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DE3050558C2 - Trägerbasismaterial, das mit einem therapeutischen Wirkstoff kombiniert und geformt und gepreßt werden kann - Google Patents

Trägerbasismaterial, das mit einem therapeutischen Wirkstoff kombiniert und geformt und gepreßt werden kann

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Publication number
DE3050558C2
DE3050558C2 DE3050558A DE3050558A DE3050558C2 DE 3050558 C2 DE3050558 C2 DE 3050558C2 DE 3050558 A DE3050558 A DE 3050558A DE 3050558 A DE3050558 A DE 3050558A DE 3050558 C2 DE3050558 C2 DE 3050558C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carrier
drug
hpmc
tablet
cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3050558A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3050558A1 (de
Inventor
Joseph Martin Locust Valley N.Y. Schor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Forest Laboratories LLC
Original Assignee
Forest Laboratories LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forest Laboratories LLC filed Critical Forest Laboratories LLC
Publication of DE3050558A1 publication Critical patent/DE3050558A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3050558C2 publication Critical patent/DE3050558C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

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  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Hintergrund der Erfindung
Im Handel erhältliche Hydroxypropylmethylzellulosen enthalten 19 bis 30 Gewichtsprozent Methoxy und 4 bis 32 Gewichtsprozent Hydroxypropyl und sind bekannt als Hydroxypropylmethyl-Zelluloseäther. Äthylzellulose und Natrlumcarboxymethylzellulose sind ebenfalls ·«' bekannt und leicht zu beschaffen.
Hydroxypropylmethylzellulose (nachfolgend HPMC genannt) wurde bei der Herstellung buccaler oder subllngualer Produkte für durch die Schleimhaut wirkende Medikamente verwendet, wie in den brltlsehen Patentschriften 1171691 und 1279214 und der US-Patentschrift 38 70 790 beschrieben. Man hat aber angenommen, daß dem HPMC die wünschenswertesten Eigenschaften für die Herstellung langdauernder Tabletten fehlen; als Ersatz hierfür hat man daher Mager- so mllchtrockenpulver mit Guar-Gummi verwendet (US-Patentschrift 35 90 117). Carboxypolymethylen und Natriumcaseinat sind ebenfalls für den gleichen Zweck verwertet worden (US-Patentschrift 35 94 467). Es ist zwar bekannt, daß man buccale und subllnguale " Dragees und Tabletten, die geschluckt werden sollen, mit verschiedenen aktiven Wirkstoffen und Trägern herstellen kann, wenn eine längere Medikation erforderlich und eine regelmäßige Abgabemenge notwendig ist bei guter Resorption des Medikaments, aber es wurde 6n bisher noch kein völlig zufriedenstellender Träger hergestellt. Die Erfindung zielt auf Verbesserungen für eine Tragerbasis ab, die bei der Herstellung von oral, buccal oder subllngual verabreichten Dragees oder Tabletten sowie für Supposltorlen verwendet werden 6ί können, die für eine regelmäßige und längere Abgabe eines darin enthaltenen, vom Organismus resorbierbaren Medikaments oder aktiven Wirkstoffes sorgen.
Die Erfindung
Nach der Erfindung hat man jetzt entdeckt, daß bedeutende Vorteile und Verbesserungen gegenüber früheren HPMC enthaltenden Produkten, wie in den US-Patentschdften 3594467 und 38 70 790 und den britischen Patentschriften 12 79 214 und 1171691 beschrieben, durch eine Sonderbehandlung unter gesteuerten Bedingungen erzielt werden können, so daß sie ihre Struktur als Ergebnis von Hydrolyse und Oxydation vor der Beifügung des Wirkstoffes chemisch verändern; so kann man die natürlichen wünschenswerten Vorteile von HPMC bei bedeutend verbesserten komprimierten Dragees, Tabletten oder Suppositorien ausnutzen, um einen konstanten therapeutischen Blutspiegel zu erzielen. Die Erfindung unterwirft daher Hydroxypropylmethylceliulose gewissen Bedingungen, die eine Hydrolyse und Oxydation bewirket und damit ein chemisch verändertes Trägermaterial mit fast demselben Molekulargewicht erzeugen, aber mit einer einzigartigen chemischen Struktur mit größerer Stabilität, geringerer Wasserlöslichkeit, weniger Wahrscheinlichkeit des Zusammenkleben, und die gleichzeigig milde und nicht reizend sind. Das chemisch veränderte Hydroxypropylmethylcellulose-Trägermaterial weist einen Carbonylgehalt zwischen 0,2 und 3,0 g/100 g auf, am besten zwischen 0,2 und 2,0 g/100 g. Der Carboxylgehalt liegt zwischen 0,37 und 2,6 g/100 g.
Die als Ausgangsmaterial für die Erfindung verwendete Hydroxypropylmethylceliulose ist bekannt und im Handel erhältlich als Methocel E-50® (Dow Chemical Co.), die eine erstklassige Qualität ist, die sich als die beste für pharmazeutische Produkte erwiesen hat. Dieser HPMC-äther hat einen Methoxylgehalt von 28-30 Gewichtsprozent, was einen Methoxylersatzgrad von 1,8-2,0 und einen Hydroxypropylgehalt von 7,5 bis 12 Gewichtsprozent darstellt, was wieder einen Molekularersatz von 0,20-0,31 bedeutet.
Die Hydroxypropylmethylceliulose kann wahlweise mit etwa 0-30 Gewichtsprozent als Gemisch von Äthylzellulose und/oder etwa 0-30% Natrlumcarboxymethylcellulose gemischt werden. So kann der Hydroxypropylmethylzellulosegehalt der Trägerbasis zwischen 40 und 100% Hegen. Die Hydroxypropylmethylceliulose kann allein verarbeitet und dann In Pulverform mit Äthylzellulose und/oder Natrlumcarboxymethylzellulose gemischt werden, oder eine Mischung von Hydroxypropylmethylzellulose mit Äthylzellulose und/oder Natrlumcarboxymethylzellulose wird in Pulverform den nachstehend beschriebenen Verarbeitungsbedlngungen unterworfen. Nachdem die Materialien, wie beschrieben, verarbeitet wurden, wird ein Wirkstoff In geeigneter Menge zur Urzeugung einer wirksamen Elnheltsdosls pro Dragee, Tablette oder Suppositorium eingebaut.
Der Wirkstoff kann ein Medikament jedweder Art sein, das systemisch wirkt und oral verabreicht werden kann, um den Wirkstoff In den Gastrointestinaltrakt und In den Blutstrom In therapeutisch wirksamen Mengen ohne frühe übermäßige Spitzenkonzentration, ohne durch physiologische Flüssigkeiten Inaktiviert zu werden und ohne unverändert den Körper des Patienten zu passleren oder unverändert ausgeschieden zu werden. Wahlwelse kann der Wirkstoff Irgendein Medikament sein, das durch das buccale Gewebe des Mundes hindurchdringt und den Wirkstoff direkt In den Blutstrom abgibt, also unter Umgehung eines Lebermetabolismus beim ersten Durchgang oder der Magen-Darmsäfte, die oft eine ungünstige, Inaktlvle-
rende Wirkung auf viele Wirkstoffe ausüben, wenn sie nicht durch einen enterischen Überzug oder dergleichen gegen diese Flüssigkeiten geschützt werden. Der Wirkstoff kann auch ein Medikament sein, das durch die Rektalgewebe in die Blutbahn geleitet werden kann. S
Zu den repäsentatlven Wirkstoffen gehören zum Beispiel Antacida, Antlphloglstlka, Koronardllatatoren, Zerebraldilatatoren, Vasodilatatoren, Bakteriostatlka, Psychopharmaka, TranquiUantia, Stimulatien, Antihistamlnika, Laxativa, ableitende Mittel, Vitamine. Es ω versteht sich von selbst, daß die Erfindung anwendbar ist auf Dragees, Suppositorien und komprimierte Tabletten, wobei die letzteren in einer Einheitsdosisform verschluckt werden sollen und die nach dem Verschlucken nach einem vorgeschriebenen Programm langsam und regelmäßig den Wirkstoff ohne eine anfängliche Abgabe eines festgesetzten Prozentsatzes in den Verdauungstrakt abgeben, gleichzeitig aber gegen die normalerweise Inaktivierenden Magen-Flüssigkeiten geschützt sind. M
Die chemisch veränderte Hydroxypropylniethylzeüulose allein oder mit bis zu 30 Gewichtsprozent Äthylzellulose und/oder mit bis zu 30 Gewichtsprozent Natriumcarboxymethylzellulose bildet das, was hler ein langwirkender, sich langsam auflösender. Träger genannt wird mit einer solchen Beschaffenheit,, daß er einen schützenden, lindernden und Puffereffekt im Körper hat und bewirkt, daß der Wirkstoff seine optimale therapeutische Wirkung sofort und zunehmend bis zu mehreren Stunden ausübt, so daß aus der ganzen oder » praktisch ganzen M?nge des gereichten Wirkstoffs der volle therapeutische Nutzen gezogen werden kann. Dieser unerwartet hohe Wirkungsgrad ist ein besonderer Vorteil dieser Erfindung unü setzt die Nebenwirkungen der Medikation auf ein Minimum Lirab.
Die chemisch veränderte Hydroxypropylmethylzellulose dieser Erfindung wird dadurch hergestellt, daß der Zelluloseäther nacheinander oder gleichzeitig hydrolyslerenden und oxydierenden Bedingungen ausgesetzt wird.
Die Hydrolyse kann durchgeführt werden, Indem man HPMC in eine Befeuchtungskammer gibt und es hohen Feuchtigkeitsbedingungen bei Raumtemperatur oder bei hohen Temperaturen aussetzt. Typischerweise wird, wenn die Feuchtigkeit In der Kammer wenigstens 85% erreicht, das Material für mindestens 12 Stunden In dieser Feuchtigkeit belassen. Oder HPMC wird mit Wasser gemischt, z. B. 50-100 seines Gewichts besteht dann aus Wasser, und für wenigstens 12 Stunden auf 30-100° C erhitzt. Die Temperaturen können über einen so weiten Bereich variieren. Die optimale Zeit, Temperatur, Wassergehalt des Reaktionsgemisches richten sich nach dem verfügbaren Gerät.
Nach der Durchführung der Hydrolyse von HPMC wird das Produkt der Oxydation unterworfen. Bei einer Methode wird das Produkt In einem Ofen auf etwa 30-50° C erhitzt, während ein Strom von Sauerstoff oder Preßluft über das Polymer geleitet wird. Bei einer anderen Methode wird das hydrolyslerte HPMC In ein senkrechtes Rohr oder einen senkrechten Turm wl gebracht und Luft oder Sauerstoff mit Wasser oder Dampf gemischt oder durch Wasser bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen geleitet, dann, wenn nötig, wird der Turm erhitzt, um eine Temperatur von 30 bis 50° C zu behalten. Der Durchgang der Luft wird h< wenigstens 5 Stunden lang fortgesetzt, und zwar bis eine chemische Analyse anzeigt, daß der gewünschte Carbonyl- und Carboxylgehalt erreicht ist.
Bei einer weiteren Alternativmethode können Hydrolyse und Oxydationsreaktionen in einer Stufe durchgeführt werden, Indem man d!e Hydrolyse einer Behandlung mit Luft oder Sauerstoff mit einem genügenden Wassergehalt bei höheren Temperaturen unterzieht, z. Bl in einem FlüssigbettverfahreE.
Der Carbonylgehalt des Polymers wird bestimmt, indem man eine bekannte Menge einer Lösung von Hydroxylamin in 1 N-NaOH der Polymerprobe zusetzt. Nach 2 Stunden bei 50° C wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, destilliertes Wasser hinzugefügt und das Gemisch umgerührt, bis sich das ganze Material aufgelöst hat. Ein Teil der Lösung wird dann mit 1 N-HCl auf einen pH von 3,2 titriert, um die Menge der nicht reagierenden Base festzustellen.
Der Carboxylgehalt des Polymers wird bestimmt, indem man die Probe umrührt, bis sich alles aufgelöst hat; die überschüssige Base wird dann mit 0,1 N-HCl titriert; als Indikator wird Phenolphtalein verwendet.
Die unbehandelte Hydroxypropylmethylzellulose wird gewöhnlich einen Carbonylgehalt von 0,9 g/100 g und einen Carboxylgehalt von 0,3 g/100 g haben. Nach Hydrolyse und Oxydation beträgt der Carbonylgehalt zwischen 0,2 und 3,0 g/100 g und der Carboxylgehalt zwischen 0,37 und 2,6 g/100 g.
Der Feuchtigkeitsgehalt der chemisch veränderten Hydroxypropylmethyize-'julose Hegt im allgemeinen bei 0,5 bis 10%. Wenn nötig, kann er durch zusätzliche Preßlufterhitzung, durch das Leiten von erhitzter Luft über oder durch das Material oder durch Erhitzen in einem Vakuum auf diese Höhe gebracht werden. Die Erzielung eines Feuchtigkeitsgehaltes der gewünschten Höhe, ohne Oxydation ergibt ein unbefriedigendes Produkt. Wird HPMC 50 cps Viskositätsgrad daher längere Zeit einer hohen Feuchtigkeit ausgesetzt und das nasse und/oder hydrolyslerte HPMC dann im Vakuum bei Fehlen von Luft getrocknet, Hegt der Carboxylgehalt des Produkts unter der gewünschten Höhe, und das Produkt besitzt nicht ,die gewünschten oder verlangten Leistungseigenschaften, wenn es als Träger In der Herstellung eines Medikamentes mit retardierender Wirkung verwendet wird.
Ist der erforderliche Carbonyl- und Carboxylgehalt erreicht, wird die chemisch veränderte Hydroxypropylmethylzellulose durch ein Sieb Nr. 2 aus rostfreiem Stahl gegeben, unter Verwendung eines Fltzpatrlck-Zerstäubers, dessen Messer nach oben gerichtet sind und der mit mittlerer Geschwindigkeit arbeitet.
Die Hydrolyse-Oxydationsbehandlung kann verwendet werden für ein Gemisch von Hydroxypropylmethylzellulose mit bis zu 30% Ähtylzellulose und/oder bis zu 30% Natrlumcarboxymathylzellulose. In diesem Falle kann, nachdem der Feuchtigkeitsgehalt auf 0,5-10% herabgesetzt wurde, die Zerstäuberstufe ausgelassen werden, da das Material frei fließend und pulverig Ist. Der Feuchtigkeitsgehalt des Trägers spielt bei der Zubereitung von geformten Zusammensetzungen von Träger und Medikament eine Rolle und beeinflußt die Integrität des Produkts.
So wird beispielsweise bei der Herstellung von Tabletten mit einem oral zu verarbrelchenden, vom Körper resorbierbaren Wirkstoff, wie z. B. eines der vorher " erwähnten Medikamente, das behandelte orale Trägermaterial gründlich mit dem Medikament vermischt, das ebenfalls pulverförmig oder körnig 1st, und mit Irgendwelchen anderem erforderlichen Bestandteilen, die herkömmlicherweise bei der Tablettenherstellung verwendet werden, wie z. B. Magnesiumstearat,
Laktose, Stärke und Im allgemeinen Bindemittel, Füllmittel oder auflösende Substanzen. Das komplette Gemisch wird in einer genügenden Menge zur Herstellung einer gleichmäßigen Charge von Tabletten, z. B. 50 000, von denen jede eine wirksame Menge des Wirk-Stoffs enthält, dem Tablettieren in herkömmlichen Tablettiermaschinen unterworfen, aber z. B. bei Kompressionsdrücken vcn 25 bis 100 kg/cm2 wegen der Verwendung des besonders verarbeiteten Trägermaterials bei der Tablettenherstellung erhält man ein Produkt, m das eine bestimmte Reihe von Eigenschaften aufweist wie z.B. eine vorherbestimmte Langzeltwirkung und eine retardierende Wirkung, so daß der medizinische Wirkstoff oder der aktive Bestandteil über eine Dauer von 1-12 Stunden vorhanden ist, je nach der Größe is und Härte der Tablette und des besonderen Trägergemisches. Auf diese Weise kann man auf verhältnismäßig einfache und wirtschaftliche Weise im kommerziellen Maßstab Tabletten mit Langzeit- oder retardierender Wirkung herstellen, im Gegensatz zu den bisher verwendeten oder vorgeschlagenen ausgeklügelteren und komplizierteren Materialien und Verfahren.
Verfahren für die Zubereitung der chemisch veränderten Hydroxypropylmethyzellulose oder des Gemisches von dieser mit Äthylzellulose oder Natrlumcarboxymethylzellulose werden in den folgenden Beispielen erläutert, die nicht begrenzend sind und abgeändert werden können, so daß andere Geräte oder Verfahren für die Hydrolyse und/oder Oxydation verwendet werden können, die den Fachleuten wohl bekannt sind.
Beispiel 1
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel E-50) oder ein Gemisch von Hydroxypropylmethylzellulose mit Äthylzellulose und/oder Natriumcarboxymethylzellulose wird In eine Heizkammer mit einem Auslaß eingeführt, der zu diesem Zeitpunkt geschlossen oder verschlossen ist; die Kammer ist mit einer Heizvorrichtung und einem Preßluftgebläse versehen, die bei dieser Verfahrensstufe nicht in Betrieb ist, da Preßluft und Hitze erst auf einer folgenden Stufe verwendet werden. Das zu verarbeitende Trägermaterial wird in dünnen Schichten (nicht dicker als 6,4 mm) auf Schalen der Kammer gelegt, die mit hitzebeständigem Pergamentpapier verkleidet sind. Dann werden die Schalen auf Gestelle in der Ofenkammer gelegt, wobei nur jedes zweite Gestell verwendet wird, so daß zwischen den zu behandelnden Schichten von Trägermaterial ausreichend Platz vorhanden ist. Dann wird ein Befeuchter mit einem Feuchtigkeitsregler, der so eingestellt Ist, daß er die Feuchtigkeit bei etwa 85% hält, in die Kammer gebracht; der Befeuchter ist mit genügend destilliertem oder dejonlslertem Wasser für 24-30 Stunden gefüllt.
Der verwendete Befeuchter Ist ein Arvin Modell 50-H-42 (Sears Roebuck) und einem Fassungsvermögen von etwa 38 1, mit niederen und hohen Luftgeschwindlgkelten; der Feuchtigkeitsregler Ist mit 9 Einstellungen für die Feuchtigkeitssteuerung ausgerüstet. In unserem Beispiel wird der Feuchtigkeitsregler auf Stufe 7 eingestellt, was 85-90% Feuchtigkeit In der Ofenkammer pro 7 m3 Luftstrom und bei einer Temperatur von etwa 24° C aufrechterhält.
Der Befeuchter wird eingestellt und die Hitzekammer geschlossen. Man läßt das Verfahren bei 85-90% Feuchtlgkeit für eine Zelt von 24 Stunden vor sich gehen. Der Befeuchter wird dann aus der Hitzekammer genommen, die Auslaßöffnung durch Betätigung des
30
35
40
45
50 Ventils geöffnet und das Preßluftgebläse in Betrieb gesetzt, so daß eine Hitze von 43-49° C erzeugt wird. Nach 12 Stunden wird der Carbonyl- und der Carboxylgehalt des behandelten Materials durch Probenentnahme und Analyse geprüft. Der Carbonyl- und Carboxylgehalt des behandelten Materials beträgt 1,34 bzw. 0,54 g/100 g, während der behandelte Zelluloseäther einen Carbonyl- und Carboxylgehalt von 0,56 bzw. 0,33 aufweist.
Das behandelte Material wird aus dem Ofen genommen und durch ein Sieb Nr. 2 aus rostfreiem Stahl geleitet, wobei ein Fitzpatrick-Zerstäuber mit mittlerer Geschwindigkeit verwendet wird.
Beispiel 2
Eine Charge von 1000 g Methocel E-50® wurde mit 1000 g Wasser in einem Waring-Mlscher gemischt. Das Gemisch wurde in einen Glastopf gegeben, der mit einem Konservendosendeckel mit selbstdichtender Gummidichtung verschlossen wuvia. Der Topf wurde in einem Ofen 24 Stunden lang bei 90 C gehalten, um eine Hydrolyse zu bewirken.
Das hydrolysierte Methocel® wurde In einen senkrechten Zylinder gebracht, der mit Heizband umwickelt war, so daß er eine Bettemperatur von etwa 50° C beibehielt. Dann wurde Luft in eine Flasche mit Wasser von 60° C gepumpt, dann durch Kupferschlangen in ein Wasserbad von 50° C eingetaucht und schließlich in das Bett von Polymer gegeben. Die heiße, nasse Luft trat am Boden des Polymerbettes ein, strömte dann durch ein Leitungsrohr, das ein Eindringen der Luft in das Polymerbett an vier Stellen durch perforierte Rohre gestattete, als feinverteilter Gasstrom nach oben durch das Bett. Die Oxydation wurde 24 Stunden lang bei 50° C durchgeführt.
Proben von unbehandeltem, hydrolysiertem und oxydiertem Methocel E-50® wurden in einem Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet und dann analysiert. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Methanol C-50
Carbonylgehalt
g/iOOg
Carboxylgehalt g/100 ζ
unbehandelt
hydrolysiert
oxydiert
0,80
1,95
1,59
0,34 0,40 0,89
Die Viskosität air 2% wässerigen Lösung des unbehandelten, hydrolyslerten und oxydierten Materials bei 25° C war Im wesentlichen die gleiche; ein Zeichen, daß tile Hydrolyse- und Oxydationsreaktion keine Kettenaufspaltung ergab und daß keine Verringerung des Molekulargewichts des Zelluloseäthers eingetreten 1st.
Zusammenstellungen, die chemisch veränderte Hydroxypropylmethylzellulose enthalten, sind in den nicht begrenzenden Beispielen 2 bis 16 dargestellt,
ft" worin sieb der Ausdruck behandelte Hydroxypropylmethylzellulose-Träger auf die mittels des In Beispiel Nr. 1 beschriebenen Verfahrens hergestellte Trägergrundsubstanz mit dem darin angegebenen Carbonyl- und Carboxylgehalt bezieht.
Beispiel 3 Linderndes und resorbierendes Mittel
± 0,25 mm und eine Tablettenhärte von 70 bis 84 kg/cm2. Jede Tablette wog 0,525 g.
mg/Tabl. Beispiel 6 5 Appetitzügler Bestandteile mg/Tabl.
Eine lindernde und resorbierende Tablette wurde aus 232 111 1 behandelte HPMC-Trager 60,0
den folgenden Bestandteilen in den nachstehend ange 25 2 Benzocaln 9,9
gebenen Verhältnissen hergestellt. 250 3 Saccharin 0,3
250 4 Felcofix Pfefferminze 1,5
Bestandteile 0,8 5 Kirschgeschmack 2,5
0.08 κ 6 Polyäthylenglygol, Mo!.-gew. 6000 0,4
I behandelte HPMC-Trager 16 7 Silizlum-Aerogel 0,4
2 Gastrisches Mucin 5 8 Methylparaben 0,075
3 Alumlnlumhydroxydgel, getrocknet, körnig 6.8 i 9 Propylparaben 0,0075
4 Magneslumtrlsillkat. körnig 8,0
5 Propylparaben -"> Bestandteil 1 wurde wie bei den früheren 1 Beispielen
6 Propylparaben
7 Kirschgeschmack
8 Silizlum-Aerogel
9 Poiyathyiengiycoi, Molekulargewicht 6ööö
i0 Stearinsäure
Unter Verwendung der genannten Bestandteile wurde eine Charge von einem Gewicht von 793,69 g zubereitet durch Abwiegen der Bestandteile 1-4, durch Sieben der Bestandteile 5-10 und durch 20minüliges Mischen und Vermischen von allen Bestandteilen, worauf sie In einer Tablettiermaschine mit einer 1,27 cm Matrize und einem 1,27 cm Stempel komprimiert wurden, um so Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 0,79 g und einer Dicke von 5,33 ± 0,25 mm zu bekommen. Die Härte der Tabletten betrug 70 bis 84 kg/cm2.
Beispiel 4 Analgetlkum
in eine Schüssel aus rostfreiem Stahl gegeben und die Bestandteile 2-9 abgewogen und gesiebt und alle Bestandteile gründlich in einer Schüssel etwa 20 Minuten lang gemischt; danach wurden sie in Tabletten gepreßt In einer Tablettlermaschine mit einer 5,6 mm Matrize und einem 5,6 mm Stempel und zu Tabletten mit einer Dicke von 0,28 mm und einer Härte von 45 bis 65 kg/cfi.:1 gepreßt. Jede Tablette wog 0,0759 g.
-W) Beispiel 7
Laxativum
Bestandteile
mg/Tabl.
Bestandteile
fiig/ läui.
1 Aspirin-Pulver
2 Synchronträger
3 Glyzln
4 Silizium-Aerogel
525,0
325,5
45,0
4,5
1 Phenolphtaleln US-Pat.
2 behandelte HPMC-TrSgcr
3 Methyl paraben
4 Propylparaben
5 Slllzium-Aerogel
513,64
Die Bestandteile 1, 2 und 3 werden In einer Schüssel gemischt, in die Bestandteil 4 nach dem Sieben hinzugefügt und das Ganze dann 20 Minuten gemischt und dann wie In Beispiel 3 beschrieben komprimiert wurde. Jede Tablette wog 0,9 g.
45 Bestandteile 1 und 2 wurden in eine Schüssel aus rostfreiem Stahl gegeben, dazu wurden nach Sieben Teile 3, 4 und 5 hinzugefügt und das Ganze 20 Minuten lang gemischt, dann wie bei Beispiel 5 gepreßt. Tablettendicke 6,35 ± 0,25 mm, Härte 65 kg/cm2. Jede Tablette wog 0,55 g.
Bestandteile mg/Tabl. Beispiel 8 50 Laxativum Bestandteile 60 mg/Tabl.
Beispiel 5
1 Chlorpheniramlnmaleat 12,60 55 1 Phenolphtalein US-Pat. 66,0
Antihistamlnlkum 2 behandelte HPMC-Träger 509,20 2 behandelte HPMC-Träger 480,64
3 Methylparaben 0,52 3 Methylparaben 0,55
4 Propylparaben 0,06 4 Propylparaben 0,06
5 Silizium-Aerogel 2,63 5 Silizlum-Aerogel 2,75
Bestandteil 2 wurde in eine passende Schüssel oder einen Behälter gegeben, Bestandteil 1, 3, 4 und 5 abgewogen und nach dem Sieben hinzugefügt, das Ganze dann 20 Minuten vermischt, worauf die Kromprimierang zu Tabletten in einer Tablettiermaschine mit einer Matrize von 11,1 mm und einem Stempel von 11,1 mm erfolgt; das Ergebnis war eine Tablettendicke von 6,35 Es wurde das gleiche Verfahren wie bei Beispiel verwendet und die gleichen Ergebnisse erzielt.
ίο
Beispiel 9 Atem-Oblaten
Bestandteile
mg/Tabl.
Mengen für die Herstellung von 50 000 Dosiseinheiten verwendet, und das Mischen und Tablettleren erfolgt wie früher beschrieben.
Beispiel 12
behandelte HPMC-Trager
3 Mannitol
4 Natr.-blkarbonat körnig
5 Stearinsäure
6 Slllzlum-Aerogel
7 Pfeffermlnzöl
8 Wlntergrünöl
629,9
37,5
37,5
15,0
15,0
7,5
3,8
3,8.
Vasodllatator
Nitroglyzerin
Beta-Laktose
Sllizlum-Aerogel
Kirschgeschmack
HPMC-Träger
Bestandteile 1-5 wurden in eine Schlüssel aus rostfreiem Stahl gegeben. Bestandteile 7 und 8 wurden von Bestandteil 6 aufgesogen und gesiebt und dann In die Beispiel 13
Antiphloglstikum
Srhnwl an« rnstfrptpm Stahl eesrhilttp.t. Alle Bestand- Bestandteile Oblaten- Prednisolon
teile wurden 20 Minuten gemischt und wie vorher 2» ind einer HPMC-Träger
beschrieben gepreßt; nur hatten die Tabletten 1 behandelte HPMC-Träger ',75 g. Sllizlum-Aerogel
form mit einer Dicke von 4,44 ± 0,25 mm ι 2 Sorbitol Klrschgeschmack
Hurte von 52 bis 65 kg/cm2. Jede Oblate wog 0 3 Mannitol
4 Stearinsäure Beispiel 14
Beispiel 10 5 Menthol
6 Eukalyptusöl Antldepresslvum
Dekongestlonierendes Mittel 7 Campher mg/Tabl.
8 Sllizium-Aerogel .in Lithiumkarbonat
728,5 HPMC-Träger
42,5 Sillzlum-Aerogel
42,5 Klrschgeschmack
17,2
4,3 '? Beispiel 15
2,1
4,3 Antacidum
8,6
Alumlnlumhydroxyd'gel
Magneslumglyzlnat
2975 g
23 750 g
9465 2
Bestandteile 1-4 wurden gesiebt und In eine Schüssel -*1» aus rostfreiem Stahl geschüttet, die Bestandteile 5, 6 und 7 wurden triturlert, bis sie flüssig wurden, und dann zur Resorption auf Teil 8 gegeben. Die Mischung wurde dann in die anderen Bestandteile hineingesiebt, die schon In der Schüssel waren, und dann wie vorher Ί5 beschrieben gemischt und gepreßt. Die Tabletten waren 5,08 ± 0,25 mm dick mit einer Härte von 52 bis 65 kg/cm2. Jede Tablette wog 0,85 g.
Beispiel 11
Vitamine
50 Gastrisches Muzin
Polyäthylen-Glycol, Mol.-gew. 6000
HPMC-Träger
Silizium-Aerogel
Kirschgeschmack
Beispiel 16
Antibiotikum
Ampicillin
HPMC-Träger
Silizium-Aerogel
Klrschgeschmack
15 000 g
19 880 g
12 500 g
12 500 g
5000 g
34,5 g
12 000 g
250 g
500 g
12 500 g
2500 g
Bestandteile
mg/Tabl.
1 Ascorbinsäure-Pulver
2 behandelte HPMC-Träger
3 Silizium-Aerogel
105 691
60
Die Bestandteile 1 und 2 wurden wie in den vorherigen Beispielen abgewogen und in eine SchOssel aus rostfreiem Stahl geschüttet, in die nach dem Sieben Teil 3 zugefügt wurde, dann wurde das Ganze 20 Minuten gemischt und wie vorher beschrieben gepreßt. Die Tabletten waren 5,33 ± 0,25 rnm dick und besaßen 6-eine Härte von 70 bis 84 kg/cm2. Jede Tablette wog 0,8 g.
In den Beispielen 12-16 werden die angegebenen In der früheren US-Patentschrift 38 70 790 wurde beschrieben, daß die Verwendung eines vorher angefeuchteten Hydroxypropylmethylzellulose-Pulvers mit einer Feuchtigkeit von etwa 5-25% bei der Herstellung einer gepreßten festen Dosiseinheit mit einem aktiven Wirkstoff eine Zusammensetzung ergibt, die langzeitig Wirkstoffe abgibt. Diese Abgabe wurde durch stärkere Kompression oder höheren Preßdruck gesteuert, den die Anwesenheit der angegebenen Feuchtigkeit zuließ.
Bei der Erfindung hat sich herausgestellt, daß eine beträchtlich größere Konirolle des Abgabemusters durch eine chemische Veränderung erzielt wird, die eine starke Carboxyiwirkung im Hydroxypropylmethylzellulose-MoIekül ergibt. Obwohl der tatsächliche Mechanismus nicht beonnt ist, darf man annehmen.
11 12
daß die langsamere Abgabegeschwindigkeit aus einer stoffe verschiedener Art verwendet weiden können,
langsameren Geschwindigkeit der Schwellung oder solange sie aus dem allgemeinen Verdauungstrakt usw.
einer niedrigeren Wasserlöslichkeit entsteht, die sich von Blut oder Gewoüen aufgenommen werden können,
aus einer wasserstoff-blndenden gegenseitigen Beeln- Die Erfindung soll sich auch auf andere Doslerungsfor-
flussung von den Carboxyl- und den Carbonyl- 5 men oder Anwenclungsformen für Bestandteile mit
und/oder den Hydroxylgruppen In der llydroxypropyl- Langzeltwirkung, wie Vaginal- und Rektalsuppositorlen
methylzellulose ergibt, die sowohl einer Hydrolyse als beziehen. Die Dragees und Tabletten wirken besonders
auch einer Oxydation unterworfen wurden. Im Mund, Mund- und Rachen- und Im Rachenraum.
Im Gegensatz «.ur Beschreibung In der US-Patent- Die Gesamtdosierung wird geleitet von den üblichen
schrift 38 70 790 hat man jetzt herausgefunden, daß so κι ärztlichen Überlegungen oder Anordnungen des Arztes;
niedrige Feuchtigkeitsgehalte wie 0,5% bei der Herstel- und wenn genügend große Dosen des Wirkstoffs in die
lung von Tabletten und anderen gepreßten Formen Einheitsdosisform eingebaut werden, kann eine allge-
vorhanden sein können. Die anwesende Feuchtlgkeits- meine wie lokale Wirkung erzielt werden, um den
menge beeinflußt den erforderlichen Druck für die pathologischen Zustand oder die Störung, die behandelt
Herstellung der geformten Objekte, und deren Integrität ι? werden soll, zu überwinden.
spielt gegenüber der chemischen Struktur eine geringere Die Anwesenheit einer stabilisierenden Substanz Im
Rolle In der Abgabezeit der Medikamente aus der oralen Träger soll unerwünschte Veränderungen im
chemisch veränderten Hydroxypropylmethylzellulose. Carbonyl- und Carboxylgehalt während Versand und
Auf ähnliche Weise wird auch das Abgabemuster Lagerung verhindern. Eine reduzierende Substanz, wie
wenigstens zürn Teil von der Größe der Tablette oder '" Ascorbylstearat oder -palmUat oder Natr!ummetabi-s»lft·
eines anderen geformten Objekts wie durch den Grad können dem Trägermaterial zugesetzt werden, um die
der Kompression gesteuert; die chemische Struktur der Oxydation zu hemmen.
Hydroxypropylmethylzellulose, die einer chemischen Die stabilisierende oder reduzierende Substanz wird
Veränderung unterworfen wurde, fügt noch Ihre gewöhnlich nach der Hydrolyse- und Oxydatlonsbe-
Wirkung hinzu und Ist der dominierende Faktor bei der 25 handlung der Hydroxypropylmethylzellulose in einer
Steuerung der Abgabegeschwindigkeit. Konzentration von 0,1-1,0% des Gewichts des Träger-
Es muß darauf hingewiesen werden, daß die Verbes- materials zugesetzt.
serung der Abgabeeigenschaften durch Behandlung der Bei der Beurteilung der dem oralen Trägersystem
gleichen vorher verwendeten Hydroxypropylmethylzel- oder der Trägerbasis zugesetzten Drogen Ist es wichtig,
lulose erzielt wurde. Daher bezieht sich zwar die US- 30 die Faktoren zu verstehen, die die Resorption und
Patentschrift 38 70 790 auf Methocel HG 60 und die therapeutische Wirksamkeit der Drogenprodukte In den
Erfindung bezieht sich auf Methocel E-50, aber es sind betreffenden Zusammensetzungen beeinflussen. Unter
dennoch die gleichen Materlallen, da die Hersteller ihre gewöhnlichen Umständen beschleunigt der Zerfall einer
Bezeichnung inzwischen geändert haben. Tablette In kleine Partikel in den Verdauungssäften die
Das Abgabemuster des aktiven Wirkstoffes aus dem is Auflösung wegen der stark vergrößerten Oberfläche der
neuartigen Träger kann entsprechend der besonderen Droge. Infolgedessen 1st die Resorption schneller, und
Medikation und der beabsichtigten therapeutischen die Dauer der therapeutischen Wirkung hängt vor allem
Wirkung gesteuert werden. Für eine sublinguale von der Resorptionsgeschwindigkeit ab. Geschwlndlg-
Tablette kann das Abgabemuster von Vt bis 4 Stunden kelt und Menge der Drogenresorption können daher
variiert werden. Bei oral verabreichten Tabletten kann 40 sowohl die Wirkungsdauer wie die Wirksamkeit der
die Abgabedauer 4-8 oder 8-10 Stunden betragen, je Drogentherapie beeinflussen. Daraus folgt: je schneller
nach Wunsch; dies wurde durch Röntgenaufnahmen die Resorption, um so früher 1st das Spltzennl-'eau der
mit Bariumsulfat bestätigt, Jte die Motilität und Auflö- Droge erreicht; Ist die Resorption aber zu langsam,
sung der Tabletten auf dem Weg durch den Verdau- kann die Konzentration der Droge in Blut und Gewebe
ungstrakt zeigen. Für vaginale und rektale Supposlto- 45 nirgends einen therapeutisch wirksamen Spiegel errei-
rlen beträgt die Abgabezeit 12-36 Stunden, obgleich sie chen. Nach der Resorption erfolgt ein Abfall der
natürlich, wo es angezeigt Ist, kürzer sein kann. Vorher Konzentration, der zum großen Teil von der Ausschei-
festgelegte Abgabemuster sind ungewöhnlich zuverläs- dung und/oder dem Metabolismus anhängt,
slg, und es können konstante Eigenschaften garantiert In das vorliegende sogenannte »HPMC-Trägersy-
werden. Das 1st ärztlicherseits oft sehr wichtig, beson- so stem« eingebettete Drogen sollen eine stetige Konzen-
ders bei Behandlung von Patienten mit Herzkranzgefäß- tratlon In Blut und Geweben erreichen. Ein Ziel bei der
erkrankungen, wie zum Beispiel Angina pectoris, mit Verwendung dieser Therapie 1st die Herabsetzung der
Nitroglyzerin oder ähnlichen Problemen bei Kreislauf- Dosenhäufigkeit, um die Therapie einfach und ange-
störungen oder anomalem Blutdruck oder Psychophar- nehm zu machen und um die Befolgung durch den
niaka bei der manisch-depressiven Schizophrenie. Die 55 Patienten leichter zu machen. Außerdem werden durch
Erfindung ist besonders wichtig auch bei der Behänd- Einhalten einer bestimmten konstanten Plasmakonzen-
lung von Zuständen wie ulzerlertem Gewebe oder tratlon der Droge übermäßig große oder zu frühe SpIt-
Verletzungen der Schleimhaut und anderen Zuständen zenwerte vermieden und die mit solchen Spitzenkon-
Infolge örtlicher Hyperazidität oder gestörtem Metabo- zentrationen der Droge eventuell verbundenen Neben-
lismus im physiologischen System. Die Erfindung ist ω Wirkungen verringert. Außerdem geht mit einer gleich-
daher sehr flexibel und anpassungsfähig, da die Natur mäßigeren Konzentration der Droge In Blut und Gewe-
ihr einen breiten Anwendungsbereich und Endzweck ben wahrscheinlich eine gleichmäßigere pharmakologl-
darbletet. sehe Wirkung und Reaktion einher. Wenn die Auflö-
Die vorstehende Beschreibung gilt als beispielhaft für sung der hauptsächliche geschwlndigkeitsbegrenzende
auf die Erfindung gut reagierende Zusammensetzungen 65 Faktor In der Drogenresorption 1st, dann wird die
und Produkte; es versteht sich von selbst, daß sie .nur Geschwindigkeit der Auflösung der Droge aus der
zur Illustration und nicht zur Begrenzung dienen soll, Doslsform in die umgebenden Flüssigkeiten an der
da in der langdauernden Trägersubstanz viele Wirk- Resorptionsstelle gesteuert von den während der
13
Herstellung Jes HPMC-Trägers bewirkten chemischen Veränderungen. Bei dem HPMC-Trägersystem kann die Droge weiterhin rnlt einer gleichmäßigen Geschwindigkeit an eine bestimmte Stelle abgegeben werden, und zwar unabhängig von der pH-Umgebung, so daß sich > konstante Kon7.entrationen der Droge In den Geweben ergeben. Die in das HPMC-Trägersystem eingebauten Drogen haben die Neigung, völlig, aber langsam resorbiert zu werden, und Ihre Form ist so gewählt, daß der therapeutisch wirksame Spiegel der besonderen Droge in erhalten bleibt und eine längere Reaktion und eine herabgesetzte Ausscheidungsgeschwindigkeit der nlchtaufgenommenen Droge erzeugt wird.
Die Resorptionsdaten können bestimmt und ausgedrückt werden als der kumulierende Prozentsatz der resorbierten Dosis gegenüber der Zelt. Sie können auch welter analysiert werden, um weitere Informationen bzgl. der Kinetik des Resorptionsvorganges zu erhalten. Gewöhnlich wird die Gesamtkörperverweildauer einer Droge festgestellt. Dann ist die Gesamtfläche von der 2" Plasmakonzentration: Zeltkurve proportional der aufgenommenen Dosis und unabhängig von der Resorptionsgeschwindigkeit. Flächenanalyse bildet die Grundlage für Schätzung und Vergleich des Ausmaßes der Resorption, wenn die gleiche Dosis in verschiedenen Dosisformen oder auf verschiedenen Darreichungswegen oder In verschiedenen Trägersystemen gegeben wird. Das HPMC-Trägersystem hat gegenüber anderen vorhandenen Trägern mit Langzeitwirkung in Dosisform den zusätzlichen Vorteil, daß es die Droge nicht in der » Sturzreaktion abgibt und üas mögliche Risiko von Überdosierung vermeldet, wenn die ganze Droge auf einmal abgegeben wird. Die Methode zur Bestimmung der Erhaltungsdosis bei dem Trägersystem kann in der folgenden Formel ausgedrückt werden: "
D χ 0,693 χ SVILU1,
darin ist D die normale therapeutische Dosis, SV die gewünschte Anzahl von Stunden für die Wirkungsdauer ■«) und L Vi die Halbzeit der Droge. Der Hauptunterschied zwischen der Verwendung des HPMC-Trägersystems und anderen Trägern mit Langzeitwirkung ist, daß die Auflösung des Trägers nicht vom pH oder der Enzymtätigkeit der Verdauungssäfte abhängt. Die vorherige Bestimmung des Einwirkungsortes Ist über die Konzentration des Trägers in der Dosierungsform zu erreichen.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Ein Trägerbasismaterial, das mit einem therapeutischen Wirkstoff kombiniert und geformt und gepreßt werden kann, so daß es eine therapeutische Mischung mit retardierender Wirkung bildet mit einer lang dauernden, langsam und regelmäßig zunehmenden Abgabe des Medikaments nach der Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, to daß das Trägerbasismaterial aus Hydroxypropylmethylzellulose oder einem Gemisch von Hydroxypropylmethylzellulose entweder mit bis zu 30* Äthylzellulose oder 30% Natriumcarboxymethylzellulose oder beidem besteht und wobei das Trägerbasis- is material gleichzeitig oder nacheinander der Hydrolyse und Oxydation unterworfen worden ist, bis der Carbonylgehalt zwischen 0,2 und 3,0 g/100 g und der Carboxylgehalt zwischen 0,37 und 2,6 g/100 g liegt, und wobei dem Trägerbnsismaterial gegebenenfalls 0,1-1,0% des Gewichts des Trägermaterials von einer reduzierenden, stabilisierenden Substanz beigefügt worden ist, die unerwünschte Oxydation verhindert.
2. Trägerbasiimaterial nach Anspruch 1, dgd die reduzierende, stabilisierende Substanz Ascorbylstearat oder -palmitat oder Natriummetablsulflt ist.
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