DE3000215A1

DE3000215A1 - Verfahren zur herstellung von n-(3-(1'-3"-oxapentamethylenamino-aethylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl)- (beta) - amino- (alpha) -methylpropionsaeure

Info

Publication number: DE3000215A1
Application number: DE19803000215
Authority: DE
Inventors: Josef 4020 Linz Krieger; Josef Dr. Wieser
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1980-01-04
Filing date: 1980-01-04
Publication date: 1981-07-09
Also published as: ES498238A0; SU980618A3; CS216545B2; PT72221B; PL229041A1; HU180185B; RO81056B; ES8201148A1; RO81056A; PL127295B1; DD155901A1; PT72221A; YU309780A

Description

Verfahren zur Herstellung von N-/3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-
äthylidenami no)2,4,6-trijodbenzoy]-ß-amino-α-methylpropionsäure Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von N-/3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2s4s6-trijodbenzoyl 7-ß-amin.'t-methyipropionsäure, bei dem die Verbindung in vorzüglicher Ausbeute und erhöhter Reinheit erhalten wird.
Aus der DE-PS 2 235 935 ist bekannt, daß Derivate von 2s4,6-Trijodbenzoylaminoalkancarbonsäuren, die in 3-Stellung des Benzolkerns eine substituierte Amidinogruppe tragen, Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung der Gallenblase sind, die sich besonders durch ihre gute Resorbierbarkeit und rasche Eliminierung aus dem Körper auszeichnen. Unter diesen Verbindungen hat besonders die N-/-( 1 (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ß-amino-α-methylpropionsäure (Iomorinsäure) der Formel I: Bedeutung erlangt, die als S Og. S sog. Schnellcholecystographiemittel eingesetzt wird. Nach peroraler Gabe dieser Verbindung, bevorzugt in Form des Na-Salzes, können nach 60 - 9Q Minuten Bilder der Gallengänge und binnen 5 Stunden solche der Gallenblase erhalten werden,sodaß Einnahme und Untersuchung an einem Tag möglich sind.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird gemäß DE-PS 22 35 935 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid in Chloroform unter Kochen umgesetzt und das resultierende Säurechlorid mit gebildeter Amidinogruppe als Salz isoliert. Dieses kann dann durch Freisetzung der Base durch Umsetzung mit ß-Amino-c6-methylpropionsäureestern ebenfalls in der Hitze und anschließende Verseifung in die Verbindung der Formel I übergeführt werden.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß bei der Umsetzung des 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorids mit dem Acetylmorpholin säureunlösliche Nebenprodukte und außerdem als weiteres Nebenprodukt das Morpholid der 3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4,6-trijodbenzoesäure gebildet wird. Diese Verunreinigungen können erst nach Herstellung des Endproduktes abgetrennt werden, was sehr schwierig ist, weil die Säure der Formel I in verunreinigter Form schlecht oder gar nicht kristallisiert und sich die Reinigung sehr verlustreich gestaltet und ein mehrfaches Eindampfen von Mutterlaugen erforderlich macht.
Als weitere Verfahrensvariante wird in der genannten DE-PS auch die Umsetzung von N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-amino-alkancarbonsäurealkylestern mit N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid, ebenfalls unter Kochen am Rückfluß, angegeben. Bei dieser Verfahrensweise kann zwar die Morpholidbildung vermieden werden, die Reaktion verläuft aber trotzdem nicht einheitlich und es entstehen auch hier säureunlösliche Nebenprodukte. Diese sssen sich zwar zum Großteil durch Ansäuern auf pH 1 - 1,5 abtrennen, es bleiben aber doch gewisse Mengen dieser Nebenprodukte im Produkt und erschweren dessen Reinigung sehr.
Schließlich ist es auch gemäß DE-PS 22 35 935 noch möglich, die Herstellung der Verbindung der Formel I bei Raumtemperatur durch Umsetzung von Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-methylpropionsäuremethylester mit Morpholin in Gegenwart von Phosphorpentachlorid herzustellen, doch werden bei dieser Reaktionsweise noch mehr Nebenprodukte gebildet, sodaß die Ausbeute an Reinprodukt noch niedriger und die Reinigung noch aufwendiger ist, als bei den anderen bekannten Verfahren.
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß sich die Verbindung der Formel I in ausgezeichneter Reinheit in einer Ausbeute von nahezu 90 % herstellen läßt, wenn man zur Umsetzung mit dem N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid weder vom 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid noch vom bereits vorgebildeten N-(3-A mino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ßamino-methylprop ionsäureester sondern vom entsprechenden Nitril ausgeht, und bestimmte Verfahrensbedingungen einhält. Das dabei dann in sehr guter Ausbeute entstehende neue Nitril der Säure der Formel list in wäßrig alkalischen Lösungen praktisch unlöslich und läßt sich ohne Verseifungsgefahr aus wäßrig saurer Lösung fällen und damit im Gegensatz zum Ester ausgezeichnet reinigen bzw.
von ev. vorhandenen säureunlöslichen Nebenprodukten abtrennen, läßt sich aber dann trotzdem völlig problemlos zur Säure verseifen, ohne daß dabei die Amidinogruppe angegriffen oder eine merkliche Iodabspaltung eintreten würde. Dadurch kann die Reinigung im wesentlichen schon auf das Nitril vorverlegt werden und die Säure der Formel 1 fällt nach Verseifung so rein an, daß sie zur weiteren Reinigung problemlos und ohne nennenswerte Verluste umkristallisiert werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I durch Umsetzung eines Derivates der N-(3-Amino-2,496-trijodbenzoyl)-ß-amino-,-methylpropionsäure mit N-Acetylmorpholin in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und eines Lösungsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Derivat der N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-OC-methylpropionsäure das N-(3-Amino-2,4,6-trij odbenzoyl)-ß-amino-$methylpropionitril einsetzt, die Reaktionspartner bei Temperaturen von 0° C bis 100 C mischt, die Reaktion zwischen 100 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt, das erhaltene Reaktionsgemisch während oder nach Abdampfen des Lösungsmittels in Wasser aufnimmt, gegebenenfalls vorhandene unlösliche Anteile von der resultierenden Komplex aus Acetylmorpholin und POCl3 nicht löslich ist, sondern darin nur suspendiert wird. Die Reaktion kann auch in überschüssigem POC13 als Lösungsmlttel durchgeführt werden. Zweckmäßig ist es, die saure Lösung, die beim Aufnehmen des Reaktionsproduktes in Wasser entsteht, noch durch Zusatz von Tierkohle zu reinigen. Die Fällung der Base der Formel II geschieht dann durch Alkalisieren mit jeder wasserlöslichen Base, die alkalisch genug ist, um das Erreichen eines pH-Wertes von mindestens 8 zu gewährleisten.
Bevorzugt wird Ammoniak verwendet. Sind mehr Nebenprodukte vorhanden, kann ohne Schwierigkeit oder Verluste eine nochmalige Reinigung eingeschaltet werden, indem man das Nitril der Formel II nocheinmal in verdünnter Säure auflöst, ev. nocheinmal mit Aktivkohle behandelt und wieder durch Alkalisieren ausfällt.
Die Verseifung des auf diese Weise in reiner Form gewonnenen Nitrils der Formel II geht überraschenderweise völlig glatt vor sich. Sie kann durch Behandlung mit konzentrierten anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure durchgeführt werden. Sie ist aber auch mit Hilfe von alkalischen Mitteln, z.B. mit alkoholisch-wäßrigen Alkalilaugen, wie NaOH oder KOH möglich. Schließlich kann aber auch zunächst durch Einwirkung von Säuren in alkoholischem Medium, z.B. mit methanolischer Salzsäure der entsprechende Imidoester hergestellt und dieser durch Behandlung mit Wasser gespalten werden. Aus der Verseifungslösung wird die freie Verbindung der Formel I, die amphoteren Charakter besitzt, am besten am isoelektrischen Punkt gefällt, wobei sie in nahezu quantitativer Ausbeute in reiner Form erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-aminoot-methylpropionitril ist auf einfache Weise durch Acylierung von ß-Aminoisobuttersäurenitril durch 3-A mino-2 ,4,6-trijodbenzoylchlorid in Ausbeuten über 90 % erhältlich. Das ß-Aminoisobuttersäurenitril wird durch Addition von Ammoniak an Methacrylnitril ebenfalls auf einfache Weise hergestellt und ist durch Destillation leicht rein zu erhalten.
Beispiel 1: 183,6 g (1,2 Mol) Phosphoroxychlorid werden in 500 ml Chloroform bei einer Temperatur von 0° C mit 77,4 g (0,6 Mol) N-Acetylmorpholin versetzt. Dabei steigt die Temperatur trotz weiteren Kühlens auf etwa 80 C an. Nachdem die Temperatur wieder auf 00 C gefallen ist, werden 116,2 g (0,2 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl )-ß-ajnino-methyIpropiorntril zugegeben und dann ohne weitere Kühlung die Suspension gerührt.
Nach 40 Stunden wird die Chloroformsuspension in 800 ml Wasser eingegossen und zwar in dem Maße, daß das Chloroform laufend abdestilliert und sich eine klare-wäßrige Phase bildet. Um die letzten Reste von Chloroform zu vertreiben, wird die wäßrige Lösung noch kurz aufgekocht. Dann wird gekühlt, mit Kohle filtriert und die saure Lösung zuerst mit 40 %iger wäßriger Natronlauge auf pH 6 gebracht und dann mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisiert. Das zum Teil ölig ausfallende Nitril der Formel II wird bei Erwärmen der wäßrig-ammoniakalischen Lösung auf 85°C und kräftigem Rühren nach kurzer Zeit fest und filtrierbar. Das filtrierte Produkt wird nocheinmal in 1,2 1 Wasser, welches 0,4 Mol Salzsäure enthält, gelöst, mit Kohle behandelt, mit Ammoniak wie oben beschrieben alkalisiert und ausgefällt.
Man erhält 137 g N-&3 3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenaminoJ-2,4,6-trijodbenzoyl]-ß-amino-α-methylpropionitril vom Fp° 129-1300C, das sind 98,9 % der Theorie.
137 g des so hergestellten N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2s4,6-trijodbenzoyl7-ß-amino-,çG-methylpropionitril werden in 300 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und auf 800 C erhitzt. Nach 2 Stunden ist die Hydrolyse beendet und die wäßrig-salzsaure Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wäßriger Natronlauge gelöst und von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Aus dem Filtrat wird die Säure durch Einstellen eines pH-Wertes von 4,5 gefällt. Man erhält 123 g (87,6 % der Theorie) an N-[3-(1'-2"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ß-ami no-α-methylpropionsäure.
Durch Einengen der Mutterlauge werden noch weitere 16,2 g Säure (11,5 %) erhalten. Nach Umkristallisation der vereinigten Produkte aus Methanol erhält man 124 g reine kristalline Säure vom Fp: 202 -2050 C, das sind 87,2 % der Theorie bezogen auf N-(3-Amino-2,4,6-tnjodbenzoyl)-ß-amino--methylpropionitnl.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-aminooC- methylpropionitril wird wie folgt hergestellt: 106,6 g (0,2 Mol) 3-Amino-2,4,6-trijodaminobenzoesäurechlorid werden in 500 ml Chloroform mit 17,6 g ß-Aminoisobuttersäurenitril und 21,2 g Triäthylamin mehrere Stunden rückflußgekocht. Schon während des Erhitzens beginnt das N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-α-methylpropionitril auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation werden vom Reaktionsgemisch 200 ml Chloroform abdestilliert, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Filtration erhält man 108,4 g (93,3 %) des Nitrils. Aus der Mutterlauge werden nach Waschen des Chloroforms mit Wasser und anschließendem Einengen auf 40 ml weitere 6,3 g (5,4 %) erhalten.
Fp: 187°C.
Beispiel 2: 183,6 g (1,2 Mol) Phosphoroxychlorid und 77,4 g (0,6 Mol) N-Acetylmorpholin werden bei 0 0C in 500 ml Dioxan eingetragen und dann wird dazu die Lösung von 116,2 g (0,2 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino<-methylpropionitril in 500 ml Dioxan gegeben.
Nach Rühren über Nacht wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in etwa 11 Wasser aufgenommen, über Kohle filtriert und das N-/ (1 '-2"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl 7-ß-amino--o(,-methylpropionitril durch Zugabe von Ammoniak bei pH 8,5 ausgefällt. Das noch feuchte Produkt wird nach Filtration in 1,2 1 1N HCl aufgen-Timen und über Kohle filtriert. Aus dem nunmehr klaren Filtrat wird das Nitril mit Lauge wieder gefällt und abfiltriert. Man erhält 121 g (87,5 % der Theorie) an N-/ (1 '-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl 7-ß-amino-06-methylpropionitril vom Fp: 129 - l300C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 3: 250 ml Phosphoroxychlorid werden bei 0° C mit 19 g N-Acetylmorpholin versetzt. Dabei steigt die Temperatur trotz Kühlens auf 100C an. Nach 5 Minuten werden unter weiterem Kühlen bei 50 C 29 g N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-aminot-methylpropionitril unter Rühren zugegeben. Es wird über Nacht bei 200 C weitergerührt, wobei eine fast klare Lösung entsteht.
Zur Aufarbeitung wird das Phosphoroxychlorid so gut wie möglich im Vakuum abdestilliert und der Eindampfrest in 150 ml Chloroform gelöst und in 300 ml Wasser eingegossen. Dann wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter aufgearbeitet.
Man erhält 33 g (95,4 % der Theorie) N-/-(1'-3"-Oxapentamethylenaminoäthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyi7-ßamino-OC-methy!propionitril vom Fp: 129 - 1300 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 4: 46 g Phosphoroxychlorid in 200 ml Toluol werden bei 0o C unter Kühlen mit 19,4 g N-Acetylmorpholin versetzt. Nach kurzer Zeit bildet sich ein weißer Niederschlag in der Lösung. Unter Rühren versetzt man dann mit 29 g N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß"aminoa(, methylpropionitril und läßt 40 Stunden bei 200 C weiterrühren. Das dabei entstehende ölige Reaktionsprodukt wird in 400 ml Wasser aufgenommen und die leicht trübe Lösung über Kohle filtriert.
Aus dem klaren sauren Filtrat wird durch Einstellen eines pH Wertes von - 8 das N-/3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl 7 -ß-amino 0!-methylpropionitril gefällt. Man erhält 33,2 g, das sind 96 % der Theorie.
Schmelzpunkt 129 - 1300 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 5: 183,6 g (1,2 Mol) Phosphoroxychlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben, bei einer Temperatur von 0° C mit 77,4 g (0,6 Mol) N-Acetylmorpholin und 116,2 g (0,2 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-α-methylpropionitril gemischt und dann 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält 121,3 g N-r3-(1'-2"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,-6-trijodbenzoyl7-ß-amin>0G-methylpropionitril, das sind 87,6 % der Theorie.
Fp:129 - 1300 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 6: 34,5 g N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl7-ß-amino-q-methylpropionitril das nach einem der vorhergehenden Beispiele erhalten wurde, werden in 11 96 %igem Alkohol heiß gelöst und nach Zugabe von 20 g 20%iger Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Danach wird der Alkohol abgezogen, der Rückstand mit Wasser auf 500 ml verdünnt und mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Dabei sich abscheidende Flocken werden abfiltriert. Aus dem klaren Filtrat wird die Säure durch Einstellen des pH auf 4,5 ausgefällt und abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 25 g reine kristalline N-/ 3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ß-amino-α-methylpropionsäure vom Fp: 202 - 205° C, das sind 72 % der Theorie, bezogen auf N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-t-methylpropionitril, wenn die Herstellung des Nitrils gemäß Beispiel 1 erfolgte.
Beispiel 7: 30 g N-/3-( 3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl7-ß-amino-o(-methylpropionitril, hergestellt nach einem der Beispiele 1 - 5, werden in 150 ml 10 N methanolischer HCl 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Die methanolische Salzsäure wird vollständig abdestilliert und der Eindampfrest in 300 ml Wasser aufgenommen, kurz aufgekocht und von Unlöslichem abfiltriert. Durch Einstellen eines pH-Wertes von 4,5 wird die Säure ausgefällt und isoliert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol 24,2 g N-fl-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]ß-amino--eC-methylpropionsäure vom Fp: 202 - 2050 C. Die Ausbeute beträgt bezogen auf N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-α-methylpropionitril unter Zugrundelegung der Herstellung des Nitrils nach Beispiel 1 78 % der Theorie.
Beispiel 8: Um aufzuzeigen, in welcher Weise das Ergebnis des Verfahrens durch Verwendung eines Überschusses an N-Acetylmorpholin und/oder POCl3 beeinflußt wird, werden die Molverhältnisse der Reaktanten in 12 getrennten Versuchen variiert, wobei die übrigen Verfahrensbedingungen dem Beispiel 1 entsprechen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle festgehalten.
Tabelle Mol verhältnis Ausbeute an Nitril der Formel Nitril : Acetylmorpholin: POC13 (11) und Nebenproduktbildung (NP) 1 : 1 : 1 oder 6 60 % (27 % NP) 1 : 1,5 : 3 68 % (25 % NP) 1 : 2 : 2 79 % (17%NP) 1 : 2 : 3 91 % (7 % NP) 1 : 2 : 6 95% ( 3 % NP) 1 3 : 1 83 % (16 % NP) 1 : 3 : 2,3,4 oder 5 96 - 97 % (3 - 2 % NP) 1 : 3 : 6 98 % ( 1 % NP)

Claims

P-atentansprücheO Verfahren zur Herstellung von NJ-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4,6-trijodbenzoyl 7-ßamino-6-methylpropionsäure der Form ei durch Umsetzung eines Derivates der N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ßamino-oC-methylpropionsäure mit N-Acetylmorpholin in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und eines Lösungsmittels, dadurch gekenneichnet, daß man als Derivat der N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ßaminc-methylpropionsäure das N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-α-methylpropionitril einsetzt, die Reaktionspartner bei Temperaturen von 0° C bis 100 C mischt, die Reaktion zwischen 100 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt, das erhaltene Reaktionsgemisch während oder nach Abdampfen des Lösungsmittels in Wasser aufnimmt, gegebenenfalls vorhandene unlösliche Anteile von der resultierenden sauren Lösung abtrennt und durch Alkalisieren auf einen pH Wert von -mindestens 8 das Nitril der Formel ausfällt, isoliert und gegebenenfalls reinigt, worauf dieses Nitril durch Verseifen mit alkalischen oder sauren Agentien in die freie Säure übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Acetylmorpholin in einer Menge von 1,5 - 3 Mol pro Mol des N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-amino-α-methylpropionitrils eingesetzt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Phosphoroxychlorid in einer Menge von 2 - 6 Mol pro Mol des N-(3-Amino-2, 4,6-tri jodbenzoyl)-ß-amino-iX-methylpropionitrils eingesetzt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoy)-ß-amino-α-methylpropionsäurenitril 3 Mol N-Acetylmorpholin und 2 - 6 Mol Phosphoroxychlorid eingesetzt werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-atnino-G-methylpropionitril 2 Mol N-Acetylmorpholin und. 6 Mol Phosphoroxychlorid eingesetzt werden.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionspartner bei Temperaturen von 00 C bis 5° C gemischt und bei Temperaturen von maximal Zimmertemperatur ausreagieren gelassen werden.