DE2932703A1

DE2932703A1 - Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneilmittel

Info

Publication number: DE2932703A1
Application number: DE19792932703
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr. 7950 Biberach Goeth; Uwe Dr. 7951 Ummendorf Lechner; Roland Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Maier; Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 7951 Laupertshausen Reuter; Bernd Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Wetzel; Eberhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1979-08-11
Filing date: 1979-08-11
Publication date: 1981-03-26

Description

Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ver-
bindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue ß-Lactame der allgemeinen Formel gegebenenfalls ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Srzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-oder 3-Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexen-1-yl-, Cyclohexa-1,4-dien-1-yl-gruppe sowie einen in 3,4-Stellung disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten dieses Restes gleich oder voneinander verschieden und Chloratome, Hydroxy-oder Plethoxygruppen sein können, R einen bicyclischen heterocyclischen Ring der allgemeinen Formel in dem Y zusammen mit dem C2 und dem N3-Atom des Pyrimidinrings einen 5 oder 6 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteratomen bildet, und R' für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie ein Brom-oder Chloratom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Sohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen monocyclischen, gesättigten, ein Stickstoffatom enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein zusätzliches Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom. im Ring enthalten kann oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest steht, X die Gruppen: worin D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe oder die Gruppe SHet darstellt, wobei Het die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Elethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, Tetrazol-5-yl,1-Methyl-tetrazol-5-yl- oder die 1,2,3-Triazol-4-ylgruppe bedeutet, und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Schutzgruppe darstellt. Als Carboxylschutzgruppen kommen im Sinne der Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, die durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können oder esterbildende Gruppen, welche leicht im lebens n Organismus abgespalten werden können. Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z. B. die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-,t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl- oder c e Trimethylsilylgruppe.
Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z. B. Alkanoyloxyalkylgruppen, wie z. B. die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe oder die Phthalidyl- oder Indanylgruppe.
Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so fallen unter den Anspruch auch pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z. B. die Alkali- oder Erdalkalisalze, beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Magnesium- od=r Calciumsalze, die Ammoniumsalze oder organische Aminsalze, z. B.
mit Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
Revorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen,in der A die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe und R einen der folgenden heterocyclischen Ringe darstellt: wobei Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder für eine NH-Gruppe steht und Rl, X, D, Het und E die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der A für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl steht R einen der folgenden heterocyclischen Ringe bedeutet: wobei Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder für eine NH-Gruppe steht und R' ein Wasserstoff-, Brom oder Chloratom,eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methylmercaptogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen hat, worin im Rest X D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- oder 1-Methyl-tetrazol-5-yl-gruppe und E ein Wasserstoffatom oder die Pivaloyloxymethylgrupe bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezglfch des Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser beiden Konfigurationen vorliegen. Bevorzugt sind solche Verbindungen, für welche die D = R-Konfiguration zutrifft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien bei einer sehr guten Verträglichkeit beim Menschen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt darstellen: 1. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer hetercyclischen Verbindung der allgemeinen Formel in der Y und R' wie eingangs definiert sind und B die -N=CO oder -NHCO-Hal-Gruppe darstellt, wobei Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, oder mit deren Gemischen, wobei B teils die eine oder teils die andere Bedeutung besitzt.
Bedeutet E im Rest X der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom, so können die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II in Form ihrer anorganischen oder organischen Salze, z. B. als Triäthylammoniumsalz oder Natriumsalz, eingesetzt werden. Die Reaktion kann dann in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z. B. Aceton, cyclischen Äthern, z.B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z. B Acetonitril, Formamiden, z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen z. B. Isopropanol oder in Hexametapol durchgeführt werden. Dabei hält man den pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0. Es ist aber auch möglich, die Reaktion in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, z. B. Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Ketonen, z. B. Isobutylmethylketon, Estern, z. B. Essigsäureäthylester, aromatischen Lösungsmitteln, z. B. Benzol ausführen, wobei es zweckmaßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich von etwa pH 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen 6,5 und 8,0, zu halten.
Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.
Bedeutet dagegen E die Trimethylsilylgruppe, d. h. verwendet man als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren die Silylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II (z. B. Mono- oder zweckmäßigerweise die sowohl an der Amino-und Carboxylgruppe silylierten Di-trimethylsilylderivate) und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIs um, so arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise in wasser- und hydroxyl-gruppenfreien Lösungsmitteln, beispielswe in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid usw. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, kann jedoch in einzelnen Fällen vorteilhaft sein, um die Ausbeute und Reinheit der Produkte zu verbessern. Als qegebenenfalls zugesetzte Basen werden zweckmäßigerweise tertiire aliphatische oder aromatische Amine, wie Pyridin oder TriSthy amin, oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundare Amine, wie Dicyclohexylamin, benützt.
Steht E für eine andere der oben genannten in vitro oder in vivo leicht spaltbaren Schutzgrupppen, z. B. die Benzhydrylgruppe oder die Pivaloyloxymethylgruppe, so empfiehlt es sich ebenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel zu arbeiten, z. B. in absolutem Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der nichtsilylierten Verbindungen der-allgemeinen Formel II vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente Basen eingesetzt. Im Falle der Verwendung der silylierten Verbindungen verwendet man vorzugsweise bis zu einem Moläquivalent Base.
Als Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten organischen und anorganischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen.
Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin, Triäthylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Dimethylanilin, Pyridin und Piperidin genannt. Bei Verwendung der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen Einschränkungen bezüglich der Art der Basen beachtet werden.
Als Puffersysteme könne alle üblichen Puffermischungen verwendet werden, z. B. Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(hydroxymethyl)amino-methan-Puffer.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20 und +500C, vorzugsweise zwischen 0 und +200C.
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und III können von vornherein in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann aber in einzelnen Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Uberschuß zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern oder um die Ausbeute zu steigern.
2. Durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV, in der A, Y und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ihren Salzen oder reaktiven Derivaten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in der X die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder mit deren reaktiven Estern.
Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV kommen beispielsweise deren Säureanhydride wie z. B.
die, die sich von Chlorameisensäureestern, z. B. Chlorameisensäureäthyl - oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol, aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide in Frage.
Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
Die 7-Aminocephalosporansäure oder Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel V werden vorteilhafterweise in Form eines in vitro oder in vivo leicht spaltbaren Derivates eingesetzt. Hierfür kommen z. B. die Verbindungen der allgemeinen Formel V in Frage, bei denen E die eingangs gegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt; besonders bevorzugte Derivate sind der Benzhydrylester, der t-Butylester, der Trimethylsilylester oder das N,O-Bis-trimethylsilylderivat.
Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden mit den 7-Aminocephalosporan- oder 6-Aminopenicillansäurederivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -400C und +400C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird z. B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Äthylchloroformiat, eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -100C bis +100C in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit Derivaten der allgemeinen Formel V um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei O bis 200C in Anwesenheit einer Base, wie z. B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV selbst oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. in Gegenwart von N,N'Dicyclohexylcarbodiimid.
Die nach den Verfahren 1 oder 2 hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen E für eine in vitro leicht abspaltbare Schutzgruppe steht, können nach bekannten Methoden der Cephalosporin- oder Penicillinchemie in die freien Carbonsäuren (E r Wasserstoff) der allgemeinen Formel I überführt werden. So kann beispielsweise die Trimethylsilylgruppe leicht durch wäßrige Hydrolyse entfernt werden oder die Benzhydrylgruppe z. B. durch hydrolytische Spaltung mit Trifluoressigsäure. Diese Eliminierung der Schutzgruppen ist allgemein bekannt.
Ebenso können die Antibiotika der Formel I, worin E ein Wasserstoffatom bedeutet, in Acyloxyalkylester, worin E z. B. einen Pivaloyloxymethylrest bedeutet, überführt werden, indem man ein Alkalisalz der freien Carbonsäure, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid der Formel worin Hal für Chlor, Brom.oder Jod steht, umsetzt. Weitere geeignete Acyloxyalkylhalogenide sind z. B. Chlormethylacetat, Brommethylpropionat oder 1-Bromäthylacetat.
Die Herstellung der Acyloxyalkylester der Formel I wird vorgenommen, indem man das jeweilige Alkalisalz der Stammsäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem leichten molaren Ueberschuß des Jod- Brom- oder Chloralkylesters, wie Pivaloyloxymethyljodid, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter 0 Temperatur bis zu etwa 40 bis 45 C, umsetzt. Als Lösungsmittel können beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Methylenchlorid verwendet werden.
Die Aufarbeitung der nach den genannten Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische nach erfolgter Umsetzung wird nach den bei ß-Lactam-Antibiotika gebräuchlichen Methoden vorgenommen; dasselbe gilt für die Isolierung und Reinigung der Endprodukte, beispielsweise für die Freisetzung der Säure aus ihren Salzen und die Überführung der freien Säure in andere Salze mittels anorganischer oder organischer Basen. Für die Herstellung der Kalium- oder Natriumsalze bewährt sich besonders die Fällung dieser Salze aus einer alkoholisch-ätherischen Lösung der freien Säure durch die Zugabe von Kalium- oder Natrium-2-iäthylhexanoat.
Die Ausgangsstoffe der Formel II (z. B. Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Cefaloglycin, Cefalexin sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester) sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Stoffen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Acylierung der weitgehend bekannten Amino-lactame der Formel IV und, falls erwünscht, anschließende Umsetzung so erhaltener Cephalosporansäurederivate der Formel II (D = -OCOCH3) mit Thiolen der Formel Het-SH.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Aminoheterocyclen der allgemeinen Formel (VI) in der Rßund Y wie oben definiert sind, mit Phosgen gewonnen werden. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chlors form, bei Temperaturen zwischen -400C und +600C, vorzugsweise zwischen -10°C und +200C. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch äquimolare Mengen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden.
Sollten die betreffenden Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VI in einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Desweiteren können die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VI durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan oder Trimethylchlorsilan/Triäthylamin, in eine im allgemeinen in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliche, einfach oder, entsprechend den vorhandenen aurtauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silylierte Aminoverbindulag überführt werden, die mit Phosgen dann zu den entsprechendes. Verbindungen der allgemeinen Formel III reagiert. Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur, der Menge und Art der eingesetzten Base entsteht entweder überwiegend das entsprechende Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen.
Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der all,emeinen Formel III bzw. deren Gemische sind in den obenerwähatsn Lösungsmitteln leicht löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens, ohne weitere Reinigung mit den entsprechenden Penicillinderivaten der allgemeinen Formel II direkt umgesetzt werden.
Die Aminoheterocyclen der allgemeinen Formel VI lassen sich analog bekannter Methoden darstellen (vgl. die Darstellung von 3-Nitro-4-oxo-4H-pyridoll,2-al-pyrimidin nach O.S. Wolfbeis, Chem. Ber. 110, S. 2480 (1977)).
Weiter wurde gefunden, daß man die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VI auch entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhalten kann (hier als Beispiel ausgehend von 2-Aminothiazol): Sofern die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VI nicht literaturbekannt sind, wird ihre Herstellung im experimentellen Teil angegeben.
Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV lassen sich durch Umsetzung der Derivate der allgemeinen Formel III mit Glycinderivaten der allgemeinen Formel in der A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -200C und +400C, vorzugsweise zwischen OOC und +200C, in einem Lösungsmittel. Als Lösun3smittel können hierbei z. B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig, als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, oder anorganische Basen, wie verdünnte Natronlauge.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen PhaLyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen. Weiter können diese Verbindungen als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien verwendet werden, besonders von organischen Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln.
Mit diesen Antibiotika können beispielsweise lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindern werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien; Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumonia; Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S.thyphimurium; Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakerien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Dies wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere gegen grampositive und gramnegative Bakterien sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen.
Daneben zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler und parenteraler Gabe hohe Spiegel in Gewebe, Serum Organen und im Urin.

Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, zeigen eine besonders gute antibakterielle Wirksamkeit: 1. Penicilline

A R E

p-Hydroxyphenyl N t Üo H

N½H

Phenyl e ° H

ffffi

p-fiydroxyphe nyl H

N1 H

p-Hydroxyphenyl N<N H

CH3

p-Hydroxyphenyl öiiO H

p-Hydroxyphenyl 48 N N H

I

p-Hydroxyphenyl N UN H

INN H

Phenyl t N H

,pO

p-Hydrcoxyphenyl -CH2OCOC(CH3)3

2. Cephalosporine

A R D E

iH

9 sNH

p-Hydroxyphenyl I ~ I OCOCH 3 H

t H N~ N

H N-N

p-Hydroxyphenyl g El

I

CHJ

=1

Phenyl H Ii

0

p-Hydroxyphenyl 5¼ II

y

CH3 CH3

Ar,0

h9blN

Phenyl <C -OCOCH3 II

h

F-Hydroxyphenyl iN

Ir )öN)N -0COCH3 II

p-Hydroxyphenyl > Ü H

s½fiNN

NN

p-Hydroxyphe nyl -S A N - CH20COC(CH3)3

Äy:

p-Ilydroxyphenyl Nz N - es tH3 H

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springerverlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.

Es wurde gefunden, daß mehrere der in den obigen Tabellen erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I z. Teil noch in Konzentrationen von t10 pg/ml gegen Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. Weiterhin wurden sehr gute Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens und Klebsiella pneumoniae festgestellt.
Die Verbindungen wirken aber auch gegen eine Reihe anderer Keime, die gegen andere Penicilline und Cephalosporine resistent sind.
Die gute in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden. Dabei wurde die ED50 einiger der oben genannten Verbindungen bei einer intraperitonealen E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm NMRI bestimmt. Am ersten Tag wurde dreimal behandelt (erstmals 1 h nach Infektion) und 2 weitere Tage zweimalig. Es ergab sich bei einer Infektion mit E. coli des Stammes ATCC 11 775 eine ED50 von<50 mg/kg bei subcutaner Applikation.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch hohe Verträglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 2 g/kg konnten an Test-Mäusen keine schädlichen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen als auch beim Tier wertvoll sind.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Human-oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirs.stoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Antibiotika können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen, mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen, z. B. mit penicillinasefesten Penicillinen kombiniert werden. Hierfür eignen sich besonders Oxacillin oder Dicloxacillin. Ferner können die erfindungsgemäßen Penicilline mit ß-Lactamaseinhibitoren, wie z. B. Clavulansäure, kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Antibiotika können zum Zweck der Erweite"-rung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z. B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Mit Ampicillin" ist dasjenigeo?-Aminobenzylpenicillin, mit HAmoxycillin" dasjenige#Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin und mit Epicillin" dasjeniged-Amino-cr-(7,4-cycfohexadieni-yl)-methylpenicillin mit der D=R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Mit "Cefalexin'* ist diejenige 7-(2-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und mit "CephaloglycinX diejenige 7-(A-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit der D=R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Ausgangs stoffe: Beispiel A (Pyrazolyl-3-) aminomethylen-nitroessigsäuremethlester 1,75 g (0,02 Mol) 3-Aminopyrazol und 3,5 g (0,02 Mol) Äthoxymethylennitroessigsäuremethylester werden in 30 ml Isopropanol 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4 g = 100 % der Theorie F.:190-192°C (Zers.) 6-Nitro-7-oxo-1H7H-dShydro-pyrazolo-(2,3a)-pyrimidin 3,9 g (0,02 Mol) (Pyrazolyl-3)-aminomethylen-nitroessigsäuremethylester werden mit 39 g Polyphosphorsäure auf 95 0C erhitzt. Nach drei Stunden wird in 200 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 3 g (85 % d. Th.) Fp.: >3000C 6-Amino-7-oxo-1H7H-dihydro-pyrazolo-(2,3-a)-pyrimidin 540 mg (0,003 Mol) 6-Nitro-7-oxo-1H7H-dihydro-pyrazolo-(2,3-a)-pyrimidin werden mit 100 mg Palladiumkohle (10%ig) in 100 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur hydriert. Nach zwei Stunden wird filtriert, eingeengt, in wenig Methanol gelöst und mit Ather gefällt.
Ausbeute: 410 mg (91 % d.Th.) Fp.: 2500C.
Beispiel B 4-(4-MethYl-pyridsl-2)aminometholen-2-phenyl-oxazolon-5 10,9 g 4-Äthoxymethylen-2-phenyl-oxazolon-5 und 6,0 g 2-Amino-4-methylpyridin werden in 170 ml Äthanol auf 500C erwärmt. Nach 3 Stunden wird gekühlt, abgesaugt und mit kaltem Äthanol nachgewaschen.
Ausbeute: 12 g F.: 165°C 3-Benzamido-4-oxo-8-methyl-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin 12 g (4-Methyl-pyridyl-2)-4-aminomethylen-l2-phenyl-oxazolon-5 werden in 30 ml Diphenyläther 5-10 Minuten auf 200-230°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 200 ml Äther-Petrolather (1:1)verdünnt und abgesaugt.
Ausbeute: 12 g (100 % d. Th.> F.: 211 0C 3-Amino-4-oxo-8-methyl-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin 6 g 3-Benzamido-4-oxo-8-methyl-4H-pyrido-(1,2-a)-pyrimidin werden mit 20 ml Wasser und 30 ml konz. Salzsäure 1,5 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird eingeengt, in wenig Wasser gelöst und nochmals eingeengt. Dieser Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit 2n-Natronlauge auf pH 6,7 gebracht, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,0 g (80 % d. Th.) F.: 219-2220C Zers.
Beispiel C 4-(Thiazolyl-2)-aminomethylen-2-phenyl-oxazolon-5 21,7 g 4-Äthoxymethylen-2-phenyl-oxazolon-5 und 11 g 2-Aminothiazol werden in 150 ml absolutem Äthanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird abgesaugt.
Ausbeute: 24 g 6-Benzamido-5-oxo-5H-thiazolo(3,2-a)-pvrimidin 5,4 g 4-(Thiazolyl-2)-aminomethylen-2-phenyl-oxazolon-5 werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert, mit 0,46 g Natrium in 20 ml Äthanol versetzt und 2 Stunden bei 750C gerührt. Nach Abkühlen wird auf Eis gegossen, mit 2n-Salzsäure neutralisiert, abgesaugt und mit Eiswasser gewaschen. Das Produkt wird aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 3,5 g (65 % d. Th.) F.: 1650C 6-Amino-5-oxo-5H-thiazolo(3,2-a)-pyrimidin 14 g 6-Benzamido-5-oxo-5H-thiazolo(3,2-a)-pyrimidin werden in 350 ml halbkonz. Salzsäure 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und 3 mal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle gerührt, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit 1-n Natronlauge auf pH 7 gestellt, eingedampft und mit heißem Methanol digeriert. Nach Filtration wird durch Zugabe von Äther Kochsalz ausgefällt.
Dieses Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3 g (35 % d. Th.) F.: 170-1710C (Zers.) Beispiel D 3-Amino-6-methylmercaptopyridazin 1,38 g Natrium (0,06 Mol) werden in 50 ml abs. Äthanol gelöst und 2,88 g (0,06 Mol) Methylmercaptan eingeleitet. Nach Verdampfen des Äthanols wird zur Trockne eingeengt und der RUckstand mit 60 ml Dioxan in ein Bombenrohr gespült. Nach Zugabe von 6,5 g 3-Amino-6-chlorpyridazin (0,05 Mol) wird 8 h auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit konz. Salzsäure angesäuert, anschließend mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (6,4 = 90,4 % d. Th.) wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
(6-Methylmercapto-pyridazinyl-3) -amino-methylen-nitroessigsäuremethylester 6,4 g (0,045 Mol) 3-Amino-6-methylmercapto-pyridazin und 7,95 g (0,045 Mol) Äthoxymethylen-nitroessigsäuremethylester werden in ca. 100 ml iso-Propanol gelöst. Das entstehende Produkt wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 8,25 g (67,3 % d. Th.) F.: 159-1620C 2-Methylmercapto-8-nitro-9-oxo-9-H-pyridazo-(3,2-a)-pyrimidin 8,2 g (6-.tethylmercapto-pyridazinyl-3)-amino-methylen-nitroessigsäuremethylester werden mit 82 g Polyphosphorsäure auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 2 Stunden wird in Wasser gegeben, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 5,4 g (25 % d.Th.) Fp.:238-241°C Zers.
C8H6N4O3S (238,2) Ber.: C 40,35 H 2,54 N 23,52 S 13,43 Gef.: 30,91 2,64 23,10 12,70 2-Methylsulfonyl-8-nitro-9-oxo-9-H-pyridazo-(3,2-a)-pyrimidin 1,0 g (0,0042 Mol) 2-Methylmercapto-8-nitro-9-oxo-9-H-pyridazo-(3,2-a)-pyrimidin werden in 30 ml Wasser suspendiert und unter Eiskühlung 20 Minuten Chlor eingeleitet. Anschließend wird noch 20 Minuten bei 5-10°C nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 1,0 g (88,5 % d. Th.) F.: 250-252°C (Zers.) 2-Pyrrolidino-8-nitro-9-oxo-9H-pyridazo- (3 2-a)pyrimidin 2,3 g (0,0085 Mol) 2-Methylsulfonyl-8-nitro-9-oxo-9H-pyridazo-(3,2-a)pyrimidin wird zu 2 ml Pyrrolidin in 25 ml Wasser gegeben. Das nach kurzer Zeit ausfallende Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 480 mg (21 % d. Th.) F.:>260°C C11H11N503 (261,2) Ber.: C 50,57 H 4,24 N 26,81 Gef.: 50,09 4,33 26,55 8-Amino-2-pyrrolidino-9-oxo-9H-pyridazo- (3, 2-a) -pyrimidin 0,95 g 2-Pyrrolidino-8-nitro-9-oxo-9H-pyridazo-(3,2-a)pyrimidin werden in 100 ml Methanol mit 0,5 g Raney-Nickel bei Raumterrperatur und Normaldruck hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird eingeengt. Der Rückstand wird in Äther verneben, abgesaugt, in Alkohol gelöst, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther versetzt, abgesaugt und mit Äther nachgewaschen.
Ausbeute: 470 mg (57,7 % d.Th.) F.:>260°C.
Beispiel E D-#-(8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-ureido-(plhydroxy)-phenylessigsäure 1,75 g (0,01 Mol) 3-Amino-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin, suspendiert in 50 ml absolutem Acetonitril und 7,5 ml (0,03 Mol) N,O-Bis-trimethylsilylacetamid werden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das entstandene N-Trimethylsilylacetamid am Hochvakuum bei 80-100°C abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst cnd bei OOC unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 1,0 g (0,01 Mol) Phosgen in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt noch 1 Stunde bei 200 C nachreagieren (Lösung 1).
1,5 g (0,01 Mol) D--Amino-(p-hydroxy)-phenylessigsaure werden in einer Mischung von 40 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser suspendiert und unter kräftigem Rühren und Kühlung durch Zutropfen von 10 ml 1n-Natronlauge in Lösung gebracht (Lösung 2), Lösung 2 wird auf 0° C abgekühlt und dazu unter Rühren Lösung 1 getropft, wobei der pH-Wert mit ln-Natronlauge auf 8,0-8,5 gehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei 0° C und 2 Stunden bei 200C nach.
Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgezogen und die verbleibende wäßrige Lösung 2 mal mit Essigester extrahiert.
Anschließend bringt man die Wasserphase mit ln-Salzsäure unter Kühlung auf pH 2,9, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit wenig Eiswasser nach und trocknet.
Ausbeute: 2,9 g (79 % d. Th.) C18H 16N405 (368,36) NMR-Spektrum (DMSO + CD30D, 80 MHz) 3: 2,35 (s,3H), 5,35 (s,lH), 6,8 (d,2yi), 7,3 (m,4H), 8,75 (d, 1H), 9,1 (s,1H) Auf dieselbe Weise wurde dargestellt: a) D-α-(9-Oxo-2-pyrrolidino-9h-pyridazo[3,2-a]pyrimidin-8-yl) ureido-phenylessigsäure Durch Umsetzung von 8-Amino-9-oxo-2-pyrrolidino-9H-pyridazo[3,2-a]pyrimidin und D-α-Amino-phenylessigsäure.
b) D-α-(9-Oxo-9H-pyridazo[3,2-a]pyrimidin-8-yl)-ureido-(p-hydroxy)-phenylessigsäure Durch Umsetzung von 8-Amino-9-oxo-9H-pyridazo/3,2-a/ pyrimidin und D-α-Amino-(p-hydroxy)-phenylessigsäure.
c) D->-(lH,7H-Dihydro-7-oxo-pyrazolo/2,3-a7-pyrimidfln-6-yl)-ureido-(p-hvdroxy)-phenylessigsäure Durch Umsetzung von 6-Amino-1H,7H-dihydro-7-oxopyrazolo/2,3-aipyrimidin und D-£-Amino-(p-hydroxy)-phenylessigsäure.
Verfahren zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 D-α-[-(8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-3-yl)-ureido]-(p-hydroxy)-benzylpenicillin-Natrium Zu 250 mg (2,5 mMol) Phosgen in 3 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung eine Lösung von 440 mg (2,5 mMol) 3-Amino-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin und 500 mg (2,5 mMol) Triüthylamin in etwa 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird 10 Minuten bei 0°C nachgerührt, anschließend 10 Minuten ein trockener Stickstoffstrom durchgeleitet (Lösung 1).
1,1 g (2,6 nMol) Amoxycillin-trihydrat werden in 50 ml 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran vorgelegt und bis pH 8,2 Triäthylamin zugegeben. Die klare Lösung wird bei 0°C tropfenweise mit Lösung 1 versetzt. Durch Zugabe von Triäthylamin wird der pH-Wert bei 7,5 gehalten. Es wird 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird 50 ml Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran abgezogen. Die verbleibende wäßrige Phase wird zunächst mit Essigester extrahiert, mit 1n Salzsäure auf pH 2,2 angesäuert und dann mit Essigester extrahiert. Die sauren Essigesterextrakte werden getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird in Methanol aufgeschlämmt und mit der berechneten Menge Natrium-Äthylhexanoat in Methanol versetzt.
Nach Zugabe von Äther wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 820 mg (58 % d. Th.) C26H25N607SNa (588,6) NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD, 80 NHz, d6) 1,50 (d,6H), 2,35 (s, 3H), 4,00 (s,1H), 5,25 (d,lh': , 5,35 (d,lH), 5,45 (s,1H), 6,70 (d,211), 7,00-7,40 (m,4H), 8,75 (d,1H), 9,10 (s,lH) Auf analoge Weise wurden hergestellt: a) D-α-[(7-Oxo-1H,7H-dihydro-pyrazolo-[2,3-a]pyrimidin-3-yl)-ureido]-(p-hydroxy)benzyl-penicillin-Natrium Aus 6-Amino-7-oxo-1H,7H-dihydro-pyrazolo-(2,3-a)-pyrimidin und Amoxycillin.
NMR-Spektrum (DMSO + CD30D, 90 MHz) #: : 1,5 (d,6H), , 4,10 (s, 1H), , 5,10 (d,1H) , 5,20 (d,1H) 5,35 (s,1H), 6,2 (d, 1H), 7,10-7,40 (m,5H), 9,00 (s,1H).
b) D-α-[(9-Oxo-2-pyrrolidino-9H-pyridazo-[3,2-a]pyrimidin-3-yl) ureido]-(p-hydroxy-)-benzylpenicillin-Natrium Aus 8-Amino-9-oxo-2-pyrrolidino-9H-pyridazo-(3,2-a)pyrimidin und Amoxycillin.
0 F.: 242-243 C Zers.
NMR-Spektrum (D20, 80 MHz) t: 1,35 (s,6H), 1,70 (m,411), 3,10 (m,4H)m, 4,10 (s,1H), 5,15 (s,1H), 5,35 (s,2H), 6,60 (d,3H), 7,10 (d,3H), 8,35 (s,1H> c) D-α-[(5-Oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-yl)-ureido]benzylpenicillin-Natrium Aus 6-Amino-5-oxo-5H-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidin und Ampicillin.
NMR-Spektrum (6d-DMSO + CD3OD, 80 MHz) #:1,55(d,6H), 4,a5(s,1H), 5,35(q,2H), 5,70(s,1H), 7,3-7,7(m,6H), 8,10(d,1H), 8,9(s,1H).
Beispiel 2 4-α-D-[(8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-3-yl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenylacetamido-penicillansäure-pivaloyloxymethylester Zu einer Suspension von 1,13 g (0,002 Mol) der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in 10 ml Aceton gibt man 0,34 g (0,0022 Mol) Pivaloyloxymethylchlorid, gelöst in 10 ml Aceton, sowie 0,2 ml einer wäßrigen 25%igen Natriumjodid-Lösung. Das Gemisch wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 15 ml Eiswasser versetzt. Das ausgefallene schmierige Produkt wird mit wenig Eiswasser verrührt und die entstandenen Kristalle abfiltriert. Die Substanz wird. in Essigester gelöst, dieser mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die verbleibende Substanz wird im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,85 g (62,5 % d.Th.) C32H36N6°9S (680,6) NMR-Spektrum (CDCl3 + CD3OD, 80 MHz) 1,2 (s,9H), 1,50 (d,6H), 9,35 (s,3H), 4,10 (s,1H), 5,25 (d,l), 5,35 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (q,2H), 6,70 (d,2H), 7,00-7,30 (m,4H), 8,70 (d,1H), 9,00 (s,1H).
Beispiel 3 Natrium-7-{D-α-[3-(9-Oxo-2-pyrrolidino-9H-pyridazo[3,2-a] pyrimidin-8-yl)-ureido]-phenylacetamido}-3-acetoxymethylceph- 3-em- 4-carboxylat 2,0 g (0,005 Mol) D-γ-(9-Oxo-2-pyrrolidino-9H-pyridazo[3,2-a] pyrimidin-8-yl)-ureido-phenylessigsäure und 2,1 g (0,005 Mol) 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Hierzu werden bei 0° C 1,15 g (0,0055 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben.
Man läßt 8 Stunden bei 500 C reagieren und destilliert anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Der gebildete Benzhydrylester wird von Dicyclohexylharnstoff säulenchromatographisch (Kieselgel G, Methylenchlorid + Methanol = 5+1) getrennt und in der gerade ausreichenden Menge Methylenchlorid gelöst. Man versetzt mit 2 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure und rührt 45 Minuten bei O C.
Anschließend werden 2 mal 50 ml Toluol zugegeben und im Vakuum jeweils zur Trockne eingedampft.
Der verbleibende Rückstand wird mit Äther digeriert, abgesaugt und getrocknet.
Durch Zugabe einer äquimolaren Menge Natriumäthylhexanoat in Methanol und Versetzen mit Äther wird das Natriumsalz gefällt, welches abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 2,0 g (58 % d.Th.) C30H29N8O8SNa (684,68) IR-Spektrum: 1765, 1660, 1615, 1550 cm 1 NMR-Spektrum (DNSO + CD3OD, 80 MHz) 8 : 1,7 (m,4H), 2,1 (s,3H), 3,10 (m,4H), 3,45 (q,2H), 4,85 (q,2H+d,1H), 5,55 (s,1H), 5,60 (d,lH), 6,60 (d,1H), 7,35 (m, 6H), 8,35 (s,1H).
Auf dieselbe Weise wurden synthetisiert: Natrium-7-{D-α-[3-(9-oxo-9h-pyridazo[3,2-a]pyrimidin-8-yl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl ceph-3-em-4-carboxylat b) Natrium-7-{D-α-[3-(1H,7H-dihydro-7-oxo-pyrazolo[2,3-a] pyrimidin-6-yl)-ureido7-(p-hydroxy)phenylacetamidoM-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat c) Natrium-7-{D-α-[3-(9-oxo-9H-pyridazo[3,2-a]pyrimidin-8-yl)-ureido7-(p hydroxy)-phenylacetamido}-3-t(2-methylthiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-caph-3-em-4-carboxylat Beispiel 4 Natrium-7-{D-α-[3-(8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 3,7 g (0,01 Mol) D-α-(8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] pyrimidin-3-yl) -ureido- (p-hydroxy) -phenylessigsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 1,21 g (0,01 Mol) N,N-Dimethylanilin kühlt man auf -150C ab, tropft bei dieser Temperatur 1,1 g (0,01 Mol) Chlorameisensäureäthylester, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, zu und läßt 45 Minuten bei -150C nachreagieren (Lösung 1).
3,34 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure, suspendiert in 80 ml absolutem Acetonitril, werden durch Zugabe von 3 g N,O-Bis-trimethylsilylacetamid in Lösung gebracht (Lösung 2).
Lösung 2 wird auf -200C abgekühlt und in Lösung 1 getropft, wobei die Innentemperatur bei -150C gehalten wird.
Man läßt 1 Stunde bei -10°C und eine weitere Stunde bei +100C reagieren, fügt danach 5 ml Methanol zu und saugt von unlöslichem Material ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und die Suspension auf pH 7,5 gestellt, wobei Lösung eintritt.
Man extrahiert bei diesem pH 2 mal mit Essigester und stellt die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit 1 n Salzsäure auf pH 2,9. Es wird 3 mal mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der verbleibende Rückstand wird in 75 ml absolutem Methanol und der äquimolaren Menge Natriumäthylhexanoat gelöst und durch Versetzen mit Äther das Natriumsalz gefällt. Man saugt ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 4,9 g (70 % d. Th.) C28H25N10°7S2Na (700,71) IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD, 80 NHz) #:2,35 (s,3H), 3,4 (q,2H), 3,95(s,3H), 4,5(s,2H), 4,95 (d,1H), 5,45 (s,1H), 5,6 (d,1H), 6,7 (d,2H), 7,2 (m,4H), 8,75 (d,1H), 9,1 (s,1H).
Auf analoge Weise wurden synthetisiert: a) Natrium-7-{D-alpha;-[3-(1H,7H-dihydro-7-oxo-pyrazolo[2,3-a] pyrimidin-6-yl)-ureido]-(p-hydroxy)phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph- 3-em-4-carboxylat b) Natrium-7-{D-α-[3-(9-oxo-9H-pyridazo[3,2-a]pyrimidin-8 yl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Beispiel 5 Natrium-7-{D-α-[3-(1H,7H-dihydro-7-oxo-pyrazolo[2,3-a]pyrimidin-6-yl) -ureido7-phenvlacetamido- 3-methyl-ceph-3-em-4-carboylat 3,5 g (0,01 Mol) Cefalexin, die in 100 ml 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran suspendiert sind, werden unter Eiskühlung durch Zugabe von Triäthylamin in Lösung gebracht (Lösung 1>.
1,5 g (0,01 Mol) 6-Amino-1H,7H-dihydro-7-oxo-pyrazolo[2,3-a]-pyrimidin, suspendiert in 50 ml absolutem Acetonitril, und 7,5 ml N,O-Bis-trimethylsilylacetamid werden 1 Stunde zum Rtokfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das entstandene N-Trimethylsilylacetamid im Hochvakuum bei 90-100°C abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei OOC unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 1,0 g (0,01 Mol) Phosgen in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt noch 1 Stunde bei 20°C nachreagieren (Lösung 2).
Lösung 1 wird auf 0°C abgekühlt und dazu unter Rühren Lösung 2 getropft, wobei der pH-Wert mit Triäthylamin auf 7,5 gehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei 50C und 1 Stunde bei 200C nach.
Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgezogen. Man fügt zu dem Rückstand 20 ml Wasser und extrahiert 2 mal mit Essigester.
Die wäßrige Phase wird mit Essigester überschichtet und unter Eiskühlung und Rühren mittels In Salzsäure ein pH-Wert von 2,9 eingestellt. Man trennt ab, extrahiert nochmals mit Essigester, vereinigt beide organischen Phasen, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Methanol und der äquimolaren Menge Natriumäthylhexanoat gelöst und durch Versetzen mit Äther das Natriumsalz gefällt.
Ausbeute: 3,6 g (66 % d. Th.) C23H20N706SNa (545,53) IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D, 80 MHz) #: 2,0 (s,3H), 3,4 (q,2H), 5,05 (d,lH), 5,45 (s,1H), 5,60 (d,1H), 6,1 (s,1H), 7,4 (m,5H), 7,9 (d,1H), 8,3 (s,1H>.
Beispiel 6 Pivaloyloxymethyll-7-{D-α-[3-(9-oxo-9h-pyridazo[3,2-a]pyrimidin-8-yl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenylacetamido}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 0,68 g (0,001 Mol) Natrium-7-{D-α-[3-(9-oxo-9H-pyridazo[3,2-a] pyrimidin-8-yl)-ureido]-(p-hydroxy)-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethylj-ceph-3-em-4-carboxylat werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und dazu 0,21 g (0,001 Mol) Pivaloyloxymethyljodid gegeben.
tSlan läßt 1 Stunde bei 200C reagieren, gibt dann 50 ml Essigester und 50 ml 0,1 m-Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu und schüttelt aus. Die Essigesterphase wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit Äther digeriert und getrocknet.
Ausbeute: 0,63 g (79 % d. Th.) C32H33N11O9S2Na (802,83) IR-Spektrum: 1775, 1735 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD, 80 MHz) 1,1 (s,9H), 3,6 (m,2H), 4,0 (s,3H), 4,5 (m,2H), 4,95 (d,1H), 5,5(s,1H), 5,75(d,1H), 5,85(dd,2H), 6,50(d,2H), 7,1(d,2H), 7,3(d,1H), 7,7(d,1H), 8,5(m,1H), 8,9(s,1H).
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A Tabletten enthaltend D- -[(8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-yl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B Dragees enthaltend D-α-[(8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,1-a]pyri midin-3-yl)-ureido/-P-hydroxYbenzYlpenicillin-Natrium Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
Beispiel C Kapseln enthaltend D-« -[(8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-yl)-ureido/-P-hydroxybenzolpenicillin-Natrium 5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel D Trockenampullen enthaltend D-2 -[(8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-yl)-ureido]-p-hydroxybenzylpeniillin-Natrium In einem aseptischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 2008 ml destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße 0,22 um, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung wurde jeweils in einer Menge von 2,C ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde lyophilisert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) er-' halten. Die physiologische Kochsalzlösung in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare Zuljereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von ,20 ml in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5%gen Lösung von Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für die kontinuierliche Infusion hergestellt.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel 1 oder die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e: 1. Neue S-Lactame der allgemeinen Formel in der A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-oder 3-Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexen-1-yl-, Cyclohexa-2,4-dien-1-yl-gruppe sowie einen in 3,4-Stellun; disubstituierten Phenylrest, wobei dei Substituenten dieses testes gleich oder voneinander verschieden und Chloraome, Hydroxy-oder Methoxygruppen sein können, und R einen bicyclischen heterocyclischen Ring der allgemeinen Formel darstellen, in dem Y zusammen mit den C2 und dem N 3-Atom des Pyrimidin rings einen 5 oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 gleichen oder verchiedenen Heteroatomen bildet, und R' für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, cine Aminogruppe, eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen monocyclischen, gesättigten, ein Stickstoffatom enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein zusätzliches Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom im Ring enthalten kann oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest steht, desweiteren X die Gruppen worin D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe oder die Gruppe SIIet darstellt, wobei Het die 3-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, Tetrazol-5-yl-, 1-Methyl-tetrazol-5-yl- oder die 1,2,3-Triazol-4-yl-gruppe bedeutet, und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare SchutzeJruppe darstellt, und falls E ein ltasserstoffatom bedeutet, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formel l gemäß Anspruch 1, in der A die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe und R einen der folgenden heterocyclischen Ringe darstellt: worin Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet und R' und X mit r, et und E wie oben definiert sind, und, falls E ein Wasserstoffatom darstellt, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
3) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formel I gemaß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die Phenyl- odeß p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet und K einen der folgenden heterocyclischen Ringe rjarstellt: worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist und R' ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom, eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine rlethylmercaptogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine thoxycarbonylgruppe bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen hat, wobei im Rest X D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- oder l-ethyl-tetrazol-5-yl-gruppe und E ein Wasserstoffatom oder die Pivaloyloxymethylgruppe bedeuten, und falls E ein Wasserstoffatom ist, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen
4) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß E im Rest X als eine in vitro tDzw. in vivo leicht abspaltbare Gruppe die Benzyl-, Diphenylethyl-, Trityl-, t-Butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Trinethylsilyl-, eine Alkanoyloxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Phthalidyl- oder Indanylgruppe bedeutet.
5) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß E die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl- oder Pivaloyloxymethylgrupoe darstellt.
6) Neue ß-Lactame der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß für diese die D=-Konfiguration zutrifft.
7) Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 neben einem oder mehreren inerten Träger- und/oder Hilfsstoffen.
8) Verwendung der ß-Lactame gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln auf nicht-chemischem Weg.
9) Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Lactamen der allgemeinen Formel in der A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-oder 3-Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexen-1-yl-, Cyclohexa-1,4-dien-1-yl-gruppe sowie einen in 3,4-Stellting disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten dieses Restes qleich oder voneinander verschieden und Chloratome, Hydroxy-oder Methoxygruppen sein können, und cinen bicyclischen heterocyclischen Ring der allgemeinen Formel darstellen: in dem Y zusammen mit dem C2 und dem N3-Atom des Pyrimidinrings einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen bildet, und R' für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chloratom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die tqercaptogruppe, eine Alkylmereaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen monocyclischen, gesättigten, ein Stickstoffatom enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein zusätzliches Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom im Ring enthalten kann;oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest steht, des weiteren X die Gruppen: worin D ein Wasserstoffatom, die Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe oder die Gruppe -SHet darstellt, wobei Het die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, Tetrazol-5-yl-, 1-Methyl-tetrazol-5-yl- oder die 1,2,3-Triazol-4-yl-gruppe bedeutet, und E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht spaltbare Schutz gruppe darstellen, und, falls E ein Wasserstoffatom bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Form in der Y und D' wie eingangs definiert sind und B die -N=CO oder -NHCO-Hal-Gruppe darstellt, wobei Hal ein Halogenatom bedeutet, oder mit Gemischen solcher heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel und bei einem pH-Bereich zwischen 2,0 und 9,0 bei Temperaturen zwischen -200C und +500C umgesetzt wird, oder b) eine Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel in der A, Y und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihre Salze oder reaktiven Derivate mit Verbindungen der allqemeinen Formel in der X die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder mit deren reaktiven Estern, zwischen -400C und +400C in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, und, gewünschtenfalls anschließend, eine so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine in vitro leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, in die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom ist, überführt wird und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom bedeutet, in ihre Ester oder, mittels anorganischen oder organischen Basen, in die entsprechenden Salze übergeführt wird.
10) Verfahren gemäß Anspruch 9 a, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der E Wasserstoff bedeutet, oder eines ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, a) in Wasser oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser in einem Bereich von 6,5 bis 8,0, oder b) in wasserfreien Lösungsmitteln oder c) in einem Gemenge aus Wasser und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln in einem pH-Bereich zwischen 6,5 und 8,0 umgesetzt wird, oder, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der E eine Silylgruppe oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem wasser- und hydroxylgruppenfreien bzw. aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt wird.
11) Verfahren gemäß Anspruch 9b, dadurch gekennzeichnet, dß als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgmeinen Formel IV deren Säureanhydride, deren reaktive Fester oder reaktive Amide oder deren Säurehalogenide, als reaktive Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel V der Bcrizhydrylester, der t-Butylester, der Trimethylsilylester oder das N,O-Bis-trimethylsilylderivat verwendet werden und die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins Ind/oder eines organischen Lösungsmittels und/oder eines Kondensationsmittels erfolgt und) gewünschtenfalls, das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, in der E eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, anschließend in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der E ein Wasserstoffatom darstellt.