DE2922478A1

DE2922478A1 - Arzneimittel zur behandlung von kreislauferkrankungen

Info

Publication number: DE2922478A1
Application number: DE19792922478
Authority: DE
Inventors: Ei Mochida; Haruo Onishi
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-06-06
Filing date: 1979-06-01
Publication date: 1979-12-13
Also published as: GB2026861A; FR2427822B1; JPS54160745A; GB2026861B; FR2427822A1

Description

Weltweit und natürlich auch in Japan sind Ere is lauf erkr anklingen wie ischämische Herzkrankheiten, cerebrovasculäre Störungen, Arteriosclerose und Hypertension sehr ernst zi^nehmende Er-' krankungen, die in vielen Fällen zum Tode führen.

So wird z.B. dieischämische Herzerkrankung durch eine ungenügende Versorgung des ischämischen Teils des Herzmuskels mit Nährstoff und Sauerstoff verursacht aufgrund von Blutströmungsstörungen in den Herzkranzgefäßen (Koronarinsuffizienz), die ihre Ursache in funktioneilen und organischen Änderungen in den Koronararterien haben. Mehr als 90 % der ischämischen Herzerkrankungen werden durch eine Versteifung und einen Elastizitätsverlust der Koronararterien verursacht.

Vom klinischen Standpunkt aus ist bei Arteriosclerose die Ätherosclerose von Wichtigkeit, welche die elastischen Arterien, z. B. die Aorta, die Koronararterie, die Basilararterie und die Renalarterie beeinflußt. Eine derartige Atherosclerose verursacht Erkrankungen wie Celebralarteriosclerose, Herzkrankheiten aufgrund von Koronararteriosclerose und Renovascularhypertension.

Es gibt verschiedene Theorien über die Ursache der Arteriosclerose, z. B. (1) eine Theorie, daß die Hauptursache in einem abnormalen Lipidmetabolismus zu sehen ist, wobei der Plasmalipidspiegel ansteigt und die Lipoide an der Arterienwand abgelagert werden, (2) eine Theorie, daß ödembildung und ein Anschwellen in der Intima oder dem Stroma des Gewebes unterhalb der Intima erfolgt und Lipoid sekundär an der Blutgefäßwand abgelagert wird, an der eine derartige ödembildung und Schwellung stattgefunden hat, und (3) eine Theorie über den Intimathrombus, wonach durch Steigerung der Blutkoagulationsaktivität oder eine Verminderung der fibrinolytischen Aktivität eine Fibrinschieht an der inneren Oberfläche der Blutgefäßwand abgelagert wird, welche eine anfängliche Intimastörung verursacht und die Bildung eines Thrombus ist

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der Anfangsschritt für Arteriosclerose. Es ist bekannt, daß Patienten mit Koronararterienerkrankungen oftmals eine Steigerung der Blutkoagulationsaktivität, eine Erhöhung der Blutplättchenhaftung und eine Verminderung der fibrinolytischen Aktivität aufweisen. Die Bildung eines Thrombus aufgrund einer gesteigerten Haftung und Aggregation der Blutplättchen wurde kürzlich als wichtiger Faktor, der Arteriosclerose verursacht, erkannt.

Von den klinischen und epidemiologischen Standpunkten aus werden Hypercholesterinämie, Hypertonie, also Hypertension,und übermäßiges Rauchen als die drei Hauptrisikofaktoren der Arteriosclerose angesehen. Die Beziehungen zwischen Hypercholesterinämie zu Arteriosclerose und zu ischämischen Herζerkrankungen wurden bereits untersucht und in verschiedenen Publikationen beschrieben. So wurde z. B. in den epidemiologischen Untersuchungen in der Framingham Study, U.S.A. (K. Westlund, Bibl.Nutr. et. Diet., £. 32,1964) bestätigt, daß Serumcholesterin ein sehr wichtiger Risikofaktor in der Koronararteriosclerose ist und daß das Serumlipid in einer sehr engen Beziehung steht zur Arteriosclerose. Es wurde ferner berichtet, daß das Auftreten von ischämischen Herzerkrankungen bei Patienten, denen Cholesterin-erniedrigende Mittel gegeben wurden, wesentlich seltener war als bei Patienten, denen keine derartigen Mittel appliziert worden waren (vgl.L. R. Krano et al., J. Am. Med. Asso., 219, 845, 1962). Darüber hinaus wurde über eine Abnahme der Sterblichkeitsrate berichtet, wenn Cholesterin-erniedrigende Mittel an Patienten verabreicht wurden, die an ischämischen Herzerkrankungen litten (vgl. K.G. Green et al., Progr. Biochem. Pharmacol., _2, 378, 1967).

Wie sich aus obigem ergibt, sind ischämische Herzerkrankungen in enger Beziehung zu Arteriosclerose und beide Erkrankungen stehen in enger Beziehung zu Hypertension.

Für Hypertension oder Hypertonie kennt man zwei Ursachen, nämlich (1) Gründe die eine Hypertension verursachen, d. h. ein Faktor,

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der direkt eine Erhöhung des Blutdrucks bewirkt, und (2) den Hypertension-erhaltenden Mechanismus. In vielen Fällen handelt es sich bei der Hypertension praktisch um eine Hypertension einer unbekannten A'tiologie und deren Auftreten und Aufrechterhaltungsmechanismus sind sehr kompliziert. Es wird angenommen, daß die wesentliche Hypertension durch eine Störung im Gleichgewicht zwischen der Elastizität der Blutgefäßwand, dem Herzminutenvolumen, der Quantität des Blutes und der peripheren Blutgefäßwiderstandsfahigkeit verursacht wird.

Viele an Hypertension Erkrankte sterben an Erkrankungen des Herzens, des Gehirns und der Niere, die verursacht sind durch morbide Änderungen in den Blutgefäßen aufgrund einer Hypertonie. In Japan ist die Mortalitätsrate bei diesen durch Hypertension zu Komplikationen führenden Erkrankungen höher in der Reihenfolge Hirnkrankheiten, Herzkrankheiten und Nierenkrankheiten. Kürzlich veröffentlichte statistische Daten zeigen jedoch, daß" die Mortalitätsrate von durch Hypertension zu Komplikationen führenden Herζerkrankungen allmählich ansteigt.

Wie bereits erwähnt, ist Hypertension eine der hervorstechendsten Risikofaktoren bei Arteriosclerose. Dies trifft auch für ischämische Herζerkrankungen zu. Dies ergibt sich sehr eindeutig aus der Untersuchung des Auftretens von ischämischen Herzerkrankungen bei hypertonsichen Patienten und Menschen mit normalem Blutdruck, die über einen Zeitraum von 6 Jahren durchgeführt wurden (vgl. W.B. Kännel et al., Ann. Intern. Med. , 5J5, 33, 1961). Demnach ist das Auftreten von ischämischen Herzattacken.- in männlichen hypertonischen Patienten 2,6-mal so hoch wie das Auftreten von Herzattacken I_n Menschen mit normalem Blutdruck und das Auftreten von Herzattacken in weiblichen hypertonischen Patienten ist 6-mal so hoch wie das Auftreten derartiger Herzattacken i_n Frauen mit normalem Blutdruck.

Daraus ergibt sich, daß ischämische Herζerkrankungen, Arteriosclerose und Hypertension in einer sehr komplizierten Art und

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Weise ineinandergreifen und Komplikationen aus derartigen Erkrankungen werden in klinischen Fällen sehr oft beobachtet.

Als Heilmittel für derartige Kreislauferkrankungen haben sich Arzneimittel, die gegen einzelne dieser Krankheiten getrennt verabfolgt werden, allgemein eingeführt. So finden z. B. gegen eine ischämische Herzerkrankung, z. B. Angina pectoris, Arzneimittel Anwendung, die den Sauerstoffverbrauch in den Herzmuskeln steuern und die Koronarblutströmung erhöhen, z. B. Nitroglycerin, Nitritverbindungen wie Amylnitrit, ß-Blockmittel wie Propranolol und Dilthiazem. Bei allen diesen Arzneimitteln handelt es sich jedoch jeweils um ein symptomatisches Heilmittel.

Zur Behandlung von Arteriosclerose werden in der Regel den Lipidmetabolismus-verbessernde Mittel zur Verminderung des Serumlipidspiegels oder zur Verbesserung des Metabolismus der Serumlipide verwendet, um das Auftreten oder die Entwicklung von Arteriosclerose zu verhindern. Diese Mittel haben jedoch verschiedene Nachteile. So ist z. B. die Dosierung in der Regel hoch und Störungen werden oftmals im Magen, im Darm und in der Leber aufgrund von Langzeitverabreichung erzeugt. Außerdem ist die Applikation dieser Arzneimittel schwierig.

Hypotonische Diuretica vom Thiazidtyp werden als Arzneimittel für schwere Hypertonie, die 80 bis 90 % der Hypertension ausmacht, eingesetzt. Während der Verabreichung dieser Heilmittel wird zwar der Blutdruck erniedrigt, doch hält dieser Effekt nicht an, wenn die Verabreichung abgesetzt wird. Derartige Heilmittel vermögen daher die Hypertension nicht endgültig zu heilen. Ferner bewirken derartige Arzneimittel nachteilige Nebeneffekte wie Hypokaliämie (Hypopotassiumia) , störungen in den Verdauungsorganen und einen Anstieg des Harnsäurespiegels im Blut und sie sind ferner unbefriedigend und nachteilig als Arzneimittel, die über einen längeren Zeitraum verabreicht werden sollen.

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Da die aufgezeigten Kreislauferkrankungen in enger Beziehung zueinander stehen, erweist es sich nicht als besonders vorteilhaft, unabhängig voneinander eine Heilbehandlung für die einzelnen Erkrankungen anzuwenden, sondern es ist anzustreben, generell und gemeinsam wirkende Arzneimittel für alle diese Kreislauferkrankungen anzugeben.

Im Hinblick darauf erweist sich ein Arzneimittel, das die Heilung von ischämischen Herζerkrankungen ermöglicht, als wünschenswert. Eine derartige Medizin sollte nicht nur eine direkte Wirkung auf die Erhöhung der Koronarblutströmung ausüben, sondern ebenso einen Effekt auf die Heilung oder Verhinderung von Arteriosclerose, die eine Koronarinsuffizienz verursacht, sowie einen hypotonischen Effekt zur Verhinderung oder Heilung von Hypertension, die einen Risikofaktor darstellt bei der Arteriosclerose oder Koronarinsuffizienz.

Ferner sollte ein Heilmittel gegen Arteriosclerose auch wirksam sein zur Steuerung verschiedener Faktoren, welche offensichtlich einen Einfluß ausüben beim Auftreten der Arteriosclerose, z. B. zur Steuerung von abnormalem Lipidmetabolismus, Störungen im Stroma der Blutgefäßwand und bei der Thrombusbildung, und ebenso eine hypotonische Wirkung sur Heilung oder Verhinderung von Hypertension haben, die einen Risikofaktor für Arteriosclerose darstellt, sowie eine Wirkung zur Verhindung des Auftretens von ischämischen Herzkrankheiten, an denen der Patient in der Zukunft leiden kann, entfalten.

Ferner sollte ein Arzneimittel gegen Hypertension nicht nur eine symptomatische Wirkung entfalten, sondern wirksam sein zur Verhinderung oder Heilung von Arteriosclerose, von der angenommen wird, daß sie am Auftreten und an der Entwicklung der Hypertension beteiligt ist.

Aufgrund vorstehender Überlegungen wurden Untersuchungen durchgeführt zur Entwicklung eines Arzneimittels mit einem generellen

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gesamttherapeutischen Effekt auf Kreislauferkrankungen. Dabei wurde gefunden, daß 5-Methyl-7-diäthylamino-S-triazolo-(1,5-a)-pyrimidin (Trivialname "Trapidil", im folgenden abgekürzt als "TR") verschiedene Aktivitäten entfaltet, die eng verbunden sind mit der pathogenen Physiologie von Kreislauferkrankungen, z. B. eine coronarvasodilatatorische Aktivität, eine Collateralbildungfordernde Aktivität, eine hypotonische Aktivität, eine Serumcholesterin-vermindernde Aktivität, eine Aktivität zur Hemmung ödematöser Reaktionen in Arterien, eine die Blutplättchen-Aggregation verhindernde sowie eine Anti-Kinin-Aktivität. Die Erfindung wird durch die beigefügte Zeichnung näher veranschaulicht, in der darstellen:

Figuren 1 und 2 graphische Auswertungen der Ergebnisse des

Versuchsbeispiels 1,
Figur 3 eine graphische Auswertung der Ergebnisse

des Versuchsbeispiels 3,
Figur 4 eine graphische Auswertung der Ergebnisse

des Versuchsbeispiel 5,
Figur 5 eine graphische Auswertung der Ergebnisse

des Versuchsbeispiel 6,
Figur 6 eine graphische Auswertung der Ergebnisse

des Versuchjbeispiels 8,
Figuren 7 bis 10 Photographien, welche die Ergebnisse des

Versuchsbeispiel 9 zeigen,
Figur 11 eine graphische Auswertung der Ergebnisse

des Versuchsbeispiels 9,
Figur 12 eine graphische Auswertung der Ergebnisse

des Versuchsbeispiels 10,
Figur 13 einen Teil der Ileumkontraktionskurve, die

in Versuchsbeispiel 11 erhalten wird.

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TR ist eine bekannte Verbindung der folgenden Strukturformel

Diese Verbindung ist leichtlöslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln und hat einen bitteren Geschmack und sie fällt in Form eines kristallinen Pulvers an, dessen Farbe weiß oder hell gelblich-weiß ist (vgl. T. Hashimoto et al, Applied Pharmacology, 8__f 33, 1974 und Merck Index, 9. Ausgabe, Seite 1230).

Unter den pharmakologischen Wirkungen von TR ist dessen koronarvasodilatatorische Aktivität bekannt (vgl. Fuller H., Pharmazie, 26, 545, 1971; K. Hashimoto et al, Pharmacometries, 8_, 33,1974; F. Takenaka et al, Pharmacometrics, _8, 339, 1974; K. Ogura et. al, Japan J. Pharmacol, 2£, 227, 1974) und ein TR-enhaltendes Mittel wurde in der DDR bereits auf den Markt gebracht als therapeutisches Mittel für Angina pectoris, das auf der angegebenen pharmako logischen Aktivität Beruht und in Japan entwickelt wurde. Unbekannt war bisher jedoch die Förderung der Kollateralen-Bildungsaktivität, die hypotonische Aktivität, die Serumcholesterin-vermindernde Aktivität, die Hemmaktivität gegen ödematöse Reaktion in der Arterie, die Hemmwirkung gegen Aggregation der Blutplättchen und die Anti-Kininaktivität dieser Verbindung.

Die folgenden Beispiele sollen die pharmakologischen Aktivitäten von TR näher erläutern.

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Versuchsbeispiel 1: Aktivität zur Förderung der Bildung von

Koronar-Kollateralen

Wenn eine Koronarinsuffizienz über eine bestimmte Zeitdauer anhält, bilden sich bekanntlich Kolleteralen.um eine ungenügende Koronarblutstromung zu kompensieren. Es wurden daher Versuche durchgeführt, um ein Heilmittel zu entwickeln, das die Bildung dieser Kollateralen fördert und ein Arzneimittel für ischämische Herzerkrankungen darstellt. Die Versuche zur Bestimmung des Einflusses von TR auf die Bildung von Koronar-Kollateralen wurden wie folgt durchgeführt.

Beagle-Hunde mit einem Körpergewicht von 9 bis 12 kg wurden als Versuchstiere eingesetzt. Eine Kontrollgruppe und eine Testgruppe, der TR verabreicht wurde, bestanden jeweils aus 10 Beagle-Hunden. Nach oraler Gabe von TR in einer Dosierung von 150 mg/Tag kontinuierlich während etwa 3 Monaten wurde ein vorderer absteigender Ast der linken Koronararterie abgebunden unter Bildung eines spitzwinkeligen KoronarverSchlusses. 7 Tage später wurde der Hund getötet und der Grad der Anastomosebildung zwischen den Koronararterien und die Ausdehung des Infarkts wurden untersucht. Der Grad der Anastomosebildung zwischen den Koronararterien wurde bewertet durch Zählung der Anzahl der ultragroBen Anastomosen (mit einem Durchmesser größer als 0,5 mm), der großen Anastomosen (mit einem Durchmesser von 0,3 bis 0,5 mm), der mittleren Anastomosen (mit einem Durchmesser von 0,2 bis 0,3 mm) und der kleinen Anastomosen (mit einem Durchmesser von 0,1 bis 0,2 mm), worauf diese Zahlenwerte addiert wurden.

Die Ausdehnung des Infarkts wurde bewertet durch Isolierung von Stücken der Muskeln des linken Ventrikels, die in Intervallen von etwa 5 mm in Abschnitte geschnitten wurden in einem Bereich vom abgebundenen Teil gegen die Herzspitze,und durch Berechung des Verhältnisses des vom Infarkt befallenen Bereichs zum gesam-

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— 1T —

ten Muskel des linken Ventrikel in den isolierten Muskelstücken. Die Verabreichung von TR wurde auch nach der Abbindung fortgesetzt bis zur Tötung des Hundes.

Die Ergebnisse der Untersuchung des Grads der Anastomosebildung zwischen den Koronararterien sind in Figur 1 gezeigt und die Ergebnisse der Untersuchung der Ausdehnung des Infarkts sind in Figur 2 wiedergegeben.

Es zeigte sich, daß die Zahl der Anastomosen zwischen den Koronararterien nach der Bildung des Koronarverschlusses durch etwa 3 Monate lang andauernde Verabreichung von TR wesentlich erhöht war. Es zeigte sich ferner, daß die Ausdehnung des Infarkts gesteuert wurde in der mit TR behandelten Versuchsgruppe im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Diese Ergebnisse zeigen somit an, daß die Applikation von TR wirksam ist für die Bildung von Kollateralen aufgrund der Anastomosen zwischen den Koronararterien.

Versuchsbeispiel 2: Hypotonische Wirkung an normalen Kaninchen

Der Blutdruck eines Kaninchens wurde an einem Kymographen mit einem Quecksilbermanometer, das an die Carotidarterie angeschlossen war, gemessen. TR oder Hydralazin wurde an einer Ohrvene "appliziert. Die Ergebnisse in Tabelle 1 aufgeführt

	Dosierung (mg/kg)	Tabelle 1
Arznei mittel	1	Blutdruck senkung (mm Hg)
TR	3	15
TR	5	30
TR	0,3	40
Hydra lazin	1	30
Hydra lazin	3fi

Blutdrucksenkungsrate (%)

12 25 35

25 30

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Die Ergebnisse zeigen, daß TR eine Wirkung entfaltet, die praktisch äquivalent ist der Wirkung von Hydralazin, wenn TR in einer Menge verabreicht wird, die das 5- bis 10-fache der Menge an verabreichtem Hydralazin beträgt. Im Hinblick auf die Tatsache, daß die klinische Dosierung von Hydralazin 20 bis 40 mg/Tag und diejenige von TR in der Regel 300 mg/Tag beträgt ist festzustellen, daß die hypotonische Wirkung von TR klinisch praktisch gleich derjenigen von Hydralazin ist.

Versuchsbeispiel 3: Hypotonische Wirkung in spontan hypertonischen

Ratten (SHR)

Männliche SHR Ratten, die 13 bis 15 Wochen alt waren und einen Blutdruck von 180 bis 190 mm Hg hatten, wurden als Versuchstiere eingesetzt. Jede TR-behandelte Gruppe bestand aus 5 Ratten. Der Blutdruck wurde in nicht-anästhesiertem Zustand nach der plethysmographischen Methode vor und 1 Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels gemessen. TR wurde oral verabreicht in einer Dosierung von 30 mg/kg und eine 0,9%ige physiologische Kochsalzlösung wurde oral verabreicht an die Kontrollgruppe. Die Ergebnisse sind in Figur 3 dargestellt.

Versuchsbeispiel 3; Feststellung der hypotonischen Wirkung

in Menschen

TR bzw. Propranolol (PR) wurden oral verabreicht 2 oder 4 Wochen lang an Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Die Dosierung an TR betrug 100 mg χ 3 Gaben pro Tag und PR wurde in einer Dosierung von 20 mg χ 3 Gaben pro Tag verabreicht. Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt, nämlich ein Gruppe von hypertonischen Patienten mit einem systolischen Blutdruck von mehr als 150 mm Hg und einem diastolischen Blutdruck von über 90 mm Hg vor der Verabreichung von TR bzw. PR,sowie an eine Gruppe von nicht-hypertonischen Patienten. Der Blutdruck wurde bestimmt nach der Verabreichung von TR, PR oder einem Placebo. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt.

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Tabelle 2

Arznei- vor oder nach Hypertonische Gruppe

mittel Verabreichung Zahl systol. diastol.

der Druck Druck Fälle (mm Hg) (mm Hg)

Placebo

jvor

Inach
fvor

vor
nach

80

13

2O

164+1.7 96+.0.7

152+1.9 86+0.9

168+3.4 92+1.2

157+6.9 85+2.4

157+1.3 95+2.2

151+3.4 90+3.4

nicht-hypertonische Gruppe Zahl systol. diastol. der Druck Druck

Fälle (mm Hg) (mm Hg)

13O

22

45

128±1.1 75±O.7

131+3.8 76+0.9

13O±2.4 77+1.5

128+3.8 76+1.8

125+2.4 74+1.5

131+2.8 76+1.5

Die Ergebnisse zeigen, daß TR eine höhere hypotonische Aktivität entfaltet als PR, das als Heilmittel mit hypotonischer Wirkung bekannt ist. Es ergibt sich ferner, daß die hypotonische Wirkung von TR insbesondere in der hypertonischen Gruppe ausgeprägt ist im Bezug auf den diastolishen Blutdruck.

Es zeigt sich ferner, daß TR keine Wirkung auf die nicht-hypertonische Gruppe ausübt, in der eine Verminderung des Blutdrucks unnötig ist. TR zeichnet sich somit durch alle Eigenschaften aus, die an ein Arzneimittel gegen Hypertension gestellt werden. TR ist daher ein wertvolles Heilmittel, das bei seinem Einsatz eine hohe klinische Wirkung zeigt und sicher in der Anwendung ist.

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Versuchsbeispiel 5: Feststellung der Serumcholesterin-vermin-

dernden Wirkung in Kaninchen

28 Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,5 bis 3 kg wurden in 4 Gruppen zu jeweils 7 Kaninchen eingeteilt, so daß die durchschnittlichen Serumcholesterinspiegel praktisch gleichgemacht wurden innerhalb dieser Gruppen. Ein Standardpelletfutter (RC-4 der Nippon Clea Co. Ltd.) wurde der ersten Gruppe verabreicht und eine Diät mit hohem Cholesteringehalt, die durch Zugabe von 1 % Cholesterin zu dem Standardpelletfutter (der Nippon Clea Co. Ltd.) hergestellt wurde, wurde der zweiten bis vierten Gruppe verabreicht. Die erste und zweite Gruppe stellten Kontrollgruppen dar, an die kein Arzneimittel verabreicht wurde. An die dritte Gruppe wurde TR oral verfüttert in einer Dosierung von 30 mg/kg einmal pro Tag und an die vierte Gruppe wurde TR oral verabreicht in einer Dosierung von 60 mg/kg einmal pro Tag. Der Serumcholesterinspiegel des Kaninchens wurde vor dem Experiment gemessen und in Intervallen von 2 Wochen während einer Periode von 12 Wochen ab Beginn der Versuchsdurchführung. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 4 wiedergegeben.

Wie sich aus Figur 4 ergibt, ist der Serümcholesterinspiegel in der zweiten Gruppe, welcher die Cholesterindiät gegeben wurde (Kurve B in der Zeichnung) sehr stark erhöht über den Serumcholesterinspiegel der ersten Gruppe, welche das Standardpelletfutter erhielt · (Kurve A in der Zeichnung). Demgegenüber ist in der mit TR behandelten dritten Gruppe (Kurve C der Zeichnung) und vierten Gruppe (Kurve C der Zeichnung) der Anstieg in den Serumcholesterinspiegeln wie ersichtlich gesteuert und erniedrigt. Der Effekt ist besonders ausgeprägt in der vierten Gruppe, welcher TR in einer täglichen Dosierung von 60 mg/kg verabreicht wurde.

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Versuchsbeispiel 6; Feststellung der Serumcholesterin-redu-

zierenden Wirkung in Affen

12 gesunde japanische Affen (männlich und weiblich) mit einem Körpergewicht von 5,0 bis 7,5 kg wurden zunächst 2 Monate lang gezüchtet und in 4 Gruppen zu je 3 Affen eingeteilt. Die erste Gruppe stellte eine Kontrollgruppe dar und die zweite bis vierte Gruppe waren mit TR behandelte Gruppen. Der zweiten Gruppe wurde TR in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag_rder dritten Gruppe in einer Dosierung von 60 mg/kg/Tag und der vierten Gruppe in einer Dosierung von 120 mg/kg/Tag oral verabreicht in zwei gleichmäßig unterteilten Dosen.

Der Serumcholesterinspiegel jedes Affen wurde vor der Versuchsdurchführung und am 15. und 30. Tag ab Beginn des Versuchs bestimmt.

Jedem Affen wurden 100 g eines Standardlaboratoriumfutters (CF-1 der Nippon Clea Co. Ltd.) und 300 g Orangen pro Tag verfüttert. Die Affen bekamen Leitungswasser ad libitum.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 5 dargestellt, in welcher die Kurven E, F, G und H den Serumcholesterinspiegel der ersten Gruppe (Kontrollgruppe), der zweiten Gruppe (30 mg/kg), der dritten Gruppe (60 mg/kg) bzw. der vierten Gruppe (120 mg/kg) wiedergeben. Die Ergebnisse zeigen, daß der Serumcholesterinspiegel eindeutig erniedrigt wird durch steigende Mengen der TR-Dosierung.

Versuchsbeispiel· 7; Feststellung der Serumcholesterin-vermin-

derndsn Wirkung in Menschen I

TR wurde oral verabreicht an Patienten mit ischämischer Herzerkrankung mit einem Serumcholesterinspiegel von über 250 mg/dl

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in einer Dosierung von 100 mg χ 3 Gaben/Tag über 4 oder 8 Wochen. Der Serumcholesterinspiegel nach Verabreichung von TR wurde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

Versuch Zahl der Verabreichungs- Serumcholesterin- Senkung des Serumcho-

Fälle zeit (Wochen) spiegel (mg/dl) lesterinspiegels (mg/dl) vor TR-Gabe nach TR-Gabe %

A B C D E

3 4 3 5

291+24.3 330+33.2 278+11.2 284+8..9 . 305+28.9

240+7.O 16.2+7.3 266±13.4 17.4+7.1!

i 258+13.9 6.6+7.2 224±9.9 i2O.7+_4.2 270+40.5 12.2+6.7

Versuchsbeispiel 8: Feststellung der Serumcholesterin-vermin-

dernden Wirkung in Menschen II

Patienten mit ischämischer Herzerkrankung mit einem Serumcholesterinspiegel von über 200 mg/dl wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Einer Gruppe wurde TR oral verabreicht.2 Wochen lang, worauf 2 Wochen lang ein Placebo oral verabreicht wurde. Der anderen Gruppe wurde ein Placebo 2 Wochen lang oral verabreicht, worauf 2 Wochen lang TR oral gegeben wurde. Jede TR- und Placebo-Dosis betrug 100 mg χ 3 Gaben/Tag.

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Der Serumcholesterxnspiegel des Patienten wurde vor und nach der Verabreichung der angegebenen Verbindungen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 und in Figur 6 wiedergegeben.

Tabelle 4

vor Verabreichung . nach TR-Gabe

Serumcholesterin- Serumcholeste- Senspiegel (mg/dl) rinspiegel kung ■ (mg/dl) (%)

Gruppe 1
( 10
Fälle)

223+7,7

212+9,0

4,9+2,6

nach Placebo-Gabe

Serumcholeste- Senrinspiegel kung (mg/dl) (%)

225+8,6

-7,1+4,3

vor Verabreichung nach Placebo-Gabe

Seruincholesterinspiegel (mg/dl)

Gruppe 2
( 12
Fälle)

235+10,8

nach TR-Gabe

Serumcholeste- Sen- Serumcholeste- Senrinspiegel kung rinspiegel kung

(mg/dl) (%) (mg/dl) (%)

239+11,8

1,1+3,4 211.0+15,1 11,7+4,2

In Figur 6 zeigt die ausgezogene Kurve den Serumcholesterinspiegel während der Verabreichung des Placebo und die unterbrochene Kurve den Seruincholesterinspiegel während der Verabreichung von TR. Die Kurve X zeigt die Änderung des Serumcholesterinspiegels in Gruppe 1 und die Kurve Y die Änderung des Serumcholesterinspiegels in Gruppe 2.

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Aus den Tabellen 3 und 4 und aus Figur 6 ergibt sich, daß TR eine eindeutige Serumcholesterin-vermindernde Aktivität aufweist und daß dessen Wirkung vergleichbar oder überlegen ist der Wirkung von Clofibrat (CL), dessen Cholesterin-vermindernde Wirkung mit 6 bis 13 % angegeben wird (S. Naito et al., Progress of Medical Science, JJ32y 638, 1977):

Die klinische Dosierung von TR beträgt 1/2 bis 1/5 derjenigen von CL. Ferner ist bekannt, daß CL oftmals relativ ernste Nebenwirkungen entfaltet, z. B. Magen- und Darmstörungen (5 bis 7 %) und Leberstörung (2 bis 3 %), wohingegen die Nebenwirkungen von TR nicht so ausgeprägt sind. Mit TR ergeben sich nur leichte Störungen der Verdauungsorgane (1 bis 2 %) und ein leichter Kopfschmerz (1 bis 2 %), wie literaturbekannt ist. Es ist somit festzustellen, daß TR auch eine ausgezeichnete Wirkung als Serumcholesterin-verminderndes Mittel hat.

Versuchsbeispiel 9: Aktivität der Hemmung ödematöser Reaktionen

in der Arterie

Die ödematöse Reaktion in der Arterie von Kaninchen (Anstieg der Nuklearkerben des Aortenendothels, Kontraktion der Endotheliumzellen, Bildung von Blasen, ödematöse Schwellung der Subendothelialund Medialschicht und dgl.), welche durch die orale Verabreichung von Cholesterin oder intravenöse Injektion von Angiotensin II oder Bradykinin verursacht wird, ist hochgradig gleich derjenigen der krankhaften Veränderung bei Arteriosclerose in Menschen. Es ist außerdem bekannt, daß diese Reaktion gehemmt oder gestört wird durch Pyridinolcarbamat (PC), das als Heilmittel für Arteriosclerose allgemein bekannt ist (vgl. T. Shimamoto und T. Sunaga, Proc. Japan Acad., £8, 633, 1972). Es wurde daher untersucht, ob TR eine derartige ödematöse Reaktion in der Arterie, welche verursacht ist durch die orale Verabreichung von Cholesterin, zu hemmen oder zu steuern vermag.

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Nach der Methode von Shimamoto et al. (T. Shimamoto und T. Sunaga, Proc. Japan Acad., £8_, 633, 1972), wurde 1 g/kg Cholesterin oral an Kaninchen verabreicht, die 24 Stunden lang nicht gefüttert worden waren. 2 Stunden später wurde die Thorakalaorta enfernt und in ein Epoxyharz eingebettet. Dann wurden Proben für eine Untersuchung mit einem optischen Mikroskop und einem Elektronenmikroskop hergestellt und einer histopathologischen Beobachtung unterworfen. Eine Dosis von 6 mg/kg TR wurde oral verabreicht 1 Stunde vor der Verabreichung des Cholesterins.

Bei Beobachtung unter einem optischen Mikroskop wurde eine ödematöse Schwellung der Medialschicht und Subendothelialschicht der Arterie festgestellt in der Gruppe, an welche Cholesterin allein verabreicht worden war (vgl. Figur 7} , es zeigte sich jedoch,, daß eine derartige . ödematöse Schwellung nicht festzustellen war oder nur geringfügig auftrat in derjenigen Gruppe, an welche 6 mg/kg TR oral verabreicht worden war vor der Verabreichung des Cholesterins (vgl. Figur 8).

Bei Beobachtung unter einem Elektronenmikroskop wurden eine Kontraktion der Endotheliumzellen, eine Bildung von Kernen und Blasen und eine ödematöse Schwellungsdeformation der Subendoth^eüa-1-schicht in der Gruppe gefünden^an welche Cholesterin allein verabreicht worden war. (vgl. Figur 9) , wohingegen in der Gruppe,, welcher zuvor TR appliziert worden war, derartige Veränderung überhaupt nicht oder nur sehr geringfügig festzustellen waren (vgl. Figur 10).

Die Endothelzellkerne wurden durch die Verabreichung von Cholesterin geschädigt, wodurch bestimmte Deformationen erzeugt wurden. Als derartige Deformationen sind zu erwähnen in der Reihenfolge geringerer Schwere Kerben (Einzahnungen mit einander zugeneigten Seiten), Falten (Vertiefungen mit parallelen Seiten)_f geschlossene Falten (Vertiefungen mit Einschnürungen am Mund in

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der Art eines Flaschenhalses) und Quetschungen (Falten, die so fest zusammengepreßt sind, daß entgegengesetzte Flächen der äußeren Nuklearmembran miteinander in Kontakt gelangen) (vgl. G. Majno et al. _f J. Cell Biol. _4J2, 647, 1969).

Da angenommen wird, daß derartige Deformationen der Endothelzellkerne Arteriosclerose induzieren ist anzunehmen, daß ein Arzneimittel, das zur Verhinderung" derartiger Deformationen befähigt ist, das Auftreten von Arteriosclerose vollständig verhindert. Es wurde daher untersucht, ob TR derartige Deformationen zu verhindern vermag. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 11 wiedergegeben.

Figur 11 zeigt, daß in der mit TR behandelten Gruppe das Auftreten aller Typen von Deformationen gesteuert ist im Vergleich zu den Deformationen in der Gruppe, der nur Chole'serin allein verabreicht worden war. Dies bestätigt, daß TR offensichtlich wirksam ist zur Verhinderung der Deformation der Endotheliumzellen. Da dieser Präventiveffekt von TR von T. Shimamoto als äquivalent angesehen wird zu demjenigen von PC, wenn es oral in einer Dosierung von 10 mg/kg gegeben wird (vgl. T. Shimamoto, Arteriosclerosis, _1_, 26, 1973), ergibt sich somit, daß TR vollständig wirksam ist zur Verhinderung des Auftretens von Arteriosclerose und es ist davon auszugehen, daß TR ein wirksames Heilmittel zur kausalen Behandlung von Arteriosclerose darstellt.

Versuchsbeispiel 10; Wirkung zur Verhinderung der Aggregation

von Blutplättchen

Koronararterienthromben, welche zu einer Koronarinsuffizienz führen, werden als weiße Thromben bezeichnet, die erzeugt sind durch die Aggregation von Blutplättchen,und die Thrombenbiidung wird als notwendiger Faktor für das Auftreten von Arteriosclerose angesehen. Es wurde daher der Einfluß von TR auf die Aggregation von Blutplättchen untersucht.

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Nach der Methode von Vargaftig et al. (B.B. Vargaftig und P. Zirinis, Nautre New Biol., 244, 114, 1973), wurde 0,1 ml physiologische Kochsalzlösung mit einem Gehalt an TR oder PC zu 1,0 ml Blutplättchen-reichem Plasma, das aus dem arteriellen Blut von Kaninchen erhalten worden war, zugegeben. 1 Minute später wurde 0,1 ml einer Lösung, die 10 μg Arachidonsaure enthielt, zu der angegebenen Lösung zugesetzt und der Einfluß von TR bzw. PC auf die Aggregation der Blutplättchen wurde mit Hilfe eines Aggrigometers (Elma EEL 169) bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 12 wiedergegeben.

Die Ergebnisse zeigen, daß PC, ein bekanntes Arzneimittel für Arteriosclerose, keinen wesentlichen Hemmeffekt hatte, wohingegen TR etwa 50 % Hemmung in einer Konzentration von 5 χ 10 g/ml zeigte.

In einem separat durchgeführten Versuch zur Bestimmung des Einflusses von TR auf die Aggregation der Blutplättchen durch ADP wurde gefunden, daß TR einen höheren Hemmeffekt als Dipyridamol aufweist. Es ist daher anzunehmen, daß der Blutplättchenaggregation-hemmende Effekt von TR zu der Heilmittelwirkung be"i Arteriosclerose beiträgt durch Verhindung der Bildung von Thromben.

Versuchsbei spiel 11: Anti-Kininaktivität

T-. Shimamoto et al. nehmen an, daß das Auftreten von Atherosclerose, welche die ödematöse Reaktion in Arterien genannt wird, in den AnfangsStadien der Artheriosclerose auftritt und diese Autoren stellten auch fest, daß eine abnormale lokale Bildung von Kinin der Atherosclerose vorangellt (vgl. T. Shimamoto, Progress fo Medical Sience, 5J_, 443, 1964).

Es wird daher angenommen, daß die Hemmung oder Kontrolle der Aktivität oder Bildung von Kinin zu einer Hemmung des Auftretens einer ödematösen Reaktion in der Arterie führt und daß

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dies wiederum das Auftreten der Arteriosclerose verhindert. Die Anti-Kininaktivität wurde daher untersucht.

Das Ileum von Meerschweinchen wurde entfernt und Stücke des Gewebes wurden/Tyrode-Lösung suspendiert in einem Wasserbad, das bei 36 ⁰C gehalten wurde .., und der Einfluß von TR bzw. PC auf die durch Zugabe von 10 g/ml Bradykinin verursachte Kontraktion wurde bestimmt. Die erhaltenen Erbenisse sind in der folgenden Tabelle 5 aufgeführt. Ein Teil der Kontraktionskurve wird auch in Figur 13 gezeigt.

Tabelle 5

Arzneimittel	Konzentration (g/ml)	Hemmung (%)
TR	1 X 10~°	4.4 ± 3.0
	1 X 10~⁵	13.7 ± 2.2
	3 X 10~⁵	22.7 ± 5.3
PC	1 X 10~⁶	-2.1 ± 1.3
	IX 10~⁵ ■ -	2.ο J: 4.2
	3 X 10~⁵	5.4 ± 3.7

Während PC, ein bekanntes Arzneimittel für Arteriosclerose, keine wesentliche Anti-Kininaktivität entfaltet, zeigt TR eine ausgeprägte Anti-Kininaktivität. Es ist daher davon auszugehen, daß TR ein Arzneimittel für Arteriosclerose mit größerer Brauchbarkeit als PC ist.

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Versuchsbeispiel 12: Akute Toxizität

Eine Gruppe von 10 Mäusen (ICR-Stamm) und eine weitere Gruppe von 10 Ratten (Donryu-Stamm) wurden mit Standard-Laboratoriumsfutter (CE-2 der Nippon CleaCo. Ltd.) und Leitungswasser gefüttert. TR wurde oral oder durch intravenöse Injektion oder subcutane Injektion appliziert zur Bestimmung der akuten Toxizität,

Die LD₅Q wurde berechnet aus der Mortalitätsrate von 7 Tagen nach der Verabreichung von TR bei oraler Application bzw. aus der Mortalität von 3 Tagen nach der Verabreichung im Falle der intravenösen oder subcutanen Injektion nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6

Mäuse (männl.)
Mäuse (weibl.)
Ratten (männl.)
Ratten (weibl.)

Oral
(mg/kg)

740 710 750 570

Subcutane
Injektion (mg/kg)

267

■ 253
162
157

Intravenöse Injektion (mg/kg)

101 113 125 113

Die durch TR hervorgerufenen Nebenreaktxonen sind im folgenden aufgeführt, wobei diese Nebenwirkungen an 336 klinischen Fällen festgestellt wurden.

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Symptom Zahl der Diagnosefälle

Kopfschmerzen	2	(0,6 %)
Unbehagen im Kopf	1	(0,3 %)
Unterleibsbeschwerden	3	(0,9 %)
Übelkeit oder Erbrechen	4	(1,2 %)
Anorexie	5	(1,5 %)
Konstipation	3	(0,9 %)
Schwindelgefühl	1	(0,3 %)

Gesamt 16 (4,8 %)

Keine allergischen Nebenwirkungen wurden bei Verabreichung des Mittels beobachtet.

Aus den Ergebnissen der angegebenen Versuche ist ersichtlich, daß zusätzlich zu der koronarvasodilatatorischen Aktivität das erfindungsgemäße Arzneimittel unabhängig davon verschiedene wertvolle pharmakologische Wirkungen entfaltet, z. B. eine Aktivität der Förderung der Bildung von Kollateralen, eine hypotonische Aktivität, eine Cholesterin-vermindernde Aktivität, eine Aktivität zur Verhinderung der ödematösen Reaktion in der Arterie, eine Aktivität zur Verhinderung der Aggregation der Blutplättchen und eine Anti-Kininaktivität. Da das erfindungsgemäße Arzneimittel nicht nur die Wirkung hat, ischämische Herzerkrankungen zu heilen, sondern außerdem die Wirkung, Arteriosclerose und Hypertension zu heilen, die klinisch auf den angegebenen Wirkung basieren, erweist es sich als sehr wertvoll als allgemeines Arzneimittel für verschiedene Kreislauferkrankungen.

Wird z. B. das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von ischämischer Herzerkrankung verabreicht, so zeigt es nicht nur einen symptomatischen Effekt der Erhöhung der Koronarblutströmung, der durch die Coronar-Gefäßerweiterung hervorgerufen ist,

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sondern es hat auch die Wirkung der Verhinderung des Auftretens von Arteriosclerose und Hypertension und ist daher sehr bedeutend vom Standpunkt der Kausalbehandlung, da es Wirkungen entfaltet wie die Förderung der Bildung von Kollateralen, die Verminderung des Cholesterinspiegels, die Hemmung der ödematösen Reaktion in Arterien und die Verhinderung von Aggregation von Blut plättchen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel erweist sich daher als extrem wichtig im Gebrauch.

Wird ferner das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von Arteriosclerose appliziert, so zeigt es darüber hinaus Wirkungen auf die Verminderung des Serumcholesterins, die Hemmung ödematöser Reaktionen in Arterien und bei der Verhinderung der BlutpLättchenaggregation und eine Wirkung zur Heilung der Hypertension, die andernfalls den Zustand der Arteriosclerose verschlimmern würde. Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist demzufolge wirksamer und" hat eine höhere Brauchbarkeit als die üblichen bekannten Mitteln, welche hauptsächlich nur eine Wirkung zur Verbesserung des Lipidmetabollsmus zeigen.

Wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension appliziert, so zeigt es einen ausgeprägten Effekt zur Verminderung des diastolischen Drucks und keinerlei Einfluß auf den normalen Blutdruck. Demzufolge wird daher keine abnormale Verminderung des Blutdrucks hervorgerufen und das erfindungsgemäße Arzneimittel ist sehr sicher und zeichnet sich durch hohe klinische Brauchbarkeit aus.

Wie aufgezeigt wurde, hat das erfindungsgemäße Arzneimittel eine große Zahl pharmakologischer Wirkungen im Blutkreislaufsystem, die voneinander unabhängig sind. Die Verabreichung nur eines einzigen Arzneimittels ermöglicht es daher, Kreislauferkrankungen zu behandeln, die miteinander in komplizierter Weise in Beziehung stehen.so daß einige von ihnen Risikofaktoren für andere Krank-

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heiten darstellen und umgekehrt. Wird daher das erfindungsgemäße Arzneimittel als Heilmittel für Kreislauferkrankungen angewandt, so kann die kombinierte Verwendung von Medizinen vermieden werden und den Patienten können komplizierte Nebenwirkungen erspart werden, die durch die Verabreichung mehrerer Arzneimittel verursacht werden.

Als vorteilhaft erweist sich ferner, daß die klinischen Dosen des erfindungsgemäßen Arzneimittels relativ klein sind und fast keine Nebenreaktionen auftreten. Selbst bei kontinuierlicher Verabreichung über längere Zeiträume ist es daher möglich, das Auftreten von Nebenwirkungen zu verhindern, z. B. Störungen der Verdauungsorgane und der Leber, die durch Clofibrat verursacht werden, sowie Hypokaliämie und eine Erhöhung des Harnsäurespiegei im Blut, die durch hypertonische Diuretica vom Thiazidtyp ausgelöst werden.

Bei klinischer Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann dieses in vorteilhafter Weise in Tabletten oder Kapseln nach üblichen bekannten Methoden verformt werden. So kann z. B. das erfindungsgemäße Arzneimittel in Tabletten oder Kapseln verformt werden unter Verwendung eines TrägerStoffs wie Lactose, Stärke oder Mannit, eines Verteilungsmittels wie Carboxymethylcellulose oder Kartoffelstärke, eines Bindemittels wie Kartoffelstärke oder Gummiarabicum, und eines Gleitmittels wie Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid, oder es kann in Wasser gelöst werden zur Herstellung von injizierbaren Lösungen nach üblichen bekannten Methoden. Ferner können die Tabletten mit einem Zuckerüberzug in üblicher bekannter Weise versehen werden.

Obwohl es bevorzugt wird, das] erfindungsgemäße Arzneimittel in einer klinischen Dosierung von in der Regel 300 mg/Tag anzuwenden, kann diese Dosis je nach Symptom erhöht oder vermindert werden. Ferner kann das erfindungsgemäße Arzneimittel in Kombination mit anderen aktiven Komponenten verwendet werden.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von medizinischen Formulierungen unter Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels .

Arbeitsbeispiel 1: Tabletten

(1) TR 50 g

(2) Lactose geeignete Menge

(3) microkristalline Cellulose 60 g

(4) Kartoffelstärke 54 g

(5) Magnesiumstearat 2 g

Die Komponenten (1) bis (4) wurden miteinander vermischt und ein Teil der Komponente (4), der zuvor abgetrennt worden war, wurde zu dem Gemisch in Form einer 10%igen Stärkeaufschlämmung zugesetzt zur Bildung von Granalien. Die Granalien wurden getrocknet und das Pulver, das nicht in Granalien verformt worden war, wurde durch eine Sieb entfernt. Die Komponente (5) wurde zu den Granalien zugegeben und das Gemisch wurde mit Hilfe einer Tablettiermaschine in Tabletten verformt, vo» denen jede 200 mg TR enthielt. Die gebildeten Tabletten wurden gegebenenfalls mit einem Zuckerüberzug versehen.

Arbeitsbeispiel 2; Kapseln

(1) TR 50 g

(2) zweibasisches Calciumphosphat 50 g

(3) Aluminiumsilicat geeignete Menge

(4) microkristalline Cellulose 60 g

(5) Magnesiumstearat 2 g

Die Komponenten (1) bis (5) wurden miteinander vermischt und das erhaltenen Gemisch wurde durch ein Sieb geleitet und ausreichend vermengt. Dann wurde das Gemisch nach einer üblichen Methode in Kapseln verformt, von denen jede 200 mg TR enthielt.

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Arbeitsbeispiel 3: Injektionslösungen

Nach dem Auflösen von 100 g kristallinem TR in 2 1 für Injektionszwecke bestimmtem Wasser, wurden Ampullen von 100 mg/ 2 ml der erhaltenen Lösung nach einer üblichen Methode zur Erzeugung von Injektionslösungen hergestellt.

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Leerseite

Claims

MÜLLER-BORE · DEUPIJJ. · SCHÖN · HERTEX. Juni 1979 DR. WOLFGANG MÜLLER-BORfe (PATENTANWALTVON 1927- I97S) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIP1_.-PHYS. Sp - M 2625 Mochida Seiyaku Kabushiki Kaisha, 1-7, Yotsuya, Shinjuku-ku, Tokyo / Japan Arzneimittel zur Behandlung von Kreislauferkrankungen Patentansprüche

1. Arzneimittel zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-Methyl-7-diäthylamino-S-triazolo(1,5-a)-pyrimidin als aktive Komponente, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Komponenten und üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln.

2. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 1 zur Behandlung von Arteriosclerose»

098 50/07 75

JJLttSOIfBS 86-SIEBERTSTH.A-IOSTFACH 860720-ΚΔΒΕΙ.: MTIEBOPAT · TEL. (OS9) 474005-TEiEX 3-24285

ORIGINAL INSPECTED

3. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 1 zur Behandlung von Hypertonie.

4. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 1 zu Behandlung von Hypercholesterinämie.

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