DE3002038A1 - Biovertraegliche und blutvertraegliche materialien und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Biovertraegliche und blutvertraegliche materialien und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Bioverträgliche und blutverträgliche Materialien und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft bioverträgliche und blutverträgliche Materialien
und Verfahren zu deren Herstellung und insbesondere ein verbessertes bioverträgliches und nachgiebiges Material der bes
chriebenen Art, das lokal oder innerlich angewendet werden kann oder durch biologische Mittel, Blut oder Gewebe kontaktiert werden
kann, beispielsweise einen Verbrennungsverband, ein chirurgischer
Verband, ein kardiovasculäres Transplantations- oder Einpflanzungsmaterial u. dgl., und betrifft ferner ein Verfahren zur
Herstellung desselben.
Es gibt viele Fälle in der Medizin, in welchen ein Bedarf für ein bio- und blutverträgliches Material zur Verwendung bei Menschen
und Tieren besteht und zur Verwendung mit Ausrüstungen, die mit
biologischen Mitteln oder Blut in Kontakt kommen, z.B. Rohre oder Schläuche, Behälter, Ventile usw.. Beispielsweise besteht bei einem
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extrakorporalen Blutkreislauf, d.h. bei einer Herz-Lungenmaschine,
einerkünstlichen Niere, eine Gefahr, daß das Blut beim Kontakt mit einer "fremden Fläche" koaguliert,
siehe beispielsweise die US-Patentschriften 3 643 123 und 3 810 731. Ferner besteht bei Produkten,
wie Herzventilen, Materialien, wie sie zur Koronar- und Gefäßtransplantationen verwendet werden sowie bei Kathetern,
Oxygenatorschläuchen und -anschlüssen die Gefahr, daß eine Blutthrombose verursacht wird.
Zusätzlich zu den vorgenannten Gefahren sollen Verbrennungsverbände und chirurgische Verbände bio- und blutverträglich
sein. Im Falle solcher Verbände bestehen in einem Bereich, in welchem die Erfindung besondere Verwendbarkeit findet,
zusätzliche Erfordernisse hinsichtlich der Verwendung der Materialien.
Bekanntlich und wie in der US-Patentschrift 3 300 792 beschrieben,
bedingt die Behandlung von·Verbrennungen 2. und 3. Grades eine Anzahl Phasen, zu denen die Reinigung und
Stabilisierung des Wundbezirks zur Entwicklung eines Granulationsbettes an der Stelle der Wunde gehören. Die
Endphase der Behandlung ist gewöhnlich die Autotransplantationsphase, die manchmal einige Zeit nach der Entwicklung
des Granulationsbettes stattfindet. Die Aufrechterhaltung des Granulationsbettes ist so lange eine Notwendigkeit,
bis eine Autotransplantation durchgeführt werden kann und eine erfolgreiche Autotransplantation beendet
ist.
Es wurden mehrere verschiedene Versuche angewendet, die Wunde, d.h. das Granulationsbett, aufrecht zu erhalten,
beispielsweise das Aufbringen von feuchten Verbänden, die häufig gewechselt werden müssen und eine Verstärkung
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der Beschwerden des Patienten herbeiführen. Homotransplantationen,
Heterotransplantationen und synthetische Verbände wurden ebenfalls verwendet.
Es wurde daher eine große Vielfalt von Verbänden, die als biologische und synthetische bezeichnet werden können,
zur Behandlung von Verbrennungswunden verwendet. Zu den biologischen Verbänden gehört jeder Verband der eine oder
mehrere biologische Komponenten hat, d.h. Protein, Kohlehydrate, Lipide u. dgl.. Gegenwärtig sind Homotransplantationen
und Schwein-Xenotransplantationshautverbände, wie sie gewöhnlich zur Aufrechterhaltung des Granulationsbettes verwendet werden, in Gebrauch.
Bei Verbrennungspatienten mit großen 3ezirken verbrannten Gewebes ist der Umfang der verfügbaren Haut (Autotransplantajfitation)
beschränkt und provisorische Verbände sind für lange Zeiträume zur Aufrechterhaltung des Granulationsbettes
erforderlich. Homotransplantationen (cadevar skin) ist die übliche Wahl, wenn verfügbar. Leider hat
die Homotransplantationshaut eine begrenzte Lagerfähigkeit und ist verhältnismässig teuer, d.h. 85,— bis 95,00
Dollar je Quadratfuß. Eine menschliche amniotische Membran wurde ebenfalls verwendet, sie ist jedoch weniger wünschenswert
als cadevar skin. Geringe Verfügbarkeit und kurze Lagerfähigkeit sind ebenfalls Nachteile.
Xenotransplantations- (Schweine-)haut ist im Handel ebenfalls
erhältlich, jedoch wesentlich weniger wirksam als Homotransplantationen oder Autotransplantationen. Kurze
Lagerfähigkeit, Sterilität und beschränkte Anwendung sind bekannte Nachteile dieses Materials zusätzlich zu einem
Antigenwirkungsproblem.
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Zusätzlich zu den vorerwähnten Materialien wurden verschiedene Formen von Kollagen zur Behandlung von Verbrennungen
verwendet, siehe US-Patentschrift 3 491 760, die eine "Haut" beschreibt, welche aus zwei verschiedenen
gebräunten Kollagengellagen hergestellt ist.
Die US-Patentschrift 3 471 958 beschreibt einen chirurgischen Verband aus einer Matte aus gefriergetrocknetem
mikrokristallinem Kollagen, während die britische Patentschrift 1 195 062 die Verwendung von mikrokristallinen
kolloidalen Dispersionen und Gelen von Kollagen zur Herstellung von Filmen beschreibt, die dann auf verschiedene
Fasern, wie Polyurethan, aufgebracht werden.
Ein "Biolisierungs"-Prozeß zur Verbesserung der Blut-
und Bioverträglichkeit von prosthetischen Vorrichtungen wurde von Kambic, et al. u.a. beschrieben, siehe Trans.
3rd Annual Meeting Society for Biomaterials, Vol. 1, Seite 42, 1977. Diese Verfahren sehen das Niederschlagen von
Gelatine in einen grobtexturierten Kautschuk mit nachfolgender Vernetzung und Stabilisierung des Gelatines mit
0,45 % Glutaraldehyd vor.
Ebenfalls von Interesse ist die US-Patentschrift 2 202 566, die Kollagenfasern in Bandagen beschreibt und die US-Patentschrift
3 113 568, welche die Verwendung von Polyurethanschaum in einer Bandage offenbart.
In der Literatur gibt es zahlreiche Hinweise auf verschiedene andere zur Verbrennungsbehandlung verwendete Materialien.
Beispielsweise wurden Kollagenmembrane aus Suspensionen von Rinderhaut hergestellt und in einem Rattentiermodell
verwertet. Das Haftvermögen dieses Materials war überlegen den Auto-, Homo- und Xenotransplantationen
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bei Wunden von voller und geteilter Dicke, jedoch unterlegen den Auto- und Homotransplantationen auf granulierenden
Wunden, siehe Tavis et.al., J. Biomed.mater.Res. 9,
235 (1975) und Tavis et.al., Surg. Forum 25, 39 (1974.
McKnight et al., entwickelten ein Laminat aus Kollagenschaum
mit einer dünnen Polyurethanfolie, siehe US-Patentschrift 3 800 792. Ein Film hergestellt aus rekonstituiertem
Kollagen wurde ebenfalls verwendet, Tavis et.al., supra, und eine handelsübliche Qualität eines solchen Materials
ist erhältlich von Tec-pak Inc. Gourlay et.al., Trans, Amer, Soc, Art, Int. Organs 21, 28 (1975) haben
berichtet von der Verwendung einer SELikon-Kollagen-Masse,
Kollagenschwamm und nichtgewebte Fasermatten.
Park, "Burn Wound Coverings - A review", Biomat, Med. Dev.
Art. Org. 6 (1), 1-35 (1978) enthält eine Übersicht mit ausgedehnten Literaturhinweisen über verschiedene Verbrennungswunden-Abdeckungen,
einschließlich Laminaten von Velourstoffen, wie Nylon, Dacron, (Polyester) Reyon, Teflon
und Polypropylen. Velour-Silastic-Laminate werden berichtet
mit der Beobachtung, daß Teflon- und Polypropylenvelour leicht von dem Granulationsbett abgeschält werden könnte.
Reyon schien gut zu haften, verschwand jedoch nach 10 bis 14 Tagen und ließ nur die Silastic-ünterlage zurück. Dacron
und Nylon schienen gut zu haften.
Nylonvelour mit einverleibten Polypeptidfilmen und PoIykaprolaktonfilmen
wurden wegen der Rissebildung des Films kritisiert, über ultradünne Silikonstoffmassemembrane
wurde berichtet von Kornberg et»al., Trans. Amer. Soc.
Artif. Int. Organs, Vol. 18, Seiten 39 - 44, 1972.
In den Literaturberichten scheinen bei einigen der vorer-
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wähnten Materialien das Haftvermögen, die fortdauernde Elastizität und Flexibilität und die Wasserdampfdurchlässigkeit
als wichtige Parameter bei Verbrennungsverbänden hervorzutreten. So v/erden, was Brandwunaenabdeckungen
betrifft, die folgenden Eigenschaften als wünschenswert bewertet:
1. Das Material muß an der Wundebasis haften (vergleichbar mit Auto- und Homotransplantation), um Infektion
und Sepsis auf ein Mindestmaß herabzusetzen.
2. Es muß eine angemessene Flexibilität über einen Zeitraum haben, um Gelenke und andere Körperbeugungsbezirke
zu bedecken.
3. Es muß die richtige Feuchtigkeitsdampfdurchlässigkeit
haben, um das richtige Feuchtigkeitsgleichgewicht an der Stelle der Wunde aufrecht zu erhalten.
4. Es soll leicht gelagert und sterilisiert v/erden können
und nach kurzer Benachrichtigung für Notfallbehandlungen verfügbar sein.
5. Es darf nicht toxisch, fiebererzeugend oder antigen
sein.
6. Es soll unter massigen Kosten leicht erhältlich sein.
7. Es muß auf die wunde Stelle so aufgebracht werden
können, daß diese vollständig isoliert ist.
8. Es muß eine ausreichende Festigkeit haben, damit es durch Nähte, Klammern u. dgl. befestigt werden kann.
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Zusätzlich zu dem Vorangehenden beschreibt die US-Patentschrift 3 846 353 die Behandlung von Silikonkautschuk
mit einem primären oder sekundären Amin, siehe auch die Kanadische Patentschrift 774 529.
Zusätzlich zu dem Vorstehenden gibt es eine beträchtliche Literatur hinsichtlich der Verwendung von Siliconkautschukmembranen,
Medical Instrumentation, Vol. 7, No. 4 268 275 September-October 1973; stoffverstärkte Silikonmembrane,
Medical Instrumentation, Vol. 9, No. 3 124 128, Mai-Juni 1975. Die US-Patentschrift 3 267 727 beschreibt ferner
die Bildung von ultradünnen polymeren Membranen.
Es ist ferner bekannt, daß verschiedene Materialien heparinisiert werden können, um der Oberfläche eines Materials
einen nicht Thromben erzeugenden Charakter zu verleihen, siehe z.B. die US-Patentschriften 3 634 123, 3 810 781,
3 826 678 und 3 846 353 und die vorgenannte Kanadische Patentschrift 774 529.
Das Produkt und das Verfahren gemäß der Erfindung unterscheiden sich von dem Stand der Technik durch die Verwendung
eines zusammengesetzten elastomeren Materials aus einem dünnen Film des Thermoplaste (z.B. Silikonkautschuk)
und einer Maschen- oder Webware (z.B. Nylon). Die thermoplastische Komponente kann mit hoher Präzision gelegt
werden (fertig ausgehärtete Probendicken mit einer Toleranz von - 0,00635 mm (0,00025 "). Die Warekomponente
wird auf die feuchte Thermoplastkomponente (ohne Palten oder Runzeln) gelegt und das zusammengesetzte Gebilde wird
bei einer Temperatur von etwa 150° C (etwa 300° F) während 15 - 60 Minuten gehärtet. An diese zusammengesetzte elastomere
Grundmasse können eine oder mehrere biologische Moleküle, wie Proteine, (Kollagen, Gelatine, Fibrinogen,
Eieralbumin, menschliches Albumin, menschliches Gamma-Glo-
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bulin oder andere tierische oder pflanzliche Proteine)
Kohlehydrate (azidische Mucopolysaccharide, Stärke, einfache Zucker usw.). Lipide (Lecithin, Cholin, ungesättigte
oder gesättigte freie Fettsäuren, andere komplexe oder einfache Lipide), Aminosäuren (Asparaginsäure, Lysin,
Glyzin, Serin etc.)/ Dipeptide (Glyzylglycin u.a.), grössere
Peptide u. dgl. gebunden werden unter Verwendung einer Anzahl von im Handel erhältlichen Reagenzien, um
entweder hydrophobe oder kovalente Bindungen zu erzielen. Das Verfahren kann als Endprodukt der Masse A, B, C angesehen
werden. Das "A" stellt eine Verbundmatrix aus elastomerem Textilmaterial und thermoplastischem Material
dar, welchesideale physikalische Eigenschaften (z.B. Elastizität,
Gleichförmigkeit und Wasserdampfdurchlässigkeit) ergibt. Das "B" stellt eine oder mehrere Komponenten dar,
die zur Bindung der "C"-Komponente (eine oder mehrere biologische Mittel) an die "A"-Komponente (Verbundmatrix
aus textilem und thermoplastischem Material) dienen. Das vollständige Produkt A-B-C wird dazu verwendet, eine
spezifische Eigenschaft oder eine Kombination von Merkmalen des Materials (A-B-C) zu verleihen, um es bio- und
blutverträglich zu machen.
Die erfindungsgemäßen Materialien zeigen ferner einen
Feuchtigkeitsdampf-Durchlässigkeitsgrad, d.h. das Gewicht des durch Verdampfung durch eine Filmmebran verlorenen
Wassers bei 37° C über einen Zeitraum von 24 Stunden beträgt etwa 10 - 15 g je Stunde je Quadratmeter oder etwa
1-1,5 Milligramm je Stunde je Quadratcentimeter, was ein Wert ist ähnlich dem der menschlichen Haut, jedoch
unterliegt die Wasserdampfdurchlässigkeit dieser Materialien einer Modifikation zur Optimierung der Wundheilung.
Bei der Verwendung als Verbrennungsverband, welches die
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Hauptverwendung jedoch nicht die einzige Verwendung der erfindungsgemäßen Materialien ist, zeigt das Material
einen Feuchtigkeitsdampfdurchlassigkeitsgrad in dem
angegebenen Bereich und, wegen des Einflusses biologischer Komponenten, ein gutes Haftvermögen am Verbrennungszirk.
Daher sind die erfindungsgemäßen Materialien bei der Verwendung als Verbrennungsverband vorzugsweise in
der Form eines Laminars mit einem dünnen Film aus einem thermoplastischen Polymer, z.B. Silastic-Kautschuk,
Urethan oder ein anderes elastomeres Polymermaterial, v/obei der Polymerfilm von solchen Abmessungen und solcher
Zusammensetzung ist, daß er einen Wasserdampfdurchlassigkeitsgrad
in dem angegebenen Bereich hat. Physikalisch verbunden mit dem dünnen Polymerfilm ist ein dünner
poröser Stoff derart, daß das Verbundmaterial in allen Richtungen, d.h. in der Länge und in der Breite, elastisch
ist. Kovalent gekuppelt mit der einen oder mit beiden Seiten des Laminars ist ein bzw. menrere biologische
Materialien, um der Wundstelle Haftvermögen und Verträglichkeit zu vermitteln.
Unabhängig von der Form des Substrats, Folie, Schlauch, geformter Umriß u. dgl., wird die biologische Verbindung
dadurch gebunden, daß das Substrat mit einem primären oder sekundären Ämin behandelt wird, so daß die Aminogruppen
zur weiteren Reaktion verfügbar sind. Bei einer Form geschieht dies, daß das primäre oder sekundäre Amin
dem Substrat einverleibt wird, so daß die aminofunktioneilen Gruppen sich von der Oberfläche als Kupplungsstellen
heraus erstrecken. Bei einer anderen Form wird das Substrat mit einem primären oder sekundären Aminsilierungsmittei
(amine silating agent) beschichtet, um endständige verfügbare funktioneile Aminogruppen, ebenfalls als Kupplungsstellen,
zu erhalten.
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Die vorangehend beschriebene erste Form ist zum Teil ähnlich dem Verfahren, das in der US-Patentschrift
3 634 123 beschrieben ist, und die in dieser angegebenen primären und sekundären Amine können in dieser
Form der Erfindung verwendet werden.
Die zweite vorangehend beschriebene Form bietet den Vorteil, daß sie verfügbare Aminogruppenreaktionsstellen
mit einer Vielfalt von Substraten sowohl organischer als auch anorganischer Art schaffen kann, d.h. andere Substrate
als Silastik, Urethan, beispielsweise andere Kunststoffe, an denen das Material haftet, oder anorganische
Stoffe, wie Metall oder Glas.
Die so weit beschriebenen Verfahren sind von denjenigen der US-Patentschrift 3 846 353 unterscheidbar, die ein
langkettiges alkylquarternäres Arnmoniumsalz verwenden, um Heparin ionisch mit verschiedenen polymeren Substraten
zu verbinden.
Erfindungsgemäß werden dann die verfügbaren aminofunktionellen Gruppen zur Bindung mit einem biologischen Mittel
aktiviert. Dies steht im Gegensatz zu der US-Patentschrift 3 634 123, in welcher Heparin ionisch mit dem positiv
geladenen Amin direkt verbunden ist, oder im Gegensatz zu der US-Patentschrift 3 810 731, welche das Substrataminhydrochloridheparinsalz
nachfolgend mit einem Dialdehyd, beispielsweise mit Glutaraldehyd, behandelt, um
das Heparin auf der Substratoberfläche zu stabilisieren.
Die Aktivierung der Aminogruppen gemäß der Erfindung kann in einer von mehreren Weisen geschehen. Bei der einen
Form wird Dialdehyd, beispielsweise Glutaraldehyd, mit dem primären oder sekundären Amin umgesetzt, das durch
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eines der beschriebenen Verfahren erhalten wird, so daß verfügbare Aldehydgruppen im Durchschnitt von je einer
je Molekül Glutaraldehyd zur nachfolgenden Reaktion mit den primären oder sekundären Aminen jedes der Proteine,
Mucopolysaccharide oder anderen aminhaltigen biologischen Mitteln bleiben. Gemäß einer anderen Form, der bevorzugten
Form, wird Zyanurchlorid mit den primären und sekundären Aminen umgesetzt, die auf dem Substrat vorgesehen sind,
wie vorangehend beschrieben. Die verfügbaren Chloridgruppen von Zyanurchlorid können dann zur Reaktion mit
den primären oder sekundären Amiden oder Hydroxylgruppen verschiedener biologischer Mittel zur Bildung von kovalenten
Bindungen verwendet werden.
Andere bifunktionelle Reagenzien, die zum Koppeln von Substrataminen mit biologischen Aminen verwendet werden
können, sind Thiophogene, Isocyanate, abgeleitetes Zyanurchlorid (eine cl-Gruppe entfernt oder alkyliert), 1,5-Difluor
2,4-Dinitrobenzol, Diazobenzidin, Toluol-2/4 diisothiocyanate
und andere.
Daher wird eine große Vielfalt von neuen, verbesserten und verhältnismässig einfachen Verfahren zur Bindung verschiedener
biologischer Mittel und ein Substrat beschrieben, welches erfindungsgemäß als Verbrennungsverband mit
den erwähnten wünschenswerten Eigenschaften verwendet werden kann.
Aus den folgenden ins Einzelne gehenden Beschreibungen und den besonderen Beispielen und Daten ergibt sich,
daß ein stark verbessertes bio- und blutverträgliches MaterM. durch ein verhältnismässig einfaches und zuverlässiges
Verfahren geschaffen wurde. Die weiteren Vorteile und Merkmale werden in Verbindung mit der folgenden
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Beschreibung der Erfindung erläutert.
Die Erfindung bezieht sich auf b±o- und blutverträgliche Materialien, die verschiedene Formen und Gestalten haben
können, beispielsweise die Form von starren oder flexiblen Röhren oder Schläuchen, Folien oder geformte und
konturierte Gestalten zur Verwendung in einer Einrichtung
oder an Patienten. Da Brandwundenverbände, eine Form der Erfindung, die Merkmale des Haftvermögens an der wunden
Stelle und Elastizität in allen Richtungen aufweisen, ist es für den Fachmann selbstverständlich, daß die Erfindung
nicht auf solche Verbände beschränkt ist sondern Anwendungsmöglichkeit auf bio~ und blutverträgliche Materialien
hat.
Allgemein betrifft die Erfindung ein neuartiges und verbessertes bio- und blutverträgliches Material, in welchem
besondere Eigenschaften einem Substrat mitgeteilt werden, was durch ein neuartiges, einfaches, wirksames und billiges
Verfahren zum kovalenten Koppeln mit dem Substrat bestimmter biologischer Materialien oder Kombinationen derselben
geschieht. Typisch für die biologischen Materialien, welche mit dem Substrat kovalent gekoppelt werden können, sind
diejenigen, welche eine verfügbare primäre oder sekundäre aminreaktive Gruppe aufweisen, die mit einer Aldehydgruppe
oder Arylchloridgruppe reagieren kann (d.h. oder ZyanurchlorJd oder dessen Ableitung) und diejenigen, welche eine
verfügbare Hydroxylgruppe aufweisen, welche mit einer Arylchloridgruppe reagieren kann. Repräsentative Materialien
sind Proteine, Kollagen, Albumin, Gelatine, Fibrinogen, tierische oder pflanzliche Proteine, komplexe Kohlehydrate
(d.h.: azidische Mucopolysaccharide), einfache Kohlehydrate, Lipide, (d.h.: Lecithin), Peptiede und Aminosäuren.
Typisch für die komplexen Kohlehydrate sind Heparin,
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Hyaluronsäure, Chrondrotinsulfat A und C, um nur einige
wenige zu nennen.
In der Hauptsache enthalten die verbesserten und neuartigen erfindungsgeraäßen Produkte, die durch das erfindungsgemäße
Verfahren hergestellt werden, ein geeignetes Substrat behandelt zur Bildung verfügbarer und reaktiver
primärer oder sekundärer aminfunktioneller reaktionsfähiger Stellen. Die aminfunktionellen Stellen werden dann aktiviert
entweder durch Reaktion mit einem Dialdehyd oder vorzugsweise Zyanurchlorid, um verfügbare aktive Aldehydbzw.
Arylchloridgruppen zu erhalten. Hierauf werden ein oder mehrere biologische Materialien, wie vorangehend
beschrieben, mit einem Hydroxyl, primäres oder sekundäres Amin, mit der verfügbaren freien Aldehyd- oder Arylchloridgruppe
gekoppelt. Auf diese Weise werden gewählte biologische Mittel kovalent mit dem Substrat mit einer Menge
und in einer ausreichend stabilen Form gekoppelt, um dem Substrat Bio- und Blutverträglxchkeit zu verleihen.
Die verwendbaren Substrate können aus einer großen Vielfalt von Materialien je nach dem Verfahren sein und um
verfügbare primäre und sekundäre aminfunktionelle reaktive Stellen zu erhalten. Beispielsweise kann ein reaktives
Silikon, das ein primäres oder sekundäres Amin enthält, als Grundiermittel verwendet und das Substrat damit beschichtet
werden, um die reaktive Amingruppe zu erhalten. Ein solches Verfahren ist in der Kanadischen Patentschrift
774 529 beschrieben, jedoch wird dann das Amin alkyliert, um ein positiv geladenes quarternäres Ammoniumsalz zu
bilden, das dann dazu verwendet wird, Heparin ionisch mit der Oberfläche des Substrats zu verbinden.
Typische Substrate sind daher Glas und die Elastomere,
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Silikonkautschuk und für medizinische Zwecke verwendete Thermoplaste. Repräsentativ für solche Materialien sind:
Silikonkautschuk und elastomere Polysiloxane, Naturkautschuk, Polybutadien, Styrol-Butadien,
Butylkautschuk,
z.B.: Thermoplaste wie Polyäthylen, Polypropylen, Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Äthacrylat-
und Methacrylat-Polymerisate und Copolymerisate u. dgl..
Für Verbrennungswundenverbände ist es vorzuziehen, Silikonkautschuk
von einer Membrandicke der nacnstehend beschriebenen Art zu verwenden.
Ein brauchbares Grundiermittel ist ein aminofunktionelles
Silankopplungsmittel (silan coupling agent), wie Gamma-(Beta-Aminoäthyl)-aminopropyltrimethoxysilan,
erhältlich als Dow Corning Z-6O2O. Dieses Grundiermittel bindet gut
an Materialien, wie Nylon, Dacron u. dgl., welch letztere wahlweise Komponenten des Substrats sein können, wie sich
aus der Beschreibung von Brandwundenverbänden ergibt.
Ein typisches aminofunktionelles Silier-Grundiermittel und seine Anwendung ist wie folgt:
Vier Milliliter des aminofunktionellen Siliermittels wurden
zugesetzt zu 4 ml absoluten Methylalkohol zusammen mit 0,32 ml destilliertes Wasser und das erhaltene Material
wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Grundiermittellösung wurden 69 ml absoluter Methylalkohol
zugesetzt, um eine Tauchlösung zu erhalten, in welche Silikonkautschukmembrane 3-5 Sekunden eingetaucht wurden.
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Die Membrane wurden dann in einem Ofen bei 100 bis 110° C während 40 - 60 Minuten getrocknet. Das Ergebnis ist
ein Substrat mit primären aminofunktioneilen Gruppen auf
diesem zur weiteren Reaktion, wie nachfolgend beschrieben wird.
Primäre oder sekundäre aminfunktionelle Gruppen können
auch an ein Substrat dadurch gebunden werden, daß ein Alkylamin in dem Substrat eingeschlossen wird,(d.h. Dodecylamin
oder andere organische primäre oder sekundäre Amine). Beispielsweise kann bei Verwendung eines Silikonkautschuks,
eines Lösungsmittels, in welchem sich das Amin auflöst und das Quellen des Kautschuks verursacht,
ein Substrat geformt werden, in welchem und auf welchem aminofunktionelle Gruppen festgehalten werden. Bei einem
typischen Beispiel wurden 4 Vol% Dodecylamin in einem 60 : 40 Lösungsmittelgemisch von Toluol und Isopropylalkohl
aufgelöst. Das Substrat wurde in die AminlÖsung bei Raumtemperatur 5-8 Sekunden eingetaucht und dann
bei Raumtemperatur für weitere 10 - 20 Minuten trocknen gelassen. Das Ergebnis ist ein Substrat, bei welchem primäre
oder sekundäre aminfunktionelle Gruppen angebunden und zur weiteren Reaktion verfügbar sind.
Im Falle von Brandwundenverbänden, welche eine bevorzugte Form der Erfindung darstellen, ist das Substrat vorzugsweise
in der Form einer dünnen Kautschukmembran-Textilware-Zusammensetzung, die in allen Richtungen streckbar
ist und die einen Wasserdampf-Durchlässigkeitsgrad zwischen 6 - 12 g in der Stunde je Meter pro 9,29027 dm2 (Quadratfuß)
aufweist. Ferner soll das Verbrennungsverbandsubstrat ausreichend kräftig sein, damit es bei der normalen Handhabung
und Verwendung nicht reißt.
Ein typisches Verbrennungsverband-Substratmaterial kann wie
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— O *3 «
folgt hergestellt werden:
Eine Dispersion von 13 % Dimethylsiloxan-Elastomer
wird mit einem Präzisionsiegewerkzeug aufgelegt mit einer gleichmässigen Dicke von 0,1524, 0,2032, 0,2540,
03048, 03556, 04064, 0,4572, 0,5080 mm (0,006, 0,008, 0,010, 0,012, 0,014, 0,016, 0,018 oder 0,020 ") - 0,00762 mm
(0,0003 ") auf eine Mylar-(Polyethylenterephthalat)-Unterlage. Ein typischer Silikonkautschuk, welcher verwendet
werden kann, ist derjenige, der von der Firma Dow Corning als Q7-2213 erhältlich ist. Nach dem Aufbringen der Dispersion
wird eine fest gestrickte bzw. gewirkte Ware (Dacron oder Nylon) von 25 Denier oder weniger auf den feuchten
Silikonkautschuk aufgelegt. Die Ware ist vorzugsweise von der Art, die zu 100 % oder mehr Dehnung in allen Richtungen
streckbar ist. Der unbedeckte Verbund wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang liegengelassen und dann überführt
und in einem Ofen bei 150° C etwa 1 Stunde lang gehärtet. Das gehärtete Verbundmaterial, das sich immer noch auf
der Unterlage befindet, wird dann bis zur Behandlung zum Anbinden biologischer Mittel an dieses gelagert.
Nach dem Erhärten beträgt die Dicke des Silikonkautschuks 0,01524, 0,02032, 0,02540, 0,03048, 0,03556, 0,04064,
0,04572, 0,05080 mm (0,0006, 0,0008, 0,00(010, 0,0012, 0,0014, 0,0016, 0,0018 oder 0,0020 ") ± 0,00762 mm (0,0003 ")
Eine Dicke von 0,02032, 0,02540 und 0,03048 mm (0,0008, 0,0010 und 0,0012 ") ist für Verbrennungsverbandmembranen
bevorzugt. Vor der chemischen Modifikation kann das gehärtete Verbundmaterial aus der Mylar-Unterlage ohne die Verwendung
von Trennmitteln dadurch entfernt werden, daß die Unterlage und das Verbundmaterial in eine 60 : 40 Toluol-
und Isopropylalkohol-Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur getaucht wird. Das Verbundmaterial wird zart
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von der Unterlage abgezogen und vor der Modifikation an der Luft trocknen gelassen.
Der vorangehend beschriebene Verbundstoff ist ein Substrat, das in allen Richtungen streckbar ist und einen Wasserdampf-Durchlässigkeitsgrad
hat, der in dem angegebenen Bereich liegt und einer Modifikation unterzogen werden
kann. Die Textilware ist an der Fläche der einen Seite der Membran angeordnet, d.h. teilweise in der Membran eingebettet,
wobei Teile der Ware freiliegen. Im Gebrauch wird die Textilwarenseite auf die wunde Stelle so aufgelegt,
daß die Textilseite der Wunde zugekehrt ist.
Die Bindung der biologischen Mittel an den Verbrennungsverband erfordert zuerst das Anbinden primärer oder sekundärer
Amingruppen auf der einen Seite bzw. auf beiden Seiten des Verbundes. Dies kann durch jedes der bereits
beschriebenen Verfahren geschehen. Unabhängig von dem Verfahren ist zu erwähnen, daß Amingruppen auf der freiliegenden
Wareoberflächenseite sowie auf der freiliegenden Membranoberflächeseite vorhanden ist. Die nächste Stufe
des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht unabhängig von
der Art des Substrats darin, die aminfunktioneIlen Gruppen
zu aktivieren. Das bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren ist wie folgt:
Es wird eine gesättigte Lösung von Zyanurchlorid in Aceton hergestellt und auf 0° C gekühlt. Das Substrat (Silikonkautschuk-Textilwareverbundstoff
mit angebundenen amin- .,-funktioneilen Gruppen) wird dann in die gekühlte Lösung
während 10 Sekunden eingetaucht. Als Folge hiervon wird eine Bindung durch das Amin an Zyanurchlorid an der Wundstelle
oder eines der Chloride geformt, so daß nun zwei Chloridgruppen am Zyanurchlorid zur weiteren Reaktion verfügbar
sind.
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Obwohl die Verwendung von Zyanurchlorid bevorzugt wird,
da es reaktionsfähiger ist, ist es ferner möglich, die aminfunktionellen Gruppen durch Reaktion mit einem Dialdehyd,
beispielsweise Glutardialdehyd, zu aktivieren. Die US-Patentschrift 3 810 781 beschreibt die Verwendung
dieses Materials zur Stabilisierung von Heparin, das an ein Substrat ionisch gebunden ist, welches ein positiv
geladenes Amin enthält, d.h., die heparinisierte Oberfläche
wird nachfolgend mit dem Dialdehyd behandelt. Im Gegensatz dazu wird erfindungsgemäß das Amin mit dem
Dialdehyd umgesetzt, um eine reaktive Aldehydgruppe zu erhalten, die an eine Aminsubstratfläche kovalent gebunden
ist.
Ein typisches Verfahren bedingt daher die Inkubation eines Substrats mit dem primären oder sekundären Amin auf diesem,
das nach einem der vorangehend beschriebenen Verfahren gebildet werden ist, in einer 0,5 %igen Lösung einer GIutaraldehydlösung,
1/15 M Dinatriumhydrogenphosphat, pH 8,2 - 3,3 während 2-3 Stunden bei Raumtemperatur. Das
Ergebnis ist ein Substrat, in welchem das primäre oder sekundäre Amin mit einem der Aldehyde von Glutaraldehyd
reagiert hat, um eine Schiffsche Base-Kovalentbindung zu
bilden, so daß die anderen primäres oder sekundäres Amin enthaltenden Verbindungen bleiben.
Die Verkettung des biologischen Mittels kann auf eine von mehreren verschiedenen Weisen je nach der Art des
biologischen Mittels und der Art der Aminaktivierung geschehen. Beispielsweise wird im Falle von Proteinen eine
0,5 - 2,0 %ige Lösung des Proteins in 1/15 M Dinatriumhydrogenphosphatlösung
hergestellt, pH 8,2 - 8,3 und das aktivierte Substrat wird direkt aus der Glutaraldehydaktivierungslösung
entnommen, eingetaucht und inkubiert
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in der Proteinlösung während 2-8 Stunden bei 25 - 55° C. Das Amin-Silikon-Textilwareverbundmaterial kann ferner
aktiviert werden durch Zyanurchlorid und biologische Mittel gebunden durch die Entnahme aus der gesättigten Zyanurchloridlösung
und inkubiert in einer Proteinlösung, wie beschrieben. Im wesentlichen wird das gleiche Verfahren
verwendet zum Anbinden von Mucopolysacchariden an die Substratoberfläche (z.B. eine 0,5 %ige gepufferte Lösung
derselben, wie beschrieben, und inkubiert, Wie beschrieben).
Je nach der genommenen Route wird das biologische Mittel kovalent gebunden durch die primären oder sekundären Amingruppen
des biologischen Mittels, durch das Aldehyd an das Amin zum Substrat. Im Falle einer Zyanurchlorid-Aktivierung
wird das primäre oder sekundäre Amin, oder Hydroxylgruppen des biologischen Mittels, kovalent durch das
Zyanurchlorid an das Amin zum Substrat gekoppelt.
Zur Kennzeichnung der Produkte gemäß der Erfindung und des neuartigen Charakters der biologisch aktivierten Materialien,
die bio- und blutverträglich sind, wurden verschiedene Produkte hergestellt und als Verbrennungsverbände
durch ihr Haftvermögen bei Tieren bewertet. Bei dem Test wurde die Haut des Testtieres (Ratten) entfernt und wurde
das Haftvermögen verschiedener Produkte an dem subkutanen Gesichtsgewebe getestet. Aus jedem Materialtyp wurden
kreisförmige Testcoupons von 6 mm Durchmesser hergestellt
und die Scheibchen wurden an 10 verschiedenen Stellen bei jedem der Testtiere aufgebracht. Nach 5 Stunden wurde die
Kraft in Gramm, die notwendig war, jedes der Scheibchen
zu entfernen, durch ein Tensimeter gemessen und das Haft-
2 vermögen wurde in g/cm aufgezeichnet. Der Test wurde
für eine Haftperiode von 72 Stunden wiederholt und die Daten wurden wieder gesammelt. (Einzelheiten der Testmethoden
sind beschrieben von Tavis et al. Annuals of Sur-
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gery, Vol. 184, No. 5, Seiten 594 - 600, 1976).
Als Vergleichsbasis wurden erfindungsgemäße Produkte verglichen mit einer Homotransplantations-, Schweinehaut-
und modifizierter Rindkollagenmembran verglichen, wobei dem Material mit dem höchsten Haftvermögen ein
Wert von 100 gegeben wurde und die anderen Materialien auf der Basis ihres Haftvermögen-Wertes normalisiert
wurden. Alle Proben wurden nach dem Gesamthaftvermögen sowohl bei 5 Stunden als auch bei 72 Stunden eingereiht.
Die folgenden Code wurden verwendet zur Beschreibung jedes der erfindungsgemäßen Produkte und der nach dem Haftvermögen
bewerteten Materialien.
Der Materialcode besteht aus einer Reihe von drei Buchstaben, xxx, wobei der erste Buchstabe das Substrat beschreibt,
der zweite Buchstabe die Aktivierungsmittel/ Bindemittel, und der dritte die an die Oberfläche gebundene
biologische Komponente.
Der Aktivierungsmittel/Bindemittel-Code ist wie folgt:
A. Dodecylamin, Glutaraldehydbehandlung von Amin.
B. Siliert (silated) durch Beschichten, Glutaraldehydbehandlung von Amin.
C. Dodecylamin, Zyanurchloridaktivierung.
D. Siliert durch Beschichten, Zyanurchloridaktivierung.
E. Dodecylamin.
F. Siliert durch Beschichten.
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G. Keine Aktivierungsmittel.
Der Substrat-(Textilware-Silikonkautschuk-Verbundstoff)Code
ist wie folgt:
A. Edwards-Membran-Baurnwollgaze/Silikonkautschuk (siehe nachfolgend).
B. IS/3 Nylonware 300 % χ 50 % Dehnung.
C. 18/3 Nylonware ISO % χ 240 % Dehnung.
D. Silikonkautschuk ohne Textilware.
Der Code für die an die aktivierte Oberfläche gebundene
biologische Komponente ist wie folgt:
A. Heparin I. Alanin
B. Chondroitinsulfat C J. Glutaminsäure
C. Eieralbumin K. Glyzin
D. Kollagen (Tropocollagen- L. Glycylglycin Rattenhaut) M>
menschliches Albumin
E. Lysin N> Gelatine (Schweinehaut)
F. Fibrinogen Q>
G. Hämoglobin p> H. Asparaginsäure
Insgesamt handelt es sich bei dem Test um die Bewertung einer Vielzahl von Materialien einschließlich der gegenwärtig
in Gebrauch befindlichen, zur Feststellung des Haftvermögens der erfindungsgemäßen Produkte zur Verwendung
als Verbrennungsverbände. Materialien, wie die Edward-Membran, früher hergestellt von der Edwards Laboratories,
eine Abteilung der Amer. Hosp. Supply Corp. und Schweinehaut, Homotransplantations- und Kollagenmembran, früher
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hergestellt von den Edwards Laboratories, bilden eine Basis zum Vergleichen des Haftvermögens der erfindungsgemäßen
Produkte mit denjenigen, die zur Verwendung als Verbrennungsverbände bekannt sind. Die Edwards-Membran
ist ein Verbundstoff aus einer Silikonkautschuk-Polymer unter lage und einer unelastischen Baumwollgaze-Verkleidung
mit einer beträchtlichen Dickenveränaerung (0,0127 bis 0,0508 mm = 0,0005 bis 0,0020 ") im Vergleich zu den
dünnen erfindungsgemäßen Membranmaterialsubstraten. Ferner
ist die Edwards-Membran nicht streckbar wie die erfindungsgemäßen
Substrate, welch letztere vorzugsweise eine Dehnung von mehr als 100 % in allen Richtungen haben. Ausserdem
ist die Edwards-Membran nicht biologisch aktiviert, obwohl als Vergleichsbasis diese Membran als ein Substrat verwendet
und in der erfindungsgemäßen Weise aktiviert wurde. Die Kollagenmembran hat eine Baumwollgazekomponente, die
gleiche wie das Edwards-Material.
Im Test wurden mit Ausnahme der Homotransplantations- und
der Schweinehaut, die kein textiles Material enthalten, alle Substrate mit der textlien Seite in Kontakt mit der
dorsalen Gesichtsoberfläche des Testtieres gebracht. Die kreisförmigen Coupons wurden grundsätzlich auf den Rücken
der Testratten aufgebracht, um zu verhindern, daß sie durch die Versuchstiere erreicht und gegebenenfalls gefressen
werden. In manchen Fällen wurden die Flecke losegeschabt, wenn die Tiere mit den Käfigwänden bei ihren normalen
Bewegungen in den Käfigen in Kontakt kamen. Wo dies geschah, wurde der Wert Null verwendet und in den Daten summiert
und auf den Mittelwert gebracht.
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5 Stunden Haftungstest
| Rei- hen- fol- ge |
Nummer der Probe |
4 | Material | Haft vermö gen (gm/cm ) |
% max. Haft vermö gen |
Zahl der haftend gebl.von 10 Proben |
| 1 | 25 | 3 | Homotransplant. | 167 | 100 | 8 |
| 2 | 23 | 7 | Kollagen M. | 133 | 80 | 7 |
| 3 | 24 | 6 | Schweinehaut | 116 | 69 | 9 |
| 4 | 2 | Lwert | ACC | 99 | 59 | 9 |
| 5 | 19 | BDC | 95 | 57 | 6 | |
| 6 | 14 | ADK | 86 | 51 | 8 | |
| 7 | 1 | ADC | 32 | 49 | 8 | |
| 8 | 13 | ADE | 68 | 41 | 9 | |
| 9 | 11 | ADD | 63 | 38 | 9 | |
| 10 | 8 | ACK | 59 | 35 | 9 | |
| 11 | 18 | BCC | 54 | 32 | 6 | |
| 12 | 9 | ACG | 52 | 31 | 9 | |
| 13 | 12 | ADB | 51 | 31 | 8 | |
| 14 | 17 | ABC | 49 | 29 | 7 | |
| 15 | 10 | ADR | 49 | 29 | 3 | |
| 16 | 20 | BCD | 47 | 28 | 7 | |
| 17 | 15 | ADG | • 44 | 26 | 9 | |
| 18 | 22 | BDC2 | 44 | 26 | 9 | |
| 19 | 21 | DBB | 42 | 25 | 8 | |
| 20 | 16 | AAC | 31 | 19 | 6 | |
| 21 | 5 | ACD | 30 | 18 | 9 | |
| 22 | ACF | 30 | 18 | 10 | ||
| 23 | ADC | 28 | 17 | 9 | ||
| 24 | ACE | 26 | 16 | 8 | ||
| 25 | ACB | 22 | 13 | 9 | ||
| Mitte." | normale «Abweichm | act 62,7+36 | 28*25 | 8,2*1,1 |
Haftvermögen-Datenzusaramensteilung
Stunden Haftungstest
| Rei- hen- fol- ge |
Nummer der Probe |
Material | Haft vermö gen (gm/cm ) |
% max. Haft vermö gen |
Zahl der haftend gebl.von 16 Proben |
| 1 | 13 | ADE | 524 | 100 | 10 |
| 2 | 25 | Homotransplant | . 512 | 98 | 6 |
| 3 | 14 | ADK | 499 | 95 | 10 |
| 4 | 6 | ACB | 498 | 95 | 11 |
| 5 | 17 | ABC | 483 | 92 | 11 |
| 6 | 23 | Kollagen M. | 472 | 90 | 6 |
| 7 | 12 | ADB | 457 | 87 | 10 |
| 8 | 15 | ADG | 455 | 87 | 8 |
| 9 | 18 | BCC | 455 | 87 | 14 |
| 10 | 20 | BCD | 499 | 86 | 13 |
| 11 | 16 | AAC | 435 | 83 | 10 |
| 12 | 24 | Schweinehaut | 424 | 81 | 5 |
| 13 | 3 | ADC | 420 | 80 | 9 |
| 14 | 5 | ACD | 419 | 80 | 10 |
| 15 | 2 | ACC | 399 | 76 | 12 |
| 16 | 21 | BDD | 395 | 75 | 6 |
| 17 | 11 | ADD | 392 | 75 | 13 |
| 18 | 9 | ACG | 379 | 72 | 10 |
| 19 | 10 | ADF | 372 | 71 | 11 |
| 20 | 8 | ACK | 339 | 65 | 10 |
| 21 | 19 | BDC | 335 | 64 | 12 |
| 22 | 1 | ADC2 | 328 | 61 | 10 |
| 23 | 22 | BDC2 | 272 | 52 | 9 |
| 24 | 7 | ACE | 246 | 47 | 8 |
| 25 | 4 | ACF | 244 | 47 | 6 |
| Mittelwert - | norm.Abweichung | 408*79 | 78*15 | 9,6*2,4 |
030031/0774
Haftvermögen-Datenzusannnenstellung
Stunden Haftungstest
| Rei- hen- fol- ge |
Nummer der Probe |
Material | Haft vermö gen 2 (gm/cm ) |
% max. Haft vermö gen |
Zahl der haftend gebl.von 10 Proben |
| 1 | 22 | BDH | 389 | 100 | 9 |
| 2 | 24 | Kollagen M. | 378 | 97 | 10 |
| 3 | 16 | BDK | 297 | 76 | 10 |
| 4 | 6 | BDO | 287 | 74 | 8 |
| 5 | 10 | BDF | 283 | 73 | 8 |
| 6 | 25 | Homotransplant | . 269 | 69 | 10 |
| 7 | 13 | BCM | 261 | 67 | 10 |
| 8 | 21 | BCH | 244 | 63 | 10 |
| 9 | 4 | BFO | 230 | 59 | 9 |
| 10 | 18 | BDL | 230 | 59 | 10 |
| 11 | 17 | BCL | 216 | 56 | 9 |
| 12 | 2 | AOO | 191 | 49 | 9 |
| 13 | 12 | BDC | 180 | 46 | 10 |
| 14 | 3 | BEO | 177 | 46 | 2 |
| 15 | 19 | BCE | 177 | 46 | 10 |
| 16 | 1 | BOO | 173 | 44 | 9 |
| 17 | 14 | BDM | 163 | 42 | 10 |
| 18 | 5 | BCO | 158 | 41 | 10 |
| 19 | 9 | BCF | 149 | 38 | 7 |
| 20 | 15 | BCK | 145 | 37 | 10 |
| 21 | 20 | BDE | 145 | 37 | 10 |
| 22 | 11 | BCC | 134 | 34 | 10 |
| 23 | 7 | BCD | 120 | 31 | 9 |
| 24 | 8 | BDD | 113 | 29 | 10 |
| 25 | 23 | Schweinehaut | 85 | 22 | 8 |
| Mitte] | Lwert * | norm. Abweichuncr | 208*78 | 53-20 | 9*2 |
030031/0774
Haftvermögen-Datenzusammenstellung 72 Stunden Haftungstest
| Rei- hen- fol- ge |
Nummer der Probe |
7 | 2 | Material | Haft vermö gen (gm/cm ) |
% max. Haft vermö gen |
Zahl der haftend gebl.von 16 Proben |
| 1 | 4 | 11 | BFO | 601 | 100 | 8 | |
| 2 | 9 | 24 | BCF | 584 | 97 | 2 | |
| 3 | 6 | 14 | BDO | 543 | 91 | 7 | |
| 4 | 13 | 12 | BDL | 527 | 88 | 3 | |
| 5 | 19 | 10 | BCE | 520 | 87 | 11 | |
| 6 | 15 | 20 | BCK | 509 | 85 | 6 | |
| 7 | 13 | 23 | BCM | 502 | 34 | 10 | |
| 8 | 21 | 17 | BCH | 495 | 82 | 11 | |
| 9 | 5 | 16 | BCO | 467 | 78 | 7 | |
| 10 | 8 | 25 | BDD | 463 | 77 | 7 | |
| 11 | 1 | BCD | 460 | 77 | 7 | ||
| 12 | 22 | AOO | 431 | 72 | 5 | ||
| 13 | 3 | BCC | 431 | 72 | 10 | ||
| 14 | lwert - | Kollagen M. | 417 | 69 | 11 | ||
| 15 | BDM | 410 | 68 | 9 | |||
| 16 | BDC | 389 | 65 | 12 | |||
| 17 | BDF | 382 | 64 | 4 | |||
| 18 | BDE | 378 | 63 | 11 | |||
| 19 | Schwe inehaut | 375 | 62 | 12 | |||
| 2O | BCL | 357 | 59 | 5 | |||
| 21 | BDK | 347 | 58 | 3 | |||
| 22 | Homotransplant. | 336 | 56 | 8 | |||
| 23 | BOO | 332 | 55 | 2 | |||
| 24 | BDH | 308 | 51 | 8 | |||
| 25 | BED | 304 | 51 | 5 | |||
| Mitte | norm.Abweichung | 435*85 | 72-14 | 7,6*3 |
030031/0774
Zahl der durchschn. %Sterblich- Durchschnittliche GeTiere Ausgangs- keit Wichtszunahme (g/Tag)
Material (Ratten) gewicht (3 Wochen)
(g)
298
33
und Korrelation mit der Zeit (r)
(g/Tag)
0,33
0,65
Relative Kunsthautleistung
(Haftung und Anpassung/100
max. Wert)
(Haftung und Anpassung/100
max. Wert)
WK-1
52
WK-2
29
ViK-3
23
| BFO | 5 | 298 | 20 | 0,38 | 0,44 | 53 | 20 | 20 |
| BDE | 8 | 290 | 37,5 | 1,0 | 0,95 | 60 | 35 | 28 |
| O iO BDH O |
5 | 298 | 60 | 1,1 | 0,86 | 54 | 20 | 0 |
| US)BDC | 6 | 276 | 16,7 | 1,35 | 0,96 | 61 | 33 | 25 |
| -Si O BDL -J |
6 | 269 | 16,7 | 1,39 | 0,97 | 60 | 32 | 28 |
| j>.BCC | 7 | 278 | 57 | 1,41 | 0,32 | 81 | 53 | 50 |
| BCH | 5 | 329 | 0 (2 Wochen) |
1,85 | 0,99 | 76 | 45 | keine Daten |
Mittelw.1
norm.Abw. 6*1,1 292*18,8 30*21
1,1*0,66 0,72*0,48 62*11
35*10
25*15
•■■5 S»S iSSS «SS>
SS ίρΐ i|£ÄpBHB)p<>
ESSSS* SSS ■■» 53 SSS ^SS SSS ^SS ι?·? ϊΐϊΐ ^F? ΐΐΖ i^S Ττΐ^ΐ SS ST2 SS? jSST ^^S SS SS SSSi SS^ ^SS SS SS ^SS ^j^^j^ SSS US! SS SS S^MaSS SS S^S S^S ^^5 SuS *S* SS SSSSSS SS ^SSSSI ^^S SSS jS» ^^SS SS* S^^ SSS SS .»S* SS^ S^5 ^SS SiS SS» SS S^S ^Si SS SS ϊ^^* SS SSS S^S ^S
K) O CO
3002C38
Die Daten in Tabelle V stellen die Ergebnisse eines Tests dar, bei welchem die besten Materialien, bezogen
auf die Haftvermögenswerte auf 20 % Volldicke dorsale Defekte von Ratten aufgebracht wurden. Die Bewertungen
wurden jede Woche vorgenommen und Werte für Haftvermögen und Anpassung zugeordnet wie folgt:
1. Kein Haftvermögen 1. Keine Beobachtung -nichthaftend-
2. minimal 2. minimales Haften bei Rippen
und Furchen
3. massig 3. massig haftend bei Rippen
und Furchen
4. größtenteils haftend 4. größtenteils haftend bei Rippen
und Furchen
5. sehr gut haftend 5. hohe Anpassung und hohes
Haftvermögen.
Aufgrund der vorstehenden Daten und weiterer Versuche wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen bio- und
blutverträglichen Materialien bei Ausbildung zur Verwendung als Verbrennungsverband optimal ein Substrat aufweist,
das ziemlich- streckbar, nachgiebig und anpassungsfähig ist. Ein bevorzugtes Material ist dementsprechend das
Material C (18/3 Nylonware, 150 % χ 240 % Dehnung) in erster Linie wegen der Fähigkeit des Substrats zur Strekkung
und Anpassung an den Anwendungsbezirk.
In Kombination hiermit ist es vorzuziehen, ein Bindemittel, wie Dodecylamin zu verwenden, das Zyanurchlorid (C) aktiviert
mit Gelatine (Schweinehaut), damit gekuppelt. Ferner ist ein beschichtetes Siliermaterial (D) (silating
material) verwendbar.
Beispielsweise zeigt ein VErgleich des bevorzugten Verbrennungsverbandes
mit der üblichen Norm die Leistung
030031/0774
- 3ύ -
30Q2Q38
ues bevorzugten Materials:
Material Leistung Sah! der Tiere
Sciiweinenaat 67,2-11,4 14 CCw 97,6-4,6 12
CiJL-I 91,2 - 9,6 16
Die obigen Daten sind von Bedeutung zura Erzielen der
Überlegenheit oieser Hergestellten 'Materialien gegenüber
den anderen und denjenigen, die allgemein zur Verfügung
stehen, wenn sie als Verbrennungsverbände verwendet werden. Es ist jedoch zu erwähnen, daß andere Kombinationen
von Komponenten bevorzugt werden können, was von den letztlich anaeren Verwendungszwecken der erfindungsgeuäßen
Materialien abhängt.
Obwonl die Kopplung des biologischen Mittels vorangehend
beschrieben wurde, können unter anderen entsprechenden Bedingungen andere Techniken an sich bekannter Art
verwendet werden, siehe beispielsweise lIImmobilized
Enzymes for Industrial Reactors", blessing, Academic Press, N.Y. 1975, Seiten 99 - 123. Das bevorzugte System ist
jedoch das vorangehend beschriebene.
Die vorangehend beschriebenen Materialien, insbesondere diejenigen der Tabelle V und CCiNT sowie CDN stellen die
besseren der Gruppendar, die zur Verwendung als Verbrennungsverbände hergestellt wurden. 0ie Testdaten
bei Ratten zeigen die Fähigkeit der besseren Materialien haftend zu bleiben bei nahezu vollständigem verbindendem
Einwachsen in das Gewebe und ohne Superation für Zeiträume
bis zu einem Monat»
Die Materialien sind leicht verpackt F leicht sterilisier-
BAD ORIGiKAL
3C02038
bar oder können anderen geeigneten Verfahren unterzogen
werden und besitzen eine vernältnisiuässig lange Lagerfähigkeit.
Ferner ergiot sicn aus der vorangehenden Beschreibung,
daß die Produkte relativ leicht herstellbar sind, da aie wirksamen chemischen Reaktionspartner leicht durch geeignete
cneinische Bindung an verschiedene Substrate angebunaen v/erden können. Da die Reaktionen relativ schnell
und kontrollierbar sind, können ausgewählte Oberflächenteile oder alle Oberflächenteile behandelt v/erden, um
eine oder mehrere Zonen verschiedener gewünschter biologischer Mittel zu erhalten.
B'erner zeigen die vorläufigen Daten bei mehreren der
spezifischen biologischen Mittel an, daß die Materialien nicht extrahierjjar sina, frei von bio- unu blutextrahier-Verunreinigungen
und nicht antigen sinu.
Im Falle von Verbrennungs verb ariden bringt eine umfangreiche
praktische Anwendung der Erfinaung durch das neuartige Substrat in Membranform, das streckbar und nachgiebig
ist und daher leicht für eine Vielfalt von Körperumrissen paßt, einzigartige Vorteile gegenüber den
bisherigen Materialien, i'erner ergibt das wirksame Anbringen
wirksamer biologischer ilittel ein Haftvermögen an der
wunuen Stelle über längere Zeiträume mit geeigneter Viasserdampf
durchlässigkeit durch die Membran, wichtige Eigenschaften
bei der Verbrennungstherapie für Verbände dieser Art. ■
Die Erfindung ist natürlich nicht auf die dargestellten
unu beschriebenen Ausführungsformen hinsichtlich der Produkte und Verfahren beschränkt, sondern kann innernalo
ihres- Rahmens verschiedene Abänderungen erfahren.
030031/0774
'BAD ORIGINAL
Claims (30)
1. Bio- und blutverträgliches Material zum Gebrauch für Menschen
und Tiere, gekennzeichnet durch
ein Substrat mit funktionellen Gruppen, die sich von mindestens
einem Teil der Oberfläche derselben aus erstrecken, welche funktionellen Gruppen aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus primären und senkundären Aminogruppen bestehen, an welche Aminogruppen eine reaktive Gruppe gebunden ist,
die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche als Aldehyd- und Arylhalidgruppen gewählt ist,
ein biologisches Mittel, das mit dem Substrat durch Reaktion zwischen dem primären oder sekundären Amin oder Hydroxyl des
erwähnten biologischen Mittels und den Aldehyd- und Arylhalidgruppen
gekuppelt ist, die an die erwähnten primären und sekundären Äminde gebunden sind, welche sich von der erwähnten
Oberfläche aus erstrecken, und
welches biologische Mittel dazu dient, dem erwähnten Oberflächenteil
die bio- und blutverträglichen Eigenschaften zu verleihen.
030031/0774
ORIGINAL'
2. Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat starr ist.
3. Material nach Anspruch lf dadurch gekennzeichnet, daß
das Substrat flexibel ist.
4. Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte biologische Mittel ein Material ist, das
aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Proteinen,
Kohlehydraten, Lipiden, Aminosäuren und Peptiden
besteht.
Kohlehydraten, Lipiden, Aminosäuren und Peptiden
besteht.
5. Material nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Mittel ein Material ist, das aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus Heparin, Chrondroitinsulfat C, Eieralbumin, Kollagen, Lysin, Fibrinogen,
Hämoglobin, Aminobernsteinsäure, Alanin, Glutaminsäure, Glyzin, Glyzylglycin, menschliches Albumin, Gelatine
und Lezithin besteht.
6. Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an die Aminogruppe eine Arylhalidgruppegebunden ist.
7. Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Mittel Gelatine ist.
8. Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat rohr- oder schlauchförmig ist.
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9. Material nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet,
daß das Substrat ein Gebilde aus einem Nylonnetz ist, das in allen Richtungen streckbar und nachgiebig
ist und eine Silikonkautschukverkleidung aufweist, wobei das biologische Mittel mit der Oberfläche der
Silikonkautschukverkleidung, die sich mit dem Wetz in Kontakt befindet, gekuppelt ist.
10. Material zur Verwendung als Verband für heisse Verbrennungen, gekennzeichnet durch
ein zusammengesetztes elastomeres Substrat mit einer
Stoffunterlage und einer Verkleidung aus einem dünnen thermoplastischen Material,
das zusammengesetzte elastomere Substrat in allen Richtungen streckbar und nachgiebig ist,
das Thermoplast funktioneile Gruppen hat, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus primären und sekundären
Aminogruppen besteht, die sich von mindestens einem Teil der Oberfläche derselben aus erstreckt,
an welche Aminogruppen eine reaktive Gruppe gebunden ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aldehyd-
und Arylchloridgruppen besteht, ein biologisches Mittel gekuppelt mit dem Thermoplast
durch Reaktion zwischen dem primären oder sekundären Amin oder der Hydroxylgruppe des biologischen Mittels
und den Aldehyd- und Arylchloridgruppen, die an die erwähnten primären und sekundären Aminogruppen gebunden
sind, welche sich von mindestens einem Teil der erwähnten Oberfläche aus erstrecken, und
wobei das büogische Mittel dem erwähnten Teil der Oberfläche bio- und blutverträgliche Eigenschaften ver-
030031/0774
leiht.
11. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet-,
daß das zusammengesetzte elastomere Substrat eine Wasserdampfdurchlässigkeit hat, die gemessen bei
37° C während 24 Stunden im Bereich von 10 - 15 g je Stunde je Quadratmeter hat.
12. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das thermoplastische Material eine Dicke im Bereich von 0,0152 mm bis 0,503 mm (0,0006 bis 0,O20 inches ("))
hat.
13. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Thermoplast eine Dicke im Bereich von 0,0202
bis 0,03043 mm (0,0008 bis 0,0012 ") hat.
14. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das Thermoplast ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Silikonkautschuk, elastomeren Polysiloxanen,
Naturkautschuk, Polybutadien, Styrolbutadien, Butylkautschuk, Polyäthylen, Polypropylen, Polystyrol,
Polyvinylchlorid, Polyvinylacetet und Äthacrylat- und Methacrylat-Polymere und -Copolymerisate.
15. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus Heparin, Chrondroitin-Sulfat C, Eieralbumin,
Kollagen, Lysin, Alanin, Glutaminsäure, Glycin,
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Glyzylglycin, menschliches Albumin, Gelatine und Lezithin.
16. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das zusammengesetzte elastomere Substrat eine Dehnung
in jeder Richtung von mindestens 50 % hat.
17. Material nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff ein 18/3 Nylonnetz ist.
18. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
das Material steril ist.
19. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Material Gelatine ist.
20. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Material menschliches Albumin ist.
21. Material zur Verwendung als Verband für heisse Verbrennungen, gekennzeichnet durch
ein sterilisiertes zusammengesetztes Matrixsubstrat, welches Substrat durch eine Maschenware-Unterlage gebildet
wird, die eine Dehnung in jeder Richtung von mindestens 50 % hat,
eine Silikonkautschukmembran, die an die erwähnte Ware gebunden ist,
welche Silikonkautschukmembran eine Dicke im Bereich
welche Silikonkautschukmembran eine Dicke im Bereich
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zwischen 0,0203 und 0,03048 mm (0,008 und 0,0012 ") hat,
und ein biologisches Material, das chemisch mit mindestens einem Teil der Oberfläche des Substrats mit
einer Menge gekuppelt ist, die ausreicht, diesem bio- und blutverträgliche Eigenschaften zu verleihen.
22. Material nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Material menschliches Albumin ist.
23. Material nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Material Gelatine ist.
24. Material nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Matrixsubstrat eine Wasserdampfdurchlässigkeit,
gemessen bei 37° C während 24 Stunden, im Bereich zwischen 10 und 15 g je Quadratmeter hat.
25. Verfahren zum Verleihen einem Substrat bio- und blutverträgliche
Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest ein Teil der Oberfläche des Substrate behandelt
wird, um reaktionsfähige primäre oder sekundäre aminfunktionelle reaktionsfähige Stellen zu erhalten,
die erwähnten primären oder sekundären aminfunktionellen reaktionsfähigen Stellen durch Behandlung mit einem
Dialdehyd- oder Arylchlorid zur Erzeugung reaktionsfähiger Aldehydchloridgruppen SU aktivieren und
das Substrat mit einem biologischen Mittel gekuppelt wird, das eine Hydroxyl- oder primäre bzw. sekundäre
Amingruppe hat, durch Reaktion dieser Gruppe des biolo-
030031/0774
gischen Materials rait den erwähnten reaktionsfähigen
Aldehyd- oder Arylchloridgruppen.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
daß das Substrat eine Stoff-Elastomer-Matrix ist und das erwähnte biologische Material mit der Oberfläche des durch den Stoff kontaktierten Elastomers gekuppelt ist.
daß das Substrat eine Stoff-Elastomer-Matrix ist und das erwähnte biologische Material mit der Oberfläche des durch den Stoff kontaktierten Elastomers gekuppelt ist.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Material Gelatine ist.
28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Material menschliches Albumin ist.
29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß
das Substrat eine Nylonmaschenware mit einer Dehnung
von mindestens 50 % in jeder Richtung ist und das
Elastomere eine Silikonkautschukmembran mit einer Dicke zwischen O,O15 und 0,508 mm (0,0006 und 0,020 ") ist.
von mindestens 50 % in jeder Richtung ist und das
Elastomere eine Silikonkautschukmembran mit einer Dicke zwischen O,O15 und 0,508 mm (0,0006 und 0,020 ") ist.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt sterilisiert wird.
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|---|---|---|---|
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