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DE2922054A1 - Aralkyl- und aryloxyalkylphosphonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzung - Google Patents

Aralkyl- und aryloxyalkylphosphonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzung

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Publication number
DE2922054A1
DE2922054A1 DE19792922054 DE2922054A DE2922054A1 DE 2922054 A1 DE2922054 A1 DE 2922054A1 DE 19792922054 DE19792922054 DE 19792922054 DE 2922054 A DE2922054 A DE 2922054A DE 2922054 A1 DE2922054 A1 DE 2922054A1
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DE
Germany
Prior art keywords
phosphonate
compound
diethyl
chloro
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19792922054
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English (en)
Inventor
Guy Dominic Diana
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STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE2922054A1 publication Critical patent/DE2922054A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

-4-SiDERLIKG DRUG INC., New York, IT.Y. /Y.St.A.
Die Erfindung betrifft Aralkyl- und Arylo^cyalkylphosphonate, die als antivirale Mittel geeignet sind sowie deren Herstellung.
In der US-PS 3 917 718 werden Verbindungen beschrieben, die als pestizide und antivirale Mittel geeignet sind und die Formel R
C=O
Ar - Alk - CH
fo
aufweisen, worin Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, Alk Alkylen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und R niedrig-Alkyl ist. Die US-PS 4 031 246 beschreibt Verbindungen, die geeignet sind als pestizide und antivirale Mittel und die Formel
C=O
Ar-O- Alk - CH
■A-o
i
aufweisen, worin Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, Alk Alkylen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und R niedrig-Alkyl ist. Natriumphosphonoacetat, (HO)2P(O)CH2COONa, zeigte eine antivirale Wirksamkeit gegen Herpesinfektionen bei Testtieren; vergl. S. Baron und G. Galasso, Chapter on Antiviral Agents, Seite 166, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 10 (1975).
W.J. Linn und R.E. Bensen, J. Am. Chem. Soc. 87, 3657-72 (1965) "beschreiben auf der Seite 3671 die Verbindung Diäthyl-(4-methyll)enzyl)-phosphonat, 4-CH^C6H.CH2P(0)-(0C2H5)2, als chemisches
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-5-Zwisehenprodukt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel '
Ar-Y- P(OR)2 . I
worin Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen oder zwei Halogen-, niedrig-Alkoxy- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Alkanoylaxy- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboniedrig-alkoxy- mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbamyl- oder Carboxysubstituenten bedeutet;
Y die Bedeutung hat von (CH2)n oder 0(CH2)n, worin η eine ganze Zahl von 6 bis 8 darstellt; und R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
Ar - Y - CH - P(OR)2 II
R1
Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen oder zwei Halogen-, niedrig-Alkoxy- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Alkanoyloxy- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbo-niedrig-alkoxymit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbamyl- oder Carboxysubstituenten ist;
Y die Bedeutung von (CH2) oder 0(CH2) hat, worin m eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist;
R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und R1 Alkanoyl oder Carboalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen "bedeutet.
Eine Zusammensetzung zur Bekämpfung von Viren enthält eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Pormel I oder II im Gemisch mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
Man kann Viren bekämpfen durch Kontakt mit der Stelle bzw. des Ortes dieser Viren mit einer antiviral wirksamen Menge von
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mindestens einer Verbindung der Formel I oder II.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden nach zwei verschiedenen Verfahrensweisen, die beide von einem gemeinsamen Halogenidzwischenprodukt mit der Formel Ar-T-X ausgehen.
Bei der ersten Verfahrensweise wird da3 Arylalkyl- oder Aryloxyalkylhalogenid mit einem Trialkylphosphit, P(OR)5, erhitzt, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 150 bis 2000C. Das relativ flüchtige Alkylhalogenid RX wird gebildet und destilliert aus dem Reaktionsgemisch, wobei das Produkt der Formel I zurückbleibt, das durch Destillation bei verringertem Druck oder durch Chromatographieverfahrensweisen gereinigt werden kann.
Bei der zweiten Verfahrensweise wird das Arylalkyl- oder Aryloxyalkylhalogenid mit dem Alkalimetallsalz eines Dialkylphosphonats, PH(O)(OR)2, erwärmt, wobei das Alaklimetallsalz in situ aus dem Phosphonat und einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, in einem inerten organischen Lösungsmittel vor der Zugabe des Halogenide hergestellt wird. Die Reaktion verläuft gut bei einer Temperatur von etwa 50 bis 1000C, zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur des inerten Lösungsmittels, beispielsweise Hexan oder Tetrahydrofuran. Wenn es sich bei dem Arylalkylhalogenid oder Aryloxyalkylhalogenid um ein Bromid handelt, so kann die Reaktion katalysiert werden durch Zugabe einer Spur von Jod oder von Natriumiodid.
Die Zwischenprodukte Arylalkylhalogenide und Aryloxyalkylhalogenide, Ar-Y-X, sind eine bekannte Verbindungsklasse, die in den US-PSen 3 917 718 und 4 031 246 beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch eine Verfahrensweise analog der zweiten Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, d.h. durch Reaktion eines Arylalkylhalogenid s oder Aryloxyalkylhalogenids Ar-Y-X mit einer Verbindung mit der Formel R1CH2P(O)(OR)2 in Anwesenheit einer starken Base, wie eines Alkalimetalls, z.B. Lithium, Natrium
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oder Kalium, oder einer starken Base, die sich davon ableitet,' z.B. einem Hydrid oder Amid, die das Alkalimetallsalz- des Phosphonats bildet unter EinbeZiehung der aktiven Methylen-. gruppe (CH2), die zwischen der Carbony!funktion (R1) und dem Phosphoratom liegt. Die Reaktion findet in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei einer temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 10O0C statt.
Die Verbindungen der Formeln I und II, worin Ar durch Carbamyl oder Carboxy substituiert sind, werden vorzugsweise hergestellt durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, wenn Ar durch Carbo-niedrig-alkoxy substituiert ist, mit Ammoniak bzw. mit einem alkalischen Hydrolysemedium; obwohl es auch möglich ist, die Umwandlung der funktionellen Gruppe gegebenenfalls vor dem Phosphonatalkyllerungsverfahren durchzuführen.
Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die Syntheseweisen, durch Elementaranalysen sowie durch Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektroskopie-Bestimmungen ermittelt.
Die biologische Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte, daß sie eine antivirale Wirksamkeit besitzen.
Sie sind so geeignet zur Bekämpfung von Viren, die auf unbelebten Oberflächen vorhanden sind, sowie von Virus Infektionen tierischer Organismen. Die in vitro-Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Herpes simplex-Viren vom Typ 1 und 2 und gegen verschiedene RUA-Viren hat gezeigt, daß sie das 71-renwachstum bei minimalen Konzentrationen (MIC) im Bereich von etwa 0,4 bis etwa 25 Mikrogramm pro ml inhibierten. Die MIC-Werte wurden nach Standardreihenverdünnungsverfahren ermittelt. Die in vivo-Aktivität wurde ebenfalls demonstriert durch Behandlung der Mäuse-Genitalinfektion durch Herpes simplex vom Typ 2 sowie der herpetischen Hautinfektion des Meerschweinchens .
Die antiviralen Zusammensetzungen werden formuliert durch Her-
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stellung einer verdünnten lösung oder Suspension in einem organischen oder wäßrig-organi3chen Medium, beispielsweise Äthylalkohol, Aceton, Dimethylsulfoxid und dergleichen und sie werden auf die zu desinfizierende Stelle in üblicher V/eise aufgetragen, wie durch Sprühen, 'Wischen oder Sauchen. Alternativ können die Verbindungen formuliert werden als Salben oder Cremes durch Einarbeitung in übliche Salben- oder Cremebasen, wie Alkylpolyätheralkohole, Cetylalkohol, Steary!alkohol und dergleichen; als Gels, durch Einarbeiten in übliche Gelbasen, wie Glyzerin und Tragant; oder als Aerosolsprays oder -schäume. Der antiviral wirksame Bestandteil der Zusammensetzung liegt in einer Konzentration von etwa 0,7 Teilen pro Million bis etwa 5 Gew.-^ vor, je nach der verwendeten chemischen Species, dem zu behandelnden Objekt und der Art der verwendeten Formulierung . Zur Desinfektion unbelebter Oberflächen mit wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungen sind Konzentrationen im unteren Teil des Bereichs wirksam. Zur topischen Anwendung' in der Medizin oder der Veterinärmedizin in Form von Salben, Cremes oder Gels oder Aerosolen sind Konzentrationen im oberen Teil des Bereichs bevorzugt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Diäthyl-r6-(2-chlar-4~methoxyphenoxy )-hexyl1-phos"phonat [I; Ar = 2-01-4-CH5OC6H3, X = O(CH2)6, R = C2H5].
Ein Gemisch von 10 g (0,0313 Mol) 6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-hexylbromid und 5,2 g (0,313 Mol) ^riäthylphosphit wurde zwei Stunden auf 180 bis 1900C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum destilliert und die Fraktion (4,6 g) bei 183 - 1850C (0,03 mm bzw. 0,04 mbar) wurde erneut destilliert unter Bildung von 3,6 g Diäthyl-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-phosphat vom Kp. 195 - 1970C (0,0066 mbar bzw. 0,005 mm). Analyse: Ber.: C17H28ClO5P: C 53,90; H 7,45; Cl 9,36 Gef.i. C 53,88; H 7,51; Cl 9,71.
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Beispiel 2 ' -
Diäthyl-[6-(2-ohlor-4-methoxyphenoxy)-hexyll-phosphonat
185 g (230 ml, 1,1 Mol) Triäthylphosphit wurden in einen Kolben eingebracht, der ausgerüstet war mit einem Thermometer, Tropftrichter, Rührer und einer Yigreuxkolonne von 20,3 cm (8 inch) mit einem Kondensatorsatz zur Abwärtsdestillation. Das Phosphit wurde auf 1580O erwärmt, wodurch ein leichter Rückfluß eingeleitet wurde. 320 gr (1 Mol) 6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-hexylbromid wurden anschließend während 50 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde v/eitere 90 Minuten erwärmt, wobei die Destillation von Äthylbromid aufhörte. Das verbleibende Reaktionsgemisch wurde im Vakuum destilliert und die Fraktion (250 g), die bei 183 - 1970C (0,27 - 0,04 mbar bzw. 0,2 - 0,03 mm) siedete, wurde gewonnen. Letztere wurde mit 79 g des Produkts vereingt, das aus einem anderen Ansatz erhalten wurde, ausgehend ron 100 g des Bromids und es wurde erneut destilliert unter Bildung von 300 g Diäthyl-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-pho3phonat vom Kp. 202 - 2040C, (0,027 mbar bzw. 0,02 mm).
Diäthyl-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat zeigte bei in vitro-Gewebskulturuntersuchungen eine Inhibierung entweder des cytopathisehen Effekts oder der Plaquebildung durch fünf Stämme des Herpes simplex-Virus vom !Typ 1 oder 2. Unter Anwendung einer Plaqueuntersuchung zeigte sich, daß man eine 50$-ige Plaqueinhibierung der Herpes-Viren mit 3 bis 4 Mikrogramm pro ml dieser Verbindung erzielte. Die minimale inhibitorische Konzentration dieser Verbindung gegenüber Kulturen von Parainfluenza vom Typ 3 von BSC-I-Zellen betrug 4 mcg/ml und für den menschlichen Rhino-Virus vom Typ 14 in CATR-Zellen betrug sie 6 mcg/ml. Man erhielt eine mehr als 5O?6-ige Plaqueinhibierung vom Polio-Virus, vom Stamm Leon, in Kulturen von HeLa-Zellen mit 0,4 mcg/ml dieser Verbindung.
Die Bewertung, von Diäthyl-[6-(2-ehlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat gegen Influenza-Virus in einer Organkultur von Kückenembryotrachea zeigte, daß Konsentrationen von 4 mcg/ml die Viren-Replikation von 3 Stämmen des Influenza-Virus vom
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Typ A2 (Jap 170, Hongkong und Taiwan) um etwa 99$ verringerten. Das Wachstum eines Stammes von Influenza B (Maryland) wurde um 95$ verringert, wohingegen zwei Stämme von Influenza A (PR 8 und Ann Arbor) um weniger als 90$ verringert wurden. Es zeigte sich keine Cytotoxizität der Ciliarzellen.
Die in vivo-üntersuchung der topischen Anwendung von Diäthyl-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat hei herpetischer Hautinfektion des Meerschweinchens in Form eines 8$-igen Präparats in entweder -völlig einzMiender ("Vanishing) Creme oder in 90$ Dimethylsulfoxid (DMSO) erwies sich als wirksam "bei der Verringerung von herpetischen Vesikeln. Fünf Behandlungen mit der DMSO-Formulierung im Verlauf von 24 Stunden ergaben eine sofortige und vollständige Inhibierung der herpetischen Yesikeln, ohne einen einzigen Rückfall während einer 7-tägigen Beobachtungsperiode.
Diäthyl-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-he-'cyl]-phosphonat wurde auch bei einer Mause-Genitalinfektion untersucht, die durch den Virus Herpes simplex vom Typ 2 hervorgerufen war. Die intravaginale Verabreichung der Verbindung, beginnend 4 Stunden nach der Infektion, entweder als 5$-ige oder 10$-ige Suspension in Traganthgummi, angewendet in gesättigten Baumwolltampons, ergab eine Überlebensrate von bis zu 80$ im Vergleich zu 10$ mit Placebo behandelter Kontrolltiere. In gleicher Weise ergab die Anwendung von 8$ der Verbindung in völlig einziehender (Vanishing) Creme eine 60$-ige Überlebensrate im Vergleich zu 0$ bei mit Placebo behandelten Kontrolltieren.
Beispiel 3 Dibutyl-r6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hex7l1-phosTihonat)
[I; Ar = 2-01-4-CH3OC6H3 f T = O(CH2)6; R = (CH2)3CH3]# 0,575 g (0,025 Mol) ITatriummetall wurden in 75 ml Hexan eingebracht, das Gemisch wurde gerührt und zu leichtem Rückfluß erwärmt und 4,85 g (0,025 Mol) Dibutylphosphonat wurden während 20 Minuten zugetropft. Das Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß erwärmt, bis das Natrium völlig aufgelöst war (etwa 5 Stnd.) Anschließend wurden 8,01 g (0,025 Mol) 6-(2-Chlor-4-methoxy-
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phenoxy)-hexylbromid während 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch, wurde unter mildem Rückfluß 6 Stunden gerührt und anschließend zur Entfernung von festem Material filtriert. Das Filtrat wurde sechsmal mit Wasser gewaschen, das Hexan wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert unter Bildung von 7,4 g Dibutyl-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat vom Kp. 220 - 2250O (0,007 mbar bzw. 0,005 mm); minimale inhibitorisehe Konzentration (MIC) gegen Herpes simplex vom Typ 2=6 mcg/ml.
Analyse: O21H56ClO5P: Ber.: C 57,99; H 8,34; Cl 8,15
Gef.: C 58,05; H 8,53; Cl 8,38.
Beis-piel 4 Diäthyl-[6-(4-aoetoxyphenyl)-hexyl]-phosphonat
[I; Ar = 4-CH3COOC6H4; Y = (CHg)6; R = C3H5].
Ein Gemisch von 32,5 g 6-(4-Hydroxyphenyl)-hexyljodid und 17,76 g Triäthylphosphit wurde 3 Stunden unter Entwicklung von Äthyljodid auf 180 - 1820C erwärmt. Das resultierende Produkt wurde auf aktiviertem Magnesiumsilikat chromatographiert (Fluorisil) und · mit der Lösungsmittelreihe Hexan — Äther-Methanol eluiert. Äther-Methanol 40:60 und 20:80 ergaben 27 g Material, enthaltend Diäthyl-[6-(4-hydroxyphenyl)-hexyl]-phosphonat, das auf einem Dampfbad während 5 Stunden mit 250 ml Essigsäureanhydrid erwärmt wurde, um die phenolische Hydroxylgruppe zu verestern. Das Veresterungsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand (20 g) mit 6 g Material von einem anderen Ansatz vereint und im Vakuum destilliert, wobei man eine Fraktion erhielt, die bei 182 - 2020C (0,07 mbar bzw. 0,05 mm) siedete. Letztere wurde an Pluorisil chromatographiert unter Verwendung der gleichen Lösungsmittelreihe wie vorstehend. Äther—Methanol 90:10 ergaben 7,0 g Diäthyl-[6-(4-acetoxyphenyl)-hexyl]-phosphonat als hellgelbes Öl, dessen HMR-Spektrum mit der zugeordneten Struktur übereinstimmte, mit der Ausnahme einer gewissen möglichen Umesterung mit Methanol; MIC gegen Herpes simplex vom SDyρ 2 = 3 mcg/ml.
Analyse: C18H39O5P: Ber.: C 60,65; H 8,20; P 8,69
Gef.: C 59,56; \ .„, P 9,09.
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Alternativ kann das 6-(4-Hydroxyphenyl)-heryljodid-Ausgangs~ material des Beispiels 4 ersetzt v/erden durch eine mol-äquivalente Menge von 6~(4-Aeetoxyphenyl)-hexyl;jodid und die Acetylierungsstufe ausgelassen werden unter Bildung des gleichen Produkts.
Beispiel 5 3)iäthyl-[8-(2-chlor~4-metlios:yplienoyy)~ootyll-phosOlionat
[I; Ar = 2-01-4-CH3OC6H5; Y = O(CH2)a; R = C2H5] wurde hergestellt aus 26,2 g 8-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-octylbromid, 12,85 g Triäthylphosphit und einem Kristall von Jod als Katalysator, nach der Verfahrensweise des Beispiels 1. Das Produkt wurde im Vakuum dreimal destilliert unter Bildung von 5,5 g Diäthyl-[8-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-octyl]-phosphonat vom Kp. 207 - 2090C (0,11 mbar "bzw. 0,08 mm); MIC gegen Herpes Simplex vom Typ 2=3 mcg/ml.
Analyse: C19H52OlO5P: Ber.: C 56,09; H 7,93; Cl 8,71
Gef.: C 56,04; H 7,94, Cl 8,69.
Beispiel 6 Diäthyl-[7-(2-ohlor-4-methoxyphenoxy)-heptyl]»-phosT>honat Et; Ar = 2-01-4-CH5OC6H5; Y = 0(CHg)7; R = C3H5] wurde hergestellt aus 7-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-heptylbromid und Triäthylphosphit nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, und als farblose Flüsigkeit erhalten vom Kp. 194 - 1950C (0,04 mbar "bzw. 0,03 mm).
Analyse: C18H50ClO5P: Ber.: C 55,03; H 7,70; Cl 9,02
Gef.: C 55,06; H 7,72; Cl 8,92.
Beispiel 7 Diäthyl-[6-(2,6-diohlorphenoxy)-hexyl]-phosphonat
[Ij Ar = 2,6-Cl2CgH5; Y = O(CH2)6; R = C3H5] wurde hergestellt aus 16,3 g 6-(2,6-Dichlorphenoxy)-hexylbromid und 8,3 g Diäthylphosphit, nach der Verfahrensweise des Beispiels 1; es wies einen Kp. von 160 - 1700C (0,09 mbar bzw. 0,07 mm) auf; Ausbeute: 12,0 g; MIC gegen Herpes simplex vom Typ 2 = 12mcg/ml. Die IR- und M-IR-Spektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein.
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Analyse: G16H25Cl2O4P: Ber.: C 50,12; H 6,57; Cl 18,50
Gef.: C 50,05; H 6,52; 0Γ 18,87.
Beispiel 8 Diäthyl-[6-(4-carbäthoxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat
[I; Ar = 4-C2H5OOCC6H4; X = 0(CH2>6; R = C2H5] wurde hergestellt aus 15 g 6-(4-Carbäthoxyphenoxy)"hexylbromid, 8,3 g Triäthylphosphit und einem Uatriumjodidkristall als Katalysator, nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 und wies einen Kp. von 190 - 1960C (0,27 mbar bzw. 0,2 mm) auf; Ausbeute: 9,5 g; MIC gegen Herpes simplex vom Typ 2 = 6 mcg/ml. Die IR- und IfMR-Spektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein. Analyse: C19H51OgP: Ber.: C 59,06; H 8,09; P 8,02
Gef.: C 59,29; H 8,29; P 7,87.
Beispiel 9 Diäthyl-[ 6-(4-carboxy-phenoxy )-hexyl]-phosphonat
[I; Ar = 4-HOOCCgH4; T = O(CH2)6; R = C3H5].
21 ml einer lösung von 1n—ITatriumhydroxid in Äthanol wurden zu einer lösung von 8,3 g Diäthyl-[6-(4—oarbäthoxyphenoxy)—hexyl]— phosphonat (Beispiel 8) in 20 ml Äthanol gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die feste Fraktion wurde gewonnen, mit 100 ml Äther digeriert, filtriert und getrocknet unter Bildung von 7,0 g Diäthyl-[6-(4-carboxyphenoxy)-hexyl]—phosphonat in Form des Hatriumsalzes vom F. = 215 - 2160C.
Analyse: C17H26NaOgP: Ber.: C 62,18; H 8,90; P 9,43
Gef.: C 61,97; H 8,79; P 9,28.
Alternativ kann J)iäthyl-[6-(4-carboxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat hergestellt werden aus 6-(4-Carboxyphenoxy)-hexylbromid und Triäthylphosphit nach der Verfahrensweise des Beispiels 1.
Femer ist ersichtlich, daß Diäthyl-[6-(4-carbäthoxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat umgesetst werden kann mit Ammoniak in Äthanol unter Bildung ron Diäthyl-[6~(4-carbamylphenoxy)-hexyl]-phosphonat [I; Ar = 4-H2FCOCgH4; Y = O(CH2)g; R = C2H5].
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Beispiel 10 Diäthyl-r6-(4-methoxy-phenyl)-hexyl]-phosphonat
[I; Ar = 4-CH5OC6H4; Y = (CE2)6; R = C2H5] wurde hergestellt aus 12,72 g 6-(4-Methoxyphenoxy)-hexyl;jodid und 6,64 g Triäthylphosphit nach der Verfahrensweise des Beispiels 1; Kp. 1650C (0,33 mbar "bzw. 0,025 mm); Ausbeute: 8,2 g; MIC gegen Herpes simplex vom Typ 2=6 mcg/ml.
Analyse: C17H39O4P: Ber.: C 62,18; H 8,90; P 9,43
Gef.: C 61,97; H 8,79; P 9,28.
Mach den Verfahrensweisen der vorausgehenden Beispiele können folgende Zwischenprodukte:
6-Phenylhexy Ijodid,
6- ( 4-3?luorpheny 1) -hexy Ij odid,
6-Phenoxyhexylbromid,
6-(4-Bromphenyl)-hexyIjodid,
6-(4-Jodphenyl)-hexyl;j odid
umgesetzt werden mit Triäthylphosphit unter Bildung von Diäthyl-(6-phenylhexyl)-phosphonat [i; Ar = CgH5; Y = (CH2)^; R = C2H5]
Diäthyl-[6-(4-fluorphenyl)-hexyl]-phosphonat [i; Ar = 4-FC6H4;
Y = (CH2)6; R = C2H5]
Diäthyl-(6-phenoxyhexyl)-phosphonat [i; Ar = C6H5; Y = 0(CH2)6; R = C2H5]
Diäthyl-[6-(4~l3romphenyl)-hexyl]-phosphonat [I; Ar = 4-BrCgH4,
Y = (CH2)6; R = C2H5]
Diäthyl-[6-(4-jodphenyl)~hexyl]-phosphonat [I; Ar = 4-ICgH4,
Y = (CH2)6, R = C2H5].
Beispiel 11
Äthyl-8~(2-chlor~4-methoxyphenoxy)-2-(diäthoy7phosphinyl)~ potanoat
[II; Ar = 2-01-4-CH5OC6H3, Y = 0(CH2)6, R = C2H5; R' = C2H5OCO]. 623 mg metallisches Kalium wurden in geringen Anteilen zu einer lösung von 3,5 g Sriäthylphosphonoacetat in 20 ml Xylol gefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und anschließend wurde eine lösung von 5 g 6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-hexylbromid in 5 ml Xylol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
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5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend gekühlt und filtriert und das Piltrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde im Yakuum destilliert unter Bildung von 3,7 g Äthyl-8~( 2-ch.lor-4-meth.oxy phenoxy )-2-(diäthoxyphosphinyl)-octanoat vom Kp. 188 - 1920C (0,05 mbar bzw. 0,04 mm); MIO gegen Herpes simplex vom Typ 2=3 mcg/ml. Analyse: C21H34ClO7P: Ber.: C 54,25; H 7,37; Cl 7,63
Gef.: C 54,12; H 7,41; Cl 7,77.
Beispiel 12
a) Diath.ylacetonylOh.osph.onat [CH5COCH2PO(OC2Hc)2]*
56,5 g (0,31 Mol) Jodaceton wurden tropfenweise während 20 Minuten zu 41,4 g (0,31 Mol) Triäthylphosphit "bei O0C gefügt. Das Gemisch, konnte sich, auf Raumtemperatur erwärmen und wurde "bei dieser Temperatur 90 Minuten gehalten. Das Rohprodukt wurde im Yakuum destilliert und die hei 76 - 860C siedende Fraktion (0,4 his 0,47 mbar bzw. 0,3 - 0,35 mm) wurde gewonnen unter Bildung von 12,2 g Diathylacetonylph.osph.onat.
b) Diäthyl-[i-acetyl-5-(4-methoxyph.enyl)--pentyl]-ph.osph.onat [II; Ar = 4-CH3OC6H4; Y = (CHg)4; R = C2H5; R1 = CH3CO].
0,71 g (0,09 Mol) Lithiumhydrid wurden zu 90 ml trockenem Dime thy If ormamid (HKE) unter einer Stickstoffatmosphäre gefügt. Das Gemisch, wurde 10 Minuten gerührt und es wurden anschließend 17,2 g (0,089 Mol) Diathylacetonylph.osph.onat zugesetzt. Das resultierende Gemisch, wurde 1 Stunde hei 500C gerührt, anschließend gekühlt und eine Lösung von 25,8 g (0,089 Mol) 4-(4-Methoxyphenyl)-hutyljodid in 80 ml DME wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage hei 400C gerührt und anschließend im Yakuum hei 700C konzentriert. Der Rückstand wurde an I1IOrISiI chromatography er t und mit der Lösungsmittelreihe Hexan-Äther-Methanol eluiert. Äther-Methanol 90:10 ergaben 12,4 g Diäthyl-[i-acetyl-5-(4-methoxyphenyl)-pentyl]-phosphonat as-gelbes Öl; MIC gegen Herpes simplex vom Typ 2 = 25 mcg/ml. Das.IR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein.
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Analyset C13H29O5P: Ber.: C 60,65 H 8,20 P 8,69
Gef.: O 60,57 H 8,23 P 8,89.
Beispiel 15 Diäthyl-H-acetyl-S-^-ohlor^-methoxyphenoxy^ootyli-phosphonat [II; Ar = 2-01-4-CH5OC6H3; Y = 0(0Η2)?; R = C2H5; R' = CH3CO] wurde hergestellt aus 0,57 g Lithiumhydrid, 13,9 g Diäthylacetonylpkosplionat und 27,8 g 7-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-heptyljodid nach, der Verfahrensweise des Beispiels 12 "b). Das Produkt wurde an Plorisil chromatographiert und weiter gereinigt durch präparative l>ünnschichtChromatographie (ILC) an Siliciumdioxidgel unter Bildung von 5,9 g Diäthyl-[i-acetyl-8-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-octyl]-phosphonat als gelbes Öl; MIC gegen Herpes simplex vom Typ 2=6 mcg/ml. Das NMR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein. Analyse; C21H34ClOgP: Ber.: C 56,18; H 7,63; P 6,58
Gef.: C 56,06; H 7,73} P 6,72.
Beispiel 14 Diäthyl-ri~aoetyl-9-(2-ohlor-4-methoxyphenoxy)-nonyl]-phosphohat
[II; Ar = 2-01-4-CH3OC6H3; Y = 0(CH2)8; R = C2H5; R» = CH3CO] wurde hergestellt aus o,38 g Lithiumhydrid, 9,5 g Diäthylacetonylphosphonat und 19,4 g 8-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-octyljodid, nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 b). Das Produkt wurde an ZLorisil chromatographiert unter Bildung von 5,67 g Diäthyl-[i-acetyl-9-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-nonyl]-phosphonat als hellgelbes Öl; MIC gegen Herpes simplex vom Typ 2 = 12 mcg/ml. Das NMR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur uberein.
Analyse: C22H36ClO6P: Ber.: C 57,07; H 7,83; P 6,69
Gef.: C 57,37; H 7,90; P 6,81.
Beispiel 15
Diäthyl-ri-acetyl-6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat [II; Ar = 2-Cl-~l~Ci:iOC6H3; Y = 0(CH2J5; R = C2K5; R' = CH3CO] wurde hergestellt aus 0,71 g Lithiumhydrid, 17,2 g Diäthyl-
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acetonylphosphonat und 34 g 5-(2-ChIOr^-IHe thoxyphenoxy)-pentyljodid, nach, der Verfahrensweise von Beispiel 12 b). Das Produkt wurde an Florisil chromatographiert und weiter gereinigt durch präparative DünnschicatChromatographie an Siliciumdioxidgel unter Bildung von 6,3 g I)iäthyl-[i-acetyl-6-(2-oalor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-phosphonat als hellgelbes Öl; MIC gegen Herpes simplex vom Typ 2=6 mcg/ml. Das IR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein.
Analyse: C19H50ClO6P: Ber.: C 54,21; H 7,18; P 7,36
Gef.: C 54,09; H 7,15; P 7,49.
Beispiel 16
Diäthyl-Fi-acety 1-5-(2-chlor--4-aethoxy phenoxy )~Oentyl]~T±LosOhGriat [II; Ar = 2-01-4-CH3OC6H3; Y -- 0(CH2).; R = C3H5; R1 = CH3CO] wurde hergestellt aus 0,79 g Lithiumhydrid, 19,4 g Diäthylaeetonylphosphonat und 34,0 g 4-(2-Ch.lor-4-meth.oxyphenoxy)-butyljodid nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 b). Das Produkt wurde an Florisil. chromatographiert unter Bildung von 6,45 g Diäthyl-[i-acetyl-5-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-pentyl]-phosphonat als gelbes Öl; MIC gegen Herpes simplex vom Typ 2 =12 mcg/ml. Das HMR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein.
Analyse: C18H28ClO P: Ber.: C 53,14; H 6,93; Cl 8,71
Gef.: C 53,30; H 6,98; Cl 8,70.
Beispiel 17
Diäthyl-[1-ac e ty 1-7-(2-chlor-4-methoxy phenoxy )-heOtyl1--pbosph.onat [II; Ar = 2-01-4-CH3OC6H3; Y = O(cH2)6; R = C2H5; R« = CH3CO] wurde hergestellt aus 0,47 g Lithiumhydrid, 11,6 g Diäthy1-acetonylphosphonat und 22 g 6-(2-Cb.lor-4-meth.oxyphenoxy )-hexyljodid nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 b). Das Produkt wurde an Florisil chromatographiert und weiter gereinigt durch präparative DünnschichtChromatographie an Siliciumdioxidgel unter Bildung von 5,0 g Diäthyl-[i-acetyl-7-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-heptyl]-phosphonat as gelbes Öl; MIC gegen Herpes simplex vom Typ" 2 = 6 mcg/ml. Die IR- und liMR-Spektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein.
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Analyse: C20H32ClO6P: Ber.: C 55,23; H 7,92
6ef.: C 54,91; H 7,30.
Nach, den Verfahrensweisen der Beispiele 11 "bis 17 können folgende Zwischenprodukte
6-Pheny lhexy Ij odid,
6-(4-Iluorphenyl)-liexyl;} odid,
6-Phenoxyhexy rbromid,
6-(4-Brompheny1)-hexy13odid,
6-(4- j odphenyl)-hexyl j odid,
6-(4-Hydroxyphenyl)-h,exyl3"odid,
6-(4-Acetoxyphenyl)-hexyl;joäid,
6-(4~Carbäthoxyphenoxy)-hexy rbromid,
umgesetzt werden mit Diäthylacetonylphosphonat unter Bildung von
Diäthyl-(1-aeetyl-7-phenylheptyl)-phosphonat (II; Ar = C6H5,
Y = (CH2)6; R = C2H5; R« = CH3CO],
Diäthyl-[i-acetyl-7-(4~fluorph.enyl)-h.eptyl]-phosphonat [il; Ar = 4-I1C6H4; Y =(CH2)6; R = C2H5; R« = CH5CO], Diäthyl-(1--aeetyl-7-phenoxyheptyl)-phosphonat [il; Ar = C6H^;
Y = O(CH2)6; R = C2H5; R« = CH5CO],
Diäthyl-[i-acetyl-7-(4-tiromph.enyl)-h.eptyl]-ph.osphonat [II; Ar = 4-BrC6H4; Y = (CH2)6; R = C3H5; R1 = CH5CO], Diäth.yl-[i-acetyl-7-(4-jodphenyl)-h,eptyl]-ph.osph.onat [il; Ar = 4-IC6H4; Y = (0H2)6; R = C2H5; R« = CH5CO], Diätnyl-[i-acetyl-7-(4-h,ydroxyph,enyl)-h.eptyl]-phosph,onat [il; Ar = 4-HOC6H4; Y = (CH2)6; R = C2H5; R' = CH3CO], Diäthyl-[i-acetyl-7-(4-acetoxyphenyl)-heptylJ-ph.osphonat [II; Ar = 4-CH5COOC6H4; Y = (CHg)6; R = C2H5; R1 = CH5CO], Diäthyl-[1-acety1-7-(4-carbäthoxyphenoxy)-heptylj-phosphonat [II; Ar = 4-C2H5OOCC6H4; Y = 0(CH2)6; R = C3H5; R' = CH5CO].
Die letztgenannte Verbindung kann mit Natriumhydroxid in Äthanol (vergl. zur Arbeitsweise das Beispiel 8) hydrolysiert werden unter Bildung von Diäthyl-[1-acetyl-7-(4-carboxyphenoxy)-heptyl]~ phosphonat [il; Ar = 4-HOOCC6H4; Y = 0(CHg)6; R = C3H5; R' = CHxCO].
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Peraer kann Diätliyl-[ 1-acety 1-7-(4-cart)äthoxyphenoxy)-heptyl]-phosphonat umgesetzt werden mit Ammoniak in Äthanol unter Bildung von Diäthyl-[i-acetyl-7-(4-car'bainylphenoxy)-phosphonat [II; Ar = 4-H2ITCOC6E4; T = 0(CHg)6; R = C3H5; E» = CH5CO].
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Claims (25)

Dr. F. Zumstefr! son. - Or Ξ. -\c ;i"i an τ - Dr. ti. Koenigsbargar Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dip!.-Jng. F. Kiingseiser» - Dr. F. Zumstein jun. PATE NTA N WA LfE 8000 München 2 · Bräuhausstraße 4 - Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 - Telegramme Zumpat ■ Telex 5 29979 Case 4610-A 232205^
1. ! Verbindung der Formel
Ar-T- P(OR)2 I
oder 9t
Ar - X - CH - P(OR)2 II
R'
worin
Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen oder zwei Halogen-, niedrig-Alkoxy- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Alkanoyloxy- mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, Carboniedrig-alkoxy- mit 2 Ms 4 Kohlenstoffatomen, Carbamyl- oder Carboxysubstituenten ist,
Y in der Formel I die Bedeutung hat von (CH2)n oder 0(CH2) , worin η eine ganze Zahl von 6 Ms 8 ist, oder in der Formel Il die Bedeutung hat von (CH2) oder 0(CH2) , worin m eine ganze Zahl von 3 Ms 10 ist;
R Alkyl mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen ist; und R1 Alkanoyl oder Carboalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel I, worin Y die Bedeutung von 0(CH2)g.
3· Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar 2-Chlor-4-niethoxyphenyl und Y 0(CH2)g bedeuten.
4. Diäthyl-[6-(2-chlor-4-methoxy phenoxy)-hexyl]-phosphonat. 5· Dibutyl-[6-(2-ehlor-4-methoxyphenoxy]-hexyl]-phosphonat.
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6. Diäthyl-[ 6- (4-acet oxyphenyl)-hexyl] -phosphonat.
7. Diäthyl-[ 6- (2,6-dichlorphenoxy)-hexyl] -phosphonat.
8. Diäthyl-[ 6- (4-carbäthoxyphenoxy )-hexyl] -phosphonat.
9. Diätliy l-[ 6- ( 4-methoxy ph.eny 1 )-liexyl] -ptosphonat.
10. Diäthy l-[ 6- ( 4-carl)Oxyplieiioxy )-liexy l] -phospkonat.
11. Diäthyl—[ 8- (2-ch.lor-4-meth.oxyplienoxy )-octy l] -phosphonat.
12. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel II, worin Y die Bedeutung von 0(CH2)m hat.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin Ar die Bedeutung von 2-Chlor-4—methoxyphenyl hat.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 Acetyl ist.
15. Äthyl—8— (2-chlor-4-methoxy phenoxy)— 2— (diäthoxyphosphinyl)· octanoat.
16. Diäthyl-[1-ac ety1-5-(4-methoxyphenyl)-pentyl]-phosphonat.
17. Diäthyl-[ i-acetyl-8—(2-chlor-4-methoxyphenoxy )-octyl]-phosphonat.
18. I)iäthyl-[ 1 -acety 1-9- ( 2-chlor-4-me thoxy phenoxy ) -nony l] phosphonat.
19. Diäthyl-[ 1 -ac e ty 1-6-(2-chlor-4-me thoxy phenoxy )-hexyl] phosphonat.
20. Diäthyl-[ 1 -acetyl-5- ( 2-chlor-4-methoxy phenoxy ) -penty l] phosphonat.
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21. Diätliyl-Ci-acetyl-7-(2-cT3.1or-4-meth.ozyplienoxy)-heptyl]~ phosphonat.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel I herstellt durch Erwärmen einer Verbindung mit der formel Ar-X-X, worin X Brom oder Jod ist, mit einer Verbindung mit der Formel P(OR), oder mit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung mit der Formel HP(O)(OR)2; oder
T)) eine Verbindung der Formel II herstellt durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel Ar-Y-X, worin X Brom oder Jod ist, mit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung mit der Formel R1CH2-PO(OR)2 und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I oder II, die erhalten wurde, worin Ar Phenyl, substituiert durch Carbo-niedrig-alkoxy bedeutet, mit Ammoniak oder einem alkalischen Hydrolysemedium umsetzt, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung, worin Ar Phenyl, substituiert durch Carbamyl bzw. Carboxy ist.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(2-chlor-2-methoxyphenoxy)-hexylbromid mit TriäthylphospEönat unter Bildung einer Verbindung nach Anspruch 4 erwärmt.
24. Zusammensetzung zur Bekämpfung von Viren, enthaltend eine antiviral wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 im Gemisch mit einem geeigneten !rager oder Verdünnungsmittel.
25. Substanz zur Bekämpfung von Viren, die eine antiviral wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 enthält.
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