DE1668238A1 - Stabilisierungsverfahren - Google Patents

Description

RAN 4071/15

F. Koiimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Stabilisierungsverfahren

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung.,von Eicosatetrain-(5,8,ll,l4)-säure-(l) sowie von niederen Alkylestern und Salzen hiervon. Die Erfindung betrifft ebenfalls stabilisierte Präparate welche nach dem erfindungsgemassen Verfahren erhalten.werden.

Die Verwendung von Eieosatetrain-(5i8,11,14)-säure-(1) sowie von niederen Alkylestern und Salzen hiervon, zur Behandlung von pathologischen Entzündungen der Haut und zur Behandlung von Arteriosklerose ist bekannt. Wenn die Verwendung dieser Säure, ihrer Ester oder Salze jedoch nicht die gewünschte Verbreitung fand, so war das ausschliesslich darauf zurückzuführen

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dass sich diese Produkte, in Form der üblichen, für die Verabreichuhg an Menschen verwendeten Präparate, wie z.B. in Form von Hart- oder Weichgelatinekapseln, ■ beim Lagern und Hantieren leicht zersetzten und einen merklichen Geruch abgaben. Dies ist eine Folge der Tatsache dass die üblichen Präparate, welche Eicosatetrain-(5,8,ll,l4)-säure-{l) oder niedere Alkylester oder Salze davon enthalten, bei langer Lagerung und Handhabung unstabil sind.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden dass Präparate, welche hergestellt werden durch Vermischen von Eieostetrain-(5,8,ll,l4)-säure-(l) sowie von niederen Alkylestern und Salzen hiervon, mit essbaren Oelen, Fetten, Wachsen oder Gemischen hiervon, auch nach langen Lagerungsperioden stabil sind. Solche Präparate können folglich längere Zeit gelagert werden, ohne dass Zerfall oder Zersetzung eintritt. Die erfindungsgeraässe Erhöhung der Stabilität solcher Präparate erlaubt nun auah grössere Dosierungen der Säure und ihrer erwähnten Derivate, wie z.B. Ig pro Kapsel, ohne dass Zerfall oder Zersetzung auftritt, auch bei längeren Lagerungsperioden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Präparate können etwa 30-40 Gewichtsprozent Eicosatetrain-(5,8,ll,l4)-säure-(l), niedere Alkylester oder Salze hiervon enthalten und etwa 55-70 Gewichtsprozent eines essbaren Oeles, Wachses,* Fettes oder Gemischen davon. Obwohl auch geringere

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Mengen als 30Ji der Säure oder ihrer Derivate und grössere Mengen als 70% an Oelen, Fetten, Wachsen oder Gemischen hiervon nach dem erfindungsgemässen Verfahren verwendbar sind, so ist es doch selten wünschenswert solche geringe Mengen an Säure oder ihrer Derivate zu verwenden, im Hinblick auf die dadurch notwendige häufigere Verabreichung, um eine therapeutisch wirksame Dosis zu gewährleisten.

Nach dem vorliegenden Verfahren kann sowohl die freie Säure als auch ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Eicosatetrain-(5,8,ll,l4)~säure-(l) zur Herstellung von den erfindungsgemässen Präparaten verwendet werden. Diese Salze schliessen die Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Ammoniumsalze und Erdalkalimetallsalze wie Calelurasälze ein. Auch die üblichen pharmazeutisch verwendbaren organischen Salze der Eicosatetraln-{*>,8,11,14J-SaUTe-(I), wie Salze von Aminen.können in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Beispiele solcher Amine sind Aethylamin, Diethylamin, Triäthylamin, Aethylendiamin, Mono-, Di- und Triäthanolamin, Aethyldiäthanolamin, sowie Butylraonoäthanolamin, p-Tertiäramylphenyldiäthanolamin» Galaktamin, N-Methy!glutamin, Glucosamin, Guanidin usw.

Die verwendbaren niederen Alkylester der Eicosatetrain-. ' (5*8,ll*l4}-säure-{l) sind solche mit 1-7 Kohlenetoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Aethyl-, Butyl- und Isopropylester.

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Die nach dem erfindungsgemassen Verfahren erhaltenen Präparate werden hergestellt durch Vermischen von Eicosatetrain-(5,8,11,14}-säure-(1) oder eines vorhergehend erwähnten Derivates hiervon, mit einem essbaren OeI, einem essbaren Fett, einem essbaren Wachs oder einem Gemisch hiervon. Gemäss einer bevorzugten Ausfuhrungsform verwendet man ein Gemisch eines essbaren Oeles mit einem Wachs, wobei sich die Viskosität das Präparates leicht auf den gewünschten Wert einstellen lässt. Die oben erwähnten und angestrebten Resultate lassen sich jedoch auch erzielen durch Verwendung eines essbaren Oeles oder eines essbaren Fettes zusammen mit Eicosatetrain-(5,8*H* 3Λ)-säureil} oder ihren vorhergehend erwähnten Derivaten. Hierbei kann jedes essbare OeI verwendet werden. Bevorzugte OeIe bzw. Fette sind jedoch die Mono-, Di- oder Triglyceride von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit etwa 6 bis 24 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher OeIe welche in dem erfindungsgemassen Verfahren verwendet werden können sind essbare pflanzliche OeIe, wie Kokosöl, Sesamöl, Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl usw., oder modifizierte Fraktionen dieser OeIe. Besonders bevorzugt ist hiervon das Kokosöl. Weitere essbare OeIe bzw. Fette, welche in dem erfindungsgemassen Verfahren verwendet werden können, sind Schweine- und Butterschmalz.

Es können ebenfalls jegliche essbaren Wachse in dem erfindungsgemassen Verfahren verwendet werden. Beispiele solcher essbaren Wachse sind Bienenwachs, Cötylalkohol, Montanwachs,

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Japanwachs usw. An essbaren Antioxydantien können beispielsweise fettlösliche Antioxydantien wie butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Isopropyleitrat, Propylgallat, Tocopherole, Asoorbylpalmitat, Nordihydroguaiaretinsäure usw., den Präparaten zugesetzt werden, um die Stabilität gegen Zersetzung durch Hitze, Luft und Feuchtigkeit noch weiter zu steigern.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren, werden zur Herstellung von Präparaten,, die Eicosatetrain-(5*0,11, l4)-säure-(1) oder ihre vorhergehannten Derivate, mit einem essbaren OeI, Fett, Wachs oder Gemisch davon vermischt und man erhält eine Lösung oder eine Dispersion, abhängig von der Konzentration der Säure oder ihrer Derivate.

Für die pharmazeutische Anwendung können die Präparate

verwendet werden wie sie sind, oder sie können in Form von ä

Lösungen oder Suspensionen mit einem geeigneten flüssigen Träger oral verabreicht werden. Sie können auch in Form "von Hart- oder Weichgelatinekapseln Anwendung finden. Zur Herstellung von Kapseln können alle, üblicherweise zur Herstellung solcher Produkte verwendeten Materialien verwendet werden.

Zur pharmazeutischen Anwendung gelangen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Präparate bevorzugt in Form von Gelatinekapseln. Die Dosierungen an Eicosatetrain-

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(5i8,ll,3A)-säure-(l}, ihrer Ester oder Salze betragen üblicherweise etwa 0,1 bis etwa 5 Gramm pro Tag, abhängig von den Bedürfnissen der Patienten. . ·

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Beispiel·

Es werden Weichgelatinekapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Ingredienzien mg/Kapsel Eicosatetrain-(5,8,11,14)- ·

säure-(1) (Pulver) 262,5

Neobee 0 ^5^*5

Wachsgemisch 10,0

Soja-Lecithin 15,0

Das Wachsgemisch wird geschmolzen und unter konstantem Rühren zu Neobee 0 gegeben. Hierauf wird, ebenfalls unter konstantem Rühren, das Soja-Lecithin zugesetzt. Das Gemisch wird nun, unter weiterem Rühren mit einem hochtourigen Rührer, mit Eicosatetrain-(5,8,IA,14)-säure-(1) versetzt und weiter gerührt . bis ein gleichförmiges Gemisch entsteht. Das Gemisch wird sodann homogenisiert und entlüftet, um eine Suspension zu er halten. Diese Suspension wird unter Verwendung der üblichen Methoden in Weichgelatinekapseln verarbeitet.

Das in diesem Beispiel verwendete Neobee 0 1st ein Triglycerld von Fettsäuren mit einer Jodzahl von weniger als 10,-einer Säurezahl von weniger als 0,1, einer Verse!fungszahl von etwa 300 und einem spezifischen Gewicht von 0,935 bis O,o4o.

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Das Wachsgemisch dieses Beispiels besteht aus einem Gewichtsteil hydriertem Sojabohnenöl, einem Gewichtsteil ■ Bienenwachs und vier Gewichtsteilen pflanzlichem Speisefett

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Claims (8)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Stabilisierung von Eicosatetrain-(5,i^- 11,14)-säure-(1) sowie von niederen Alkylestern und'Salzen hiervon,, dadurch gekennzeichnet, dass man diesen Verbindungeu essbare OeIe, essbare Fette, essbare Wachse oder Gemische davor, als Stabilisator zusetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man dem stabilisierten Gemisch ein fettlösliches Antioxydans zusetzt.

3* Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,· dadurch gekennzeichnet, dass man als Stabilisator ein essbares OeI verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man das zu stabilisierende Produkt in einer Menge von etwa 30$ bis etwa 45$, mit etwa 55$ bis etwa 70$ des Stabilisators versetzt.

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5· Stabilisiertes Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es Eicosatetrain~(5,8,11,14}-säure-(Ι), einen niederen Alkylester oder ein Salz hiervon und als Stabilisator ein essbares OeI, ein essbares Fett, ein essbares Wachs oder ein Gemisch hiervon enthält.

6. Stabilisiertes Präparat nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass es in Gelatine eingeschlossen ist.

7· Stabilisiertes Präparat nach Anspruch 5 oder 6,dadurch gekennzeiahnet, dass es ein fettlösliches Antioxydans enthält.

8. Stabilisiertes Präparat nach Anspruch 5, 6 oder 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ein essbares OeI ist.

9· Stabilisiertes Präparat nach einem der Ansprüche 5-8, dadurch gekennzeichnet, dass das zu stabilisierende Produkt in einer Menge von etwa 30$ bis etwa 45$ und der Stabilisator in einer Menge von etwa 55$ bis etwa 70$ vorhanden ist.

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