DE3042482A1

DE3042482A1 - N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE3042482A1
Application number: DE19803042482
Authority: DE
Inventors: Gerd Dipl.-Chem. Dr. 5100 Aachen Hilboll; Hans-Heiner Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Lautenschläger; Manfred Dipl.-Chem. Dr. 5020 Frechen Probst; Brigitte 5024 Pulheim Stoll
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1980-11-11
Filing date: 1980-11-11
Publication date: 1982-06-24
Also published as: ZA817698B; IE52400B1; ATE6640T1; IE812564L; JPS57109754A; DK495681A; US4386031A; EP0051828A1; EP0051828B1; GR74704B

Description

Nattermannallee 1 ,

Titel: N-Benzoyl-VM-anilinoalkancarbonsäuren, -salze und -ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Die Erfindung betrifft neue N-Benzoyl- y^Q

alkancarbonsäuren, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Cj-Cy-Alkylester, die Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel.

N-Benzoyl-li^-anilino-Cy-Cg-alkancarbonsäuren wurden bereits mehrfach auf ihre mögliche pharmakologische Wirkung untersucht (D.Evans et al., J.Med.Chem. Λ2, 1006-10, 1969; DE-OS 19 17 036). Die Verbindungen zeigten zum Teil choleretische Wirkung; es wurde jedoch weiter festgestellt, daß sie keine entzündungshemmende Wirkung haben.

Nun zeigte sich überraschenderweise, daß die erfindungsgemäßen neuen N-Benzoyl- (A/-anilino-C-r-C^Q-alkancarbonsäuren, ihre Alkalisalze und Ester unerwartete pharmakologische Eigenschaften, nämlich thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweisen. Da sich die neuen Verbindungen außerdem durch eine geringe Toxizität und gute Verträglichkeit auszeichnen, lassen sie sich besonders vorteilhaft zur Behandlung thromboembolischer, entzündlicher und arteriosklerotischer Erkrankungen einsetzen. Die neuen Verbindungen lassensich auch vorteilhaft mit anderen Wirkstoffen, wie z.B. Antikoagulantien, insbesondere Heparin, Heparinaten und Cumarinderivaten kombinieren. Vor allem bei der Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen ist es wünschenswert, die Thrombozytenaggregation und die Gerinnung des

in	der
η
R¹	und
R²

Blutes zu beeinflussen. Auch hier zeigen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antikoagulan tien, insbesondere mit Heparin und Heparinaten, als vorteilhaft wirksam.

Gegenstand der Erfindung sind daher neue N-Benzoyl-<.w-anilinoalkancarbonsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel I

O O

R '-C-N- (CH₂) J₁-C-OR^ I ?

eine positive ganze Zahl von 7-10 ist,

gleich oder voneinander verschieden sind und Phenyl oder durch 1-4 gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor; C₁-C,-Alkyl, insbesondere Methyl; C^-C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy; C.-C^-Alkylthio, insbesondere Methylmercapto oder Ethylmercapto; Acyloxy, insbesondere C.-C.-Alkanacyl-, ganz besonders Acetoxy, Prionyloxy, oder Benzoyloxy; HaIo-Cj-C^-alkyl, insbesondere Trifluormethyl; Hydroxy; Phenoxy; Benzyloxy; Di-C₁_ ^₊-alkyl amino, insbesondere Dimethylamino substituiertes Phenyl bedeuten;

R-⁵ : H, Alkaliion, insbesondere Natriumion, oder ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoff rest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Ethyl, Isopropyl oder Heptyl; oder den Benzylrest bedeuten.

Als substituierte Phenylreste in R kommen vorzugsweise in Fragest 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, A-Methylphenyl, 2-(Trifluormethyl)-phenyl, 3-(Trifluormethyl)-phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Acetoxyphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 4-Acetoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Benzyloxyphenyl,

3 04 248

3-Benzyloxyphenyl, 4-Benzyioxyphenyl, 2-Phenoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 2-Methylmercaptophenyl, 4-Methylmercaptophenyl, 3-(Dimethylam1no)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl» 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-Di hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2,5-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,4,6-Trimethy1-phenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Fluor-4-methylphenyl, 5-Fluor-2-hydroxyphenyl,. 2-Chlor-6-fluorphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Chlor-2-hydroxyphenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyl, 4-Chlor-2-methoxyphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl, 4-Dimethylamino-2-hydroxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-5-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-methylphenyl, 3-Hydroxy-4-methylphenyl, 3-Methoxy-4-methylphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl.

2 Als substituierte Phenylreste in R kommen vorzugsweise in Frage:

2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Hethylphenyl ,' 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-(Trifluormethyl)-phenyl, 3-(Trifluormethyl)-phenyl, 4-(Trifluormethyl)-phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 2-Methylmercaptophenyl, 3-Methylmercaptophenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,3-Qichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylph.enyl,

2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,4,6-Trimethy 1 phenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 3-Chlor-2-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-2-methyl~ phenyl, 5-Chlor-2-methylphenyl, 2-Chlor-5-methoxyphenyl, 2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl, 2-Hydroxy-4-methylphenyl, 2-Hydroxy-5-methylphenyl, 4-Hydroxy-2-methylphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 4-Methoxy-2-methylphenyl, 5-Methoxy-3-(trifluormethyl)-phenyl, 5-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzanilid der Formel II

0
R-C-NH-R* II

ι 2

in der R und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid, unter Zusatz einer Hilfsbase, wie Natriumhydrid, in evtl. Gegenwart eines Alkalijodids als Katalysator umsetzt mit einem Alkylierungsmittel der-.Formel III

0
X-(CH₂J_n-C-OR³ III

in der η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, R ein C₁' Alkylrest und X ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod ist. Die Benzanilide der Formel II sind nach bekannten Verfahren leicht durch Acylierung der Aniline der Formel IV

R²-NH₂ IV

mit einem reaktiven Benzoesäurederivat der Formel V

R¹-C-Y . V

wie einem Säurehalogenid, -anhydrid, -imidazolid oder Reaktivester zugänglich.

Die Ester der Formel I werden gegebenenfalls bei Raumtemperatur nach üblichen Verfahren durch Reaktion mit einem Alkalihydroxid in wäßrigen, alkoholischen oder alkoholisch-etherischen Medien in ein Alkalisalz der Formel I (R^ = Alkali) und durch nachfolgenden Zusatz einer Mineralsäure in eine Säure der Formel I (R^ = H) überführt.

Die Ester der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Anilin der Formel IV in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Dimethylformamid unter evtl. Zusatz eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, mit einem Alkylierungsmittel der Formel III in evtl. Gegenwart eines Alkalijodids als Katalysator umsetzt und den erhaltenen UZ-Anilinoalkancarbonsäureester der Formel

R²-NH-(CH₂)_n-C-0R⁵ VI

in der R , R^ und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, und man diese Verbindung der Formel VI in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, in evtl. Gegenwart eines tertiären Amins, wie Z₀B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Pyridin, mit einem reaktiven Benzoe säurederivat der Formel V acyliert.

Die Säuren der Formel I (R^ = H) können auch dadurch hergestellt werden, indem man einen iv-Anilinoalkancarbonsäureester der Formel VI (R^ = Alkyl) nach einem üblichen Verfahren zu einer tJJ-Anilinoalkancarbonsäure der Formel VI (R^ = H) verseift, und diese in einem wäßrigen oder wäßrigetherischen Medium in Gegenwart eines Alkalihydroxids mit einem Benzoesäurehalogenid der Formel V aeyliert. Schließlich können Ester der Formel I (R^ = Alkyl) mit mindestens einer freien phenolischen OH-Gruppe dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel I (R^ = H, Alkyl), bei der mindestens eins von R und R ein Benzyloxy-substituiertes Phenyl der Formel VII ist

^VI1

in einem geeigneten Lösungsmittel, wie absolutem Methanol oder absolutem Ethanol, mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium, hydrogenolytisch spaltet.

Die Säuren der Formel I (R = H) können, falls erwünscht, nach üblichen Verfahren durch Reaktion mit Alkalihydroxiden oder -carbonaten in ihre Alkalisalze der Formel I (R = Alkali) bzw. durch Umsetzung der Säuren oder Alkalisalze der Formel I (R⁵ = H, Alkali) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalicarbonates mit einem Alkylierungsmittel der Formel VIII

Z-R³ VIII

2/182

Jn der Zein Halogen wie Chlor, Brom, Jod oder eine andere geeignete Abgangsgruppe ist, und R ein geradkettiger oder verzweigter Q-j_y-Alkylrest oder ein Aralkylrest in die entsprechenden Ester überführt werden. · · . - - ' -.— ■·..

Die Herstellung der N-Benzoyl-UZ-anilinoalkancarbonsäuren der Formel I wird durch das folgende Formelschema verdeutlicht:

R²-NH,

IV

III

-HX(Base) (R³=Alkyl)

R -NH-(CH₀) -C-OR"⁵ VI ^{2 n}

(R^d=Alkyl)

-R³OH

O R²-NH-(CH₂J_n-C-0R³ VI

(R³=HJ

1?
+R -C-Y

-HY(Base)

1 " +R-C-Y

-HY(Base)

,1

+R-C-Y

-HY(Base)

.1?

R-C-NH-R'

II

3 +X-(CH₂J_n-C-OR"³ III

-HX(Base) (R³-Alkyl)

1 Ii Il ο

R -C-N-(CH₉)_nTC-0R^d I

R^ (R^J=Alkyl) +H₂O-R³OH

R^C-N-(CH₂J_n-C-OR³ I R² (R³=HJ

0 0 R -C-N-(CH₂J_n-C-OR"⁵ I R² (R³=Alkali)

+ZR'

0 0 R-C-N-(CH₉J_n-C-OR^

Ia C Tl

^R (R³=Alkyl, AralkylJ

Die hydrogenolytische Spaltung der benzyloxy-substituierten N-Benzoyl- cj-ani 1 inoalkancarbonsäuren und -ester wird durch das folgende Formelschema verdeutlicht:

0 0

R^C-N-(CH₉V-C-OR³ I (R¹ und/oder R² = ^ R =Η, Alkyl)

+H₂/Katalysator/Alkohol

-Toluol 0

R^C-N-(CH₉V-C-OR³ I (R¹ und/oder R² ^R R³= Alkyl)

Als Ausgangsverbindunqen der Formel II kommen z.B. die Benzani-

1 lide mit den oben in der Beschreibung der Formel I für R und R

genannten Phenylsubstitutionen in Frage.

Als Ausgangsverbindungen der Formel III kommen z.B. die Ester folgender ^ -Halogenalkancarbonsäuren in Frage: 8-Chlorcaprylsäure, 8-Bromcaprylsäure, "-Jodcaprylsäure, 9-Chlorpelargonsäure, 9-Brompelargonsäure, 9-Jodpelargonsäure, 10-Chlorcaprinsäure, 10-Bromcaprinsäure, 10-Jodcaprinsäure, 11-ChIorun de cansä ure, 11-Bromundecansäure, 11-Jodundecansäure.

Als Ausgangsverbindungen der Formel IV kommen z.B. die Aniline

2 mit den oben in der Beschreibung der Formel I für R genannten

Phenylsubstituionen in Frage.

Als Ausgangsverbindungen der Formel V kommen z.B. geeignete Derivat?, wie z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureimidazolide, Reaktivester, der Benzoesäuren mit den oben in der Formel I für R genannten Phenylsubstitutionen in Frage.

Als Beispiele für die Alkylierungsmittel der Formel VIII selen genannt:

Jodmethan, Bromethan, Jodethan, 1-Chlorpropan, 1-Jodpropan, 2-Chlorpropan, 2-Brompropan, 1-Chlorbutan, 1-Brombutan, 2-Brom-2-methylpropan, 2-Chlorbutan, 2-Brombutan, 1-Chlorpentan, 2-Brompentan , l-Brom-2-methylbutan, 1-Chlorhexan, 1-Bromhexan, 1-Chlorheptan, 1-Bromheptan, Benzylchlorid, Benzylbromid, 2-Chlorbenzylchlorid, 4-Chlorbenzylchlorid, 4-Fluorbenzylchlorid, 4-(Trifluormethyl)-benzylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, l-Chlor-2-phenylethan, 1-Chlor-1-phenylethan, 3-Chlor-l-phenylpropan, 2-Chlor-l-phenylpropan, 4-Chlor-l-phenylbutan, Dimethylsulfat, p-Toluolsulfonsäureethylester.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße neue Verbindungen der Formel I enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter, nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den uuer die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel (z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzukker, Glukose, Mannit und Kieselsäure), Bindemittel (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Feuchthaltemittel (z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.B.Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat), Lösungsverzögerer (z.B. Paraffin) und Resorptionsbeschleuniger (z.B. quartäre Ammoniumverbindungen), Adsorptionsmittel (z.B. Kaolin und Bentonit) und Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole) oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapsaln, Pillen und Granulate können mit der, üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert, abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen zur Erzielung eines Retardeffektes.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole; Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester, z.B. C-^-Alkohol mit Cjg-Fettsäure; oder Gemische dieser Stoffe. Salben, 'Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und

pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, .Aluminiumhydroxid, oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel enthalten.

Lösungen oder Emulsionen können neben dem.oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl und Sesamöl, Glycerin, Polyethylenglykole oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol; Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose; oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbmittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew-Ϊ der Gesamtmischung, vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, wie insbesondere Heparin, Heparinate oder Cumarinderivate.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt 1n üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der neuen ^■"findungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung thromboembolischer, entzündlicher und arteriosklerotischer Prozesse im menschlichen und tierischen Organismus.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral und/oder parenteral, appliziert werden.

Im allgemeinen ist es in der Humanmedizin als vorteilhaft anzusehen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis 2.000, vorzugsweise 30 bis 500mg je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eir:^Q Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 10 bis etwa 300, insbesondere 50 bis 200 mg/Dosis. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und.der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Die Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Die als Ausgangsverbindungen benutzten reaktiven Benzoesäure-Derivate V und die Benzanilide II sind bekannte Verbindungen oder wurden analog literaturbekannter Verfahren (L.Gattermann und H.Wieland, Die Praxis des organischen Chemikers, 35. Aufl., S. 112;, W.de Gruyter et al., Berlin 1953; H.Franzen, Ber.dtsch ehem. Ges. .42, 2465 (1909), hergestellt.

Die angegebenen Schmelzpunkte wurden in einem Buchi 510-Schmeizpunktbestimmungsapparat bestimmt und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin-Elmer 257 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311A (7OeV) aufgenommen.

Beispiel 1:

8-(N-Phenyl-benzamido)-caprylsäure R¹= Phenyl, R²= Phenyl, N = 7, R³= H

a) 8-(N-Phenyl-benζami do)-capry!sau re-methy!ester

2,4g (0,1 mol) Natriumhydrid werden in eine Lösung von 19,7g (0,1 mol) Benzanilid in 200 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung bei ca. 40⁰C gerührt. Danach werden 23,7g (0,1 mol) 8-Bromcaprylsäuremethylester und 3g (0,02 mol) Natriumiodid zugefügt und die Mischung 6 Stunden bei 9O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der überwiegende Teil des Lösungsmittels im Vakuum abgezogen und der Rückstand auf ca. 300 ml Wasser gegossen. Das ausge- * ölte Rohprodukt wird mit Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase mit 5%iger Schwefelsäure, Wasser, 5%iger Bicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2$0₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Ausbeute: 28,2g (80%) rotes 01 IR (Film):1740 und 1646 cm"¹

b) 8-(N-Phenyl-benzamido)-caprylsäure

21,7g (0,06 mol) 8-(N-Phenyl-benzamido)-capry1säuremethyl~ ester werden in 80 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 3,9g (0,07 mol) Kaliumhydroxid versetzt. Die Mischung wird 48 Stunden bei 25⁰C gerührt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Ether geschüttelt, die Etherlösung verworfen. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl,/Methanol) gereinigt.

Ausbeute : 4,7q (23%) mit Schmelzpunkt 58-6O⁰C IR (in KBr): 1710 und 1645 cm"¹

MS(m/e) : 339 (17%), 197 (39%), 105 (100%), 77 (20%)

Beispiel 2:

8- [4-Chlor-N-(4-chlorphenyl )-benzamido] -caprylsäure

R¹= 4-Chlorphenyl, R²= 4-Chlorphenyl, η = 7, R³= H

a) 8- [4-Chlor-N-(4-chlorphenyl )-benzamido] -caprylsäure-methylester *

Analog Beispiel la) wird die Reaktion durchgeführt mit 2,4g (0,1 mol) Natriumhydrid, 25,2g (0,1 mol) 4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzamid, 200 ml Dimethylformamid, 23,7g (0,1 mol) 8rBromcaprylsäure-methylester und 3g (0,02mol) Natriumiodid. Reaktionszeit: 5,5 Stunden; Reaktionstemperatur: HO⁰C. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Rohausbeute: 40g (95%) rotes öl

b) 8-[4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzamido]-caprylsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 40g 8-[4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzamido] -caprylsaure-methylester, 150ml Methanol und 4g (0,1 mol) Natriumhydroxid. Reaktionszeit: 4 Stunden; Reaktionstemperatur: 25⁰C.

Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHC^/Methanol).

Ausbeute: 8,9g (23%) mit Schmelzpunkt 94-95⁰C (aus Essigester)

IR "(in KBr): 1720 und 1640 cm"¹ MS(m/e) : 407 (15%), 265 (23%), 139 (100%), 111 (14%)

Beispiel 3:

8-[4-Methoxy-N-(4-methoxyphenyl)-benzamidol -caprylsäure

R¹= 4-Methoxyphenyl, R²= 4-Methoxyphenyl, η = 7, R³= H

a) 8-(4-Methoxyphenylami no)-caprylsäuremethylester

Eine Mischung aus 19,7g (0,16 mol) p-Anisidin, 37,9g (0,16 mol) 8-Bromcaprylsäuremethylester, 16,2g (0,16 mol) Triethylamin und 120 ml Cyclohexan wird 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Von der noch heißen Mischung wird das ausgefallene Triethylamin-Hydrobromid abfiltriert, das FiI-trat eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.

Ausbeute : 21,3g (48%) mit Schmelzpunkt 72-73°C(aus Cyclo-IR (in KBr) : 3400 und 1735. cm"¹ hexan)

MS(m/e) :■ 279 (51%), 248 (7%), 136 (100%), 108 (3%)

b) 8-[4-Methoxy-N-(4-methoxyphenyl)-benzamidol-caprylsäuremethylester

12g ( 43 mrnol) 8-(4-Methoxyphenylamino)-caprylsäuremethylester werden in 400 ml Ether gelöst und mit 5,1g (50 mmol) Triethyl- * amin versetzt. Zu dieser Mischung werden unter Rühren und Eiskühlung 7,3g (43 mmol) 4-Methoxybenzoylchlorid zugetropft. Anschließend wird die Mischung 5 Stunden bei 25⁰C gerührt. Nach Absaugen des ausgefallenen Triethylamin-Hydrochlorids wird die Etherphase nacheinander mit Wasser, 5%iger Bicarbonatlösung, Wasser, 2n-Salzsäure und Wasser geschüttelt, über Na₂SO₄ getrock-

net und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 15,8g (89%) farbloses öl

c) 8-[4-Methoxy-N-(4-methoxyphenyl)-benzamide] -capryTsäure Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 10g (24 mmol) 8-[4-Methoxy-N-(4-methoxyphenyl )-benzamidp] -caprylsäure-methylester, 2g (50 mmol) Natriumhydroxid und 200 ml Methanol.

Reaktionszeit: 6 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C Ausbeute: 8,8g (92%) farbloses öl IR(FiIm): 1735, 1710, 1640, 1615 cm"¹ MS(m/e) : 399 (35%), 257 -(535), 135 (100%), 107 (3%)

Beispiel 4:

8- [4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -caprylsaure

R¹= 4-Chlorphenyl, R²= 4-Methoxyphenyl, η = 7, R³= H

a) 8-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido]-caprylsä uremethylester

Analog Beispiel la) wird die Reaktion durchgeführt mit 130,7g (0,5 mol) 4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamid, 24,5g (1 mol) Natriumhydrid, 700 ml Dimethylformamid und 118,5g (0,5 mol) 8-Bromcaprylsäuremethy-lester. Reaktionszeit und -temperatur: .5 Stunden bei 8O⁰C, anschließend 12 Stunden bei HO⁰C. Das nach der Aufarbeitung analog Beispiel la) erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Ether gelöst. Bei längerem Stehen kristallisiert nicht umgesetztes 4-Chlor-N-(4-methoxyphe nyl)-benzamid aus, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende ölige Rohprodukt (181g) wird geteilt. 125g werden ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt, der Rest (56g) wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHC1₃) gereinigt. Ausbeute : 19g (30%) farbloses öl IR-(Film) : 1742 und 1647 cm"¹

(MS(m/e) : 417 (40%), 261 (29%), 139 (100%), 136 (10%) 125 (9%)

b) 8-C4-Ch1or-N-(4-methoxyphenyT)-benzamido] -caprylsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 125g (0,3 mol) 8-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido]-caprylsäuremethylester, 500 ml Methanol und 12g (0,3 mol) Natriumhydroxid.

Reaktionszeit: 2 Tage, Reaktionstemperatur: 25⁰C Von dem Rohprodukt (96,3g) werden 40g durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHC1₃/CH₃OH 99/1) gereinigt.

Ausbeute : 32,8g (67%) farbloses Dl IR (Film) : 1735, 1715, 1645, 1625 cm"¹ MS(m/e) : 403 (65%), 261 (17%), 139 (100%), 136 (17%) 111 (11%)

Beispiel 5:

9-r4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl )-benzamido] -pelargonsäur-e R¹= 4-Chlorphenyl, R²= 4-Methoxyphenyl, η = 8, R³= H

a) 9-(4-Methoxyphenylamino)-pelargonsäuremethylester

Analog Beispiel 3a) wird die Reaktion durchgeführt mit 6,2g (0,05 mol) p-Anisidin, 5,1g (0,05 mol) Triethylamin, 12,6g (0,05 mol) 9-Brompelargonsäuremethylester und 40 ml Cyclohexan.

Ausbeute : 2,3g (15%) mit Schmelzpunkt 50-52⁰C

(aus Ethanol)

IR.(in KBr) : 3400 und 1735 cm"¹ MS(m/e) : 293 (29%), 262 (4%), 136 (100%)

b) 9-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-ben ζ am idol -perl agon säuremethylester

Analog Beispiel 3b) wird die Reaktion durchgeführt mit 2g (6,8 mmol) 9-(4-Methoxyphenylamino)-pelargonsäuremethylester, 0,75g (7,5 mmol) Triethylamin, l,2g (6,8 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid und 80 ml Ether. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 2,8g (95%) farbloses öl

c) 9-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -pe!argonsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 2,8g (6,5 mmol) 9-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamidq]-pelargonsäuremethylester, 0,3g (7,8 mmol) Natriumhydroxid und 50 ml Methanol.

Reaktionszeit: 42 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C Ausbeute: 2g (74%) farbloses öl IR(FiIm): 1732, 1710, 1640 und 1618 cm"¹ MS(m/e) : 417 (45%), 261 (31%), 139 (100%), 136 (17%), 111 (10%)

Beispiel 6:

ll-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -undecansäure

R¹= 4-Chlorphenyl, R²= 4-Methoxyphenyl, η = 10, R³= H

a) ll-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -undecansäuremethylester

Analog Beispiel la) wird die Reaktion durchgeführt mit 28,7g (0,11 mol) 4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamid, 4,5g (0,18 mol) Natriumhydrid, 36,7g (0,13 mol) 11-Bromundecansäuremethylester, 100 ml Dimethylformamid und 3g (0,02 mol) Natrium· joch'd. Reaktionszeit: 5 Stunden, Reaktionstemperatur: 8O⁰C Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 31,2g (62%) braunes öl

b) 11-[ ^-Chlor-N-^-methoxyphenyl^-benzamidol-undecansäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 31,2g (68 mmol) ll-£4-Ch1or-N-(4-methoxyphenyl )-benzamido] -undecansäure-methylester, 4,4g (0,11 mol) Natriumhydroxid und 200 ml Methanol.

Reaktionszeit: 15 Stunden, Reaktionstemperatur: 25 C Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ CHCl₃) gereinigt.

Ausbeute : 3,2g (11%) farbloses öl IR (Film) : 1730, 1711, 1642, 1620 cm"¹ HS(m/e) : 445 (79%), 261 (20%), 139 (100%), 136 (19%), 111 (6%)

Beispiel 7:

8-[4-Fluor-N-(4-methoxyphenyl)-henzamido]-caprylsäure

R= 4-Fluorphenyl, R= 4-Methoxyphenyl, η = 7, R= H

a) 8-[4-Fluor-N-(4-methoxyphenyl )-benzamido] -caprylsäuremethylester

Analog Beispiel 3b) wird die Reaktion durchgeführt mit 5,6g

(20 mmol) 8-(4-Methoxyphenylamino)-caprylsäuremethylester, 5g (50 mmol) Triethylamin, 150 ml Toluol und 4g (25 mmol)

4-Fluorbenζoylchlorid.

Reaktionszeit: 5 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 7,4g (92%) farbloses öl

b) 8-L4-Fluor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido]-caprylsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 7,4g (18 mmol) 8-[4-Fluor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -caprylsäuremethylester, 1,4g (35 mmol) Natriumhydroxid und 70 ml Methanol.

Reaktionszeit: 10 Stunden, Reaktionstemperatur: 25 C Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl₃) gereinigt. Ausbeute : 5,2g (73%) farbloses öl IR (Film): 1730, 1710, 1645, 1630 cm"¹ MS(m/e) : 387 (52%), 264 (14%), 245 (29%), 136 (13%), 123 (100%)

Beispiel 8:

8-[3-Trifluormethyl-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido]-capryI säure

1 2

R= 3-(Trifluormethyl)-phenyl, R= 4-Methpxyphenyl, η = 7,

R³= H

a) 8-(4-Methoxyphenylamino)-caprylsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 10g (36 mmol) 8-(4-Methoxyphenylamino)-caprylsäuremethylester, 1,43g (36 mmol) Natriumhydroxid und 200 ml Methanol. Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C. Ausbeute :-8,3g (87%) mit Schmelzpunkt 94-95⁰C (aus Ether)

IR (in KBr): 3370 und 1713 cm"¹

MS(m/e) : 265 (29%), 136 (100%), 108 (4%)

b) 8-L~3-Trifluormethyl-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -caprylsäure

6,1g (23 mmol) 8-(4-Methoxyphenylamino)-caprylsäure werden in 40 ml 0,2 η Natronlauge gelöst. Zu dieser Lösung wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 4,4g (23 mmol) 3-(Trifluorriiethyl)-benzoylfluorid in 50 ml Ether unter star-' kern Rühren bei 25⁰C zugetropft, wobei gleichzeitig durch Zutropfen von 0,2 η Natronlauge der pH-Wert der Mischung zwischen 7,2 und 8 gehalten wird. Nach Ende der Zugabe wird noch 30 Minuten stark gerührt. Anschließend wird die Mischung mit 2 η Salzsäure bis pH3 angesäuert und die Phasen werden getrennt. Die Wasserphase wird mehrmals mit Ether extrahiert,

" 3 Ü 4 2 Λ R 2

anschließend mit Calciumhydroxid alkalisch gemacht, das ausgefallene Calciumfluorid abfiltriert und verworfen. Die vereinigten Etherphasen v/erden mit Wasser geschüttelt, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl₃) gereinigt.

Ausbeute : 0,65g (6,5%) farbloses ül IR (Film) : 1738, 1715, 1648, 1625 cm"¹ MS(m/e) : 437 (45%), 295 (36%), 173 (100%), 145 (19%), 136 (18%), 125 (19%)

Beispiel 9:

8-[2,4-Dichlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] - cap ryl säure R¹= 2,4-Dichlorphenyl, R²= 4-Methoxyphenyl, η = 7, R³= H

a) 8-[2,4-Dichlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -caprylsäuremethylester

Analog Beispiel la wird die Reaktion durchgeführt mit 32,8g (0,1 mol) 2,4-Dichlor-N-(4-methoxyphenyl )-benzamid [[hergestellt durch Acylierung von p-Anisidin mit 2,4-Dichlorbenzoyi■ chlorid in Toluol in Gegenwart von Triethylamin, Schmelzpunkt 164⁰C (aus Ethanol)], 2,4g (0,1 mol) Natriumhydrid, 200 ml Dimethylformamid, 23,7g (0,1 mol) 8-Bromcaprylsäuremethylester und 6g (0,04 mol) Natriumiodid.

Reaktionszeit: 2,5 Stunden, Reaktionstemperatur: 110-120⁰C Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Ausbeute: ca. 35g (77%) braunes öl

b) 8-r2,4-Dichlor-N-(4-methoxypheny1)-benzamido] -caρrylsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 35g (77 mmol) 8-[_2,4-Dichlor-N-(4-methoxyphenyl )-benzamidq]-caprylsäuremethylester, 4g (0,1 mol) Natriumhydroxid, 150 ml Methanol und 5 ml Wasser.
Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C

Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ n-Hexan/Essigester 2/1) gereinigt.
Ausbeute : 20,5g (61%) mit Schmelzpunkt 67⁰C IR (in KBr): 1735, 1712, 1652, 1625 cm"¹ MS(m/e) : 437 (55%), 314 (9%), 295 (51%), 173 (100%), 136 (21%), 125 (19%)

Beispiel 10:

8- [4-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl )-benzamido] -caprylsäure R¹= 4-Chlorphenyl, R²= 2,6-Dimethylphenyl, η = 7, R³= H

a) 8-[4-Chlor-N-(2_t6-dimethylphenyl )-benzamido] -caprylsäuremethyTester

AnaTog BeispieT la) wird die Reaktion durchgeführt mit 11g (42mmoT) 4-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamid, 1,8g (75 mmoT) Natriumhydrid, 12g (50 mmoT) 8-Bromcapryl sa'uremethylester, 100 mT DimethyTformamid und 1,2g (8 mmol) Natrium jodid.

Reaktionszeit: 4 Stunden, Reaktionstemperatur: 110-120⁰C. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute : 15,8g (90%) rotes tfl IR (Film) : 1745 und 1645 cm"¹

b) 8-[4-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamido1 -caprylsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 15,8g (38 mmol) 8-[4-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamido]-caprylsäuremethylester, 2,2g (55 mmol) Natriumhydroxid, 100 ml Methanol und 5 ml Wasser.

Reaktionszeit: 20 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ CHCl₃) gereinigt.

Ausbeute : 2,2g (14%)farbloses 01 IR (Film) : 1735, 1714, 1645, 1618 cm"¹ MS(m/e) : 401 (15%), 280 (18%), 259 (100%), 139 (99%), 125 (30%), 120 (17%)

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 11

t ".:■■: '■■ ^:

8-[2-Chlor-N-(3-chlorphenyl )-benzamidq] -caprylsäure R¹= 2-Chlorphenyl, R²= 3-Chlorphenyl, η = 7, R³= H

a) 8-(3-ChTorphenylamino)-capry1säure-methy1ester

Analog Beispiel 3a) wird die Reaktion durchgeführt mit 6,4g (50 mmol) 3-Chloranilin, 5g (50 mmol) Triethylamin, 13g (55 mmol) 8-Bromcaprylsäure-methylester und 40 ml Cyclohexan. Reaktionszeit: 6 Stunden, Reaktionstemperatur; 8O⁰C

Ausbeute: 3,7g (26%) mit Schmelzpunkt 47-49⁰C (aus Ethanol) IR (inKBr): 3400 und 1732 cm"¹

MS (m/e): 283 (192), 252 (5%), 140 (100«), 127 (8%)

b) 8-[2-Chlor-N-(3-Chlorphenyl )-benzamido] -caprylsäure-methylester

Analog Beispiel 3b) wird die Reaktion durchgeführt mit 10g (35 mmol) S-fS-ChlorphenylaminoJ-caprylsauremethylester, 6,2g . (35 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid, 3,9g (39 mmol) Triethylamin und 100 ml Ether.

Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ CHCl₃) gereinigt.

Ausbeute: 11,4g (77%) farbloses öl IR (Film) : 1740 und 1660 cm"¹

MS (m/e): 421 (5%), 390 (3%), 348 (2%), 265 (31%), 230 (5%), 139 (100%), 111 (13%)

c) 8-[2-Chlor-N-(3-chlorphenyl)-benzamido~]-caprylsäure Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 3,8g (9 mmol) 8-[2-Chlor-N-(3-chlorphenyl)-benzamido]-caprylsäuremethylester, 0,48g (12 mmol) Natriumhydroxid und 50ml Methanol Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C

Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ CHCl₃) gereinigt. Ausbeute: Ig (27%) farbloses öl IR (Film): 1710 und 1655 cm"¹

MS (m/e): 407 (10%), 265 (31%), 139 (100%), 111 (10%)

ORfGiMAL

Beispiel 12

8-f3,4,5-Trimethoxy-N-C3-(trifluormethyl)-phenyl] -benzamido]-caprylsäure

1 2

R = 3,4,5-Trimethoxyphenyl, R= 3-(Trifluormethyl)-phenyl,

η = 7, R³= H

^a) 8-[.3-(TrJf luormethyl) -phenyl ami no] -capryl s a'ure-met hy Tester

Analog Beispiel 3a) wird die Reaktion durchgeführt mit 16,Ig (0,1 mol) 3-(Trifluormethyl)-anilin, 10,1g (0,1 mol) Triethylamin, 23,7g (0,1 mol) 8-Bromcaprylsäure-methylester und 80 ml Cyclohexan. Reaktionszeit: 6 Stunden, Reaktionstemperatur: 8O⁰C

Ausbeute : 8g (25%) mit Schmelzpunkt 47-48⁰C (aus Ethanol) IR (in KBr):3400 und 1740 cm"¹

MS(m/e): 317 (18%), 286 (5X)-, 174 (100%), 161 (10%), 145 (2%)

b) 8-f3,4,5-Trimethoxy-N-r"3-(trifluormethyl)-phenyl] -benzami do]-caprylsäure-methylester

Analog Beispiel 3b) wird die Reaktion durchgeführt mit 6,3g

(20 mmol) 8-[3-(Trifluormethyl)-phenylamino]-caprylsäure methylester, 6,9g (30 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid,

2,5g (25 mmol) Triethylamin und 150 ml Ether.

Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 8,6g (84%) farbloses ül

c) 8-f3,4,5-Trimethoxy-N-C3-(trifluormethyl)-phenyl] -benzamido?- caprylsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 8,6g (16,8 mmol) 8-{3,4,5-Trimethoxy-N-[3-(trif luormethyl )-phenyl] · benzamidoj-caprylsäure-methylester, 0,96g (24 mmol) Natriumhydroxid und 100 ml Methanol.

3 O \'2 4*8 2

Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ CHCl₃) gereinigt. Ausbeute : o,9g (11%) farbloses öl IR (Film) : 1715 und 1650 cm"¹

MS(m/e) : 497 (12%), 355 (6%), 195 (100%), 167 (3%)

Beispiel 13:

8-[4-Chlor-N-(4-hydroxyphenyl )-henzamido] -caprylsäure

R¹= 4-Chlorphenyl, R²= 4-Hydroxyphenyl, η = 7, R³= H

a) 8-(4-Benzy1 oxyphenyl ami no)-ca prylsäure-methylester

Analog Beispiel 3a) wird die Reaktion durchgeführt mit 22g (0,11 mol) 4-Benzyloxyanilin, 12,1g (0,12 mol) Triethylamin, 26,1g (0,11 mol) 8-Bromcaprylsäure-methylester und 80ml Cyclohexan.

Reaktionszeit: 6 Stunden, Reaktionstemperatur: 80⁰C Das Rohprodukt wird durch Sa'ulenchromatographie (Kieselgel/ CHCl₃) gereinigt.

Ausbeute : 8,3g (21%) mit Schmelzpunkt 61-62°C(aus Ethanol) IR (in KBr): 3400 und 1736 cm"¹

MS(m/e): 355 (22%), 324 (5%), 264 (100%), 122 (11%), 108 (7%), 91 (14%), 55 (8%)

b) 8-C4-Chlor-N-(4-benzyloxyphenyl)-benzamido] - caprylsäuremethylester

Analog Beispiel 3b) wird die Reaktion durchgeführt mit 5,5g *

(15,5 mmol) 8-(4-Benzyloxyphenylamino)-caprylsäure-methyl ester, 2,7g (15,5 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid, 1,8g (18 mmol)

Triethylamin und 150 ml Ether. Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25 C Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 7,4g (95%) farbloses öl

c) 8-[.4-Chlor-N-(4-benzyloxyphenyl )-benzamido] -caprylsa'ure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit

7,4g (15 mmol) 8-[.4-Chlor-N-(4-benzyloxyphenyl)-benzanndq] caprylsa'ure-methylester, Ig (23 mmol) Natriumhydroxid und

200 ml Methanol.

Reaktionszeit: 48 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 6g (83%) gelbes öl

d) 8-[.4-Chlor-N-(4-hydroxyphenyl )-benzamido] -caprylsäureethylester

In eine Mischung aus 6g (12,5 mmol) 8-[4-Chlor-N-(4-benzyloxyphenyl)-benzamido]-caprylsä'ure, 250 ml Ethanol und 1,2g Palladium-Aktivkohle-Hydrierungskatalysator (10 Gew.%Pd) wird bei 25⁰C und Normaldruck unter starkem Rühren Wasserstoff eingeleitet. Nach 2 Stunden und der Aufnahme von 280 ml (12,2 mmol) Wasserstoff wird die Reaktion abgebrochen Der Katalysator wird abfiltriert, das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 150 ml Ether gelöst, die Etherlösung mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/n-Hexan umkristallisiert.

Ausbeute : 3,5g (67%) mit Schmelzpunkt 89-9O⁰C

(aus Ether/n-Hexan) IR (in KBr):.3200, 1735 und 1610 cm"¹ MStm/e) : 417 (31%), 372 (8%), 247 (32%), 139 (100%),

125 (9%), 122 (8%), 111 (9%), 105 (19%)

J12 L

e) 8-[j-Ch lor-N-(4-hydroxyphenyl)-benzamido] -capryTsSure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 3,5g (8,4mmol) 8-[4-Chlor-N-(4-hydroxyphenyl )-benzamido] caprylsäureethylester, 0,7g (17,5 mmol) Natriumhydroxid. und 100 ml Ethanol. Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C

Ausbeute : 1,8g (55%) mit Schmelzpunkt 138-139⁰C

(aus Ethanol)

IR (in KBr): 3400, 1715 und 1620 cm"¹

MS(m/e) : 389 (28%), 355 (10%), 247 (27%), 139 (100%),

122 (25%), 111 (12%), 105 (35%).

Beispiel 14:

8-[3-Hydroxy-N-(4-hydroxyphenyl)-benzamidoJ -capryisäure

ι ρ ■?

R « 3-Hydroxyphenyl, R = 4-Hydroxyphenyl, η = 7, R= H

a) 8-p3-Benzyloxy-N-(4-benzyl oxyphenyl)- ben ζ ami do] -caprylsäuremethylester

Analog Beispiel 3b) wird die Reaktion durchgeführt mit 4,7g (13 mmol) 8-(4-Benzyloxyphenyl-amino)-caprylsäuremethylester, 3,3g (13 mmol) 3-Benzyloxy-benzoylchlorid, 1,5g (15 mmol) Triethylamin und 100 ml Ether. Reaktionszeit: 24 Stunden, Reaktionstemperatur: 25⁰C Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 7g (93%) gelbliches 01

- 33- 3 O 4'2 4"8 2

.8-L 3-Hydroxy-N-( 4-hydroxyphenyl )-benzamido}-caprylsäuremethylester

In eine Mischung aus 7g (12 mmol) 8-[^3-Benzyloxy-N-(4-benzyloxyphenyl)-benzamido]-caprylsäure-methylester, 200 ml Methanol und 0,7g Palladium-Aktivkohle-Hydrierkatalysator (10 Gew.35Pd) wird bei 25⁰C und Normaldruck unter starkem Rühren Wasserstoff eingeleitet. Nach 1 Stunde und der Aufnahme von 560 ml (24 mmol) Wasserstoff wird die Reaktion abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert, Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Essigester/n-Hexan) gereinigt.

Ausbeute. : 2,6g (57%) mit Schmelzpunkt 132-133⁰C

(aus Essigester/n-Hexan) IR (in KBr): 3410, 1745 und 1580 cm"¹ MS(m/e) : 385 (35%), 354 (5%), 264 (8%), 242 (13%),

229 (26%), 135 (5%), 121 (100%), 93 (14%)

c) 8- L3-Hydroxy-N-(4-hydroxyphenyl )-benzamido] -caprylsäure

Analog Beispiel Ib) wird die Reaktion durchgeführt mit 1,3g (3,4 mmol) 8-[3-Hydroxy-N-(4-hydroxyphenyl)-benzamidoJ-caprylsäure-methylester, 0,2g (5 mmol) Natriumhydroxid und 50 ml Methanol.

Reaktionszeit: 4 Tage, Reaktionstemperatur: 25⁰C Ausbeute : 0,92 g (74%) mit Schmelzpunkt 133⁰C

(aus Ethanol)

IR (in KBr) : 3400, 1700, 1605 und 1570 cm"¹ MS(m/e). : 371 (30%), 250 (8%), 242 (12%), 229 (23%),

135 (4%), 121 (100%), 93 (16%)

Beispiel 15:

8-[4-Ch lor-N-(4-chi or phenyl)-benzamide»] -capryl sau re-Natrium -salz

R¹= 4-Chlorphenyl, R²= 4-Chlorphenyl, η » 7, R³= Na

2,6g (4,9mmol) 8-[4-Chlor-N-(4-chlorphenyl }-benzamidq] -capryl säure v/erden in 50 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 0,25g (4,6 mmol) Natriummethyl at in 50 ml Methanol wird hinzugefügt und die Mischung 15 Minuten bei 25⁰C gerührt. Das Natriumsalz wird durch Zugabe von Ether ausgefällt, abgesaugt, getrocknet und gepulvert.

Ausbeute : 1,3g (62%) IR (in KBr) : 1655 cm"¹

Beispiel 16:

8-(N-Phenyl-benzamido)-caprylsäure-Natriumsalz R¹= Phenyl, R²= Phenyl, n « 7, R³- Na

8-(N-Phenyl-benzamido)-capryls*äure wird in Ethanol gelöst und mit alkoholischer Natronlauge titriert. Die Mischung wird im Vakuum zum Trocknen eingeengt und der feste Rückstand gepulvert. IR (in KBr): 1648 und 1568 cm"¹

Beispiele 17 - 28:

wurden analog dem vorstehenden Beispiel 16 ausgeführt. Die entsprechenden IR-Daten sind der Tabelle 1 zu entnehmen.

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle 1:

N-Benzoyl-cu -anilinoalkancarbonsSuren-Natriumsaize I (R- Na) aus den entsprechenden SHuren I (R- H)

0
R¹-C-N-(CH₂)_n-C-0R³

R²

Beispiel
Nr.

η	R³
7	Na
7	Na
8	Na
10	Na
7	Na
7	Na

IR-Banden
(1n KBr) cm

-1

Beispiel

Mr. IR-Banden (1n KBr) cm"

CH₃-O-

Cl-

CF.

CH₃0-<

CH₃0-<

CH₃M

ch₃o-<;

CH₃0-<

1645, 1568

1642, 1568

1645, 1568

1650, 1570

1645, 1568

1645, 1570

CH₃O-

CH.

-CH.

Cl

CF-.

1655, 1565 1645,' 1570

1660, M570

1655, 1570

3400, 1625, 1565

3400,· 1620, 1580

O "

CO ^%"· NJ

Beispiel 29:

8-(N-Pheny1-benzamido)-capryT sau re-ethyl ester

R¹= Phenyl, R²= Phenyl, η= 7, R³= CH₂-CH₃

Zu einer Mischung aus Ig (2,9 mmol) 8-(N-Phenyl-benzamido)-caprylsäure, 20 ml Dimethylformamid und 0,48g (5,8 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden 0,33g .(2,9 mmol) Ethylbromid gegeben und die Mischung 3 Tage bei 25 C gerührt. Anschließend werden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, liber Na₂SO. getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abrotiert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHC1₃) gereinigt.

Ausbeute : 0,33g (31%) gelbes ül IR (Film) : 1738 und 1645 cm"¹

MS(m/e) : 367 (25%), 322 (11%), 197 (42%), 105 (100%), 77 (16%)

Beispiel 30:

8-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -caprylsäure-isopropylester

R¹= 4-Chlorphenyl, R²= 4-Methoxyphenyl, η = 7, R³= CH-(CH₃J

Analog Beispiel 29 wird die Reaktion durchgeführt mit 3g (7,5 mmol) 8-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamidq] -capryl säure, 50 ml Dimethylformamid, 1,26g (15 mmol) Natriumhydro gencarbonat und 9,2g (75 mmol) 2-Brompropan.

Ausbeute: 0,4g (12%) farbloses öl IR(FiIm): 1730 und 1645 cm"¹

MS(m/e) : 445 (47%), 386 (15%), 261 (40%), 139 (100%), 125 (13%)

■■'·■:. ^;3Ώ^:4.2^:4-82

Beispiel 31:

8-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -caprylsä'ureheptylester

R¹ = 4-Chlorphenyl, R²= 4-Methoxyphenyl, η = 7, R³=(CH₂)g-CH₃

Analog Beispiel 29 wird die Reaktion durchgeführt mit 3g (7,5 mmol) 8-C4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -caprylsäure, 50 ml Dimethylformamid, 1,26g (15 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 13,4g (75 mmol) 1-Bromheptan.

Ausbeute : o,8g (22%) farbloses öl IR (Film) : 1737 und 1647 cm"¹

MS(m/e) : 501 (83%), 386 (11%), 261 (43%), 139 (100%), 125 (12%)

Beispiel 32:

8-[2,4-D1chlor-N-(4-methoxyphenyl )-benzamido] -capryls'äure-

benzylester

R¹= 2,4-Dichlorphenyl, R²= 4-Methoxyphenyl, η = 7, R³= Benzyl

Analog Beispiel 29 wird die Reaktion durchgeführt mit 2g (4,6 mmol) 8-r2,4-Dichlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido] -caprylsäure, 40 ml Dimethylformamid, 0,77g (9 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 7,8g (46 mmol) Benzylbromid.

Ausbeute : 0,9g (37%) farbloses öl IR (Film) : 1740 und 1655 cm"¹

MS(m/e) : 527 (63%), 420 (9%), 295 (54%), 173 (100%), 136 (15%), 91 (72%)

Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von Verbindungen der Formel I mit in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, welche als Arzneimittel verwendet werden können.

Beispiel 53; Tabletten

Ein Gemisch, bestehend aus 50g des Natriumsalzes der 8-[4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzamido] -caprylsäure, 50g Lactose, 16g Maisstärke, 2g Cellulosqjulver und 2g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daB jede Tablette 250 mg des Wirkstoffes enthält.

Beispiel 34: Dragees

Analog dem vorausgegangenen Beispiel werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Oberzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant überzogen werden.

Beispiel 35: Ampullen

Man löst 100g des Natriumsalzes der 8-D4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzamido3-caprylsa'ure in einem Gemisch aus 9,5 1 zweifach destilliertem Wasser und 0,5 1 Ethylenglykol, filtriert steril und füllt unter sterilen Bedingungen je 10 ml der erhaltenen Lösung in Ampullen, welche anschließend abgeschmolzen werden.

Analog sind Tabletten, Dragees und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere Wirkstoffe der Formel I mit oder ohne Zusatz eines Antikoagulans enthalten.

Claims

inderηR1undR2 :· - - ' 3042^82 Anmelder: A. Nattermann & Cie. GmbH, Nattermannallee 1, 5000 Köln 30 Titel : N-Benzoyl-uz-anilinoalkancarbonsäuren, -salze und -ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltene pharmazeutische Präparate Patentansprüche:

1. N-Benzoyl-UA-anilinoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel I:

0 0

R¹^-N-(CH₅) -C-OR³ I

■ ^ η

eine positive ganze Zahl von 7-10;

gleich oder voneinander verschieden sind und Phenyl oder durch 1-4 gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen Halogen, C-j_^-Alkyl, ^c1_4~^Alkoxv» C^^-Alkylthio, HaIo-C₁ ^-alkyl, Hydroxy, Phenoxy, Benzyloxy, Acyloxy oder Di-Cj^-alkylamino substituiertes Phenyl bedeuten; H, Alkaliion oder einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest bedeutet.

2. N-Benzoyl-UAanilinoalkancarbonsäuren gemäß Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß

η : für 7 oder 8 steht; R¹ und

ρ
R : gleich oder voneinander verschieden sind und Phenyl oder durch 1-3 Cl-, F-, CF,-, CH,-, HO- und/oder CH^O-Reste substituiertes Phenyl bedeuten;

ORIGINAL INSPECTED

3
R : H, Alkaliion, insbesondere Natriumion bzw. ein,, geradkettig er oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. 8-(N-Phenyl-benzamido)-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

4. 8-[4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzamido]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

5. 8-[4-Methoxy-N-(4-methoxyphenyl)-benzamidoJ -caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

6. 8-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl )-benzamidoJ -caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

7. 9-[~4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido]-pelargonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

8. ll-[4-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamido]-undecansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

9. 8-[_4-Fluor-N-(4-methoxyphenyl J-benzamidoJ-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

10. 8-[3-Trifluormethyl-N-(4-methoxyphenyl)-benzamide!] -caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

11. 8-[2,4-Dichlor-N-(4-methoxyphenyl)-benzamidoJ -caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

12. 8-[4-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamido] -caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

13. e-^-Chlor-N-iS-chlorphenylJ-benzamidoJ-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

14. 8-[^3,4,5-Trimethoxy-N-r3-(trifluormethyl )-phenyf| -benzamide)]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

15. 8-[^4-Chlor-N-(4-hydroxyphenyl )-benzamido] -caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

16. 8-{j3-Hydroxy-N-(4-hydroxyphenyl)-benzamidol -caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester gemäß Ansprüchen 1-2.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzanilid der Formel II

1 1 9
R-C-NH-ΪΓ . II

1 2 in der R und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit. einem ' cu-Halogenalkancarbonsäureester . der Formel III

0 X(J_n-C-OR³ III

in der η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, R·⁵ ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoff rest mit 1-7 Kohlenstoffatomen und X ein Halogen-. atom ist, alkyliert und den erhaltenen N-Benzoyl-ct/-anilinoalkancarbonsäureester der Formel I gegebenenfalls durch übliche Methoden zu den Carbonsäuren der Formel I verseift und gegebenenfalls in eines ihrer Alkalisalze überführt.

18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Anilin der Formel IV

R²-NH₂ IV

in der R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit einem UA-Halogenalkancarbonsäureester der Formel III alkyliert und den erhaltenen (^-Anilinoalkancarbonsäureester der Formel V

R²-NH-(CH₂)_n-C-0R³ V

in der R und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, mit einem reaktiven Benzoesäurederivat der Formel VI ₀

1 "
R¹-C-Y VI

in der R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und O

Y eine Fluchtgruppe oder eine R -C-O-Gruppe darstellt, umsetzt und den erhaltenen N-Benzoyl-w^-anilinoalkancarbonsäureester der Formel I gegebenenfalls durch übliche Methoden zu den Carbonsäuren der Formel I verseift und gegebenenfalls in eines ihrer Alkalioalze überführt, oder

ei} einen uy-Anilinoalkancarbonsäureester der Formel V (R^ = Alkyl) verseift und die erhaltene uj-Anilinoalkancarbonsäure der Formel V (R^ = H) mit einem reaktiven Benzoesäure-Derivat der Formel VI umsetzt und die erhaltene N-Benzoyl-^-anilinoalkancarbonsäure der ' Formel I gegebenenfalls durch übliche Methoden in ein Alkalisalz oder einen C, y-Alkylester der Formel I überführt oder

c) eine N-Benzoyl-wz-anilinoalkancarbonsaure oder einen C„ „-Alkylester hiervon der Formel I (R^ = H oder

12 Alkyl), bei der mindestens eins von R , R ein Benzyloxy-substituiertes Phenyl der Formel VII ist

VII

durch Hydrogenolyse in einen N-Benzoyl-uz-anilinoalkancarbonsäureester der Formel I mit mindestens einer freien phenolischen OH-Gruppe überführt und diesen ; Ester gegebenenfalls durch übliche Methoden zu einer Carbonsäure der Formel I verseift und gegebenenfalls in ein Alkalisalz gemäß Formel I überführt.

19. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-16 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.