulin (JA-OS 52-83923) sowie ein Mittel, enthaltend einen Proteinase-Inhibitor, zusammen mit Insulin (JA-OS 53-15412). Diese bekannten Präparate erfordern jedoch eine große Menge Insulin zur Gewährleistung eines ausreichend niedrigen Blutzuckerspiegels. Sie werden daher in der Praxis nicht eingesetzt.
Es wurden intensive Untersuchungen zur Überwindung der genannten Schwierigkeiten vorgenommen. Im Verlauf dieser Untersuchungen wurde festgestellt, daß Inaulin ausgezeichnet über Schleimhäute resorbiert wird, wenn es in Form eines speziellen Präparats vorliegt. Dieses besteht im wesentlichen aus Insulin, einer Säure und einem Trägerstoff für Präparate, welche für die Schleimhautresorption bestimmt sind. Zusätzlich kann man auch einen
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Proteinase-Inhibitor vorsehen, um einen Langzeiteffekt des Insulins zu erzielen. Dieser Effekt ist besonders bemerkenswert, wenn das Präparat in Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung vorliegt oder in Form einer sublingualen Tablette. Man erzielt eine erhebliche Senkung des Blutzuckerspiegels, selbst wenn das Insulin nur in sehr geringen Mengen vorliegt, z.B. in der Größenordnung von einem bis mehreren Zehnteln der Insulinmenge in herkömmlichen Suppositorien.
Die spezielle Säure des erfindungsgemäßen Präparats wird aus der Gruppe der folgenden Säuren ausgewählt. Es kann nur eine Säure ausgewählt werden oder es können mehrer· Säuren ausgewählt werden.
(1) Niedere gesättigte Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(2) niedere Fetthydroxycarbonsäuren;
(3) anorganische Säuren, ausgewählt aus der Gruppe Salzsäure, Phosphorsäure, Phosphorwolframsäur· und Perchlorsäure}
(4) aromatische Carbonsäuren aus der Gruppe Benzoesäure, Phthalsäure und Pyromellitsäur·;
(5) substituierte Essigsäuren aus der Gruppe Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und SuIfoeaaigsäure;
(6) ungesättigte Carbonsäuren aus der Gruppe Acrylsäure und Maleinsäure; und
(7) Pyruvinsäure, Furoinsäure und Picrinsäure.
Bei dem ersten Säuretyp handelt es sich um gesättigte niedere Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure und Capronsäure. Bevorzugt sind gesättigte niedere Fettsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Unter kommerziellen Gesichtspunkten sind gesättigte
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niedere Fettsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, d.h. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure.
Der zweite Säuretyp betrifft niedere Fetthydroxycarbonsäuren, wie Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Milchsäure, Glykolsäure oder dergl.. Fetthydroxycarbonsäuren vom Typ D-Olucoronsäure und L-Ascorbinsäure (Vitamin C), d.h. allgemein Carbonsäuren, welche sich von Zuckern ableiten, sind unwirksam.
Bei dem dritten Säuretyp handelt es sich um anorganische Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Phosphorwolframsäure (P2O5.24WO5.nH20) und Perchlorsäure. Andere anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Perbromsäure, zeigen keinen Effekt.
Bei der vierten Säuregruppe handelt es sich um aromatische Carbonsäuren und insbesondere Benzoesäure, Phthalsäure und Pyromellitsäure.
Bei der fünften Gruppe von Säuren handelt es sich um substituierte Essigsäuren, wie Monochloressigaäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Sulfoessigsäure (HO3S-CH2COOH).
Bei der sechsten Gruppe handelt es sich um ungesättigte Carbonsäuren, wie Acrylsäure und Maleinsäure.
Die siebte Gruppe umfaßt Pyruvinsäure, Furoinsäure und Plcrinsäure.
Nur bei Auswahl der genannten Säuren erzielt man den gewünschten Effekt. Aminosäuren oder gesättigte niedere Fettsäuren mit Aminogruppen, wie Glutaminsäure, Phenylalanin, Asparaginsäure, γ-Amino-n-buttersäure, 6-Amino-n-
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capronsäure oder dergl., zeigen nur eine geringe Wirksamkeit. In der Praxis ist es erforderlich, die gewünschten Zusatzverbindungen in Form der freien Säuren einzusetzen. In Salzform zeigen sie keine Wirksamkeit.
Alle oben beschriebenen Säuren eignen sich zur Erreichung des erfindungsgemäßen Ziels. Die folgenden Säuren sind Jedoch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bevorzugt: (1) niedere Fettsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; (2) Weinsäure und Glycolsäure; (3) Salzsäure und Salpetersäure; und (4) Monochloressigsäure. Unter diesen liefern die niederen Fettsäuren wiederum die besten Ergebnisse. Ameisensäure zeigt eine irritierende Wirkung. Andererseits zeigen höhere Fettsäuren oberhalb Propionsäure einen unangenehmen Geruch. Daher ist Essigsäure besonders bevorzugt.
Es kann bisher nicht erklärt werden, auf welche Weise diese Säuren die Resorption des Insulins fördern. Es wird Jedoch angenommen, daß der Wirkungsmechanismus nicht nur auf einer Senkung des pH-Wertes beruht, wie anhand der nachfolgenden Versuche gezeigt werden kann.
Die Säuren können den Präparaten in der jeweils wirksamen Menge in reiner Form oder in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt werden. Falls die Säuremenge zu gering ist, so bleibt eine nennenswerte Wirkung auf die Resorption des Insulins aus. Bei zu großen Mengen wirkt die Säure zu stark auf die Schleimhäute. Daher ist eine Konzentration der Säure im Gesamtpräparat im Bereich von 0,01 bis 0,5 Gew.Ji und vorzugsweise 0,02 bis 0,1 Gew.Ji bevorzugt.
Wenn man auch einen Proteinase-Inhibitor vorsieht, so kann die Wirkung auf die Steigerung der Resorption des Insulins durch die Schleimhäute über längere Zeit aufrechterhalten werden.
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Han kann alle Üblichen Proteinase-Inhibitoren einsetzen, solange sie nur die angestrebte Funktion erfüllen. Es eignen sich insbesondere alle Inhibitoren, welche von Naturstoffen abgeleitet werden, insbesondere Inhibitoren tierischen Ursprungs oder pflanzlichen Ursprungs. Es kommen auch verschiedene synthetische Materialien als Proteinase-Inhibitoren in Frage. Ein natürlicher Proteinase-Inhibitor kann aus Rinderlungen gewonnen werden; bei den synthetischen Proteinase-Inhibitoren handelt es sich vorzugsweise um solche mit niederem Molekulargewicht, welche unter dem Warenzeichen FOY (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) vertrieben werden und als Hauptbestandteil Dimethylcarbamoylmethyl-p-(p-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat.Mesitylat enthalten.
Die Insulinquelle ist nicht kritisch. Es können beliebige Insulinarten eingesetzt werden, solange sie nur zur Senkung des Blutzuckerspiegels geeignet sind, z. B. Rinderinsulin, Schweineinsulin, Walinsulin oder dergl., oder aber auch synthetisches Insulin. Das Insulin wird in einer wirksamen Menge von im allgemeinen 0,1 bis 100 I.E. und vorzugsweise 0,5 bis 50 I.E./g des Präparats vorgesehen.
Das erfindungsgemäße Insulinpräparat kann in der auf dem Gebiet der Präparate für Schleimhautresorption übliche Weise hergestellt werden.
Das Insulin und die Säure können gesondert dem Trägerstoff für das Präparat für Schleimhautresorption zugesetzt werden. Es ist Jedoch bevorzugt, zunächst das Insulin in einer wäßrigen Lösung der Säure aufzulösen und dann diese Lösung dem Trägerstoff zuzusetzen. In diesem Falle ist es besonders bevorzugt, den Trägerstoff vor der Vermischung zu schmelzen. Die Verbesserung der Insulinresorp-
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-st -
tion ist besonders ausgeprägt, wenn man das Insulin dem Präparat erst zusetzt, nachdem es in einer wäßrigen Lösung der Säure aufgelöst wurde. Daher ist diese Arbeitsweise gegenüber einer gesonderten Einverleibung des Insulins und der Säure bevorzugt.
Wenn Insulin zuvor in einer wäßrigen Lösung einer Säure aufgelöst wird, so muß man darauf achten, daß die insgesamt zugesetzte Wassermenge gering genug ist, um das endgültige Präparat noch in festem Zustand zu halten.
Der Ausdruck "Präparat für die Schleimhautresorption11 bezeichnet feste Präparate für die parenterale Schleimhautresorption und insbesondere Suppositorien, welche für rektale oder vaginale Anwendung geeignet sind, sowie sub-linguale Tabletten. Der Ausdruck "Trägerstoff für ein Präparat für Schleimhautresorption11 bezeichnet einen Trägerstoff oder Hilfsstoff, welcher gewöhnlich zur Herstellung von festen Präparaten für die parenterale Verabreichung und die Schleimhautresorption verwendet wird.
Als Hilfsstoff für sub-linguale Tabletten kommen alle gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendeten Hilfsstoffe in Frage, z.B. Sorbit, Mannit, Lactose, Glucose, Saccharose, Glycerin, kristalline Cellulose, Gummiarabikum oder ein Gemisch derselben.
Als Hilfsstoff für Suppositorien kommen lipophile oder hydrophile Suppositorien-Hilfsstoffe in Frage. Als lipophile Suppositorton-Hilfsstoffe kommen einzeln oder in Kombination natürliche öle und Fette in Frage, wie Kokosnuß-Öl, Erdnußöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Rapssamenöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Maisöl, Reiskleienöl, Kamelienöl, Kakaobutteröl, Schmalz, Wollfett, Rindertalg oder dergl.. Ferner kommen daraus hergestellte hydrierte Produkte,
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acetylierte Produkte und Extrakte in Frage. Ferner komnen synthetische Ester von höheren Fettsäuren und Glycerin in Frage oder von höheren Fettsäuren und Alkoholen mit 2 bis β Kohlenstoffatomen.
Als hydrophile Hilfestoffe für Suppositorien kommen PoIyäthylenglykol, Propylenglykolf Glocellogelatine oder dergl. in Frage. Wenn man als Hilfsstoff einen lipophilen Suppositorien-Hilfsstoff verwendet und dabei das Insulin zuvor in einer wäßrigen Säurelösung auflöst und danach dem Substrat einverleibt, so befindet sich die wäßrige Säurelösung mit dem darin aufgelösten Insulin in Fora von feinen wäßrigen Tröpfchen in dem Substrat, so daß eine relativ geringe Menge Säure zur Erzielung des gewünschten Effekts ausreicht.
Das erfindungsgemäße Präparat kann zusätzlich zu den genannten, essentiellen Komponenten noch eine Reihe weiterer Zusatzstoffe enthalten, welche gewöhnlich bei Präparaten dieser Klasse vorgesehen sind. Diese Zusatzstoffe können in Mengen eingesetzt werden, welche die mit vorliegender Erfindung beabsichtigte Wirkung nicht stören.
Den in Form von Suppositorien vorliegenden erfindungsgemäßen Präparaten kann man ein oberflächenaktives Mittel zusetzen. Es eignen sich nichtionische, kationische, anionische und amphotere oberflächenaktive Mittel. Beispiele der nichtionischen oberflächenaktiven Mittel sind Monoglyceride oder Diglyceride höherer Fettsäuren, Sorbitanhydrid- fettsäureester , Polyoxyäthylen-sorbitanhydridfβttsäureester, Polyoxyäthylen-fettsäureester, Polyoxyäthylen-höheralkohol-äther, Polyoxyäthylen-alkylphenyläther, Rizinusöl-Äthylenoxid-Addukte, Saccharode-fettsäureester oder dergl.* Als kationische oberflächenaktive Mittel kommen quaternäre Ammoniumsalze in Frage, z.B.
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-Sf-
langkettige Monoalkyl-ammoniumhalogenid und kurzkettige Trialkyl-ammoniumhalogenide, langkettige Dialkylammoniumhalogenide und kurzkettige Dialkyl-ammoniumhalogenide, langkettige Alkyl-benzylammoniumhalogenide und kurzkettige Dlalkyl-benzy!ammoniumhalogenide, langkettige Alkylpyridiniumhalogenide, Benzethoniumhalogenide oder dergl.. Als Halogenid kommt insbesondere ein Chlorid oder ein Bromid in Frage. Beispiele der anionischen oberflächenaktiven Mittel sind Fettsäuresalze (Seifen), Alkylsulfate, Alkylbenzolsulfonate, Polyoxyäthylenalkyläthersulfate, Alkylsulfosuccinate, N-Acylaminosäuresalze, Alkylphosphate, Polyoxyäthylen-alkylätherphosphate oder dergl.. Geeignete Beispiele für das Gegenion des oberflächenaktiven Mittels sind Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium oder dergl., Alkanolaminsalze, wie Monoäthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder dergl.. Das anionische oberflächenaktive Mittel kann in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes eingesetzt werden. Es kommen beliebige amphotere oberflächenaktive Mittel in Frage, z.B. Mittel vom Betaintyp, vom Sulfobetaintyp oder vom Typ der basischen Aminosäuren mit einer N-Acylgruppe. Ferner kann auch Lecithin verwendet werden.
Weitere Zusatzstoffe für Suppositorien sind Gallensäuren, insbesondere Cholsäure, Taurocholsäure, Glykocholsäure, Desoxycholsäure, Taurodesoxycholsäure, Glykodesoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure, Taurochenodesoxycholsäure, Glykochenodesoxycholsäure und ihre Alkalimetallsalze mit Natrium, Kalium oder dergl..
Das erfindungsgemäße Insulinpräparat eignet sich zur rektalen oder vaginalen Verabreichung, falls es in Form von Suppositorien vorliegt, oder zur Verabreichung in Form von sub-lingualen Tabletten. Es ist äußerst wirksam zur Senkung des Blutzuckerspiegels, selbst wenn das Insulin
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-κι -
nur in geringen Mengen von einem bis mehreren Zehnteln des Insulingehalts in herkömmlichen Suppositorien vorliegt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Versuchsbeispiel 1
Männliche Kaninchen mit einem Gewicht von je 2,5 kg werden 24 h ohne Nahrung gehalten und sodann auf ihrem Rücken festgelegt. Eine jeweils in Tabelle 1 angegebene Lösung wird einem jeden Kaninchen rektal verabreicht, und zwar in einer Tiefe von etwa 2,5 cm vom Anus. Sodann wird jeweils in die Femoralvene des hinteren Beins eines jeden Kaninchens eine Kanüle eingeführt, um in bestimmten Zeitabständen jeweils etwa 0,2 ml Blut zu entnehmen. Der Blutzuckerwert wird nach der Sauerstoffmethode [Kanal et al., "Handbook of the Clinical Inspection1*, 25. Ed., Kanehara Shuppan, VII-51 (1968)] bestimmt und die Änderung des Blutzuckerwertes mit der Zeit wird ermittelt. Der Blutzuckerwert vor der Behandlung wird mit 100# angenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Geprüfte Lösung
Tabelle 1
Prozentuale Änderung, bezogen auf den Blutzuckerwert vor der Verabreichung
15
min
30
min
45
min
60
min
90 min
Vergleich
physiologische Salzlösung 1 g Insulin 0,7 I.E./kg
wäßrige 0,6#ige Essigsäurelösung physiologische Salzlösung 0,9 g FOY+ 0,1 g
Hw 0,7 I.E./kg
+9,1 +15,2 +12,1
+0,5 +11,4 +2,9
-8,0 -12,0
+12,1 +4,5
-15,0
+21,2 +2,8
-13,8
ο vorliegende Erfindung ~j wäßrige O,3#ige Essigsäurelösung 1 g ■^ Insulin 0,7 I.E./kg
wäßrige 0,6#ige Essigsäurelösung 1 g Insulin 0,7 I.E./kg
wäßrige 3Jiige Essigeäurelösung 1 g Insulin 0,7 I.E./kg
-12,0 -25,5 -20,0 -23,3 -20,0 -33,4 -33,7 -20,0 -15,2 -31,2 -50,9 -33,0
-26,7 -16,2 -8,0 -18,2
120
min
+27,0 +7,2
-6,7
-27,6 -13,3 -3,6 -18,2
wäßrige 0,6#ige Essigsäurelösung 0,9 g _18f2 _13f3 „34f5 ^3
Insulin 0,7 I.E./kg
+ Warenzeichen für Dimethylcarbamoylmethyl-p-(p-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat.Mesitylat,
ein synthetischer Proteinase-Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht, hergestellt von
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Die Werte in der Tabelle sind bezogen auf einen mit 1OOJ6 bewerteten Blutzuckergehalt vor der Verabreichung. Bei einer Steigerung des Blutzuckergehaltes ist ein "+"-Zeichen vorangestellt, bei einer Senkung des Blutzuckergehalts ein "-"-Zeichen.
Die Ergebnisse gemäß Tabelle 1 können folgendermaßen interpretiert werden. Falls die physiologische Salzlösung und Insulin oder die wäßrige Essigsäurelösung zum Vergleich verabreicht werden, so steigt der Blutzuckerwert über den vor der Behandlung festgestellten Wert. Dies ist auf den Stress zurückzuführen, dem die Kaninchen bei der Behandlung unterliegen. Es handelt sich um ein übliches Phänomen. Die Ergebnisse der erfindungsgemäßen Versuche zeigen, daß im Falle der herkömmlichen rektalen Verabreichung eine Insulinmenge im Bereich von mehreren I.E/kg bis mehreren 10 I.E./kg erforderlich ist, um eine signifikante Senkung des Blutzuckerwertes (oberhalb etwa 15%) zu erreichen, während andererseits das erfindungsgemäße Präparat einen signifikanten Effekt auf den Blutzuckerwert schon bei einer geringen Menge von nur 0,7 I.E./kg zeigt. Ferner erkennt man, daß bei Verwendung eines Proteinase-Inhibitors zusammen mit Essigsäure der angestrebte Effekt während einer längeren Zeitdauer aufrechterhalten bleibt.
Versuchsbeispiel 2
Nan führt einen ähnlichen Versuch wie in Versuchsbeispiel 1 durch. Es werden nun jedoch verschiedene Säuren hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Senkung des Blutzuckerwertes untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. In allen Fällen wird Insulin in einer Menge von 0,7 I.E./kg eingesetzt. Die verschiedenen, in Tabelle 2 angegebenen Säuren werden in solcher Menge verwendet, daß man 1 g einer wäßrigen 0,1N Lösung erhält.
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Tabelle 2
Säure Prozentuale Änderung des Blutzucker
wertes, bezogen auf den Wert vor der
Behandlung X%) 		40 min 60 min 120 min
20 min
erfindungs^emäß -44,4 -33,4 -16,7
Ameisensäure -31,5 -40,9 -44,6 -13,6
Propionsäure -31,9 -27,8 -38,9 -43,4
Buttersäure -13,9 -40,8 -37,5 +5,3
Valeriansäure -21,1 -14,3 +3,6 -2,4
Capronsäure -7,1 -17,9 -10,7 0
Weinsäure -7,1 -19,1 -24,3 +10,8
Äpfelsäure -8,9 -32,2 -33,4 -40,8
Glycolsäure -23,7 -31,9 -18,2 -9,1
Salzsäure -27,3 -29,6 -26,2 -18,5
Phthalsäure -26,2 -36,8 -37,6 -38,4
Monochloressigsäure -24,3 -27,0 -29,2 -11,6
Acrylsäure -7,7 -19,0 -34,8 -9,5
Pyruvinsäure -4,8
Vergleich +14,3 +7,1 -
Adipinsäure +21,4 0 +21,7 -
Fumarsäure +13,0 +11,1 +10,6 +10,9
Schwefelsäure 0 +35,0 +30,0 +22,1
Glutaminsäure +30,0 +25,6 +28,2 +24,3
D-Phenylalanin -3,8 +16,3 0 -
D-Glucuronsäure +6,3
Man erkennt aus Tabelle 2, daß die Einverleibung spezifischer Säuren im Sinne einer stärkeren Senkung des Blutzuckerwertes wirkt, während andere Säuren diese Ergebnisse nicht liefern.
Versuchsbeispiel 3
Es wird ein ähnlicher Versuch wie in Versuchsbeispiel 1 durchgeführt. Insulin (0,7 I.E./kg) wird in einer pH-Pufferlösung aufgelöst und die Änderung des Blutzucker-
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wertes wird nach Verabreichung dieser Lösung festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
PH Pufferlösung Änderung des Blutzuckerwertes,
bez.auf den Wert vor der Ver-
abreichun« (%) 		40 min 50 min
20 min 0 +5,5
2,0 Glycin-Salzsäure +4,5 -3,6 0
4,0 Essigsäure-NaOH -7,1 +13,3 +16,7
7,0 Tris-(hydroxymethyl)-
aminomethan-Salzsäure		 +20,0 +12,7 +27,5
9,0 dito +32,4 +15,8 +26,3
11,0 Glycin-NaOH +15,8
Man erkennt aus den Ergebnissen der Tabelle 3, daß die Wirkung der Säure auf die Beschleunigung der Absorption oder Resorption des Insulins nicht lediglich auf einer Senkung des pH-Wertes beruht.
9 g Isocacao (Warenzeichen für höhere Fettsäuretriglyceride, hergestellt durch Kao Soap Co., Ltd.) werden bei 42 bis 43°C geschmolzen und sodann mit 20 I.E. Insulin, aufgelöst in 1 g einer 0,6#igen Essigsäurelösung, versetzt. Dann wird ausreichend gerührt, um eine Dispersion herzustellen. Hit dieser Dispersion werden jeweils Suppositorien mit einem Gewicht von 1 g in einer Form hergestellt.
Die Suppositorien werden männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 3 kg verabreicht, welche im Verlauf der vorhergehenden 24 h keine Nahrung erhielten.und auf dem Rücken festgelegt wurden. Sodann wird das Insulin im Plasma quantitativ durch Radio-Immun-Assayverfahren bestimmt, wobei ein Verfahren mit zwei Antikörpern herangezogen wird. Zum Vergleich verwendet man ein Präparat, bei dessen Herstellung anstelle der 0,obigen Essigsäurelösung eine physiologische Salzlösung verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
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Tabelle 4
Präparat Konzentration des Insulins im
Plasma (/uE/ml)
O 20 405Ö90 TH) 180 min min min min min min min
Vergleich
physiol.Salzlösung 0,1 g '
Insulin 0,7 I.E./kg 4 10 16 16 15 15 14 Isocacao 0,9 g
Erfindung
0,6#ige Essigsäurelösung 0,1 g
Insulin 0,7 I.E./kg 8 336 290 118 92 68 31 Isocacao 0,9 g
Beispiel 1
10 g Isocacao (Warenname für höheres Fettsäureglycerid der Kao Soap Co., Ltd.) werden bei 42 bis 430C geschmolzen. Sodann werden 20 I.E. Insulin in 0,1 ml einer wäßrigen oxigen Essigsäurelösung gelöst und diese Lösung wird unter Rühren und Dispergieren zu der Schmelze gegeben. 1 g der Dispersion wird in eine Suppositorienform gegeben und zur Erstarrung gebracht und sodann entnommen.
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei 0,1 ml einer wäßrigen 4,5#igen Ameisensäurelösung eingesetzt werden. Dabei erhält man ein Insulinsuppositorium.
Beispiel 3
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man 0,1 ml einer wäßrigen 8,5#igen Propionsäurelösung verwendet.
Beispiel 4
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man 0,1 ml einer wäßrigen T5#igen Weinsäurelösung verwendet.
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Beispiel
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man 0,1 ml einer wäßrigen 3»5#igen Salzsäurelösung verwendet.
Beispiel 6
9 g Isocacao«(des in Beispiel 1 angegebenen Typs) werden bei 42 bis 43°C geschmolzen und diese Schmelze wird mit 20 I.E. Insulin, aufgelöst in einer 6#igen wäßrigen Essigsäurelösung, versetzt sowie mit 1 g eines feinen Pulvers von FOY (Proteinase-Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht gemäß Versuchsbeispiel 1). Das Gemisch wird ausreichend gerührt und zur Dispersion gebracht. 1 g des Gemisches wird in eine Suppositorienform gefüllt und zur Erstarrung gebracht.
Beispiel 7
Zu 9,9 g Isocacao (wie in Beispiel 1) gibt man 0,1 g PoIyoxyäthylen-sorbitanhydridfensäureester (Tween 80, Warenname der Kao Atlas Co., Ltd.) und die Mischung wird bei 42 bis 430C geschmolzen. Zu der Schmelze gibt man 20 I.E. Insulin, aufgelöst in 0,1 ml einer wäßrigen 6#igen Essigsäurelösung. Danach wird zur Herstellung einer Dispersion ausreichend gerührt. 1 g dee Gemisches wird in eine Suppositorienform gefüllt und zur Erstarrung gebracht.
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Claims (14)

30188A3 - vT- Patentansprüche
1. Insulinpräparat, bestehend im wesentlichen aus einem Hilfsstoff für Präparate für Schleimhautresorption, Insulin und 0,01 bis 0,5 Gew.tf, bezogen auf das Gesamtpräparat, einer oder mehrerer Säuren, ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
(1) niedere gesättigte Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ;
(2) niedere Fetthydroxycarbonsäuren;
(3) eine anorganische Säure, ausgewählt aus der Gruppe Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Phosphorwolframsäure und Perchlorsäure;
(4) eine aromatische Carbonsäure, ausgewählt aus der Gruppe Benzoesäure, Phthalsäure und Pyromellitsäure;
(5) eine substituierte Essigsäure, ausgewählt aus der Gruppe Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Sulfoessigsäure;
(6) eine ungesättigte Carbonsäure, ausgewählt aus der Gruppe Acrylsäure und Maleinsäure; und
(7) Pyruvinsäure, Furoinsäure und Picrinsäure.
2. Insulinpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine niedere gesättigte Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
3. Insulinpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine niedere gesättigte Fettsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
4. Insulinpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine oder mehrere niedere Fetthydroxycarbonsäuren, ausgewählt aus der Gruppe Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Milchsäure oder Glykolsäure, ist.
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. ordinal inspected
5. Insulinpräparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Weinsäure oder Glycolsäure 1st.
6. Insulinpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Salzsäure oder Monochloressigsäure ist.
7. Insulinpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Monochloressigsäure ist.
8. Insulinpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff für Präparate für Schleimhautresorption ein Hilfsstoff für Suppositorien ist.
9. Insulinpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein oberflächenaktives Mittel enthält.
10. Insulinpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Proteinase-Inhibitor.
11. Insulinpräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine niedere gesättigte Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
12. Insulinpräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine oder mehrere niedrige Fetthydroxycarbonsäuren, ausgewählt aus der Gruppe Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Milchsäure oder Glykolsäure, ist.
13. Insulinpräparat nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oberflächenaktiven Mittel.
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14. Verfahren 2ur Herstellung eines Insulinpräparats, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:
(I) Auflösen von Insulin in einer wäßrigen Lösung einer oder mehrerer Säuren, ausgewählt aus der Gruppe
(1) niedere gesättigte Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(2) niedere Fetthydroxycarbonsäuren;
(3) eine anorganische Säure, ausgewählt aus der Gruppe Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Phosphorwolframsäure und Perchlorsäure;
(4) substituierte Essigsäure, ausgewählt aus der Gruppe Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und SuIf©essigsäure;
(5) aromatische Carbonsäuren, ausgewählt aus der Gruppe Benzoesäure,Phthalsäure und Pyromellitsäure;
(6) ungesättigte Carbonsäuren, ausgewählt aus der Gruppe Acrylsäure und Maleinsäure; und
(7) Pyruvinsäurβ, Furoinsäure und Pierinsäure; und
(II) Einverleiben dieser wäßrigen Insulinlösung in einen Hilfsstoff für Präparate für Schleimhautresorption, wobei ein Präparat mit 0,01 bis 0,5 Gew.% der Säure, bezogen auf das Gesamtpräparat, erhalten wird.
15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfestoff vor der Einverleibung der Insulinlösung geschmolzen wird.
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